CN114949183B - 一种替尔泊肽粉雾剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替尔泊肽粉雾剂及其制备方法，属于药物制剂领域。该粉雾剂包括：治疗有效量的替尔泊肽、海藻糖和L‑亮氨酸。本发明通过对大分子吸入粉雾剂处方的开发，不仅增加患者使用的顺应性和便利性，而且提高了药物的生物利用度及用药安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种替尔泊肽粉雾剂及其制备方法。
背景技术
随着经济水平的发展和生活水平的提高，超重与肥胖的现象越来越明显。2020年12月份发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》就已经明确指出，超重和肥胖已经成为中国人比较突出的营养问题之一。报告显示学龄前儿童(6岁以下)超重率6.8％，肥胖率3.6％，总计10.4％；6-17岁未成年人超重率11.1％，肥胖率7.9％，总计19％；18岁以上成年人超重率34.3％，肥胖率16.4％，总计50.7％。以我国14亿人口以及不同年龄段分布计算，我国超重肥胖的人数接近6亿人。2016年是“中国肥胖元年”，中国肥胖人数首次超过其他国家，目前肥胖已经成为中国公共健康危机，要想提高大众平均健康水平，控制体重必须处于优先的地位。
GLP-1是食欲和卡路里摄入的生理调节剂，GLP-1受体存在于大脑的多个参与食欲调节的区域，作用于中枢上的GLP-1受体，达到中枢性抑制食欲的目的。GLP-1受体激动剂还可以作用于胃肠道上的GLP-1受体，抑制胃肠道蠕动，延缓物质的吸收，减少进食量，可有效的控制体重。
替尔泊肽注射剂((Tirzepatide)，由美国礼来公司研发，是一种每周注射一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂。GIP是一种激素，可以补充GLP-1受体激动剂的作用，临床前模型已证明GIP可以减少食物摄入并增加能量消耗，从而使体重减轻，并且GIP与GLP-1受体激动剂联合使用时，可能会对血糖和体重产生更大的影响。2022年4月礼来公布其GLP1R/GIP双激动剂替尔泊肽治疗肥胖症或超重群体的全球3期临床试验SURMOUNT-1的关键数据。结果显示，替尔泊肽(5mg、10mg、15mg) 治疗组患者第72周时减重效果均显著优于安慰剂对照组，同时接受最高剂量(15mg)替尔泊肽治疗的亚组平均体重降低22.5％(约24公斤)，其中63％的受试者体重降低至少20％，这是在3期临床试验中首个将体重平均降低超过20％的在研药物。
GLP-1受体激动剂其他减肥药相比，具有葡萄糖浓度依赖性的降糖效应和β细胞保护作用，同时还具备多种降糖外效应：如调节血压、血脂等心血管危险因素。同时作为减肥药已上市的GLP-1受体激动剂也存在劣势，与传统减肥药的口服剂型相比，药物是皮下注射给药，给使用者带来不便。
GLP-1受体激动剂也可以口服途径给药，仅获批司美格鲁肽片剂，但用于糖尿病的治疗，口服给药后群体PK显示绝对生物利用度约为0.4％-1％，口服生物利用度非常低不利于药物的吸收。
诺和诺德专利US2017312225通过胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和增强剂制备固体口服剂型组合物，用于糖尿病和/或肥胖症，“增强剂”是指在口服给药后增加组合物中GLP-1肽的生物利用度的化合物，但是增强剂的重量百分比为组合物总重量的至少60％(w/w)。
专利CN 108434118A将胰高血糖素样肽-1类似物制备成缓释微球，可以有效控制血糖达 14天，起到缓效制剂的效果，同时还可抑制进食，但是仍然为注射剂，需要定期去医院进行给药。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明旨在提供一种替尔泊肽粉雾剂，方便有效且相较于口服片剂能较大程度的提高生物利用度。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：一种替尔泊肽粉雾剂，包括替尔泊肽微粉和载体，所述载体为海藻糖和L-亮氨酸，海藻糖和L- 亮氨酸的质量比为1：2-9，优选为1：5～6。
优选的，粉雾剂中替尔泊肽微粉的质量百分含量为0.1～20％，更优选为15～20％。
优选的，所述替尔泊肽微粉粒径为0.5～10μm，更优选为2.0～2.5μm。
本发明另一目的在于提供所述替尔泊肽粉雾剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将处方量的冻干替尔泊肽粉末溶解于乙醇中；
(2)将处方量的海藻糖和L-亮氨酸溶解在二次去离子水中；
(3)将(1)和(2)的溶液进行混合，随后使用喷雾干燥设备对混合溶液进行喷雾干燥；
(4)称取步骤(3)得到的微粉，填充干粉吸入器。
优选地，干粉吸入器可以为Spinhaler、Breezhaler、Rotahaler、Diskhaler、Turbuhaler、 Cyclohaler或Accuhaler，本发明采用的示例为Breezhaler。本发明另一目的在于提供所述替尔泊肽粉雾剂在制备治疗糖尿病、超重、肥胖药物中的应用。
优选地，适用于肥胖和体重超重者包括已经出现与肥胖相关的危险因素的患者的长期治疗。
本发明所述技术方案具有如下优点：
(1)由于药物微粉化后粒子间存在较大的内聚力，促使粉体团聚，使得颗粒流动性降低，通常需要在粉雾剂的处方设计中加入合适的载体以改善药物的稳定性和递送效率。药物辅料包括糖类和氨基酸等。然而不同的载体也有自身的缺陷，例如乳糖载体不适用于乳糖不耐受的患者，会导致过敏反应，且乳糖的粒径需要筛选，粒径的微小变化对肺部沉积率有明显的影响；精氨酸与抗菌药物混合的吸入产品容易引起导致气道炎症；甘露醇制备细粉时，可发生静电现象，过细粉较难过筛且易结块。
本发明通过对载体的筛选，得到适用于替尔泊肽粉雾剂的药物载体，海藻糖具有高保湿和稳定的作用，利用亮氨酸降低替尔泊肽微粉颗粒的内聚力，从而获得更好的肺部沉积效果，以提高替尔泊肽的生物利用度。
(2)现有技术下替尔泊肽注射剂为皮下注射给药，给使用者带来不便，本发明所述替尔泊肽粉雾剂为吸入式给药，可方便给药且无任何疼痛感，增加的用药的顺应性和便捷性。
(3)现有技术下GLP-1受体激动剂属于药物中的大分子，口服制剂生物利用度极低，本发明所述替尔泊肽粉雾剂使用少量的海藻糖和L-亮氨酸即可有效的提高生物利用度。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下通过具体实施例对本发明进行进一步说明。
实施例一制备不同载体处方的替尔泊肽粉雾剂
吸入粉雾剂处方1：
| 功能结构 | 组成 | 用量/揿 |
| 活性成分 | 替尔泊肽 | 5mg |
制备工艺：
(1)将5mg的冻干替尔泊肽粉末首先溶解于80ml乙醇中；
(2)随后使用喷雾干燥设备对溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下：入口温度100℃，溶液泵速率7mL/min，雾化氮气流速500Nl/h；
(4)称量，称取微粉化的替尔泊肽，填充至Breezhaler装置中、铝塑包装。
吸入粉雾剂处方2-8：
参照上述处方制备采用不同载体的替尔泊肽粉雾剂：
(1)将5mg冻干替尔泊肽粉末首先溶解于80ml乙醇中；
(2)将载体溶解在120ml二次去离子水中；
(3)将(1)和(2)的溶液进行混合，随后使用喷雾干燥设备对溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下：入口温度100℃，溶液泵速率7mL/min，雾化氮气流速500Nl/h；
(4)称量，称取微粉化的替尔泊肽和载体，填充至Breezhaler装置中、铝塑包装。
实施例二不同载体处方替尔泊肽微粉空气动力学评价
考察实施例1的处方1-8制得的替尔泊肽微粉微细粒子剂量。采用ACI设备(安德森级联撞击器)在40L/min流速下测定，各层级粒径分布见下表。其中，FPD代表5μm以下的颗粒沉积质量，是表征吸入制剂质量特性的重要指标。每个处方选取6个平行样进行测定，取均值。
表1：微细粒子剂量检测结果(n＝6)
| 层级 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | 处方7 | 处方8 |
| 入口 | 1.21 | 1.37 | 1.36 | 1.24 | 1.30 | 1.33 | 1.28 | 1.18 |
| 预分离器 | 0.96 | 0.98 | 0.95 | 1.01 | 0.95 | 0.99 | 1.02 | 0.95 |
| 0级 | 0.24 | 0.27 | 0.24 | 0.29 | 0.29 | 0.23 | 0.28 | 0.12 |
| 1级 | 0.34 | 0.25 | 0.27 | 0.34 | 0.30 | 0.32 | 0.36 | 0.38 |
| 2级 | 0.26 | 0.28 | 0.30 | 0.31 | 0.32 | 0.32 | 0.31 | 0.54 |
| 3级 | 0.47 | 0.52 | 0.53 | 0.55 | 0.56 | 0.54 | 0.56 | 0.74 |
| 4级 | 0.27 | 0.30 | 0.31 | 0.32 | 0.33 | 0.34 | 0.33 | 0.46 |
| 5级 | 0.07 | 0.08 | 0.08 | 0.08 | 0.09 | 0.06 | 0.09 | 0.12 |
| 6级 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 7级 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| F级 | 0.05 | 0.04 | 0.03 | 0.05 | 0.06 | 0.04 | 0.03 | 0.01 |
| 2-7级 | 1.09 | 1.20 | 1.24 | 1.28 | 1.32 | 1.28 | 1.31 | 1.78 |
| 递出总量 | 3.89 | 4.12 | 4.09 | 4.21 | 4.22 | 4.19 | 4.28 | 4.52 |
| FPD(2-7/递出) | 28.15％ | 29.13％ | 30.32％ | 30.40％ | 31.30％ | 30.55％ | 30.61％ | 39.39％ |
根据试验数据可以知处方8的FPD比值最高，显示较好的体外有效部位沉积率。
实施例三
在处方8的基础上优化海藻糖和L-亮氨酸比例，参照实施例一制备如下处方的冻干替尔泊肽剂。
微细粒子剂量采用ACI设备(安德森级联撞击器)在40L/min流速下测定，各层级粒径分布见下表。其中，FPD代表5μm以下的颗粒沉积质量，是表征吸入制剂质量特性的重要指标。每个处方选取6个平行样品进行测定，取均值。
表2：微细粒子剂量检测结果(n＝6)
| 层级 | 处方8 | 处方9 | 处方10 | 处方11 | 处方12 |
| 入口 | 1.18 | 1.19 | 1.13 | 1.11 | 1.14 |
| 预分离器 | 0.95 | 1.01 | 0.92 | 0.88 | 0.91 |
| 0级 | 0.12 | 0.15 | 0.12 | 0.13 | 0.12 |
| 1级 | 0.38 | 0.30 | 0.27 | 0.28 | 0.27 |
| 2级 | 0.54 | 0.47 | 0.48 | 0.55 | 0.48 |
| 3级 | 0.74 | 0.83 | 0.87 | 0.99 | 0.86 |
| 4级 | 0.46 | 0.49 | 0.51 | 0.52 | 0.50 |
| 5级 | 0.12 | 0.13 | 0.13 | 0.15 | 0.13 |
| 6级 | 0.01 | 0.01 | 0.02 | 0.02 | 0.02 |
| 7级 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.02 | 0.01 |
| F级 | 0.01 | 0.02 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 2-7级 | 1.78 | 1.94 | 2.02 | 2.31 | 1.99 |
| 递出总量 | 4.52 | 4.61 | 4.47 | 4.66 | 4.45 |
| FPD(2-7/递出) | 39.39％ | 41.98％ | 45.18％ | 49.51％ | 44.76％ |
根据试验数据可以知处方11的FPD比值最高，显示较好的体外有效部位沉积率。
实施例四本发明所述替尔泊肽粉雾剂体内药动学评价
取6mg/ml替尔泊肽注射剂，按照0.1mg/kg给药，选取大鼠1号，首先要固定大鼠在固定器内，暴露尾部，选择尾部左右两侧静脉中的一条，用75％酒精棉球反复擦拭尾部，以达到消毒和使尾部血管扩张及软化表皮角质的目的，从尾巴的下1/4处进针，缓慢给药。
取6mg/ml替尔泊肽注射剂，按照0.08mg/kg给药，选取大鼠2号，消毒注射部位皮肤，然后将皮肤提起，注射针头取一钝角角度刺入皮下，把针头轻轻向左右摆动，易摆动则表示已刺入皮下，再轻轻抽吸，如无回血，可缓慢地将药物注入皮下。
大鼠3号异氟烷吸入麻醉，仰卧位，喉镜打开口腔，从会厌部将雾化针插入气道，给予 1mg/kg处方8的药物，取大鼠4号、5号、6号重复以上操作。
大鼠7号异氟烷吸入麻醉，仰卧位，喉镜打开口腔，从会厌部将雾化针插入气道，给予 1mg/kg处方9的药物，取大鼠8号、9号、10号重复以上操作。
大鼠11号异氟烷吸入麻醉，仰卧位，喉镜打开口腔，从会厌部将雾化针插入气道，给予 1mg/kg处方10的药物，取大鼠12号、13号、14号重复以上操作。
大鼠15号异氟烷吸入麻醉，仰卧位，喉镜打开口腔，从会厌部将雾化针插入气道，给予 1mg/kg处方11的药物，取大鼠16号、17号、18号重复以上操作。
大鼠19号异氟烷吸入麻醉，仰卧位，喉镜打开口腔，从会厌部将雾化针插入气道，给予 1mg/kg处方12的药物，取大鼠20号、21号、22号重复以上操作。
对每只大鼠进行采血，给药前、给药后5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、 6h、8h、12h、24h尾静脉采血，每个时间点约0.25ml，进行抗凝处理。
结果如表3所示。
表3大鼠SC(皮下)和吸入本发明所述粉雾剂5个处方递送的药代动力学参数(n＝4只大鼠)
| 试验项 | Dose(mg/kg) | Cmax(nM) | Tmax(h) | AUClast(nMh) | ％F |
| 注射剂IV | 0.1 | 960.2±139 | --- | 191±42 | 100 |
| 注射剂SC | 0.08 | 11±3 | 1.3±0.3 | 53±6 | 34.7±3.1 |
| 处方8(n＝4) | 1 | 90.3±13.0 | 0.43±0.12 | 95±11 | 5.0±0.6 |
| 处方9(n＝4) | 1 | 117.3±25.1 | 0.37±0.21 | 115±15 | 6.0±0.8 |
| 处方10(n＝4) | 1 | 151.7±42.2 | 0.29±0.16 | 149±49 | 7.8±2.6 |
| 处方11(n＝4) | 1 | 189.3±46.1 | 0.57±0.24 | 297±39 | 15.5±2.0 |
| 处方12(n＝4) | 1 | 136.5±41.2 | 0.41±0.11 | 151±29 | 7.9±1.5 |
结果表明本发明所述的粉雾剂达到药物最高浓度时间显著快于皮下注射。在本发明个处方中，处方11各药代动力学参数均优于处方8、9、10、12。处方11的绝对生物利用度是15.5％，大约是处方8的3倍、处方10和处方12的2倍。相较于皮下注射，处方11是其生物利用度的44.7％。
Claims (2)
1.一种替尔泊肽粉雾剂，其特征在于包括替尔泊肽微粉和载体，所述载体为海藻糖和L-亮氨酸，海藻糖和 L-亮氨酸的质量比为1：5~6，所述替尔泊肽微粉的质量百分含量为15~20%，所述替尔泊肽微粉粒径为2.0~2.5μm。
2.权利要求1所述替尔泊肽粉雾剂在制备治疗糖尿病、肥胖药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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