SA99200835B1 - تقويم مقاومة التدفق عند توجيه المادة الفعالة المتولدة بالرذاذ - Google Patents
تقويم مقاومة التدفق عند توجيه المادة الفعالة المتولدة بالرذاذ Download PDFInfo
- Publication number
- SA99200835B1 SA99200835B1 SA99200835A SA99200835A SA99200835B1 SA 99200835 B1 SA99200835 B1 SA 99200835B1 SA 99200835 A SA99200835 A SA 99200835A SA 99200835 A SA99200835 A SA 99200835A SA 99200835 B1 SA99200835 B1 SA 99200835B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- flow resistance
- aerosol
- flow
- resistance
- active agent
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 title description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 abstract 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 abstract 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 28
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 25
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 25
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 8
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033735 Bactericidal permeability-increasing protein Human genes 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000871785 Homo sapiens Bactericidal permeability-increasing protein Proteins 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- -1 octreotide Chemical class 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000531891 Alburnus alburnus Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 241000700201 Galea Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-propan-2-ylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KVTDHHQDSA-N aldehydo-D-mannose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 description 1
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940049197 cerezyme Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N chembl2104402 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N 0.000 description 1
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 1
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940037395 electrolytes Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940069330 human zinc insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940042006 metaproterenol sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000002500 microbody Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/0003—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure
- A61M2016/0015—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors
- A61M2016/0018—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical
- A61M2016/0021—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure inhalation detectors electrical with a proportional output signal, e.g. from a thermistor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Illuminated Signs And Luminous Advertising (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Fruits And Vegetables (AREA)
Abstract
الملخص: يتوجه هذا الاختراع نحو طرق وأجهزة لتوصيل تركيبة المواد الفعالة إلى رئة الإنسان المريض. وقد تكون تركيبة المادة الفعالة في شكل مسحوق جاف dry powder أو رذاذ أو مختلطة بمادة طاردة. ويتم توجيه تركيبة المادة الفعالة وتوصيلها إلى المريض تحت معدل تدفق استنشاقي منخفض ولفترة زمنية ابتدائية، وذلك لغرض زيادة مستوى الإتاحة الحيوية للمادة الفعالة.
Description
Y —_ — تقويم مقاومة التدفق عند توجيه المادة الفعالة المتولدة بالرذاذ الوصف الكامل
gl Say) خلفية
يتعلق الاختراع الحالي بتوصيل صيغة لعامل فعال عن طريق اداة .pulmonary delivery esl)
وبالتحديد ؛ يمكن القول بأنها طريقة لإعطاء صيغة من عامل فعال عن طريق أداة Lal
للوصول إلى إتاحة حيوية أفضل لهذا العامل عن طريق الامتصاص في أعماق الرئة. وتتم زيادة الإتاحة الحيوية بتعديل معدل التدفق للعامل الفعال الموجودة في صورة aerosol بطريقة لا
تتوقف على إرادة المريض أو على تتظيم معدل التدفق.
يعتبر التوصيل الملائم لدواء ما إلى المريض عملية هامة في أي عقار ناجح. وهناك طرق
عديدة للتوصيل ولكل لها مميزاتها وعيوبها. وقد تكون طرق الإعطاء باستخدام الأقراص
والكبسولات والإكسيرات وما إليها هي أفضل الطرق؛ ولكن هناك العديد من العقاقير تتحلل في
١ القناهة الهضميّة قبل امتصاصها . ويعتبر الحقن تحت الجلد وسيلة فعالة لتوصيل العقار عن طريق أجهزة الجسم؛ بما في ذلك إعطاء البروتينات؛ ولكنه لا يحظى بقبول المرضى. وحيث أن حقن الدواء كال She insulin مرة واحدة أو اثنتين يومياً يمكن أن يمثل مصدر إزعاج للمريض؛ فقد تم تطوير العديد من طرق الإعطاء البديلة؛ Ly في ذلك الإعطاء عبر الأدمة oes طريق الأنف وعن طريق المستقيم وعن طريق المهبل وعن طريق الرئة.
١ ومن الأمور ذات الأهمية الخاصة أن الإعطاء عن طريق الرئة يعتمد على استتشاق المريض لصيغة من العامل فعال بحيث يمكن أن يصل العقار الفعال إلى أعماق الرئة (الحويصلات الهوائية). ويمكن تحقيق ذلك باستخدام وسيلة يسهل تشغيلها بواسطة المريض حيث يقوم تدفقها
حا
اس داخل أداة التتفس عن طريق ترذيذ العامل الفعال أو استخدام وسيلة تشتيت عقار أو تحويله إلى aerosol باستخدام غاز مضغوط أو مادة دافعة لتحويل صيغة العامل الفعال إلى aerosol وتوصيلها. وقد أتضح أن هناك عقاقير ima يتم امتصاصها بسهولة في منطقة الحويصلات الهوائية حيث تدخل مباشرة في الدورة الدموية. ويعتبر الإعطاء عن طريق الرئة طريقة واعدة تستخدم في إعطاء البروتينات وعديدات الببتيد التي يصعب إعطاؤها بالطرق الأخرى. كما يعتبر هذا الإعطاء عن طريق الرئة أسلوبا فعالاً للإعطاء الأداقي وللإعطاء الموضعي لعلاج أمراض الرئة. وقد وصف 293-297 :23 )1987( Elliot et al, Aust.
Paediatre, J. إعطاء insulin البشرى ٠ نصف المخلق على شكل رذاذ في القنوات التنفسيَّة لستة أطفال مصابين بالسكر وقرر أنه من الممكن التحكم في مرض السكر في هؤلاء الأطفال ؛ بالرغم من أن كفاءة الامتصاص كانت منخفضة Yo) - 275 ) بالمقارنة بالإعطاء تحت الجلد ٠ وقد قام Laube وآخرون؛ في براءة الاختراع الأمريكيَّة رقم 084 ؛ وبعد إطلاعهم على ما جاء في دراسة اليوت والعديد من الدراسات الأخرى ؛ بالتركيز على أنه بالرغم من أنه قد تم إعطاء insulin إلى الرئة ؛ فإن أحدا ١ من المرضى لم يستجب لهذا العلاج بدرجة كافية لتخفيض مستوى glucose في الدم لتصل إلى المستوى الطبيعي. وقد افترض لوب ورفاقه أن هذه المشكلة قد نتجت عن فقد الدواء في وسيلة الإعطاء و/أو في الحلقوم بسبب وسيلة celle) وأن زيادة الترسيب في الرئتين إلى الحد الأقصى سوف يحسن من مدى التحكم في نسبه glucose في الدم. وللوصول إلى أفضل توصيل للدواء ؛ قام لوب ورفاقه بالتحكم في معدل تدفق المادة عند استنشاقها ليكون أقل من 30 لتر / ٠ دقيقة ؛ ويفضل أن يكون حوالي ١7 لتر / دقيقة . وقد اشتمل نظام الإعطاء على غرفة دواء
لاستقبال dat ¢ insulin خروج يتم من خلالها سحب insulin وفتحة للتحكم في معدل التدفق للتحكم في معدل التدفق إلى الأداة التنفسي. أما براءة الاختراع الأمريكيَّة المتاحة للإطلاع رقم 274874 ._فقد اختبرت الفرضيّة السابق ذكرها وأفادت بأن إعطاء insulin عن طريق الرئة بمعدل يقل عن ١7 لتر في الدقيقة يؤدى إلى زيادة نسبة insulin الدم خلال وقت أقصر مما لو حدث ذلك بمعدلات عالية. وقد Rubsamen «aay وآخرونء في براءتي الاختراع الأمريكيّتين 7348776 و مه لاه طريقة إعطاء كمية مقاسه من insulin على شكل 40 حيث ينطلق insulin ذاتيا إلى داخل القناة التنفسيّة بناء على المعلومات التي يتم الحصول عليها من تحديد معدل التنفس وتحديد السعة التنفسيَّة للمريض. ويقوم أداة مراقبة بإرسال المعلومات بطريقة مستمرة إلى معالج ٠ دقيق؛ وعند قيام هذا المعالج الدقيق بإظهار أنه قد تم الوصول إلى نقطة مناسبة في الدورة التنفسية؛ فإنه يقوم أيضا بتشغيل فتحة صمام تسمح بانطلاق insulin . يتراوح معدل التدفق بين حوالي ١١ وحوالي [AY ثانية ويتراوح الحجم بين ٠1 و OA لتر. وتصف براءة الاختراع الدولية رقم AYA 4/لا 4 معدلات تدفق منخفضة باعتبارها مفتاحا لعملية توصيل محسنة ual Cla fis للعقاقير التي يتم إعطاؤها عن طريق الرئة. وللحصول على ١ . معدلات التدفق المستهدفة )0 ٠١ - ١ لتر/ دقيقة) تم تصميم مقاومة الأداة بحيث تتراوح بين "ا و a) YY ماء) ء7. وتصف براءة الاختراع الأوروبية 6 حاب أداة منع التكتل في أجهزة الاستنشاق التي تعمل بالمسحوق الجاف؛ وتقرر أنه من المرغوب فيه تقليل اعتماد معدل تدفق الهواء للجرعة التي يتم إعطاؤها و/أو الجزء الذي تم استنشاقه من المسحوق الموجود في صورة aerosol . وتستجيب تلك الأجهزة للمعدلات الأعلى للتدفق بحيث يتم تغيير ye شكل القناة التي يمر خلالها المسحوق المدفوع بالهواء مما ينتج عنه زيادة أقل في فرق الضغط
_ م _ بالمقارنة بما يمكن ملاحظته عند غياب الشكل المتغير» ويؤدى ذلك إلى حدوث تفتيت أكثر فعالية عبر مديات أوسع من معدلات التدفق. تصف البراءة الأمريكية رقم 2+77/805- أ أداة للاستخدام في استتشاق acrosol صيدلانية. يمكن الحصول على معلومات خلفية أخرى في البراءات التالية الأوروبية رقم T= AY ٠ والامريكيتين رقمي 547748 -أر ح؛ تحدم وقد أوضحنا الآن أنه لكي نقوم بتوصيل عامل فعال بطريقة عالية الكفاءة عن طريق الرئة وبأسلوب يمكن تكراره؛ يفضل الحفاظ على معدل تدفق ابتدائي منخفض ثم يلى ذلك فترة من معدل التدفق الأعلى. وصف عام للاخت اع ٠ بناء على ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بأداة وفقاً لعنصر الحماية .)١( وتم تحديد النماذج المفضلة في عناصر الحماية المرفقة. yo جح مختصر للرسومات : شكل :١ رسم تخطيطي لأداة توصيل صيغة العامل الفعال المتخذ شكل مسحوق جاف طبقا لهذا الاختراع . ve شكل ؟: رسم بياني يوضح تركيز aerosol الخارج من الأداة الموضحة في شكل .١ شكل ؟: رسم بياني يوضح مقاومة وسيلة تعديل مقاومة التدفق للأداة الموضحة في شكل ١ كدالة في الزمن. شكل ؛: رسم بيانى يوضح مقاومة وسيلة تعديل التدفق المناظرة للمقاومة الموضحة في شكل ©.
_ 4+ — شكل 10 رسم بيانى مركب يوضح تأثير وسيلة تعديل التدفق طبقا للاختراع ويناظر معدل التدفق في الأداة المستخدمة. شكل :١ رسم بيانى يوضح معدلات الاستنشاق في مرضى يستخدمون الأداة الموضح في شكل ١ عند مقاومات مختلفة للتدفق باستخدام أقصى معدل استنشاق. oe شكل لا : رسم بيانى يوضح الأحجام المستتشقة بواسطة مرضى يستخدمون الأداة الموضحة في شكل ١ عند مقاومات مختلفة للتدفق باستخدام أقصى جهد للاستنشاق . شكل A رسم بيانى لمعدلات الاستنشاق أثناء الراحة لمرضى يستخدمون الأداة الموضح في شكل ١ عند قيم مختلفة لمقاومة التدفق. شكل 9 : رسم بيانى للأحجام المستنشقة لمرضى يستخدمون الأداة الموضح في شكل ١ عند قيم ٠ مختلفة لمقاومة التدفق وهم مستريحون . الوصف التفصيلى : يقدم الاختراع الحالي طريقة وأداة لتوصيل صيغة من عامل فعال إلى الرئة حيث تتغير مقاومة التدفق لصيغة العامل الفعال مع الوقت. وقد حقق الاختراع نتائج مدهشة حيث أنه أدى إلى زيادة تركيز العامل الفعال في الدم بطريقة مريحة وقابلة للتكرار. yo تع بفات يشمل تعبير "العامل الفعال LST Active agent هو مستخدم هناء عامل أو عقار أو مركب أو صيغة لمادة أو خليط تقدم بعضاً من التأثير الصيدلاني والذي غالبا ما يكون مفيداً. ويشمل ذلك الأغذية والمكملات الغذائية؛ ومواد التغذية؛ والعقاقير واللقاحات والفيتامينات والمواد الأخرى
VE
النافعة. وكما تم استخدامها في هذه الوثيقة؛ فإن التعبيرات تشتمل أيضا أى عامل فعال صيدلانيا أو فسيولوجيا وتكون ذات تأثير موضعي أو جهازي في مريض. وتشتمل العوامل الفعالة التي antiviral agents ومضادات الفيروسات 5 Gaal يمكن إعطاؤها على المضادات والمواد المضادة للصرع 5 ومضادات الذبحة 5 ومضادات._الالتهاب وقد تكون هذه المركبات ٠ bronchodilators وموسعات الشعب anti-inflammatory agents © عضوية أو غير عضوية؛ بما في ذلك - على سبيل المثال لا الحصر - الأدوية التي تؤثر في بالكولين؛ والعضلات Alaa الأعصاب الطرفيّة والمستقبلات الادريناليّة الفعل؛ والمستقبلات والأداة الوعائى القلبى والعضلات الملساء؛ والجهاز الدوري والتشابكات العصبيّة ASE والجهاز eld Seals ومواقع الالتحام العصبية؛ ومجموعة الغدد الصماء والهرمون؛ التنتاسلى» والهيكل العظمى؛ ونظم الغدد الصماء النظيرة؛ والأجهزة الهضمية والإفرازيَّة؛ ونظام ٠ والجهاز العصبى المركزى. ويمكن اختيار مواد مناسبة من chistamine system الهستامين على سبيل المثال: عديد السكرياتء والاستيرويدات والمواد المنومة والمواد المسكنة, SY والأدوية النفسية؛ والمواد المهدئة ومضادات_التقلص ومزيلات توتر العضلات؛ والمواد المستخدمة في علاج مرض باركنسون؛ والمهدئات؛ ومضادات الإلتهاب؛ وقابضات العضلات ومضادات الملاريا والمواد الهرمونيّة بما في ذلك المواد المانعة للحمل وشبيهات السمبتاوى؛ ١ والبروتينات ذات التأثير الفسيولوجى؛ والمسهلات والمواد المنظمة للدهون andl Clases ومضادات الأورام؛ Bd) والمواد المضادة لصفات الذكورة ومضادات الطفيليّات؛ والمواد ومقللات السكر في الدم؛ والمواد الغذائية والمكملات الغذائية؛ والمواد المساعدة للنمو والدهون ومضادات التهاب الأمعاء والمحاليل الإلكتروليتيّة واللقاحات والمواد المستخدمة في التشخيص. و insulin - وتشمل الأمثلة على المواد المفيدة في هذا الاختراع - على سبيل المثال لا الحصر Yo و cerezyme و ceredase 3 4 والعامل A والعامل ١ (erythropoietin (EPO و calcitonin
VEY
م - les cyclosporin محاكاة مستعمرة الخلايا الحبيبيّة (GCSE ومثبط الإنزيم البروتينى Jule 5 elcatonin ¢ alpha-1 محاكاة مستعمرة الخلايا الكبيرة الملتهمة (GMCSF) وهرمون النمو وهرمون النمو البشرى (HGH) وهرمون توصيل هرمون النمو ((GHRH) والكبدين؛ والكبدين ذى الوزن الجزيئى المنخفض (LMWH) و interferon alpha و interferon beta و interleukin-2 interferon gamma © ؛ وهرمون توصيل الهرمون المؤدى إلى releasing hormone (LHRH), و somatostatin و ظير somatostatin ما في ذلك octreotide ونظير قابض الأوعية وهرمون تنشيط الحويصلات dale (FSH) النمو الشبية ب insulin s « insulin تروبين ومعاكس مستقبل interleukin-1 ¢« و interleukin- s .interleukin-4 ¢ interleukin-3 6 © و interleukin-10 ؛ وعامل تنشيط مستعمرة الملتهمات الكبيرة (M-CSF) وعامل نمو ٠ الأعصاب؛ وهرمون الغدة جار الدرقية thymosin alpha 1 5 (PTH) ومثبط 110/1116 ومضاد alpha- 1 antitrypsin ¢ والجسم المضاد للفيروس المخلاوى التنفسى ؛ والمورث المنظم للتليف ha sal عبر ال deoxyreibonuclease (Dnase) ¢(CFTR) والبروتين القاتل للبكتريا / الذي يزيد النفاذية BPI والجسم المضاد CMV ومستقيل interleukin-1 و cis retinoic acid و pentamidine isethiouate و albuterol sulfate و metaproterenol sulfate و beclomethasone triamcinolone acetamide diprepionate ٠ و budesonide acetonide و ipratropium bromide و flunisolide و cromolyn sodium و ergotamine tartrate ونظائرهاء ومساعدات ومعاكسات المواد السابق ذكرها .وقد تشتمل المواد النشطة أيضا على أحماض نووية قد تكون موجودة كجزيئات لأحماض نووية مجردة ؛ أو ناقلات فيروسيّة؛ أو جسيمات فيروسية متحدة.؛ أو أحماض نووية متحدة مع؛ أو موجودة داخل ؛ الدهون أو المواد المحتوية على الدهون ؛ أو ٠ بلازميد ال DNA أو RNA أو البنى الأخرى للحمض النووية من نوع يكون مناسبا لنقل العدوى أو تحويل الخلايا ٠ وخصوصا WA المناطق الحويصليَّة في الرئتين. ويمكن أن تأخذ
oq - _ العامل الفعال العديد من الأشكال Se الجزيئات المشحونة أو غير المشحونة القابلة للذوبان أو غير القابلة للذوبان؛ أو تكون مكونات في معقدات جزيئيَّة أو أملاحها المقبول صيدلانياً. ويمكن أن تكون المواد الفعالة عبارة عن جزيئات ذاتية الحدوث أو يمكن إنتاجها عن طريق عودة الارتباط الجينى أو قد تكون شبيهه بالمواد الفعالة ذاتية الحدوث أو الناتجة من عودة الارتباط مع إضافة أو حذف حمض أمينى واحد أو أكثر ٠ وعلاوة على ذلك؛ يمكن أن يتضمن العامل الفعال فيروسات Ad ge da فيروسات مقبولة مناسبة للاستخدام كلقاحات. وتعنى faa’ من عامل فعال على شكل Aerosolized active agent formulation aerosol " العامل الفعال كما سبق تعريفه حيث يكون في صورة مناسبة لتوصيله إلى الرئة. وقد تكون تلك الصيغ في صورة مسحوق جافء أو محلول؛ أو معلق أو ملاط يمكن ترذيذه؛ أو يمكن أن تكون ٠ في خليط مع مادة دافعة مناسبة ذات نقطة غليان منخفضة وذات درجة تطاير عالية. ويجب أن يكون مفهوما أنه يمكن أن يوجد أكثر من عامل فعال واحد في الصيغة وأن استخدام تعبير "عامل" لا يعنى بأي حالة من الأحوال استبعاد استخدام عاملين أو أكثر. ويعنى تعبير "معدل التدفق خلال الجهاز التنفسى inspiratory flow rate " معدل التدفق الذي يتم به إعطاء العامل الفعال الذي على شكل .aerosolized active agent formulation aerosol V0 وسوف تكون كمية العامل الفعال في صيغة العامل الفعال التي على شكل aerosolized aerosol active agent formulation هي الكمية الكافية لتوصيل كمية مؤثرة علاجياً من هذا العامل الفعال للحصول على النتيجة المرجوة. ومن الناحية العمليَّة؛ سوف a ذلك تغيرا كبيرا اعتمادا على المادة المستخدمة وحدة Alla والتأثير العلاجى المطلوب. ومع ذلك؛ فإن الأداة مفيدة بصفة عامة عند استخدامها للعوامل الفعالة التي يجب توصيلها بجرعات تتراوح بين 00001 مجم / 7٠ يوم و ٠٠١ مجم/يوم ؛ والتي يفضل أن تتراوح بين ٠0.٠مجم/ يوم و 0 مجم / يوم. REY
0١. جزئيا على الأقل - على الملاحظة غير المتوقعة والمتمثلة في أنه - Jad ويرتكز الاختراع عند إعطاء عامل فعال إلى مريض بمعدل بطئ عن طريق التنفس؛ فإن الإتاحة الحيويَّة له تزداد بعكس ما يحدث عند إعطاء هذه المادة بمعدل ثابت ولكنه أعلى من معدل التنفس. وتشمل صيغ العامل الفعال المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالى المساحيق الجافة والمحاليل؛ والمعلقات أو الملاطات التي يتم ترذيذها والجسيمات المعلقة أو الذائبة في مادة دافعة. وتشمل ٠ المساحيق الجافة المستخدمة في الاختراع الحالى المواد النشطة التي ليس لها شكل بللورى ويمكن اختيار حجم جسيمات المواد التي ٠ والمواد النشطة التي لها شكل بللورى أو مخاليط منهما أى يفضل أن eo) Jal على شكل مسحوق جاف بحيث يسمح بالاختراق في الحويصلات * ميكرومتر أو أقل ويفضل أن تكون أقل من ٠١ حوالى (MMD) يكون متوسط قطرها الوزنى ميكرومتر و © ميكرومتر. وتبلغ كفاءة توصيل ٠١١ ميكرومتر ؛ وعادة ما يتراوح قطرها بين Ve وحوالى ١ بين حوالى acrosol الجرعة إلى ما يزيد على 778 وتتراوح توزيع حجم جسيمات وعادة ما يكون o((MMAD) ميكرومتر (قطر وزنى متوسط على أساس الحركيَّة الهوائيَّة © ولتلك . (MMAD) ويفضل أن يكون 1,0 = ؛ ميكرومتر (MMAD) ميكرومتر £,0 - 6 7٠١ من حوالى J المواد النشطة التي على صورة مسحوق جاف محتوى من الرطوبة 77 _بالوزن؛ وعادة ما يكون أقل من حوالى 75 بالوزن؛ ويفضل أن يكون أقل من حوالى ne بالوزن. وهذه المواد الفعالة التي على هيئة مساحيق نجدها في براءة الاختراع الدولية رقم اه 4 وبراءة الاختراع الدولية رقم 56/771849 واللتين تم استخدامهما كمراجع ضمن 7 (MMAD) هذه البراءة. ومع ذلك؛ قد يكون من الممكن استخدام جسيمات أكبر كتلك التي يتراوح : للجسيمات أقل من 0 ميكرو مّ (MMD) ميكرومتر طالما كانت قيم ٠١ و ٠١ بالنسبة لها بين وهذه الجسيمات مشروحة - على سبيل المثال - في طلبات البراءات الدولية الخاضعة لاتفاقية ٠
١١ - - التعاون بشأن البراءات الدولية ارقام 97/444617 ورقم 18/7747 واللتين تم استخدام ما جاء بهما من اكتشافات كمرجع لنا ضمن هذه البراءة. ويفضل تحضير صيغ العامل الفعال التي على صورة مسحوق جاف بالرش والتجفيف في ظروف تنتج عن مسحوق غير متجانس بصورة أساسيّة. أما المواد الفعالة التي تكون في صورة ٠ مجمعة؛ خصوصا ذات الشكل البللورى؛ فتتم إذابتها في مادة منظمة للرقم الهيدروجيني PH وتكون مقبولة فسيولوجيا وعلى وجه التحديد يتم استخدام محلول السترات المنظم الذي يتراوح الرقم الهيدروجيني بالنسبة له بين ؟ و 4. وتتم إذابة العامل الفعال بتركيز يتراوح بين 70,01 بالوزن و 7١ بالوزن ؛ وعادة ما يتراوح بين 7551 و 70.7 . عندئذ (Sa تجفيف المحاليل بالرش في أى مجفف تقليدى بالرش متوفر تجارياً مثل ذلك المتوفر لدى Niro A/S (Denmark), Buchi (Switzerland) ٠ وما شابههماء مما ينتج عنه مسحوق ليس له أى شكل بللورى. ويمكن تحضير تلك المساحيق غير المتجانسة بالتجفيف بالتجميد وبالتجفيف بالتفريع أو بالتجفيف التبخيرى لمحلول من عامل فعال مناسب في ظروف تؤدى إلى الحصول على البنية غير البللورية. ويمكن طحن صيغة العامل الفعال غير المتجانسة التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة أو سحقها للحصول على جسيمات داخل مدى الحجم المطلوب. ويمكن أن تكون المواد الفعالة في ٠ الصورة البلورية ٠ Lad ويمكن تحضير المساحيق ذات الشكل البللورى بطحن العامل الفعال ذو الشكل البللورى أو بسحقه بالنفث. ويمكن - اختياريا - خلط مساحيق العامل الفعال الخاصة بهذا الاختراع مع مواد حاملة صيدلانيّة أو سواغات مناسبة للإعطاء عن طريق الرئتين والجهاز التتفسي. ويمكن أن تعمل تلك المواد الحاملة ببساطة كمواد تزيد من التكتل عندما نرغب في تقليل تركيز العامل الفعال في ٠ المسحوق الذي يتم إعطاؤه للمريض؛ كما يمكن أن تعمل أيضا على تحسين تشتيت المسحوق VEY
١١7 - - Jala أداة تشتيت المسحوق لكى توفر وسيلة عالية الكفاءة وقابلة للتكرار لتوصيل العامل الفعال ولتحسين خواص التداول لها مثل القدرة على التدفق والتجانس لتسهيل تصنيع المسحوق وتعبئته. وتشمل تلك السواغات - على سبيل المثال لا الحصر - ما يلى: fructose Jie monosaccharides Jw carbohydrates (0 و galactose و glucose و D- mannose © و sorbose .وما شابههاء وكذلك lactose Jw disaccharides و trehalose و Log cellobiose شابههاء وكذلك 2-hydroxypropyl-p-cyclodextrin Jie cyclodextrins ¢ وكذلك عديد السكريات polysaccharides مفل maltodextrins s raffinose و dextrans وما شابهها؛(ب) amino acids مثل glycine و arginine و aspartic acid و cysteine glutamic acid و lysine وما شابهها؛ (ج) الأملاح العضوية المحفزة من أملاح وقواعد عضوية مثل sodium sodium ascorbate citrate ٠ و magnesium gluconate و sodium gluconate ؛ و Ly tromethamine hydrochloride شابه ذلك؛ )3( peptides 5 البروتينات مثل aspartame وزلال المصل البشرى human serum albumin والجيلاتين gelatin وما شابه ذلك؛ و(ه) مثل mannitol و xylitol وما شابههما. تشمل مجموعة مفضلة من المواد الحاملة sodium citrate 5 glycine maltodextrins s raffinose trehalose lactose وزلال ٠ المصل البشرى human serum albumin و .mannitol ويمكن إعطاء صيغ _العامل الفعال التي على شكل مسحوق جاف باستخدام بخاخة "Inhale Therapeutic Systems" التي تم وصفها في براءة الاختراع الدوليّة مض ىاد 8 والتي تم استخدامها هنا كمرجع؛ ولكن مع تجهيزها للتحكم في مقاومة التدفق كما سيتم شرحه لاحقا. كما يمكن إعطاء المسحوق الجاف باستخدام بخاخة تعطى جرعات مقاسة مثل تلك التي شرحها Laube ٠ ورفاقه في براءة الاختراع الأمريكيّة رقم 770044©_والتي تم استخدامها كمرجع لنا
دسج - هناء أو بواسطة أداة يتم تشغيله بواسطة المريض J ذلك المشروح في براءة الاختراع الأمريكيَّة رقم 77847١ والتي تم استخدامها هنا كمرجع. (Sas تحضير محاليل على هيئة رذاذ وذلك بتحويل محاليل صيغة العامل الفعال المتوفرة تجاريا إلى aerosol . ويمكن إعطاء تلك المحاليل بواسطة مقياس للجرعة وهو عبارة عن 0 وسيلة ترذيذ تقوم بتوصيل aerosol كجرعات مقننة Jue وسيلة قطرة المطر (Raindrop) التي تنتجها Als Puritan Bennett تم شرح طريقة استعمالها بواسطة لوب ورفاقه. أما طرق التوصيل الأخرى المستخدمة لإعطاء المحاليل والمعلقات أو BOL فهي مشروحة بواسطة Rubsamen وآخرين في براءة الاختراع الأمريكية رقم .0TVYOAY وهناك 31a تستخدم عضوا متذبذبا يولد كهرباء Galea) وهو مشروح في براءة الاختراع الأمريكية رقم 887856 زن] ٠ وآخرينء؛ والتي تم استخدامها كمرجع لنا في هذه البراءة. ويمكن أن تشمل النظم الد افعة المستخدمة العامل الفعال مذاب في المادة الدافعة أو جسيمات معلقة في مادة دافعة. وتم شرح كل من هذين النوعين من الصيغ في براءة الاختراع الأمريكيَّة رقم دم 0 لروبسامن وآخرين والتي تم استخدامها هنا كمرجع. وحتى يمكن الحصول على إتاحة حيوية مرتفعة للعامل الفعال يجب تعديل الأجهزة السابق ذكرها ٠ حتى يمكن تحديد معدل التدفق الإبتدائى للعامل الفعال في الصيغة. وقد اكتشفنا أنه بمجرد انقضاء فترة ابتدائية معينة من التدفق بالمعدل البطئ يمكن عدم التقيد بهذا المعدل واستخدام معدلات أعلى منه. وإذا لم يتم الوصول إلى المعدل الأعلى؛ فإن المريض سوف يصاب بالإحباط وسوف يتوقف عن الاستتشاق. وطبقا للاختراع؛ سوف يتم الوصول إلى معدل تدفق يقل عن حوالى ١١ لتر / دقيقة ويفضل أن ٠ يكون أقل من [Ae دقيقة وغالبا ما يتراوح بين حوالى © وحوالى ٠١ لتر / دقيقة وذلك لمدة ا
- ١4 -
تقل عن حوالى Aah ٠١ ويفضل أن تقل عن © ثوان وغالبا ما تتراوح بين حوالى ؟ وحوالى
© ثانية. وبعد تلك الفترة الابتدائية ذات معدل التدفق المقيد؛ لن يتم التقيد بذلك ويصبح معدل
التدفق هو معدل التدفق الطبيعي للمريض. ويتراوح هذا المعدل بين حوالى 10 وحوالى
٠ لتر [ دقيقة وعادة ما يكون بين حوالى ١5 وحوالى ٠0 لتر / دقيقة وغالبا ما يكون بين
١ حوالى 6 وحوالى "٠ لتر / دقيقة. وحتى يمكن الوصول إلى ذلك؛ سوف يتم إدخال وسيلة لتعديل مقاومة التدفق داخل الأداة. وسوف يقوم مستشعر حساس للضغط موجود داخل الأداة بتحديد بداية الاستنشاق. وسوف يتم ضبط وسيلة تعديل المقاومة على مقاومة عالية. ويكون ذلك
بين حوالى ٠4 وحوالى ¥ (سم ماء) 76 / SLM (حيث SLM هي الحجم باللترات في الدقيقة
عند معدل الضغط ودرجة الحرارة) وبمجرد انقضاء الفترة الابتدائية بالمعدل المقيد؛ كما تم
٠ تحديدها بواسطة مستشعر الضغط والفترة الزمنية السابق clad سوف تقوم وسيلة تعديل مقاومة التدفق بإعادة الضبط بحيث تكون هناك مقاومة ضعيفة للتدفق + أو لا تكون هناك أى مقاومة. وسوف تتراوح هذه المقاومة بين صفر و ١,759 (سم ماء) 7 /لتر قياسى في الدقيقة وغالبا ما تتراوح بين صفر و7 (سم ماء) 1 / لتر قياسى في الدقيقة. وبناء على ذلك سوف
يتم الوصول إلى معدل التدفق العادى المريح المناسب لاستنشاق المريض وهناك مثال على نظام
٠١ _ لتعديل معدل التدفق موضح في شكل .١ وفي هذا النظام تكون وسيلة تعديل Jha التدفق عبارة عن محبس )٠٠١( موضوع على مجمع سحب الهواء )11( للأداة )108( للتحكم في معدل
تدفق الهواء المسحوب. ويستخدم مقياس معدل التدفق )107( والحاسب الآلى )٠١8( فقط للوقوف على تصرف المريض أثناء معدل التدفق Sid وذلك لأغراض بحتيّة. ويقوم مستشعر للضغط )١١١( بقياس بداية الاستنشاق ويقوم بتشغيل صمام الفتح .)٠٠١( وبالرغم من أن
© وسيلة تعديل معدل التدفق في هذه الحالة موضحه باعتبارها صمام يتم تشغيله عن طريق معالج ا
— م \ — دقيق؛ فإنه يمكن أيضا استخدام نظم بسيطة لصمامات ميكانيكية. وعلاوة على ذلك؛ فإنه لكى يمكن الكشف عن بداية حدوث الاستنشاق؛ يمكن استخدام مستشعر للتدفق أو مستشعر للضغط. وطبقا لسمة أخرى من سمات الاختراع الحالى؛ فقد تم اكتشاف أن اصطدام الجسيمات في الزور يتناسب مع معدل التدفق ومربع القطر الحركي الهوائي طبقا للمعادلة الآأتية: ° ول I = k 1 = عدد الجسيمات التي تصطدم بالزور throat ا - ثابت التناسب d = المتوسط الوزنى لأقطار الجسيمات (MMAD) © = معدل التدفق flow rate . ٠ وطبقا للمعادلة Gal يمكن توصيل جسيمات أكبر باستخدام معدلات التدفق الأساسية المنخفضة الخاصة بالاختراع الحالى بدون رفع عدد الجسيمات التي تصطدم بالحلق بشرط أن يكون معظم العامل الفعال قد تم توصيله أثناء فترة معدل التدفق المنخفض. وأساساء عندما يكون معدل التدفق منخفضا وتركيز aerosol مرتفعاء أى عندما يكون عدد الجسيمات في xe aerosol أقصى قيمة cal فسوف يتم توصيل الجسميات تفضيليا إلى أعماق الرئة بدلا من ١ | اصطدامها مع الزور وسوف تزداد الإتاحة الحيوية لها . يوضح شكل ؟ تركيز aerosol في الأداة الموضح في شكل .١ وبالنسبة ل aerosol حجمه A © يوضح الرسم البيانى أن تركيز الكمية الأولى التي يتراوح حجمها بين ٠01 و7١ لتر هو الأعلى وبعد ذلك يتناقص هذا التركيز. ولذا فإنه من المهم توصيل جرعة ابتدائية من اي
١1 - - aerosol عند معدل تدفق منخفض لتجنب الاصطدام بالحلق وزيادة الإتاحة الحيويَّة. ويوضح شكل ؟ مخطط مقاومة وسيلة تعديل معدل التدفق للوصول إلى ذلك حيث تكون المقاومة مرتفعة )170+ (سم ماء) Va / لتر قياسى في الدقيقة) في ال * ثوان الأولى؛ ثم يتم بعدها فتح الصمام وتصبح المقاومة هي المقاومة العادية للأداة (في هذه الحالة ١16 (سم ماء) Ve لتر قياسى في ٠ الدقيقة). وكما يمكن ملاحظته من معدلات التدفق الموضحة في شكل ؛ فإن معدل التدفق الذي تم استتشاقه في الفترة AN هو حوالى ٠١ لتر قياسى في الدقيقة ثم تصبح من Food YO لتر قياسى في الدقيقة تقريباً. ويوضح شكل © مخطط مقاومة وسيلة أخرى لتعديل المقاومة طبقا لهذا الاختراع الحالى ومخطط معدل التدفق المصاحب له. jay المقاومة من الأعلى إلى الأقل (من ١55 إلى a), ماء) 72 / لتر قياسى في الدقيقة) في مدة ابتدائية مقدارها © ثوان. وكما ٠ يمكن ملاحظته من معدلات التدفق الموضحة في شكل ©؛ فإن معدل التدفق في أول © ثوان يكون أقل من ٠١0 لتر قياسى في الدقيقة ثم يصبح ١ لتر قياسى في الدقيقة. وفي كلتا الحالتين؛ حيث أن تركيز aerosol في الكمية الأولى التي تتراوح بين ١1 و ١,7 لتر يكون عالياء يتم توصيل معظم العامل الفعال في أول T ثوان. ويؤدى ذلك إلى زيادة الكمية التي تصل إلى أعماق الرئة وزيادة الإتاحة الحيوية للعامل الفعال. ve وتوضح الأمثلة التالية الاختراع الحالى ؛ ولكنها لا تحد من نطاقه. وقد يتمكن ذوو الخبرة في هذا المجال من إجراء تغييرات وتعديلات على ضوء الكشف الحالى والأشكال المرفقة وعناصر الحماية (A ya) وتدخل كل هذه التغييرات والتعديلات داخل نطاق هذاالاختراع. ا
i 0 بي مثال ١ حتى يمكن تحديد العلاقة بين مقاومة التدفق ومعدل التدفق تم تكليف ٠١ متطوعين * ذكور (M) و © إناث (F) بالتتشر , مقابل ثلاثة مقاومات مختلفة وتم التنبيه عليهم بالاستتشاق بأقصى طاقة ثم بمعدل مريح؛ والنتائج موضحة في الأشكال من 6 إلى 9. وشكلاً + و أ" عبارة عن معدلات تدفق عند أقصى معدل استنشاق وعند معدل استتشاق عادل للذكور والإناث. ويوضح شكلا A و 9 أحجام aerosol الذي تم استنشاقه عند أقصى معدل وعند وضع الراحة وعند المقاومات السابق ذكرها.
تبلغ المقاومة في الوضع المستريح والتي تؤدى إلى معدل تدفق يبلغ ٠١ لتر كل دقيقة ١ حوالى ١.7 (سم ماء) [Ve لتر قياسى في الدقيقة). وعلاوة على ذلك؛ فإن حجم الأيرسول الواصل عند مقاومة أكبر للتدفق سوف ينخفض نظرا لأن التنفس سوف يصبح أكثر صعوبة عند زيادة المقاومة. وفي الحقيقة إذا قلت المقاومة بعد فترة التوصيل الابتدائية للا80هم18 ذات المقاومة المرتفعة؛ فإن الحجم المتنشق لن ينخفض بنسبة ملحوظة عن الحجم الذي تم
توصيله عند معدل التوصيل ذى المقاومة الثابتة عند التدفق المنخفض.
مثال ؟ المواد والطرق المواد تم الحصول على insulin الزنك البشرى YAY Sad وحدة /_ مجم وذلك من Eli Lilly and Company Indianapolis IN ° وقد كانت درجة نقائه أكثر من 799 طبقا للقياس ب HPLC ذى الطور المعكوس. وتم الحصول على مانيتول من Roquette Corporation (Gumee IL) بمواصفات دستور الأدوية الأمريكية -(USP) وتم شراء glycine من (1/155011 Sigma Chemical Company (st.
Lonis, وتم الحصول على داى هيدرات سترات الصوديوم بمواصفات دستور الأدوية الأمريكى (USP) وذلك من JT.
Baker .(phillipsburg, NJ) \ إنتاج المسحوق: تم عمل مسحوق insulin بإذابة insulin المتكتل المتبلر في محلول منظم من سترات الصوديوم المحتوى على glycine s mannitol للحصول على تركيز نهائى للمواد الصلبة يبلغ V,0 مجم | مل ورقم هيدروجيني pH لا + 7 وتم تشغيل أداة التجفيف بالرش بحيث Vo تتراوح درجة الحرارة عند المدخل بين ١٠ 5 و ٠١ م ويكون معدل التغذية بالسائل [Jee دقيقة؛ مما ينتج عنه أن تتراوح درجة حرارة المخرج بين ٠ لام و ٠. a A ٠ وعتدئذ يتم ترشيح المحاليل خلال مرشح ٠ YY ميكرومتر وتجفيفه بالرش في أداة تجفيف بالرش Buchi لتكوين مسحوق أبيض ناعم غير متبلر. وتم تخزين المساحيق الناتجة في أوعية محكمة الإغلاق وفي وسط JH) Gla من 7٠١ رطوبة نسبية). حا
ya - - تحليز , المسحوق: تم قياس توزيع حجم الجسيمات في المسحوق بالترسيب بالطرد المركزي للسائل وذلك في أداة تحديد حجم الجسيمات Horiba CAPA-700 بعد تشتيت المساحيق في أداة Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross GA) وتم قياس محتوى الرطوبة في المساحيق بطريقة ° كارل فيشر باستخدام مقياس الرطوبة Mitsubishi CA-06 وتم قياس توزيع حجم جسيمات aerosol باستخدام أداة صدم متدرج ٠ (Graseby Anderson, Smyrna GA) وتم تقييم كفاءة الجرعة الواصلة (DDE) باستخدام أجهزة نظم الاستنشاق العلاجى لل aerosol والشبيهة بتلك المشروحة في براءة الاختراع الدولية رقم A0 47/080( وتعرف DDE بأنها النسبة المثوية للجرعة المحددة والموجودة في عبوه والتي خرجت من فوهة خروج aerosol والتي ١ تم الإمساك بها في مرشح ليفي زجاجى قطر 7١؛مم Cua (Gelman) تم إحداث تفريغ بداخله لمدة 7,5 ثانية (سحب بمعدل Ve لتر / دقيقة) بعد تشغيل الأداة . وتم حساب DDE بقسمه كتلة المسحوق الموجود في المرشح على كتلة المسحوق في العبوة. أما تماسك insulin قبل وبعد معالجة المسحوق فقد تم قياسه مقابل مرجع قياسى من insulin البشرى بإعادة تذويب جرعات مقاسة من المسحوق في ماء مقطر ومقارنة المحلول المعاد vo تذويبه بالمحلول الأصلى الموضوع في أداة التجفيف بالرش. وتم استخدام وقت الاحتجاز وأقصى مساحة من HPLC لتحديد ما إذا كان جزيئ insulin قد تم تعديله أو تحليله كيميائيا في العملية. وتم استخدام امتصاص الأشعة فوق البنفسجيّة لتحديد تركيز insulin (عند 778 نانومتر) وتحديد وجود أو غياب تجمعات insulin (عند 50٠ نانومتر). وبالإضافة إلى ذلك تم قياس الرقم الهيدروجيني ]آم للمحاليل البادئة والمعاد تكوينها. وتم تأكيد الطبيعة غير ١ البلوريَّة لمسحوق insulin بالمجهر الضوئي المستقطب.
XY. - - الاختبار ات داخل الجسم الحى: حتى يمكن اختبار تأثير التغيرات في معدل التنفس على الإتاحة البيولوجيَّة insulind] المستتشق ثم إعطاء ؟ مجم من insulin ل Y¢ فردا باستخدام النظام الموضح في شكل .١ OSES كل دورة علاج_ من استنشاقيين كل ١ lage مجم. وكانت البخاخات هي Inhale Therapeutic Systems Inhalers (San Carlos, CA) ° 5 تم شرحها في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5.740.794 والتي تم استخدامها في هذه البراءة كمرجع. وكانت المعالجات هي: اسنتشاق insulin الذي حجم جسيماته 1 ميكرون (MMAD) (توزيع حجمى كبير للجسيمات) باستخدام أسلوب التنفس القياسي والبخاخة (بدون جزء منحدر). ٠ استنشاق insulin الذي حجم جسيماته 7,6 ميكرون (MMAD) (توزيع حجمى كبير للجسيمات)؛ مع معدل استنشاق محدد بحوالى ٠١ لتر /دقيقة بواسطة النظام الموضح في شكل ١ (مع وجود جزء منحدر). استنشاق insulin الذي حجم جسيماته 1 ميكرون MMAD (توزيع حجمى أقل للجسيمات) بمعدل استتشاق يقتصر على حوالى ٠١ لتر / دقيقة عن طريق النظام الموضح في شكل ١ Vo (مع وجود جزء منحدر). ولصيغ insulin الموجودة على هيئة مسحوق جاف تقل قيمة الأقطار المتوسطة للجسيمات عن © ميكرون. وتقوم البخابخة بتشتيت المساحيق وإنتاج سحابات من الإبروسول (بخات) من الدواء بحجم YE مل تقريبا ¢ بحيث تكون محصورة داخل غرفة احتجاز . ويمثل حجم غرفة الاحتجاز نسبة صغيرة من حجم الجهاز التنفسي العميق (أكبر من (SY ويتم 67ح
- ١ وبذلك يتم دفع lel) تصميم الغرفة بحيث أنه أثناء الاستنشاق يتم سحب الهواء المحيط خارج الغرفة وإلى الرئتين. aerosol
وتم تجميع الدم الكافي لتوفير da) من البلازما من YE خاضع للعلاج في أنابيب تحتوي على الهيبارين (محتوية على الهيبارين) عند ١0 و Yo دقيقة قبل إعطاء جرعة insulin َ وكذلك عند صفر (أى قبل إعطاء a dla insulin و*©و١٠و١7و١7و5؛و.14و.؟ و١7١٠ Yéug VAs و70 Te, دقيقة بعد بداية الاستتشاق. وتم توضيح الإتاحة البيولوجيّة insulindd للعينات المأخوذة عند VT. دقيقة وذلك في جدول ١ كوحدة دولية . دقيقة / مل (وحدات دقيقة من insulin في كل مل من بلازما الدم) وتوضح تلك الأشكال أن معدل تدفق ابتدائي منخفض يليه معدل تدفق أعلى يؤدى إلى إتاحة بيولوجيّة أعلى لل insulin ٠١ بالمقارنة بالمعدل العالى الثابت (متوسط 71١ زيادة في الحالة ب بالمقارنة بالحالة أ). أما ربط معدل التدفق STN المنخفض بالجسم الصغير للجسيمات فيزيد أيضا من
الإتاحة البيولوجية (متوسط 7767 زيادة في الحالة ج بالمقارنة بالحالة ب).
ا جدول Y= B A 0 0 oy B/A : ١ HEE Daa حجم كبير | حجم صغيد || Al Ta ّ للجزيئات بدون | للجزيئات في | للجزيئات في ٍ حجم انحدار وجود انحدار | وجود اتحدار PET] | الجزيئات ككينا ب ov | ev | محتويات كل من المنشورات والبراءات والمواصفات الواردة هنا قد تم إدراجها كمرجع بنفس المستوى الذي أشير به إلى أي من تلك المنشورات والبراءات والمواصفات بصفة فردية عند إدراجه بالمرجع.
Claims (1)
- عناصر الحماية-١ ١ أداة للتحكم في توصيل عامل فعال على هيئة aerosol إلى رئتى مريض من al Y حيث تشتمل الأداة المذكورة على وسيلة تعديل لمقاومة التدفق تقوم بتغيير 1 هذه المقاومة الأثناء التوصيل لفترة زمنية أولى على مقاومة تدفق ثائية تلي ¢ الفترة الزمنية الأولى؛ وحيث تقل مقاومة التدفق All عن مقاومة التدفق 2 الأولى.٠,4 طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تتراوح مقاومة التدفق الأولى بين sd -" ١ (4 ؟ (سم ماء) 72 / لتر قياسى في الدقيقة و١"وsd —v ١ طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تتراوح فيها المقاومة المنخفضة للتدفق Y بين صفر و * و(سم ماء) 72 / لتر قياسى في الدقيقة).١ ؛- أداة طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تتطابق مقاومة التدفق الأولى مع معدل Y تدفق يقل عن ١١ لتر في الدقيقة.-o ١ أداة طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تتطابق مقاومة التدفق الثانية مع معدل Y تدفق يقل عن 80-١١ لتر في الدقيقة.-١ ١ أداة طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تتوافر مقاومة التدفق الأولى لفترة ل زمنية أولى تقل عن ٠١ ثوان.اY $ —_ — —V ١ أداة طبقا لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث تتوافر مقاومة التدفق الأولى لفترة Y زمنية أولى تقل عن ٠١ ثوان. Y1¢Y
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10370298P | 1998-10-09 | 1998-10-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA99200835B1 true SA99200835B1 (ar) | 2006-12-17 |
Family
ID=22296604
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA99200835A SA99200835B1 (ar) | 1998-10-09 | 1999-12-25 | تقويم مقاومة التدفق عند توجيه المادة الفعالة المتولدة بالرذاذ |
Country Status (50)
Families Citing this family (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
US6606992B1 (en) | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Nektar Therapeutics | Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US7442388B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-10-28 | Weers Jeffry G | Phospholipid-based powders for drug delivery |
GB2380946A (en) * | 2001-08-31 | 2003-04-23 | Medic Aid Ltd | Nebuliser arrangement |
CA2468958C (en) | 2001-12-19 | 2012-07-03 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
JP4286498B2 (ja) * | 2002-05-14 | 2009-07-01 | アクティヴァエロ ゲーエムベーハー | エアロゾルを管理するための装置 |
KR101031206B1 (ko) | 2002-12-31 | 2011-04-27 | 넥타르 테라퓨틱스 | 말레암산 중합체 유도체 및 이의 바이오컨쥬게이트 |
US7790835B2 (en) | 2003-12-03 | 2010-09-07 | Nektar Therapeutics | Method of preparing maleimide functionalized polymers |
US9022027B2 (en) | 2004-02-20 | 2015-05-05 | Pneumoflex Systems, Llc | Nebulizer with intra-oral vibrating mesh |
CA2575692C (en) | 2004-08-20 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
BR122019022692B1 (pt) | 2004-08-23 | 2023-01-10 | Mannkind Corporation | Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo |
US7832394B2 (en) * | 2004-12-22 | 2010-11-16 | Schechter Alan M | Apparatus for dispensing pressurized contents |
HUE028691T2 (en) | 2005-09-14 | 2016-12-28 | Mannkind Corp | A method for formulating a drug based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces towards active ingredients |
EP1986679B1 (en) | 2006-02-22 | 2017-10-25 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
JP5504156B2 (ja) | 2007-06-15 | 2014-05-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 吸入器 |
EP2082762A1 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhaler |
GB0802028D0 (en) † | 2008-02-05 | 2008-03-12 | Dunne Stephen T | Powder inhaler flow regulator |
KR101541209B1 (ko) * | 2008-03-27 | 2015-07-31 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입 시스템 |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
AR072114A1 (es) | 2008-06-13 | 2010-08-04 | Mannkind Corp | Un inhalador de polvo seco y sistema para suministro de farmacos |
BRPI0914308B8 (pt) | 2008-06-20 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | sistema de inalação |
TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
ES2842407T3 (es) | 2010-12-22 | 2021-07-14 | Syqe Medical Ltd | Sistema de administración de fármacos |
US9452270B2 (en) | 2011-01-20 | 2016-09-27 | Pneumoflex Systems, Llc | Nebulizer having replaceable nozzle assembly and suction line |
US8671934B2 (en) | 2011-01-20 | 2014-03-18 | Pneumoflex Systems, Llc | Nebulizer that is activated by negative inspiratory pressure |
US20140202457A1 (en) | 2011-01-20 | 2014-07-24 | Pneumoflex Systems, Llc | Metered dose nebulizer |
JOP20120023B1 (ar) | 2011-02-04 | 2022-03-14 | Novartis Ag | صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية |
JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
JP6018640B2 (ja) | 2011-10-24 | 2016-11-02 | マンカインド コーポレイション | 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム |
SG11201500218VA (en) | 2012-07-12 | 2015-03-30 | Mannkind Corp | Dry powder drug delivery systems and methods |
US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
CN104955508A (zh) * | 2012-11-28 | 2015-09-30 | 艾尼科提恩科技公司 | 用于化合物递送的方法和设备 |
US10034988B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-07-31 | Fontem Holdings I B.V. | Methods and devices for compound delivery |
US9452139B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-27 | Novartis Ag | Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug |
CN105209013B (zh) | 2013-03-14 | 2019-04-26 | 诺华股份有限公司 | 喷雾干燥制剂经喷雾混合的脱非晶化 |
WO2014144895A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
AU2014290438B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-11-07 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
WO2015042412A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | E-Nicotine Technology. Inc. | Devices and methods for modifying delivery devices |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
ES2904669T3 (es) * | 2014-06-30 | 2022-04-05 | Syqe Medical Ltd | Cartucho de dosis de fármaco para un dispositivo inhalador |
WO2016001924A2 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Syqe Medical Ltd. | Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents |
EP3939639A1 (en) | 2014-06-30 | 2022-01-19 | Syqe Medical Ltd. | Drug dose cartridge for an inhaler device |
WO2016001922A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Syqe Medical Ltd. | Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents |
WO2016001926A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Syqe Medical Ltd. | Flow regulating inhaler device |
EP3954417A1 (en) | 2014-06-30 | 2022-02-16 | Syqe Medical Ltd. | Method and device for vaporization and inhalation of isolated substances |
US11298477B2 (en) | 2014-06-30 | 2022-04-12 | Syqe Medical Ltd. | Methods, devices and systems for pulmonary delivery of active agents |
US10765817B2 (en) | 2014-08-13 | 2020-09-08 | Elwha, Llc | Methods, systems, and devices related to delivery of alcohol with an inhaler |
US10987048B2 (en) | 2014-08-13 | 2021-04-27 | Elwha Llc | Systems, methods, and devices to incentivize inhaler use |
US10245393B2 (en) * | 2014-08-13 | 2019-04-02 | Elwha Llc | Methods, systems, and devices related to a supplemental inhaler |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
EP3399972B1 (en) | 2016-01-06 | 2021-03-31 | Syqe Medical Ltd. | Low dose therapeutic treatment |
WO2017201463A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for detecting and monitoring inhalations |
WO2018071434A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Microdose Therapeutx, Inc. | Inhaler and methods of use thereof |
CA3062570A1 (en) | 2017-05-22 | 2018-11-29 | Insmed Incorporated | Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (132)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US78212A (en) | 1868-05-26 | Improvement in machines for molding wood-screws | ||
US2587215A (en) * | 1949-04-27 | 1952-02-26 | Frank P Priestly | Inhalator |
US3221733A (en) * | 1961-10-02 | 1965-12-07 | Bennett Respiration Products I | Pressure breathing therapy unit |
US3788310A (en) * | 1970-03-25 | 1974-01-29 | Westinghouse Electric Corp | Flow control apparatus |
GB1392945A (en) * | 1972-08-23 | 1975-05-07 | Fisons Ltd | Inhalation device |
SE408265B (sv) | 1975-12-12 | 1979-06-05 | Draco Ab | Anordning for koldioxiddriven endosaerosol, avsedd for inhalering |
US4086918A (en) * | 1976-02-11 | 1978-05-02 | Chesebrough-Pond's Inc. | Inhalation device |
US4170228A (en) * | 1976-11-05 | 1979-10-09 | C. R. Bard, Inc. | Variable flow incentive spirometer |
US4106503A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-15 | Richard R. Rosenthal | Metering system for stimulating bronchial spasm |
US4231375A (en) * | 1977-10-20 | 1980-11-04 | Boehringer John R | Pulmonary exerciser |
GB1598053A (en) | 1978-01-31 | 1981-09-16 | Fisons Ltd | Pocket inhaler |
US4227522A (en) * | 1978-09-05 | 1980-10-14 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
US4274404A (en) * | 1979-04-13 | 1981-06-23 | American Safety Flight Systems, Inc. | Oxygen supply system controlled by user exhalation |
IT1116047B (it) * | 1979-04-27 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma |
US4284083A (en) * | 1979-05-29 | 1981-08-18 | Lester Victor E | Inhalation incentive device |
US4259951A (en) * | 1979-07-30 | 1981-04-07 | Chesebrough-Pond's Inc. | Dual valve for respiratory device |
DE3023648A1 (de) * | 1980-06-24 | 1982-01-21 | Jaeger, Erich, 8700 Würzburg | Einrichtung zur untersuchung der atemwege auf reizstoff-ueberempfindlichkeit |
US4391283A (en) * | 1981-03-24 | 1983-07-05 | Whitman Medical Corporation | Incentive spirometer |
US4484577A (en) | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
US4442856A (en) * | 1981-08-18 | 1984-04-17 | Puritan-Bennett | Oxygen regulator and alarm system for an anesthesia machine |
US4533137A (en) * | 1982-01-19 | 1985-08-06 | Healthscan Inc. | Pulmonary training method |
US4444202A (en) * | 1982-03-31 | 1984-04-24 | Howard Rubin | Breathing exerciser |
GR79615B (ar) | 1982-10-08 | 1984-10-31 | Glaxo Group Ltd | |
US4778054A (en) * | 1982-10-08 | 1988-10-18 | Glaxo Group Limited | Pack for administering medicaments to patients |
US4495944A (en) * | 1983-02-07 | 1985-01-29 | Trutek Research, Inc. | Inhalation therapy apparatus |
GB8328808D0 (en) * | 1983-10-28 | 1983-11-30 | Riker Laboratories Inc | Inhalation responsive dispensers |
NZ209900A (en) * | 1984-10-16 | 1989-08-29 | Univ Auckland | Automatic inhaler |
US4592348A (en) * | 1984-12-17 | 1986-06-03 | Waters Iv William C | Aerosol inhaler |
US4811731A (en) * | 1985-07-30 | 1989-03-14 | Glaxo Group Limited | Devices for administering medicaments to patients |
SE453566B (sv) * | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
US4926852B1 (en) * | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
EP0363060B1 (en) * | 1988-10-04 | 1994-04-27 | The Johns Hopkins University | Aerosol inhaler |
US4984158A (en) * | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
US5033655A (en) * | 1989-02-15 | 1991-07-23 | Liquid Molding Systems Inc. | Dispensing package for fluid products and the like |
US4991745A (en) * | 1989-04-25 | 1991-02-12 | Liquid Molding Systems, Inc. | Dispensing valve with trampoline-like construction |
JPH05501505A (ja) * | 1989-04-28 | 1993-03-25 | ライカー ラボラトリーズ,インコーポレイティド | 乾燥粉末吸入装置 |
US4955371A (en) * | 1989-05-08 | 1990-09-11 | Transtech Scientific, Inc. | Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine |
US5201308A (en) * | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
US5042467A (en) * | 1990-03-28 | 1991-08-27 | Trudell Medical | Medication inhaler with fitting having a sonic signalling device |
DE4027391A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Treibgasfreies inhalationsgeraet |
DE4029183A1 (de) * | 1990-09-14 | 1992-03-19 | Dieter Kuhn | Durchflussregler |
GB9021433D0 (en) * | 1990-10-02 | 1990-11-14 | Atomic Energy Authority Uk | Power inhaler |
FR2667509B1 (fr) * | 1990-10-04 | 1995-08-25 | Valois | Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes. |
US5042472A (en) * | 1990-10-15 | 1991-08-27 | Merck & Co., Inc. | Powder inhaler device |
GB9024760D0 (en) * | 1990-11-14 | 1991-01-02 | Riker Laboratories Inc | Inhalation device and medicament carrier |
GB9026191D0 (en) | 1990-12-01 | 1991-01-16 | Harris Pharma Ltd | Breath actuated dispensing device |
US5040527A (en) * | 1990-12-18 | 1991-08-20 | Healthscan Products Inc. | Metered dose inhalation unit with slide means |
AU651882B2 (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-04 | Visiomed Group Limited | Aerosol inhalation device |
US5327883A (en) * | 1991-05-20 | 1994-07-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using |
US5492112A (en) * | 1991-05-20 | 1996-02-20 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US6055980A (en) * | 1991-05-20 | 2000-05-02 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
DE69233690T2 (de) * | 1991-07-02 | 2008-01-24 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Abgabevorrichtung für nebelförmige Medikamente |
US5337740A (en) * | 1991-08-01 | 1994-08-16 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices |
US5161524A (en) | 1991-08-02 | 1992-11-10 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator with air flow velocity regulating means |
US6029661A (en) * | 1991-08-26 | 2000-02-29 | 3M Innovative Properties Company | Powder dispenser |
US5167506A (en) * | 1991-10-24 | 1992-12-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Inhalation device training system |
US5409144A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Liquid Molding Systems Inc. | Dispensing valve for packaging |
US5213236A (en) * | 1991-12-06 | 1993-05-25 | Liquid Molding Systems, Inc. | Dispensing valve for packaging |
DE4211475A1 (de) * | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Asta Medica Ag | Pulverinhalator |
US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
EP0558879B1 (en) * | 1992-03-04 | 1997-05-14 | Astra Aktiebolag | Disposable inhaler |
US5639441A (en) * | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
US5785049A (en) * | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US5284133A (en) * | 1992-07-23 | 1994-02-08 | Armstrong Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device with a dose-timer, an actuator mechanism, and patient compliance monitoring means |
US5333106A (en) * | 1992-10-09 | 1994-07-26 | Circadian, Inc. | Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers |
SK279327B6 (sk) | 1992-10-19 | 1998-10-07 | Dura Pharmaceuticals | Zariadenie na vytváranie aerosolu z práškového lie |
DE4239402A1 (de) * | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Bayer Ag | Pulverinhalator |
US5743250A (en) * | 1993-01-29 | 1998-04-28 | Aradigm Corporation | Insulin delivery enhanced by coached breathing |
US5873358A (en) * | 1993-01-29 | 1999-02-23 | Aradigm Corporation | Method of maintaining a diabetic patient's blood glucose level in a desired range |
US5558085A (en) * | 1993-01-29 | 1996-09-24 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of peptide drugs |
US5888477A (en) * | 1993-01-29 | 1999-03-30 | Aradigm Corporation | Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin |
US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
WO1994016756A1 (en) * | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Miris Medical Corporation | Intrapulmonary delivery of hormones |
US5672581A (en) * | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
FR2701399B1 (fr) | 1993-02-16 | 1995-03-31 | Valois | Dispositif portatif de pulvérisation à actionnement déclenché par l'inhalation. |
WO1994023772A2 (en) | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
LT3388B (en) | 1993-08-17 | 1995-08-25 | Geceviciaus Imone Loro R | An advertising stand |
SG82544A1 (en) * | 1993-08-18 | 2001-08-21 | Fisons Plc | Inhalator with breath flow regulation |
US5655520A (en) * | 1993-08-23 | 1997-08-12 | Howe; Harvey James | Flexible valve for administering constant flow rates of medicine from a nebulizer |
GB9326574D0 (en) | 1993-12-31 | 1994-03-02 | King S College London | Dry power inhalers |
US5479920A (en) * | 1994-03-01 | 1996-01-02 | Vortran Medical Technology, Inc. | Breath actuated medicinal aerosol delivery apparatus |
KR100419037B1 (ko) | 1994-03-07 | 2004-06-12 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 |
US6102036A (en) * | 1994-04-12 | 2000-08-15 | Smoke-Stop | Breath activated inhaler |
US5483954A (en) * | 1994-06-10 | 1996-01-16 | Mecikalski; Mark B. | Inhaler and medicated package |
US5653223A (en) * | 1994-09-08 | 1997-08-05 | Pruitt; Michael D. | Accurately controlled portable nebulizer |
CN1131080C (zh) * | 1994-09-21 | 2003-12-17 | 吸入治疗系统 | 用于喷洒干的粉末药物的方法和装置 |
US5993421A (en) | 1994-12-02 | 1999-11-30 | Science Incorporated | Medicament dispenser |
SE9404439D0 (sv) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | Inhalation device |
US5522380A (en) * | 1995-01-18 | 1996-06-04 | Dwork; Paul | Metered dose medication adaptor with improved incentive spirometer |
BR9606838A (pt) | 1995-01-23 | 1999-11-30 | Direct Haler A S | Inalador |
US5568910A (en) | 1995-03-02 | 1996-10-29 | Delmarva Laboratories, Inc. | Anesthesia machine |
US5513630A (en) * | 1995-03-08 | 1996-05-07 | Century; Theodore J. | Powder dispenser |
US5586550A (en) | 1995-08-31 | 1996-12-24 | Fluid Propulsion Technologies, Inc. | Apparatus and methods for the delivery of therapeutic liquids to the respiratory system |
US5921237A (en) * | 1995-04-24 | 1999-07-13 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US5622166A (en) * | 1995-04-24 | 1997-04-22 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler delivery system |
US5654007A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Inhale Therapeutic Systems | Methods and system for processing dispersible fine powders |
US5666945A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Salter Labs | Pneumatically-operated gas demand apparatus |
US5826571A (en) | 1995-06-08 | 1998-10-27 | Innovative Devices, Llc | Device for use with metered dose inhalers (MDIS) |
GB9513218D0 (en) | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Fisons Plc | Inhalation device and method |
DE19523516C1 (de) * | 1995-06-30 | 1996-10-31 | Asta Medica Ag | Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen |
US5692496A (en) * | 1995-08-02 | 1997-12-02 | Innovative Devices, Llc | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
US5823183A (en) | 1995-08-02 | 1998-10-20 | Innovative Devices | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament |
US5988163A (en) | 1995-08-02 | 1999-11-23 | Innovative Devices | Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of delivery of medicament |
US5603315A (en) * | 1995-08-14 | 1997-02-18 | Reliable Engineering | Multiple mode oxygen delivery system |
US5865173A (en) * | 1995-11-06 | 1999-02-02 | Sunrise Medical Hhg Inc. | Bilevel CPAP system with waveform control for both IPAP and EPAP |
NZ322422A (en) * | 1995-12-07 | 2000-02-28 | Jago Pharma Ag | Inhalator designed to provide multiple doses of a dry pharmacological powder |
TR199801265T2 (xx) * | 1996-01-03 | 1998-10-21 | Glaxo Group Limited | ��e soluma cihaz�. |
US5699789A (en) | 1996-03-11 | 1997-12-23 | Hendricks; Mark R. | Dry powder inhaler |
DE19613185A1 (de) * | 1996-04-02 | 1997-10-09 | Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg | Dosiereinrichtung für strömungsfähige Medien wie Pulver/Luft-Dispersionen |
US5875776A (en) * | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
GB2312848B (en) * | 1996-04-26 | 1999-11-17 | Bespak Plc | Controlled flow inhalers |
US5826633A (en) | 1996-04-26 | 1998-10-27 | Inhale Therapeutic Systems | Powder filling systems, apparatus and methods |
IL126701A (en) * | 1996-04-29 | 2001-08-08 | Dura Pharma Inc | Inhaler system for inhalation of a dry powder drug |
AUPN973596A0 (en) * | 1996-05-08 | 1996-05-30 | Resmed Limited | Control of delivery pressure in cpap treatment or assisted respiration |
US5813401A (en) * | 1996-10-15 | 1998-09-29 | Radcliff; Janet H. | Nebulizer automatic control valve |
GB2318737B (en) * | 1996-10-30 | 2000-06-14 | Bespak Plc | Improved inhalers |
SE9700422D0 (sv) * | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Astra Ab | Single dose inhaler II |
GB2323039B (en) * | 1997-03-03 | 2001-03-14 | Bespak Plc | Improved inhalation apparatus |
GB9705657D0 (en) * | 1997-03-19 | 1997-05-07 | Bacon Raymond J | Dispenser |
US6006747A (en) | 1997-03-20 | 1999-12-28 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US6131571A (en) | 1997-04-30 | 2000-10-17 | University Of Florida | Ventilation apparatus and anesthesia delivery system |
ES2242289T3 (es) * | 1997-07-25 | 2005-11-01 | MINNESOTA INNOVATIVE TECHNOLOGIES & INSTRUMENTS CORPORATION (MITI) | Dispositivo de control para suministrar oxigeno suplementario para respiracion. |
DE19734022C2 (de) * | 1997-08-06 | 2000-06-21 | Pari Gmbh | Inhalationstherapiegerät mit einem Ventil zur Begrenzung des Inspirationsflusses |
CA2212430A1 (en) * | 1997-08-07 | 1999-02-07 | George Volgyesi | Inhalation device |
US5855202A (en) * | 1997-10-08 | 1999-01-05 | Andrade; Joseph R. | Aerosol holding chamber for a metered-dose inhaler |
US6067984A (en) * | 1997-10-14 | 2000-05-30 | Piper; Samuel David | Pulmonary modulator apparatus |
US6032667A (en) * | 1997-10-30 | 2000-03-07 | Instrumentarium Corporation | Variable orifice pulse valve |
US6116238A (en) * | 1997-12-02 | 2000-09-12 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US6076523A (en) * | 1998-01-15 | 2000-06-20 | Nellcor Puritan Bennett | Oxygen blending in a piston ventilator |
IL138153A0 (en) * | 1998-03-16 | 2001-10-31 | Inhale Therapeutic Syst | Methods and devices for delivering aerosolized active agents |
US6142146A (en) | 1998-06-12 | 2000-11-07 | Microdose Technologies, Inc. | Inhalation device |
-
1999
- 1999-07-10 UA UA2001042326A patent/UA73924C2/uk unknown
- 1999-09-29 UY UY25731A patent/UY25731A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-30 PE PE1999000992A patent/PE20001281A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-05 EG EG125099A patent/EG22111A/xx active
- 1999-10-06 DZ DZ990206A patent/DZ2906A1/xx active
- 1999-10-07 AT AT99970333T patent/ATE297771T1/de active
- 1999-10-07 PT PT99970333T patent/PT1119384E/pt unknown
- 1999-10-07 JP JP2000575566A patent/JP4378057B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 KR KR1020017004241A patent/KR100652532B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 DK DK99970333T patent/DK1119384T3/da active
- 1999-10-07 EP EP99970333A patent/EP1119384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 SK SK477-2001A patent/SK287044B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 OA OA1200100086A patent/OA11791A/en unknown
- 1999-10-07 TR TR2001/01033T patent/TR200101033T2/xx unknown
- 1999-10-07 AP APAP/P/2001/002116A patent/AP1646A/en active
- 1999-10-07 HU HU0103805A patent/HU225057B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 AU AU12028/00A patent/AU754724B2/en not_active Ceased
- 1999-10-07 CA CA002346791A patent/CA2346791C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 CN CN99811894A patent/CN1447704A/zh active Pending
- 1999-10-07 ID IDW20010790A patent/ID28354A/id unknown
- 1999-10-07 PL PL99347906A patent/PL193881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 RS YUP-261/01A patent/RS49848B/sr unknown
- 1999-10-07 BR BR9914384-4A patent/BR9914384A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 MY MYPI99004331A patent/MY129112A/en unknown
- 1999-10-07 WO PCT/US1999/023698 patent/WO2000021594A2/en active IP Right Grant
- 1999-10-07 DE DE69925849T patent/DE69925849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 PA PA19998484001A patent/PA8484001A1/es unknown
- 1999-10-07 EE EEP200100212A patent/EE04608B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 CZ CZ20011181A patent/CZ20011181A3/cs unknown
- 1999-10-07 CN CN2010101368205A patent/CN101804230B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 GE GEAP19995888A patent/GEP20043259B/en unknown
- 1999-10-07 ES ES99970333T patent/ES2243094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-07 RO ROA200100395A patent/RO120532B1/ro unknown
- 1999-10-07 US US09/414,384 patent/US8408200B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-07 NZ NZ510853A patent/NZ510853A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 EA EA200100338A patent/EA003405B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 AR ARP990105113A patent/AR020760A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-08 GT GT199900174A patent/GT199900174A/es unknown
- 1999-10-08 CO CO99064137A patent/CO5060481A1/es unknown
- 1999-10-08 TN TNTNSN99188A patent/TNSN99188A1/fr unknown
- 1999-10-11 MA MA25813A patent/MA25865A1/fr unknown
- 1999-12-25 SA SA99200835A patent/SA99200835B1/ar unknown
-
2001
- 2001-03-21 IS IS5904A patent/IS2289B/is unknown
- 2001-03-22 IL IL142215A patent/IL142215A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 BG BG105377A patent/BG105377A/bg unknown
- 2001-04-04 ZA ZA200102766A patent/ZA200102766B/en unknown
- 2001-04-06 HR HR20010253A patent/HRP20010253B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-06 NO NO20011742A patent/NO20011742L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 LT LT2001051A patent/LT4902B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-07 LV LV010070A patent/LV12685B/xx unknown
- 2001-05-25 LT LT2001057A patent/LT4907B/lt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-01 HK HK02100814.2A patent/HK1040645B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-07 JP JP2009002017A patent/JP2009136688A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA99200835B1 (ar) | تقويم مقاومة التدفق عند توجيه المادة الفعالة المتولدة بالرذاذ | |
JP4195191B2 (ja) | エーロゾル化されたアクティブ・エージェントの投与 | |
AU2006201914B2 (en) | Aerosolized active agent delivery | |
MXPA01003614A (en) | Flow resistance modulated aerosolized active agent delivery | |
CZ20003075A3 (cs) | Způsob podávání aktivního činidla, způsob podávání inzulínu, zařízení pro zvýšení biologické dostupnosti aktivního činidla a zařízení pro podávání inzulínu | |
MXPA00008994A (en) | Aerosolized active agent delivery |