RO120532B1 - Dispozitiv şi metodă de eliberare modulată a agenţilor activi aerosoli - Google Patents
Dispozitiv şi metodă de eliberare modulată a agenţilor activi aerosoli Download PDFInfo
- Publication number
- RO120532B1 RO120532B1 ROA200100395A RO200100395A RO120532B1 RO 120532 B1 RO120532 B1 RO 120532B1 RO A200100395 A ROA200100395 A RO A200100395A RO 200100395 A RO200100395 A RO 200100395A RO 120532 B1 RO120532 B1 RO 120532B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- flow
- resistance
- flow resistance
- active agent
- aerosol
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 21
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 239000003380 propellant Substances 0.000 abstract description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 39
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 26
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 26
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 10
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- -1 vaccines Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 239000003570 air Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 241000531891 Alburnus alburnus Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 108010065691 Biphasic Insulins Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 101000613610 Homo sapiens Monocyte to macrophage differentiation factor Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-propan-2-ylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- JYSJVJJVLNYRKL-UHFFFAOYSA-N elcatonin Chemical compound C=1N=CNC=1CC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)O)C(=O)N1C(CCC1)C(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CCCCCC(=O)OCC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N1 JYSJVJJVLNYRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940069330 human zinc insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 229940005535 hypnotics and sedatives Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042006 metaproterenol sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 238000002472 multi-metal deposition Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/0003—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure
- A61M2016/0015—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors
- A61M2016/0018—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical
- A61M2016/0021—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical with a proportional output signal, e.g. from a thermistor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Abstract
Invenţia se referă la un dispozitiv şi o metodă pentru controlul eliberării modulate a agenţilor activi aerosoli, la un pacient uman. Dispozitivul conform invenţiei este format dintr-un modulator de rezistenţă la curgere, care modulează rezistenţa la curgere a formulării de agent activ, în mod independent de monitorizarea vitezei de curgere a acestuia şi de pregătirea pacientului. Metoda pentru eliberarea de agent activ, conform invenţiei, constă în administrarea unei formulări de agent activ, putând fi pulverizată sau amestecată cu un propulsor, în plămânii unui pacient uman, cu o rezistenţă la curgere ridicată, pentru o perioadă iniţială de timp, pentru a mări biodisponibilitatea agentului activ.
Description
Invenție se referă la o modalitate de eliberare pulmonară a unui amestec de ingredient activ, mai precis, este o metodă și un dispozitiv pentru controlul eliberării pulmonare a unui amestec, a unui agent activ, pentru o biodisponibilitate sistemică, crescută, a ingredientului activ prin absorbția în plămân. Biodisponibilitatea este crescută, prin modularea vitezei de curgere a agentului activ, sub formă de aerosol, într-un mod care nu depinde de pregătirea pacientului și de monitorizarea vitezei de curgere. Eliberarea eficientă către pacient este un aspect dificil al oricărei terapii medicamentoase de succes.
Există diferite căi de administrare a unui produs medicamentos și fiecare are avantajele și dezavantajele sale. Administrarea medicamentelor orale ca pastile, capsule, elixiruri și similare este poate metoda cea mai convenabilă, dar multe medicamente sunt degradate în aparatul digestiv, înainte de a putea fi absorbite. Injecția subcutanată este, în mod obișnuit, o cale eficientă pentru eliberarea sistemică a medicamentului, inclusiv eliberarea proteinelor, dar nu este prea agreată în rândul pacienților. întrucât injectarea de medicamente, ca insulina, o dată sau de mai multe ori pe zi poate fi, în mod frecvent, o sursă de nerespectare de către pacient a tratamentului, au fost dezvoltate o multitudine de căi alternative de administrare, incluzând eliberarea transdermică, intranazală, intrarectală, intravaginală și pulmonară.
Metoda de eliberare pulmonară a medicamentelor se bazează pe inhalarea unei formulări de ingredient activ de către pacient, astfel încât medicamentul activ din dispersie să poată atinge regiunile periferice (alveolare) ale plămânului. Aceasta se poate realiza, utilizând un dispozitiv acționat de pacient, în care inspirația aerosolizează amestecul agentului activ. Acea medicamentație se poate lua și utilizând un dispozitiv de dispersie a medicamentului sau un dispozitiv de aerosoli care folosește un gaz comprimat sau propulsor pentru a aerosoliza și elibera formularea conținând agentul activ. S-a constatat că anumite medicamente sunt, cu ușurință, absorbite prin regiunea alveolară, direct în circulația sângelui.
Eliberarea pulmonară este, în mod deosebit, recomandată pentru eliberarea proteinelor și polipeptidelor care sunt dificil de eliberat pe alte căi de administrare. O astfel de eliberare pulmonară este eficientă atât pentru eliberarea sistemică, cât și pentru eliberarea localizată pentru tratarea bolilor de plămâni.
Se mai cunoaște o metodă de eliberare pulverizată a insulinei umane semi-sintetice, în sistemul respirator, aplicată la șase copii diabetici, de Elliot și colectiv Aust. Paediatr. J. care astfel a demonstrat faptul că a fost posibil controlul diabetului la acești copii, deși eficiența absorbției a fost scăzută (20-25%) comparativ cu administrarea subcutanată. în brevetul US 5320094, Laube și colectivul, citând pe Eliot și un număr de alte studii, a subliniat că, deși insulina a fost eliberată în plămân, nici unul din pacienți nu a răspuns terapiei cu insulina pe cale pulmonară, în mod suficient pentru scăderea nivelelor de glucoză în sânge, în limite normale. Laube și colectivul au considerat ipotetic că aceasta provine din pierderea de medicament în sistemul de eliberare și/sau în orofaringe ca rezultat al metodei de eliberare și că maximizarea depunerii în plămâni ar trebui să îmbunătățească controlul glucozei în sânge. Pentru a atinge maximum de eliberare, Laube și colectivul au controlat debitul inspirației în momentul inhalării aerosolului la debite sub 30 l/min și, în mod deosebit, de aproximativ 17 l/min. Sistemul de eliberare a inclus o cameră de medicație conținând insulina, o deschidere de eliberare, prin care a fost retrasă insulina și o deschidere de limitare a debitului pentru a controla debitul inspirației. Soluția prezentată, în cererea de brevet de invenție US 60/078.212 a testat ipoteza de mai sus și a arătat că eliberarea pulmonară a insulinei, la mai puțin de 17 l/min, a asigurat nivele crescute de insulină în sânge, într-o perioadă mai scurtă de timp, decât debitele inspiratorii mai mari.
RO 120532 Β1 în brevetele US 5.364.838 și 5.672.581, Rubsamen și colectivul, descriu eliberarea unei 1 cantități măsurate de insulină, ca aerosol. Insulina este, în mod automat, eliberată în fluxul de inspirație, ca răspuns la informația obținută prin determinarea debitului inspirator și volumului 3 inspirator al unui pacient. în această metodă, un dispozitiv de monitorizare trimite informația unui microprocesor și când microprocesorul determină că este atins un punct optim în ciclul 5 respirator, microprocesorul acționează deschiderea valvei, permițând eliberarea de insulina. Debitul inspirator este între 0,1 și 2,0 l/s și volumul se află între aproximativ 0,1 și 0,81. în bre- 7 vetul WO 97/40819 se descriu situații cu debite inspiratorii scăzute, ca fiind cheia pentru eliberarea mărită de medicamente și depunerea de medicamente pe cale pulmonară. Pentru a obține 9 debitele țintă (15-601/ min), rezistența dispozitivului a fost proiectată să fie între 0,12 și 0,21 (cm H2O)'/!. ’ 11 în brevetul EP O 692990 Bl, se descrie un dezaglomerant pentru inhalatoare de pudră uscată și se specifică faptul că este de dorit reducerea dependenței debitului de aer de doza 13 eliberată și/sau fracțiunea respirabilă a unui aerosol pudră, inhalat. Dezaglomeranții răspund la debite de curgere mărite, pentru a varia geometria unui canal prin care trece aerul încărcat 15 cu pudră, rezultând într-o creștere mai mică a căderii de presiune decât s-ar observa în absența geometriei variabile și care asigură o dezaglomerare mai eficientă, pentru o gamă de debite. 17
S-a determinat acum, că, pentru a elibera în mod eficient un agent activ pe cale pulmonară, în mod confortabil și reproductibil, este de dorit menținerea unei viteze de curgere inițiale scăzute, 19 urmată de o perioadă de curgere mai rapidă.
Prezenta metodă și dispozitivul conform invenției înlătură dezavantajele de mai sus, prin 21 aceea că are un dispozitiv pentru eliberarea unui amestec de agent activ, sub formă de aerosoli în plămânii unui pacient uman. Dispozitivul constă dintr-un modulator al rezistenței la curgere, 23 care modulează rezistența la curgere a unei formulări de agent activ, sub formă de aerosol pentru a produce o viteză inițială țintă de curgere a formulării de agent activ sub formă de aerosol. 25 Modulatorul de rezistență la curgere, modulează rezistența într-un mod care este independent de monitorizarea vitezei de curgere și pregătirea pacientului. Un alt aspect al prezentei invenții, 27 se referă la o metodă pentru eliberarea, unei formulări de agent activ în plămânii unui pacient uman. Metoda constă în asigurarea formulări de agent activ sub formă de aerosol cu o rezis- 29 tență ridicată la curgere pentru o perioadă inițială, urmată de o perioadă de rezistență mai scăzută la curgere. 31
Invenția prezintă următoarele avantaje:
- eficiență mărită a inhalării; 33
- modalitate simplă și eficientă de tratament.
Se dau, în continuare, exemple concrete de realizare a invenției în legătură și cu fig. 35
1...9 care reprezintă:
- fig. 1, schema unui dispozitiv de eliberare a unei formulări de agent activ pudră uscată, 37 conform invenției;
- fig. 2, grafic cu concentrația de aerosol eliberat de dispozitivul din fig. 1; 39
- fig. 3, grafic cu rezistența modulatorului de rezistență la curgere al dispozitivului conform invenției, în funcție de timp; 41
- fig. 4, grafic cu rezistența vitezei de curgere corespunzătoare rezistenței prezentate în fig. 3; 43
- fig. 5, prezentare grafică a unui modulator de curgere, al invenției, suprapus peste graficul de curgere corespunzătoare a dispozitivului asociat; 45
- fig. 6, grafic cu vitezele de inhalare, ale pacienților care utilizează dispozitivul din fig.
1, la diferite rezistențe la curgere, utilizând un efort de inhalare maxim; 47
RO 120532 Β1
- fig. 7, grafic cu volumele de inhalare ale pacienților, care utilizează dispozitivul din fig. 1 la diferite rezistențe la curgere, utilizând un efort de inhalare confortabil;
- fig. 8, grafic cu vitezele de inhalare confortabile ale pacienților, utilizând dispozitivul din fig. 1, la diferite rezistențe la curgere;
- fig. 9, grafic cu volumele de inhalare ale unui pacient, care utilizează dispozitivul din fig. 1 la diferite rezistențe la curgere, la o viteză de inhalare confortabilă.
Metoda și dispozitivul conform invejiției sunt necesare pentru eliberarea pulmonară a unei formulări de agent activ, în care rezistența la curgere a formulării de agent activ este variata în timp. Invenția este eficientă prin aceea că asigură nivele crescute în sânge, de agent activ, într-un mod confortabil și reproductibil.
Agentul activ, așa cum este prezentat aici, include un agent, un medicament, un compus, o compoziție sau un amestecai acestora care asigură un efect farmacologic adesea benefic. Aceasta include mâncăruri, suplimente alimentare, nutrienți, medicamente, vaccinuri, vitamine și alți agenți benefici. Așa cum sunt utilizați aici termenii mai includ orice substanță activă fiziologic sau farmacologic care produce un efect localizat sau sistemic la un pacient. Agentul activ care poate fi eliberat include antibiotice, agenți antivirali, antiepileptice, analgezice, agenți ariti-inflamatori și bronhodilatatori, și pot fi compuși anorganici sau organici, incluzând fără limitare, medicamente care acționează asupra nervilor periferici, receptorilor adrenergici, receptorilor colinergici, mușchilor scheletului, sistemului cardiovascular, mușchilor netezi, sistemului circulator al sângelui, situsurilor sinoptice, situsurilor de joncțiune neuromotoare, sistemelor endocrine și hormonale, sistemului imunitar, sistemului reproductiv, sistemului osos, sistemelor secretorii, sistemelor alimentar și excretor, sistemului histaminic, sistemului nervos central. Agenți necesari pot fi aleși, de exemplu, dintre polizaharide, steroizi, hipnotice și sedative, energizante psihice, tranchilizante, anticonvulsante, relaxanți ai mușchilor, agenți anti-Parkinson, analgezice, antiinflamatorii, contractanți ai mușchilor, antimicrobieni, antimalarie, agenți hormonali, incluzând contraceptive, simpatomimetice, polipeptide și proteine capabile de a determina efecte fiziologice, diuretice, agenți de regularizare a lipidelor, agenți antiandrogeni, antiparazitice, neoplastice, antineoplastice, hipoglicemice, agenți nutriționali și suplimente, suplimente de creștere, grăsimi, agenți antienterită, electroliți, vaccinuri și agenți de diagnostic. Exemple de agenți activi, folosiți în această invenție, includ, dar nu sunt limitați la insulină, calcitonină, eritropoietină (EPO), Factor VIII, Factor IX, ceredază, cerezimă, ciclosporină, factor de stimulare al coloniilor de granulocite (GCSF), inhibitor de a/fa-1 proteinază, elcatonină, factor de stimulare al coloniilor de granulocite macrofage (GMCSF), hormonul de creștere, hormonul de creștere uman (HGH), hormonul de eliberare a hormonului de creștere (GHRH), heparină, heparină cu masă moleculară mică (LMWH), interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, interleukin-2, hormonul de eliberarea a hormonului de luteinizare (LHRH), somatostatin, analogi de somatostatin inlusiv octeotridă, analog de vasopresin, hormon foliculostimulant (FSH), factorul de creștere analog de insulina, insulintropină, antagonist al receptorului de interleukin-1, interleukin-3, interleukin-4, interleukin-6, interleukin-10, factorul de stimulare a coloniei de macrofagi (M-CSF), factorul de creștere a nervilor, hormonul paratiroid (PTH), timosin alfa 1, inhibitor llb/llla, alfa-î antitripsina, anticorp al virusului respirator sincițial, gena regulatorului transmembranaral fibrozei cistice (CFTR), deoxiribonucleaza (Dnază), proteina bactericidă/de creștere a permeabilității (BPI), anticorul anti-CMV, receptor de interleukin-1, acid 13-c/s retinoic, pentamidin izotioat, albuterol sulfat, metaproterenol sulfat, beclometazon dipropionat, triamcinolon acetarmidă, butenizonid acetonidă, bromură de ipratropiu, flunizolid.cromolyn sodiu, tartrat de ergotamină și analogi, agoniști și antagonist ai celor de mai sus. Agenții activi mai pot consta în acizi nucleici, prezenți ca molecule de acizi nucleici ca atare, vectori virali,
RO 120532 Β1 particule virale asociate, acizi nucleici asociați cu sau incorporați în lipide sau într-un material 1 conținând lipide, plasmidă ADN sau ARN sau o altă construcție de acid nucleic de un tip adecvat pentru transfecția sau transformarea celulelor, în special a celulelor alveolare ale 3 plămânilor. Agenții activi pot fi sub forme diferite, ca molecule încărcate sau neutre solubile sau insolubile, componenți ai complecșilor moleculari sau sărurilor acceptabile din punct de vedere 5 farmaceutic. Agenții activi pot fi molecule prezente, în mod natural, sau pot fi produse prin recombinare, sau pot fi analogi ai agenților activi care apar, în mod natural, sau care sunt 7 produși, în mod recombinant, cu unul sau mai mulți amino acizi adăugați sau șterși. Mai mult, agentul activ poate conține viruși atenuați vii sau omorâți, adecvați pentru utilizarea ca vaccinuri. 9 Formularea unui agent activ sub formă de aerosoli reprezintă agentul activ așa cum este definit mai sus într-o formulare, care este adecvată pentru eliberarea pulmonară. Formularea 11 agentului activ sub formă de aerosol poate fi sub formă de pudră uscată, poate fi o soluție, suspensie sau șlam de pulverizat, sau poate fi un amestec cu un purtător adecvat cu punct de 13 fierbere scăzut, foarte volatil, Trebuie înțeles, că poate fi încorporat mai mult de un agent activ în formularea agentului activ sub formă de aerosol și că utilizarea termenului agent nu exclude 15 în nici un fel utilizarea de doi sau mai mulți astfel de agenți. Viteza de curgere la inspirație este viteza de curgere la care este eliberat amestecul agentului activ sub formă de aerosol. 17 Cantitatea de agent activ, în formularea de agent activ sub formă de aerosol va fi cantitatea necesară pentru a elibera o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic din agentul activ 19 pentru a obține rezultatul terapeutic dorit. In practică, aceasta va diferi mult, în funcție de agent, severitatea bolii și efectul terapeutic, dorit. Totuși dispozitivul este în general util, pentru agenții 21 activi, care trebuie eliberați în doze între 0,001 mg/zi și 100 mg/zi, preferabil între 0,01 mg/zi și 50 mg/zi. Prezenta invenție se bazează cel puțin, în parte, pe faptul neprevăzut că, atunci când 23 un agent activ este administrat unui pacient la o viteză de curgere la inspirație inițial scăzută, biodisponibilitatea agentului activ crește, spre deosebire de cazul în care agentul activ este 25 eliberat la o viteză de curgere la inspirație constantă, dar mai ridicată. Formulările de agent activ, adecvate pentru utilizarea în prezenta invenție, includ pudre uscate, soluții, suspensii sau 27 șlamuri pentru pulverizare și particule suspendate sau dizolvate într-un propulsor. Pudrele uscate adecvate pentru utilizarea în prezenta invenție includ agenți activi amorfi, agenți activi 29 cristalini și formulări atât de agenți activi amorfi, cât și cristalini. Agenții activi pudră uscată au o dimensiune a particulei, aleasă astfel, încât să permită penetrarea în alveolele plămânilor, 31 adică preferabil 10 pm diametrul median de masă (MMD) sau mai puțin, preferabil mai mic de
7,5 pm sau și mai bine, mai mic de 5 pm el în general fiind între 0,1 pm și 5 pm diametru. 33 Eficiența dozei eliberate (DDE) a acestor pudre este mai mare de 30%, de obicei mai mare de 40%, preferabil chiar mai mare de 50% și în mod obișnuit mai mare de 60%, iar distribuția 35 dimensiunilor particulelor aerosolilor este de aproximativ 1,0 - 5,0 pm diametru median de masă aerodinamic (MMAD), de obicei 1,5-4,5 pm MMAD și preferabil 1,5-4,0 pm MMAD. Acești agenți 37 activi, pudre uscate, au un conținut de umiditate sub aproximativ 10% greutate, de obicei sub aproximativ 5% greutate și preferabil chiar sub 3% greutate. Astfel de pudre de agenți activi 39 sunt descrise în brevetul WO95/24183 și WO96/32149, care sunt încorporate aici ca referință.
Totuși poate fi posibilă eliberarea de particule cu dimensiuni mai mari, ca cele cu MMD-uri între 41 10 și 30 um atâta timp, cât MMAD-urile particulelor sunt sub 5,0 pm. Astfel de particule sunt descrise, de exemplu, în brevetele PCT W097/44013 și WO98/31346 ale căror prezentări sunt 43 și ele incorporate aici ca referință. Formulările de agenți activi, pudre uscate, sunt de preferință preparate prin uscare sau prin pulverizare în condiții care duc la o pudră, în principal, amorfă. 45 Agentul activ vrac, de obicei, sub formă cristalină, este dizolvat într-un tampon apos acceptabil din punct de vedere fiziologic, în general, un tampon 47
RO 120532 Β1 având o gamă de pH între aproximativ 2 și aproximativ 9. Agentul activ este dizolvat la o concentrație între 0,01 % greutate și 1 % greutate, de obicei, între 0,1 % și 0,2%. Soluțiile pot fi apoi uscate, prin pulverizare, într-un uscător de pulverizare convențional, disponibil comercial, de exemplu, de la firmele Niro A/S (Danemarca), Buchi (Elveția) și similari rezultând într-o pudră în esență amorfă.
Aceste pudre amorfe pot fi, de asemenea, preparate prin liofilizare, uscare prin vid sau uscare prin evaporare a unei soluții de agent activ adecvat în astfel de condiții, pentru a produce structura amorfă. Formularea amorfă de agent activ astfel produsă, poate fi concasată sau măcinată pentru a produce particule în gama de dimensiuni dorită. Agenții activi, pudre uscate, pot fi, de asemenea, sub formă cristalină. Pudrele uscate cristaline pot fi preparate prin concasare sau măcinare rapidă a agentului activ cristalin, în vrac. Pudrele, agenți activi ai prezentei invenții, pot fi, în mod opțional, combinate cu purtători farmaceutici sau excipienți care sunt adecvați pentru administrarea respiratorie și pulmonară. Astfel de purtători, pot servi ca agenți de aglomerare atunci când se dorește reducerea concentrației agentului activ în pudra care este administrată pacientului, dar poate de asemenea fi utilizat pentru a îmbunătăți dispersabilitatea pudrei într-un dispozitiv de dispersie a pudrelor pentru a asigura o eliberare mai eficientă și mai reproductibilă a agentului activ și pentru a îmbunătăți manipularea caracteristică a agentului activ ca proprietatea de curgere și consistența, pentru a facilita producția și umplerea cu pudră. Astfel de excipienți includ, dar nu sunt limitați la (a) carbohidrați, ca monozaharide ca fructoză, galactoză, glucoza, D-manoză, sorboză și similare; ciclodextrine ca 2-hidroxipropil3~ciclodextrină; și polizaharide ca rafinoză, maltodextrine, dextrani și similari; (b) amino acizi ca glicină, arginină, acid aspartic, acid glutamic, cisteină, lisină și similari; (c) săruri organice preparate din acizi organici și baze, ca citrat de sodiu, ascorbat de sodiu, gluconat de magneziu, gluconat de sodiu, clorhidrat de trometamină și similari; și (e) alditoli ca manitol, xilitol și similari. Un grup preferat de purtători include lactoză, trehaloză, rafinoză, maltodextrine, glicină, citrat de sodiu, ser de albumină umană și manitol. Formulările de agent activ, pudră uscată pot fi administrate utilizând inhalatoare de pudră uscată, produse, de exemplu, de firma Inhale Therapeutic Systems așa cum sunt descrise în WO 96/09085 care este Încorporat aici ca referință, dar adaptat pentru a controla rezistența la curgere așa cum va fi prezentat mai jos. Pudrele uscate, pot fi, de asemenea, administrate, utilizând un inhalator cu doză contorizată așa cum este prezentat de Laube și colectiv în brevetul US 5.320.094, care este încorporat ca referință aici sau de un dispozitiv acționat de pacient ca cel prezentat în brevetul US 4.338.931 care este, de asemenea, încorporat aici ca referință. Soluțiile pulverizate pot fi preparate prin aerosolizarea soluțiilor amestec de agent activ disponibile comercial. Aceste soluții, pot fi eliberate de un dozimetru, adică un pulverizator care eliberează un aerosol într-o doză controlată,de exemplu bolus Raindrop, produs de Puritan Bennett, a cărui utilizare este descrisă de Laube și colectiv. Alte metode de eliberare a soluțiilor, suspensiilor sau șlamurilor sunt descrise de Rubsamen și colectiv, în brevetul US 5.672.581. Un dispozitiv care utilizează un element care vibrează, piezoelectric este descris de Ivri și colectiv în brevetul US 5.586.550, care este încorporat aici ca referință. Sisteme propulsoare, pot include un agent activ dizolvat într-un propulsor sau particule suspendate într-un propulsor. Ambele aceste tipuri de amestecuri sunt prezentate de Rubsamen și colectiv în brevetul US 5.672.581 care este și el încorporat aici ca referință. Pentru a obține biodisponibilitățile mărite ale agentului activ, dispozitivele descrise mai sus trebuie să fie modificate pentru a restricționa viteza de curgere la inspirația inițială a amestecului de agent activ. Am constatat că, o dată stabilită o perioadă inițială de viteză de curgere inspiratorie scăzută, restricția poate fi îndepărtată și este permisibilă o viteză de curgere mai mare. Daca viteza de curgere mai mare nu este stabilită, pacientul va fi frustrat și va înceta să
RO 120532 Β1 inhaleze. Conform prezentei invenții, o viteză de curgere sub aproximativ 15 l/min, preferabil 1 sub 10 l/min și chiar între 5 și 10 l/min va fi stabilită pentru o perioadă de mai puțin de aproximativ 10 s, preferabil mai puțin de 5 s și adesea între 3 și 5 s. După această perioadă 3 inițială de viteză de curgere limitată, restricția de viteză de curgere va înceta și viteza de curgere va fi egală cu debitul de inspirație normal al pacientului. Acest debit este între aproximativ 15 5 și 80 l/min, de obicei, între aproximativ 15 și 60 l/min și adesea între aproximativ 15 și 301/ min. Pentru a realiza acest debit, un modulator de rezistență la curgere va fi încorporat în dispozitiv. 7 Un senzor de presiune prevăzut la dispozitiv va determina începutul inhalării. Modulatorul de rezistență la curgere va fi fixat la rezistență ridicată, între aproximativ 0,4 și 2 (cm H2O) 1/2/SLM 9 (în care SLM este l/min la, temperatură și presiune standard), de obicei între aproximativ 0,4 și 1,5 (cm H2O)1/2/SLM și adesea între aproximativ 0,5 și 1,0 (cm H2O)1/2/SLM pentru a obține 11 viteza de curgere descrisă mai sus. O dată trecută perioada inițială de curgere limitată, așa cum este determinată de senzorul de presiune și perioada de timp prestabilită, modulatorul rezis- 13 tenței la curgere va fi resetat astfel, încât să asigure o rezistență scăzută sau chiar nici o rezistență la curgere. Această rezistență va fi între aproximativ 0 și 0,3 (cm H2O) 1/2/SLM de obicei 15 între 0 și 0,25 (cm H20)1/2/SLM și adesea între 0 și 0,2 (cm H2O)1Z2/SLM. în mod corespunzător, va fi stabilită și viteza de inspirație normală, confortabilă a pacientului. O realizare practică pen- 17 tru modularea vitezei de curgere este prezentată în fig. 1. în această construcție modulatorul vitezei de curgere este o supapă 100 plasată pe un racord de admisie a aerului 102 al unui 19 dispozitiv 104, pentru a controla viteza de curgere a aerului inhalat. Un debitmetru 106 și un computer 108 sunt utilizate doar pentru a testa comportarea pacientului ca răspuns al restricției 21 de curgere pentru scopuri de investigare. Un senzor de presiune 110 măsoară pornirea inhalării și acționează deschiderea supapei 100. Deși modulatorul vitezei de curgere în acest caz este 23 prezentat a fi o supapă comandată de un microprocesor, potfi utilizate, de asemenea, sisteme de supape simple mecanice. Mai mult, pentru a detecta începutul inhalării, ar putea fi utilizate 25 fie un senzor de curgere sau un senzor de presiune. Conform unei alte caracteristici a acestei invenții, s-a găsit că impactul în gât al particulelor este proporțional cu viteza de curgere și 27 pătratul diametrului aerodinamic conform următoarei ecuații:
I = kd2Q
I = numărul de particule cu impact în gât;
k = constantă de proporționalitate; 33 d = MMAD al particulelor;
Q = viteza de curgere 35
Conform ecuației de mai sus, este posibilă eliberarea de particule mai mari utilizând vitezele de curgere inițiale scăzute, ale prezentei invenții, fără a mări numărul de particule care au 37 impact asupra gâtului cu condiția ca majoritatea agentului activ sa fie eliberat în cursul perioadei cu debit scăzut. Inițial atunci când viteza de curgere este scăzută și concentrația aerosolului 39 este ridicată, adică numărul de particule în aerosol este la maximum, particulele vor fi eliberate preferențial în plămâni, decât să aibă impact cu gâtul iar biodisponibilitatea agentului activ va 41 fi crescută. Concentrația de aerosol care iese din dispozitiv, este prezentată grafic în fig. 2. Pentru 0,5 I aerosol, graficul arată că concentrația primilor 0,1 până la 0,2 I este cea mai mare și 43 că după aceasta concentrația scade. Este de aceea importantă eliberarea porției inițiale de aerosol la debit scăzut, pentru a evita impactul cu gâtul și pentru mărirea biodisponibilității. Pre- 45 zentarea grafică de rezistență al unui modulator al vitezei de curgere penstru a realiza aceasta,
RO 120532 Β1 este prezentat în fig. 3. Rezistența este mare 0,65 (cm H2O)1/2/SLM) pentru o perioadă de timp inițială de 3 s, supapa este apoi deschisă și rezistența trece la rezistența normală a dispozitivului (în acest caz 0,15 (cm H2O) 1/2/SLM). Așa cum se poate vedea din graficul vitezelor de curgere, din fig. 4, debitul de inspirație în perioada inițială este de aproximativ 10 SLM și apoi crește la aproximativ 25-30 SLM. Profilul de rezistență pentru un alt modulator de rezistență al invenției și profilul său de viteze de curgere asociat este prezentat grafic în fig. 5. Rezistența trece de la mare la scăzută 0,9 până la 0,20 (cm hJ20) 1,2/SLM) într-o perioadă de timp inițială de 5 s. Așa cum poate fi observat din vitezele de curgere din graficul din fig. 5, debitul de inspirație în perioada inițială de 3 s este mai mic de 20 SLM și apoi crește la aproximativ 30 SLM. In ambele aceste cazuri întrucât concentrația aerosolului în primii 0,1 - 0,21 este cea mai mare, majoritatea agentului activ este eliberat în perioada inițială de 3 s. Aceasta mărește eliberarea în plămân adânc și astfel biodisponibilitatea agentului activ. Următoarele exemple sunt ilustrative pentru prezenta invenție. Ele nu intenționează să limiteze scopul invenției. Variante și echivalente ale exemplelor vor fi evidente pentru cei cu experiență în domeniu, în lumina prezentei dezvăluiri, desenelor și revendicărilor din aceasta, în exemplul 1, pentru a determina relația între rezistența la curgere și debit, 10 voluntari, 5 bărbați (M) și 5 femei (F) au fost rugați să respire împotriva a 3 rezistențe diferite și au fostînvățați să inhaleze atât maxim, cât și la o viteză confortabilă. Rezultatele sunt prezentate grafic fig. 6-9. în fig. 6 și 7 sunt vitezele de curgere pentru debite de inhalare maxim și confortabil pentru bărbați și femei. în fig. 8 și 9, sunt arătate volumele de aerosol inhalate la debite de inhalare maxim și confortabil și rezistențe descrise mai sus. Rezistența pentru a menține un debit confortabil de 10 l/min este de aproximativ, 0,3 (cm HjS)/SLM. Mai mult, volumul la inspirație de aerosol eliberat la rezistențe la curgere mai mari, scade deoarece inspirația devine din ce în ce mai dificilă și mai puțin confortabilă pe măsură ce rezistența crește. De fapt, dacă rezistența este scăzută după eliberarea inițială de aerosol cu rezistență ridicată volumul inspirator nu va scădea semnificativ cu volumul eliberat la o viteză de eliberare constantă cu rezistență la curgere scăzută.
în exemplul 2, se utilizează următoarele materiale: insulina zinc umană cristalină, 26,3 U/mg care este obținută de la Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN și a fost găsită ca având o puritate > 99% măsurat prin HPLC. Manitol USP este obținut de la Roquette Corp. (Gurenee, IL). Afost utilizată glicină de la Compania Chimică Sigma (St. Louis, Missouri), Citrat de sodiu dihidrat, USP a fost obținut de la J.T. Baker (Phillipsburg, NJ).
Pentru producerea pudrei, pudrele de insulină sunt produse prin dizolvarea insulinei cristaline vrac în tampon de citrat de sodiu conținând manitol și glicină pentru a da concentrația finală a solidelor de 7,5 mg/ml și pH de 6,7 ± 0,3. Uscătorul prin pulverizare este operat cu o temperatură de admisie între 110°C și 120°C și un debit de alimentare lichid de 5 ml/min, ducând la o temperatură de evacuare între 7,0C și 80’C. Soluțiile sunt apoi filtrate printr-un filtru de 0,22 pm și uscate prin pulverizare într-un uscător prin pulverizare Buchi, pentru a forma o pudră albă amorfă fină. Pudrele rezultate sunt stocate în containere bine închise într-un mediu uscat (<10% RH).
Analiza pudrelor, constă în distribuția dimensiunii particulelor în pudre, care este măsurată prin sedimentarea lichidă centrifugală într-un analizor al dimensiunii particulelor Horiba CAPA-7 00, urmată de dispersia pudrelor în Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross, GA). Conținutul în umiditate al pudrelor este măsurat prin tehnica Karl Fischer utilizând un măsurător de umiditate produs de firma Mitsubishi CA-06. Distribuția dimensiunilor particulelor aerosolului este măsurată utilizând un vibrator în cascadă produs de firma (Graseby Andersen, Smyrna, GA). Eficiența dozei eliberate (DDE) este evaluată utilizând dispozitivele de aerosoli produse de Inhale Therapeutic Systems, în mod similar celor descrise în WO 96/09085. Eficiența dozei
RO 120532 Β1 eliberate este definită ca procentajul dintre doza nominală conținută într-un gol care a ieșit din 1 piesa de gură a dispozitivului pentru aerosoli și a fost capturat pe un filtru de fibră de sticlă de tip Gelman, cu 47 mm diametru prin care s-a tras vid (30 L/min) timp.de 2,5 s după acționarea 3 dispozitivului. Eficiența dozei eliberate este calculată prin împărțirea masei pudrei colectate pe filtru, la masa pudrei în pachetul blister. Integritatea insulinei înainte și după prelucrarea pudrei 5 este măsurată față de un standard de referință de insulina umană prin redizolvarea de porțiuni cântărite de pudră în apă distilată și compararea soluției redizolvate cu soluția originală din 7 uscător, prin pulverizare. Timpul de retenție și aria de sub pic din HPLC, în fază inversă sunt utilizate pentru a determina dacă molecula de insulina a fost modificată chimic sau a fost degra- 9 dată în proces. Absorbanta UV a fost utilizată pentru a determina concentrația insulinei la 278 nm și prezența sau absența agregatelor insolubile la 400 nm. In plus, sunt măsurate pH-urile 11 soluțiilor inițială și reconstituită. Natura amorfă a pudrei de insulină este confirmată prin microscopie în lumină polarizată. 13 în cazul testări in vivo, pentru a examina efectul schimbărilor în viteza de inhalare asupra biodisponibilității insulinei inhalate, 24 indivizi sunt dozați cu 2 mg insulină utilizând dispozitivul 15 prezentat în fig. 1. Fiecare tratament va consta în două inhalații de câte 1 mg fiecare. Inhalatoarele sunt inhalatoare produse de Inhale Therapeutic Systems (Sân Carlos, CA) așa cum sunt 17 descrise în brevetul US 5.740.794 care este încorporat aici ca referință.
Tratamentele sunt următoarele: 19
a) administrarea prin inhalare a insulinei cu o dimensiune a particulei de 3,6 μ MMAD(
PSD mare), utilizând manevre de respirație și inhalator standard fără rampă; 21
b) administrarea prin inhalare a insulinei cu o dimensiune a particulei de 3,6 μ MMAD(PSD mare), cu viteza de inhalare limitată la aproximativ 10 l/min prin dispozitivul prezen- 23 tat în fig. 1, cu rampă;
c) administrarea prin inhalare a insulinei cu o dimensiune a particulei de 2,6 μ MMAD 25 (PSD mică), cu viteza de inhalare limitată la aproximativ 10 l/min prin dispozitivul prezentat, în fig. 1, cu rampă. 27
Amestecurile de insulină pudră uscată au diametre medii ale particulelor mai mici de 5μ. Inhalatorul dispersează pudrele și produce nori de aerosoli medicamentoși, care sunt conținuți 29 într-un volum de aproximativ 240 ml într-o cameră de retenție. Volumul camerei de retenție este o fracție minoră a unei inspirații adânci, mai mari de 2 I. Camera este proiectată astfel, încât în 31 timpul inhalării norului, aerul din mediu este tras în cameră împingând astfel aerosolul afară din cameră și adânc în plămâni. A fost colectat sânge suficient pentru a asigura un minim de 1 ml 33 plasmă de la 24 subiecți în tuburi heparinizate la 30 și 15 min înainte de dozarea insulinei și 0, chiar înainte de dozarea insulinei, 5,10, 20, 30, 45, 60, 90,120,180, 240, 300 și 360 min după 35 începerea inhalării. Biodisponibilitățile insulinei pentru probe luate la 360 min sunt prezentate în Tabelul 1 ca ullmin/ml (microunități de insulina pe mililitru de plasmă sanguină). Aceste cifre 37 arată că la o viteză de curgere inițială scăzută urmată de o viteză de curgere mai mare, se asigură o biodisponibilitate mai mare a insulinei decât în cazul unei viteze de curgere constante 39 mai mari (o medie de creștere de 11 % pentru starea din cazul B comparativ cu cazul A). Combinația de viteză de curgere inițială scăzută și dimensiune mică a particulelor a crescut și mai 41 mult biodisponibilitatea, o medie de creștere de 242% pentru cazul C comparativ cu cazul
RO 120532 Β1
| Tabel 1 | AUC 360 (u.Ujnin/mL) | AUC 360 Raport | |||||
| Subiect Nr. | A fără rampă PSD mare | B rampă PSD mare | A rampă PSD mic | B/A Efectul rampei | C/B Efectul PSD | ||
| 50180001 | 728 | 2300 | 4403 | 3,16 | 1,91 | ||
| 50180002 | 1187 | 1394 | 2704 | 1,17 | 1,94 | ||
| 50180003 | 944 | 1191 | 3490 | 1,26 | 2,93 | ||
| 50180004 | 1973 | 737 | 2600 | 0,37 | 3,53 | ||
| 50180005 | 3362 | 4243 | 7294 | 1,26 | 1,72 | ||
| 50180006 | 2217 | 2948 | 5452 | 1,33 | 1,85 | ||
| 50180007 | 1507 | 1017 | 2554 | 0,67 | 2,51 | ||
| 50180008 | 795 | 996 | 1900 | 1,25 | 1,91 | ||
| 50180009 | 2447 | 2250 | 3593 | 0,92 | 1,60 | ||
| 50180010 | 5644 | 5613 | 12474 | 0,99 | 2,22 | ||
| 50180011 | 1714 | 441 | 2206 | 0,26 | 5,00 | ||
| 50180012 | 523 | 393 | 2602 | 0,75 | 6,62 | ||
| 50180013 | 1036 | 1129 | 1794 | 1.09 | 1,59 | ||
| 50180014 | 2823 | 2834 | 4468 | 1.00 | 1,58 | ||
| 50180015 | 1835 | 2038 | 2488 | 1,11 | 1,22 | ||
| 50180016 | 1623 | 1102 | 2636 | 0,68 | 2,39 | ||
| 50180018 | 2317 | 1965 | 5561 | 0,85 | 2,83 | ||
| 50180019 | 690 | 1175 | 2373 | 1,70 | 2,02 | ||
| 50180020 | 1399 | 1113 | 3045 | 0,80 | 2,74 | ||
| 50180021 | 681 | 834 | 2157 | 1,22 | 2,59 | ||
| 50180022 | 1093 | 2137 | 3564 | 1,96 | 1,67 | ||
| 50180023 | 1931 | 2157 | 5098 | 1,12 | 2,36 | ||
| 50180024 | 255 | 134 | 183 | 0,53 | 137 | ||
| 50180028 | 731 | 822 | 1627 | 1,12 | 1,98 | ||
| AGV | 1644 | 1707 | 3594 | 1,11 | 2,42 | ||
| STD | 1158 | 1263 | 2440 | 0,58 | 1,20 | ||
| RSD | 70 | 74 | 68 | 52 | 50 |
Prezentarea fiecărei publicații, brevet sau cerere de brevet, menționată în aceast brevet, este incorporată aici ca referință în aceeași măsură ca și când fiecare publicație, brevet sau cerere de brevet individual, ar fi în mod specific și individual încorporat ca referință.
Claims (17)
- Revendicări 11. Dispozitiv pentru controlul eliberării modulate a agenților activi, sub formă de aerosol 3 în plămânii unui pacient uman, caracterizat prin aceea că dispozitivul conține un modulator de rezistență la curgere (100) care asigură o rezistență înaltă la curgere, de cel puțin 0,4 (cm 5 H2O) 1/2/SLM și ulterior o rezistență mai mică la curgere.
- 2. Dispozitiv conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că rezistența înaltă la 7 curgere este o rezistență cuprinsă între 0,4 și 2 (cm H2O)1/2/SLM.
- 3. Dispozitiv conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că rezistența mai mică la 9 curgere este o rezistență cuprinsă între 0 și 0,3 (cm H2O)1/2/SLM.
- 4. Dispozitiv conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că rezistența înaltă la 11 curgere corespunde unui debit de 15 l/min sau mai mic.
- 5. Dispozitiv conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că rezistența mai mică la 13 curgere corespunde unui debit de 15-80 l/mi.
- 6. Dispozitiv conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că rezistența înaltă la 15 curgere este prevăzută pentru o perioadă inițială de timp mai mică de 10 s .
- 7. Dispozitiv conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că rezistența înaltă la 17 curgere este prevăzută pentru o perioadă inițială de timp, mai mică de 5 s.
- 8. Dispozitiv pentru controlul eliberării modulate a agenților activi, sub formă de aerosol 19 în plămânii unui pacient uman, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că dispozitivul conține un modulator de rezistență la curgere (100) care asigura o rezistență înaltă la curgere 21 care corespunde unui debit de aproximativ 15 litri/minut sau mai mic și ulterior asigură o rezistență mai mică la curgere. 23
- 9. Dispozitiv conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că rezistența mai mică la curgere corespunde unui debit de aproximativ 15-80 l/min. 25
- 10. Dispozitiv conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că rezistența înaltă la curgere este o rezistență între aproximativ 0,4 și 2 F2O)1/2/SLM. 27
- 11. Dispozitiv conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că rezistența înaltă la curgere este prevăzută pentru o perioadă inițială de timp mai mică de aproximativ 10 s . 29
- 12. Dispozitiv pentru controlul eliberării modulate a agenților activi, sub formă de aerosol în plămânii unui pacient uman, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că dispozitivul 31 conține un modulator de rezistență la curgere (100), care asigură inițial o primă rezistență la curgere și ulterior o a doua rezistență la curgere, a doua rezistență la curgere fiind mai mică 33 decât prima rezistență la curgere.
- 13. Dispozitiv conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că primul debit este 35 prevăzut pentru o perioadă ințială de timp, mai mică de aproximativ 10 s .
- 14. Dispozitiv conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că primul debit este mai 37 mic de aproximativ 15 l/min.
- 15. Dispozitiv conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că al doilea debit este 39 între aproximativ 15 și 80 l/min.
- 16. Dispozitiv conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că prima rezistență la 41 curgere asigură un prim debit și în care a doua rezistență la curgere asigură un al doilea debit.
- 17. Metodă pentru controlul eliberării modulate a agenților activi sub formă de aerosol 43 în plămânii unui pacient uman, caracterizată prin aceea că asigură o rezistență înaltă la curgere de cel puțin 0,4 (cm H2O)1Z2/SLM pe o perioadă inițială de timp, în timpul eliberării for- 45 mulării de agent activ, sub formă de aerosol și ulterior asigură o rezistență mică de curgere.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10370298P | 1998-10-09 | 1998-10-09 | |
| PCT/US1999/023698 WO2000021594A2 (en) | 1998-10-09 | 1999-10-07 | Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120532B1 true RO120532B1 (ro) | 2006-03-30 |
Family
ID=22296604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200100395A RO120532B1 (ro) | 1998-10-09 | 1999-10-07 | Dispozitiv şi metodă de eliberare modulată a agenţilor activi aerosoli |
Country Status (50)
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US6606992B1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations |
| ES2525087T5 (es) | 2000-05-10 | 2018-06-28 | Novartis Ag | Polvos basados en fosfolípidos para administración de fármacos |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| GB2380946A (en) * | 2001-08-31 | 2003-04-23 | Medic Aid Ltd | Nebuliser arrangement |
| SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
| AU2003220125B2 (en) | 2002-03-20 | 2006-06-15 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
| JP4286498B2 (ja) * | 2002-05-14 | 2009-07-01 | アクティヴァエロ ゲーエムベーハー | エアロゾルを管理するための装置 |
| JP4490369B2 (ja) | 2002-12-31 | 2010-06-23 | ネクター セラピューティクス アラバマ，コーポレイション | マレアミド酸ポリマー誘導体及びこれらの生物学的複合体 |
| WO2005056636A2 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-23 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Method of preparing maleimide functionalized polymers |
| US9022027B2 (en) | 2004-02-20 | 2015-05-05 | Pneumoflex Systems, Llc | Nebulizer with intra-oral vibrating mesh |
| PL1786784T3 (pl) | 2004-08-20 | 2011-04-29 | Mannkind Corp | Kataliza syntezy diketopiperazyn |
| EP2322180B1 (en) | 2004-08-23 | 2015-05-27 | MannKind Corporation | Diketopiperazine salts for drug delivery |
| US7832394B2 (en) * | 2004-12-22 | 2010-11-16 | Schechter Alan M | Apparatus for dispensing pressurized contents |
| RU2390325C2 (ru) | 2005-09-14 | 2010-05-27 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ приготовления лекарственного препарата, основанный на увеличении сродства активных агентов к поверхностям кристаллических микрочастиц |
| RU2403059C2 (ru) | 2006-02-22 | 2010-11-10 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент |
| EP2676694B1 (en) | 2007-06-15 | 2017-04-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Inhaler |
| EP2082762A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhaler |
| GB0802028D0 (en) * | 2008-02-05 | 2008-03-12 | Dunne Stephen T | Powder inhaler flow regulator |
| SG192447A1 (en) * | 2008-03-27 | 2013-08-30 | Mannkind Corp | A dry powder inhalation system |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| US8636001B2 (en) | 2008-06-13 | 2014-01-28 | Mannkind Corporation | Dry powder inhaler and system for drug delivery |
| DK2609954T3 (da) | 2008-06-20 | 2022-02-14 | Mannkind Corp | Interaktivt apparat til realtidsafbildning af inhalationspræstationer |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| EP2405963B1 (en) | 2009-03-11 | 2013-11-06 | MannKind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
| CN102647979B (zh) | 2009-06-12 | 2015-03-04 | 曼金德公司 | 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒 |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| EP2582421A1 (en) | 2010-06-21 | 2013-04-24 | MannKind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| EP2654864B1 (en) | 2010-12-22 | 2020-10-28 | Syqe Medical Ltd. | System for drug delivery |
| US20140207016A1 (en) | 2011-01-20 | 2014-07-24 | Pneumoflex Systems, Llc | Pulsed nebulizer |
| US9452270B2 (en) | 2011-01-20 | 2016-09-27 | Pneumoflex Systems, Llc | Nebulizer having replaceable nozzle assembly and suction line |
| US8671934B2 (en) | 2011-01-20 | 2014-03-18 | Pneumoflex Systems, Llc | Nebulizer that is activated by negative inspiratory pressure |
| JOP20120023B1 (ar) | 2011-02-04 | 2022-03-14 | Novartis Ag | صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية |
| WO2012135765A2 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| CN103945859A (zh) | 2011-10-24 | 2014-07-23 | 曼金德公司 | 用于治疗疼痛的方法和组合物 |
| US9802012B2 (en) * | 2012-07-12 | 2017-10-31 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| CN104955508A (zh) * | 2012-11-28 | 2015-09-30 | 艾尼科提恩科技公司 | 用于化合物递送的方法和设备 |
| US10034988B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-07-31 | Fontem Holdings I B.V. | Methods and devices for compound delivery |
| EP2968110A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Novartis AG | Deamorphization of spray-dried formulations via spray-blending |
| US9452139B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-27 | Novartis Ag | Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug |
| SG11201507564PA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Mannkind Corp | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| MX2020009878A (es) | 2013-07-18 | 2022-07-27 | Mannkind Corp | Composiciones farmaceuticas en polvo seco estables al calor y metodos. |
| EP3030294B1 (en) | 2013-08-05 | 2020-10-07 | MannKind Corporation | Insufflation apparatus |
| US10194693B2 (en) | 2013-09-20 | 2019-02-05 | Fontem Holdings 1 B.V. | Aerosol generating device |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| ES2898173T3 (es) | 2014-06-30 | 2022-03-04 | Syqe Medical Ltd | Dispositivos y sistemas para la administración pulmonar de principios activos |
| US11298477B2 (en) | 2014-06-30 | 2022-04-12 | Syqe Medical Ltd. | Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents |
| BR112016030944B1 (pt) | 2014-06-30 | 2022-03-15 | Syqe Medical Ltd | Método para administração de um agente ativo a um usuário |
| ES2904669T3 (es) * | 2014-06-30 | 2022-04-05 | Syqe Medical Ltd | Cartucho de dosis de fármaco para un dispositivo inhalador |
| DK3160558T3 (da) * | 2014-06-30 | 2020-04-27 | Syqe Medical Ltd | Strømningsregulerende indåndingsanordning |
| AU2015283590B2 (en) | 2014-06-30 | 2020-04-16 | Syqe Medical Ltd. | Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents |
| KR102561375B1 (ko) | 2014-06-30 | 2023-08-01 | 사이키 메디컬 엘티디. | 흡입기용 투약 카트리지를 클램핑하기 위한 클램핑 챔버 |
| US10765817B2 (en) | 2014-08-13 | 2020-09-08 | Elwha, Llc | Methods, systems, and devices related to delivery of alcohol with an inhaler |
| US10245393B2 (en) * | 2014-08-13 | 2019-04-02 | Elwha Llc | Methods, systems, and devices related to a supplemental inhaler |
| US10987048B2 (en) | 2014-08-13 | 2021-04-27 | Elwha Llc | Systems, methods, and devices to incentivize inhaler use |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| EP3399972B1 (en) | 2016-01-06 | 2021-03-31 | Syqe Medical Ltd. | Low dose therapeutic treatment |
| BR112018073742B1 (pt) | 2016-05-19 | 2023-12-26 | Mannkind Corporation | Aparelho acessório de inalador, sistema de monitoramento e detecção, e método de monitoramento e detecção |
| WO2018071427A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhaler and methods of use thereof |
| CA3062567A1 (en) | 2017-05-22 | 2018-11-29 | Insmed Incorporated | Glycopeptide derivative compounds and uses thereof |
Family Cites Families (132)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US78212A (en) | 1868-05-26 | Improvement in machines for molding wood-screws | ||
| US2587215A (en) * | 1949-04-27 | 1952-02-26 | Frank P Priestly | Inhalator |
| US3221733A (en) * | 1961-10-02 | 1965-12-07 | Bennett Respiration Products I | Pressure breathing therapy unit |
| US3788310A (en) * | 1970-03-25 | 1974-01-29 | Westinghouse Electric Corp | Flow control apparatus |
| GB1392945A (en) * | 1972-08-23 | 1975-05-07 | Fisons Ltd | Inhalation device |
| SE408265B (sv) | 1975-12-12 | 1979-06-05 | Draco Ab | Anordning for koldioxiddriven endosaerosol, avsedd for inhalering |
| US4086918A (en) * | 1976-02-11 | 1978-05-02 | Chesebrough-Pond's Inc. | Inhalation device |
| US4170228A (en) * | 1976-11-05 | 1979-10-09 | C. R. Bard, Inc. | Variable flow incentive spirometer |
| US4106503A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-15 | Richard R. Rosenthal | Metering system for stimulating bronchial spasm |
| US4231375A (en) * | 1977-10-20 | 1980-11-04 | Boehringer John R | Pulmonary exerciser |
| GB1598053A (en) | 1978-01-31 | 1981-09-16 | Fisons Ltd | Pocket inhaler |
| US4227522A (en) * | 1978-09-05 | 1980-10-14 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
| US4274404A (en) * | 1979-04-13 | 1981-06-23 | American Safety Flight Systems, Inc. | Oxygen supply system controlled by user exhalation |
| IT1116047B (it) * | 1979-04-27 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma |
| US4284083A (en) * | 1979-05-29 | 1981-08-18 | Lester Victor E | Inhalation incentive device |
| US4259951A (en) * | 1979-07-30 | 1981-04-07 | Chesebrough-Pond's Inc. | Dual valve for respiratory device |
| DE3023648A1 (de) * | 1980-06-24 | 1982-01-21 | Jaeger, Erich, 8700 Würzburg | Einrichtung zur untersuchung der atemwege auf reizstoff-ueberempfindlichkeit |
| US4391283A (en) * | 1981-03-24 | 1983-07-05 | Whitman Medical Corporation | Incentive spirometer |
| US4484577A (en) | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
| US4442856A (en) * | 1981-08-18 | 1984-04-17 | Puritan-Bennett | Oxygen regulator and alarm system for an anesthesia machine |
| US4533137A (en) * | 1982-01-19 | 1985-08-06 | Healthscan Inc. | Pulmonary training method |
| US4444202A (en) * | 1982-03-31 | 1984-04-24 | Howard Rubin | Breathing exerciser |
| US4627432A (en) | 1982-10-08 | 1986-12-09 | Glaxo Group Limited | Devices for administering medicaments to patients |
| US4778054A (en) * | 1982-10-08 | 1988-10-18 | Glaxo Group Limited | Pack for administering medicaments to patients |
| US4495944A (en) * | 1983-02-07 | 1985-01-29 | Trutek Research, Inc. | Inhalation therapy apparatus |
| GB8328808D0 (en) * | 1983-10-28 | 1983-11-30 | Riker Laboratories Inc | Inhalation responsive dispensers |
| NZ209900A (en) * | 1984-10-16 | 1989-08-29 | Univ Auckland | Automatic inhaler |
| US4592348A (en) * | 1984-12-17 | 1986-06-03 | Waters Iv William C | Aerosol inhaler |
| PT83094B (pt) * | 1985-07-30 | 1993-07-30 | Glaxo Group Ltd | Dispositivos proprios para a administracao de medicamentos a pacientes |
| SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| US4926852B1 (en) * | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
| DE68914932T2 (de) * | 1988-10-04 | 1994-08-11 | Univ Johns Hopkins | Inhalationsgerät für Aerosolen. |
| US4984158A (en) * | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
| US5033655A (en) * | 1989-02-15 | 1991-07-23 | Liquid Molding Systems Inc. | Dispensing package for fluid products and the like |
| US4991745A (en) * | 1989-04-25 | 1991-02-12 | Liquid Molding Systems, Inc. | Dispensing valve with trampoline-like construction |
| CA2058764A1 (en) * | 1989-04-28 | 1990-10-29 | Peter D. Hodson | Dry powder inhalation device |
| US4955371A (en) * | 1989-05-08 | 1990-09-11 | Transtech Scientific, Inc. | Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine |
| US5201308A (en) * | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
| US5042467A (en) * | 1990-03-28 | 1991-08-27 | Trudell Medical | Medication inhaler with fitting having a sonic signalling device |
| DE4027391A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Treibgasfreies inhalationsgeraet |
| DE4029183A1 (de) * | 1990-09-14 | 1992-03-19 | Dieter Kuhn | Durchflussregler |
| GB9021433D0 (en) * | 1990-10-02 | 1990-11-14 | Atomic Energy Authority Uk | Power inhaler |
| FR2667509B1 (fr) * | 1990-10-04 | 1995-08-25 | Valois | Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes. |
| US5042472A (en) * | 1990-10-15 | 1991-08-27 | Merck & Co., Inc. | Powder inhaler device |
| GB9024760D0 (en) * | 1990-11-14 | 1991-01-02 | Riker Laboratories Inc | Inhalation device and medicament carrier |
| GB9026191D0 (en) | 1990-12-01 | 1991-01-16 | Harris Pharma Ltd | Breath actuated dispensing device |
| US5040527A (en) * | 1990-12-18 | 1991-08-20 | Healthscan Products Inc. | Metered dose inhalation unit with slide means |
| AU651882B2 (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-04 | Visiomed Group Limited | Aerosol inhalation device |
| US6055980A (en) * | 1991-05-20 | 2000-05-02 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5327883A (en) * | 1991-05-20 | 1994-07-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using |
| US5492112A (en) * | 1991-05-20 | 1996-02-20 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| EP0940154B1 (en) * | 1991-07-02 | 2007-04-18 | Nektar Therapeutics | Device for delivering aerosolized medicaments |
| US5337740A (en) * | 1991-08-01 | 1994-08-16 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices |
| US5161524A (en) | 1991-08-02 | 1992-11-10 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator with air flow velocity regulating means |
| US6029661A (en) * | 1991-08-26 | 2000-02-29 | 3M Innovative Properties Company | Powder dispenser |
| US5167506A (en) * | 1991-10-24 | 1992-12-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhalation device training system |
| US5213236A (en) * | 1991-12-06 | 1993-05-25 | Liquid Molding Systems, Inc. | Dispensing valve for packaging |
| US5409144A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Liquid Molding Systems Inc. | Dispensing valve for packaging |
| DE4211475A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Asta Medica Ag | Pulverinhalator |
| US5320094A (en) * | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| EP0558879B1 (en) * | 1992-03-04 | 1997-05-14 | Astra Aktiebolag | Disposable inhaler |
| US5639441A (en) * | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
| US5785049A (en) * | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US5284133A (en) * | 1992-07-23 | 1994-02-08 | Armstrong Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means |
| US5333106A (en) * | 1992-10-09 | 1994-07-26 | Circadian, Inc. | Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers |
| CZ282964B6 (cs) * | 1992-10-19 | 1997-11-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Inhalátor pro inhalování suchého prášku |
| DE4239402A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Bayer Ag | Pulverinhalator |
| US5873358A (en) * | 1993-01-29 | 1999-02-23 | Aradigm Corporation | Method of maintaining a diabetic patient's blood glucose level in a desired range |
| US5888477A (en) * | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
| ES2154673T3 (es) * | 1993-01-29 | 2001-04-16 | Aradigm Corp | Suministro intrapulmonar de hormonas. |
| US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
| US5558085A (en) * | 1993-01-29 | 1996-09-24 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of peptide drugs |
| US5672581A (en) * | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
| US5743250A (en) * | 1993-01-29 | 1998-04-28 | Aradigm Corporation | Insulin delivery enhanced by coached breathing |
| FR2701399B1 (fr) | 1993-02-16 | 1995-03-31 | Valois | Dispositif portatif de pulvérisation à actionnement déclenché par l'inhalation. |
| WO1994023772A2 (en) | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
| LT3388B (en) | 1993-08-17 | 1995-08-25 | Geceviciaus Imone Loro R | An advertising stand |
| CA2169760C (en) | 1993-08-18 | 2006-06-06 | Alastair Robert Clarke | Inhalator with breath flow regulation |
| US5655520A (en) * | 1993-08-23 | 1997-08-12 | Howe; Harvey James | Flexible valve for administering constant flow rates of medicine from a nebulizer |
| GB9326574D0 (en) | 1993-12-31 | 1994-03-02 | King S College London | Dry power inhalers |
| US5479920A (en) * | 1994-03-01 | 1996-01-02 | Vortran Medical Technology, Inc. | Breath actuated medicinal aerosol delivery apparatus |
| ES2218543T3 (es) | 1994-03-07 | 2004-11-16 | Nektar Therapeutics | Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar. |
| US6102036A (en) * | 1994-04-12 | 2000-08-15 | Smoke-Stop | Breath activated inhaler |
| US5483954A (en) * | 1994-06-10 | 1996-01-16 | Mecikalski; Mark B. | Inhaler and medicated package |
| US5653223A (en) * | 1994-09-08 | 1997-08-05 | Pruitt; Michael D. | Accurately controlled portable nebulizer |
| JP3706136B2 (ja) * | 1994-09-21 | 2005-10-12 | ネクター セラピューティクス | 乾燥粉末薬剤の分散装置及び方法 |
| US5993421A (en) | 1994-12-02 | 1999-11-30 | Science Incorporated | Medicament dispenser |
| SE9404439D0 (sv) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
| US5522380A (en) * | 1995-01-18 | 1996-06-04 | Dwork; Paul | Metered dose medication adaptor with improved incentive spirometer |
| AU693306B2 (en) | 1995-01-23 | 1998-06-25 | Direct-Haler A/S | An inhaler |
| US5568910A (en) | 1995-03-02 | 1996-10-29 | Delmarva Laboratories, Inc. | Anesthesia machine |
| US5513630A (en) * | 1995-03-08 | 1996-05-07 | Century; Theodore J. | Powder dispenser |
| US5586550A (en) | 1995-08-31 | 1996-12-24 | Fluid Propulsion Technologies, Inc. | Apparatus and methods for the delivery of therapeutic liquids to the respiratory system |
| US5622166A (en) * | 1995-04-24 | 1997-04-22 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler delivery system |
| US5921237A (en) * | 1995-04-24 | 1999-07-13 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US5666945A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Salter Labs | Pneumatically-operated gas demand apparatus |
| US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
| US5826571A (en) | 1995-06-08 | 1998-10-27 | Innovative Devices, Llc | Device for use with metered dose inhalers (MDIS) |
| GB9513218D0 (en) | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Fisons Plc | Inhalation device and method |
| DE19523516C1 (de) * | 1995-06-30 | 1996-10-31 | Asta Medica Ag | Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen |
| US5823183A (en) | 1995-08-02 | 1998-10-20 | Innovative Devices | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
| US5692496A (en) * | 1995-08-02 | 1997-12-02 | Innovative Devices, Llc | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
| US5988163A (en) | 1995-08-02 | 1999-11-23 | Innovative Devices | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of delivery of medicament |
| US5603315A (en) * | 1995-08-14 | 1997-02-18 | Reliable Engineering | Multiple mode oxygen delivery system |
| US5865173A (en) * | 1995-11-06 | 1999-02-02 | Sunrise Medical Hhg Inc. | Bilevel CPAP system with waveform control for both IPAP and EPAP |
| DK0995457T3 (da) * | 1995-12-07 | 2004-08-16 | Jago Res Ag | Mundstykke til inhalator til flere dosisvise afgivelser af farmakologisk törpulver |
| US6065472A (en) * | 1996-01-03 | 2000-05-23 | Glaxo Wellcome Inc. | Multidose powder inhalation device |
| US5699789A (en) | 1996-03-11 | 1997-12-23 | Hendricks; Mark R. | Dry powder inhaler |
| DE19613185A1 (de) * | 1996-04-02 | 1997-10-09 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Dosiereinrichtung für strömungsfähige Medien wie Pulver/Luft-Dispersionen |
| US5875776A (en) * | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| GB2312848B (en) * | 1996-04-26 | 1999-11-17 | Bespak Plc | Controlled flow inhalers |
| US5826633A (en) | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
| BR9709748A (pt) | 1996-04-29 | 2000-01-11 | Dura Pharma Inc | Método de inalação de pó seco |
| AUPN973596A0 (en) * | 1996-05-08 | 1996-05-30 | Resmed Limited | Control of delivery pressure in cpap treatment or assisted respiration |
| US5813401A (en) * | 1996-10-15 | 1998-09-29 | Radcliff; Janet H. | Nebulizer automatic control valve |
| GB2318737B (en) * | 1996-10-30 | 2000-06-14 | Bespak Plc | Improved inhalers |
| SE9700422D0 (sv) * | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler II |
| GB2323039B (en) * | 1997-03-03 | 2001-03-14 | Bespak Plc | Improved inhalation apparatus |
| GB9705657D0 (en) * | 1997-03-19 | 1997-05-07 | Bacon Raymond J | Dispenser |
| US6006747A (en) | 1997-03-20 | 1999-12-28 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US6131571A (en) | 1997-04-30 | 2000-10-17 | University Of Florida | Ventilation apparatus and anesthesia delivery system |
| EP1579883A3 (en) * | 1997-07-25 | 2005-10-12 | Minnesota Innovative Technologies & Instruments Corporation (MITI) | Control device for supplying supplemental respiratory oxygen |
| DE19734022C2 (de) * | 1997-08-06 | 2000-06-21 | Pari Gmbh | Inhalationstherapiegerät mit einem Ventil zur Begrenzung des Inspirationsflusses |
| CA2212430A1 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-07 | George Volgyesi | Inhalation device |
| US5855202A (en) * | 1997-10-08 | 1999-01-05 | Andrade; Joseph R. | Aerosol holding chamber for a metered-dose inhaler |
| US6067984A (en) * | 1997-10-14 | 2000-05-30 | Piper; Samuel David | Pulmonary modulator apparatus |
| US6032667A (en) * | 1997-10-30 | 2000-03-07 | Instrumentarium Corporation | Variable orifice pulse valve |
| US6116238A (en) * | 1997-12-02 | 2000-09-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
| US6076523A (en) * | 1998-01-15 | 2000-06-20 | Nellcor Puritan Bennett | Oxygen blending in a piston ventilator |
| CN1292714B (zh) * | 1998-03-16 | 2012-08-01 | 诺瓦帝斯公司 | 气溶胶化活性剂的输送 |
| US6142146A (en) | 1998-06-12 | 2000-11-07 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device |
-
1999
- 1999-07-10 UA UA2001042326A patent/UA73924C2/uk unknown
- 1999-09-29 UY UY25731A patent/UY25731A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-30 PE PE1999000992A patent/PE20001281A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-05 EG EG125099A patent/EG22111A/xx active
- 1999-10-06 DZ DZ990206A patent/DZ2906A1/xx active
- 1999-10-07 PL PL99347906A patent/PL193881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 BR BR9914384-4A patent/BR9914384A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 CZ CZ20011181A patent/CZ20011181A3/cs unknown
- 1999-10-07 MY MYPI99004331A patent/MY129112A/en unknown
- 1999-10-07 GE GEAP19995888A patent/GEP20043259B/en unknown
- 1999-10-07 CA CA002346791A patent/CA2346791C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 RS YUP-261/01A patent/RS49848B/sr unknown
- 1999-10-07 PA PA19998484001A patent/PA8484001A1/es unknown
- 1999-10-07 HU HU0103805A patent/HU225057B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 KR KR1020017004241A patent/KR100652532B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 JP JP2000575566A patent/JP4378057B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 AU AU12028/00A patent/AU754724B2/en not_active Ceased
- 1999-10-07 CN CN2010101368205A patent/CN101804230B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 EA EA200100338A patent/EA003405B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 OA OA1200100086A patent/OA11791A/en unknown
- 1999-10-07 PT PT99970333T patent/PT1119384E/pt unknown
- 1999-10-07 TR TR2001/01033T patent/TR200101033T2/xx unknown
- 1999-10-07 WO PCT/US1999/023698 patent/WO2000021594A2/en active IP Right Grant
- 1999-10-07 AT AT99970333T patent/ATE297771T1/de active
- 1999-10-07 ID IDW20010790A patent/ID28354A/id unknown
- 1999-10-07 DK DK99970333T patent/DK1119384T3/da active
- 1999-10-07 NZ NZ510853A patent/NZ510853A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 CN CN99811894A patent/CN1447704A/zh active Pending
- 1999-10-07 DE DE69925849T patent/DE69925849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 EP EP99970333A patent/EP1119384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 RO ROA200100395A patent/RO120532B1/ro unknown
- 1999-10-07 SK SK477-2001A patent/SK287044B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 ES ES99970333T patent/ES2243094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 EE EEP200100212A patent/EE04608B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 AP APAP/P/2001/002116A patent/AP1646A/en active
- 1999-10-07 US US09/414,384 patent/US8408200B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 GT GT199900174A patent/GT199900174A/es unknown
- 1999-10-08 AR ARP990105113A patent/AR020760A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-08 TN TNTNSN99188A patent/TNSN99188A1/fr unknown
- 1999-10-08 CO CO99064137A patent/CO5060481A1/es unknown
- 1999-10-11 MA MA25813A patent/MA25865A1/fr unknown
- 1999-12-25 SA SA99200835A patent/SA99200835B1/ar unknown
-
2001
- 2001-03-21 IS IS5904A patent/IS2289B/is unknown
- 2001-03-22 IL IL142215A patent/IL142215A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 BG BG105377A patent/BG105377A/bg unknown
- 2001-04-04 ZA ZA200102766A patent/ZA200102766B/en unknown
- 2001-04-06 HR HR20010253A patent/HRP20010253B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-06 NO NO20011742A patent/NO20011742L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 LT LT2001051A patent/LT4902B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-07 LV LV010070A patent/LV12685B/xx unknown
- 2001-05-25 LT LT2001057A patent/LT4907B/lt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-01 HK HK02100814.2A patent/HK1040645B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-07 JP JP2009002017A patent/JP2009136688A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO120532B1 (ro) | Dispozitiv şi metodă de eliberare modulată a agenţilor activi aerosoli | |
| US6655379B2 (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| MXPA01003614A (en) | Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery | |
| AU2006201914B2 (en) | Aerosolized active agent delivery | |
| CZ20003075A3 (cs) | Způsob podávání aktivního činidla, způsob podávání inzulínu, zařízení pro zvýšení biologické dostupnosti aktivního činidla a zařízení pro podávání inzulínu |