CZ20022151A3 - Způsob snížení rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti a poklesu hladiny cukru v krvi v důsledku hladu u diabetických pacientů - Google Patents
Způsob snížení rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti a poklesu hladiny cukru v krvi v důsledku hladu u diabetických pacientů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022151A3 CZ20022151A3 CZ20022151A CZ20022151A CZ20022151A3 CZ 20022151 A3 CZ20022151 A3 CZ 20022151A3 CZ 20022151 A CZ20022151 A CZ 20022151A CZ 20022151 A CZ20022151 A CZ 20022151A CZ 20022151 A3 CZ20022151 A3 CZ 20022151A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- insulin
- pulmonary
- patient
- administered
- inhaled
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 title claims abstract description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 20
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 title description 23
- 230000037396 body weight Effects 0.000 title description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 465
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 231
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 231
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 229
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims abstract description 24
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 55
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 55
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 37
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 31
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 18
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 10
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 abstract description 25
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 26
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 22
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 21
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 11
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 10
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 9
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000531891 Alburnus alburnus Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000020880 diabetic diet Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 235000001916 dieting Nutrition 0.000 description 1
- 230000037228 dieting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- -1 e.g. Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000009532 heart rate measurement Methods 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Předmětný vynález se týká způsobu snížení rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti a/nebo způsobu snížení hladiny cukrů v důsledku hladovění v krvi u diabetických pacientů, kteří užívají exogenní inzulín za účelem regulace hladiny cukrů v krvi a kteří tento inzulín užívají jinak než pulmonárně, přičemž uvedený způsob zahrnuje podávání inzulínu pacientovi pulmonární cestou, tj. ve formě inhalovaného inzulínu. Dále se uvedený vynález týká zavedení léčby inhalovaným inzulínem u pacientů, u kterých existuje riziko zvyšování tělesné hmotnosti nebo vyvinutí zvýšené hladiny cukru v důsledku hladovění v krvi.
Dosavadní stav techniky
Diabetes mellitus je vážná porucha metabolismu, která je definována přítomností chronicky zvýšené hladiny glukosy v krvi. Klasickými symptomy diabetů mellitu u dospělých lidí jsou polyurie a polydipsie spolu se zvýšenou hladinou glukosy v plazmě. Normální koncentrace glukosy v plazmě u vyhladovělého člověka jsou nižší než 110 miligramů/decilitr. U vyhladovělých diabetických pacientů činí uvedené koncentrace 126 nebo více miligramů/decilitr. Obecně diabetes mellitus vzniká v důsledku poškození nebo poruch β-buněk pankreatu.
• ··
Primárně se diabetes mellitus označuje jako diabetes typu 1 (který se rovněž označuje jako inzulin-dependentní diabetes mellitus, neboli IDDM) a jako diabetes typu 2 (který se rovněž označuje jako inzulin-nedependentní diabetes mellitus, neboli NIDDM). Diabetes typu 1 (který propuká v mladistvém věku a který je inzulin-dependentní) je velmi dobře známý stav charakterizovaný hormonální nedostatečností, který je patrně způsoben tím, že β-buňky pankreatu jsou zničeny vlastním tělesným imunitním obranným systémem.
Pacienti trpící diabetem mellitu typu 1 mají velmi malou nebo nemají vůbec žádnou schopnost vnitřní sekrece inzulínu a u těchto pacientů dochází k vyvinutí extrémní hyperglykémíe. Diabetes typu 1 byl fatálním onemocněním až do zavedení inzulínové substituční terapie přibližně před 70 lety, přičemž při této terapii se používaly nejprve inzuliny ze zvířecích zdrojů a v poslední době se při této terapii používá lidský inzulín vyrobený pomocí technologie využívající rekombinantní DNA.
Diabetes typu 2 je charakteristický inzulínovou rezistencí, tj. selháním normální metabolické odezvy periferních tkání na účinek inzulínu, kombinovanou s relativním nedostatkem inzulínu. Jinými slovy, inzulínová rezistence je takový stav, kdy inzulin přítomný v krevním oběhu vyvolává menší než normální biologickou odezvu. Klinicky vyjádřeno, pacient trpí inzulínovou rezistencí, pokud navzdory normální nebo zvýšené koncentraci inzulínu v krvi zůstává v krvi zachována normální nebo zvýšená hladina glukosy. Hyperglykémii související s diabetem typu 2 je někdy možné zvrátit nebo zmírnit pomocí diety nebo snížením tělesné hmotnosti tak, aby byla obnovena citlivost periferních tkání • ·· · · · · · · · · * 0 ft · · · · · * · • · ft · · · ftftft ···· ftftftft ftft ftft ·· ftftftft na inzulín. Progrese diabetů mellitu typu 2 souvisí se zvyšováním koncentrace glukosy v krvi a je spojená s relativním poklesem rychlosti sekrece inzulinu, jež je vyvolaná glukosou. Tak může například v pozdním stádiu diabetů mellitu typu 2 pacient trpět nedostatkem inzulinu.
Časový vývoj diabetů typu 1 se může (a obvykle tomu tak skutečně je) značně lišit od časového vývoje diabetů typu 2.
U mladých (například dětských) pacientů, kteří trpí diabetem typu 1, nemusí být jejich choroba diagnostikována až do okamžiku, kdy dojde ke zničení velkého množství β-buněk pankreatu, kdy tito pacienti již potřebují trvalou inzulínovou terapii. V obvyklém případě vývoj diabetů typu 1 probíhá v období od několika let před poškozením pankreatu až do okamžiku, kdy pankreas dále neprodukuje takové množství inzulinu, které postačuje k pokrytí pacientových metabolických potřeb. Na rozdíl od diabetů typu 1, léčení diabetů typu 2 velmi často nevyžaduje použití inzulinu a samotný tento chorobný stav se vyvíjí během několika desetiletí. Zavedení terapie diabetů typu 2 obvykle zahrnuje vyzkoušení dietetické terapie a změny životního stylu, přičemž tato zkouška v prvním případě trvá obvykle 6 až 12 týdnů. Základními rysy diabetické diety jsou dostatečný, ale ne nadbytečný celkový příjem kalorií, omezení obsahu nasycených tuků v jídle doprovázené současným zvýšením obsahu polynenasycených mastných kyselin v jídle a zvýšený příjem dietní vlákniny. Změny životního stylu zahrnují pravidelné cvičení, které napomáhá jak regulaci tělesné hmotnosti, tak snížení stupně inzulínové rezistence. Jak již bylo uvedeno výše, v pozdním stádiu diabetů mellitu typu 2 může pacient trpět klinicky zjištěným nedostatkem inzulinu, takže pacientům postiženým diabetem typu 2 je i φ · φ · · · ·
I ·· · · · φ · * · φ · · · · · · »· ·· ·« · · ···· nezbytně nutné podávat exogenní inzulín, který slouží pro regulaci metabolismu cukru daného pacienta nebo dané pacientky.
Bez ohledu na to, zda jsou pacienti postiženi diabetem typu 1 nebo typu 2, trpí diabetici specifickými zdravotními problémy, kterými většina nediabetiků netrpí. Mezi nejzávažnější patří (1) zvyšování tělesné hmotnosti, které může vést k obezitě a další inzulínové rezistenci, a (2) chronicky vysoké koncentrace glukosy v důsledku hladovění. Tyto problémy se vyskytují zejména u diabetiků, kteří si sami subkutánně aplikují inzulín, což je nejběžnější způsob podávání inzulínu, který diabetici používají. Avšak tyto problémy mohou vzniknout i u pacientů, kteří si inzulín aplikují transdermálně. U pacientů, kteří přibývají na váze, existuje riziko, že se nakonec stanou obézními a že budou trpět specifickými zdravotními problémy, jež souvisejí s obezitou, jako je zátěž kladená na srdce a cévní systém spolu se zvýšeným rizikem výskytu srdečního záchvatu a dalších srdečních onemocnění, jež doprovázejí obezitu a/nebo výrazné zvýšení tělesné hmotnosti. Kromě toho je všeobecně známo, že čím níže se u diabetika koncentrace glukosy v krvi v důsledku hladovění pohybuje uvnitř normálního rozmezí, tím existuje menší pravděpodobnost, že tento pacient bude trpět diabetickými komplikacemi, jako je retínopatie, neuropatie, mrtvice, srdeční záchvat, onemocnění a/nebo selhání ledvin, impotence, amputace (tj. extrémními komplikacemi v důsledku špatného krevního oběhu nebo ztráty citlivosti).
• · • · • · · · • · · · · · · · • · 9 9 9· 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · · ·· ·
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob snížení rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti u diabetického pacienta, který užívá exogenní inzulín pro regulaci koncentrace cukrů v krvi a který přijímá uvedený inzulín subkutánně a/nebo transdermálně, přičemž tento způsob zahrnuje podávání uvedeného inzulinu uvedenému pacientovi pulmonární cestou, tj. ve formě inhalovaného inzulinu. Inzulín dodávaný do těla pacienta pulmonární cestou se v tomto textu (včetně patentových nároků) označuje někdy také jako „pulmonární inzulín, což je synonymum pro výraz „inhalovaný inzulín.
Předmětem tohoto vynálezu dále je způsob hladiny glukosy v důsledku hladovění u diabetického pacienta, který užívá exogenní inzulín pro regulaci koncentrace cukrů v krvi a který přijímá uvedený inzulín subkutánně a/nebo transdermálně, přičemž tento způsob zahrnuje podávání uvedeného inzulinu uvedenému pacientovi pulmonární cestou
Předmětem tohoto vynálezu tak je způsob snížení rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti nebo snížení hladiny glukosy v důsledku hladovění v krvi u diabetického pacienta, který užívá exogenní inzulín subkutánně a/nebo transdermálně.
V základním provedení tohoto vynálezu uvedený pacient jednoduše převeden na nový režim užívání, při kterém je třeba veškerý inzulín, nebo alespoň jeho část podávat pacientovi pulmonární cestou. Předpokládá se tedy, že předmětný vynález je zvlášť užitečný pro (1) převedení diabetických pacientů, kteří již užívají inzulín subkutánně a/nebo transdermálně a kteří již trpí výše uvedenými potížemi, zcela nebo částečně na • ·
pulmonární inzulín; nebo (2) zahájení léčby nových diabetických pacientů, u kterých existuje předpoklad rizika uvedených potíží, přičemž tato léčba vyžaduje úplné nebo částečné podávání pulmonárního inzulínu, aniž by však u těchto pacientů byla někdy vyzkoušena samotná subkutánní a/nebo transdermální aplikace inzulínu, tj. léčba bez pulmonárního inzulínu. Zvlášť výhodné je provádět předmětný vynález tak, že jsou pacienti, kteří trpí jednou nebo oběma shora uvedenými potížemi, převedeni z režimu subkutánně podávaného inzulínu na režim, který vyžaduje úplné nebo částečné podávání inzulinu ve formě inhalovaného inzulinu.
Shora uvedené potíže se zvyšováním tělesné hmotnosti a s hladinou glukosy v důsledku hladovění jsou dva oddělené stavy, které se obecně musí napravovat nebo léčit separátně. Léčivo nebo léčba, které(á) například zlepšuje (tj. snižuje) rychlost zvyšování tělesné hmotnosti, nemusí nezbytně vést ke snížení hladiny glukosy v důsledku hladovění, a naopak. Toto tvrzení potvrzuje fakt, že zlepšená nebo dokonce úplně nej lepší glykemická regulace vede často u diabetických pacientů ke zvýšené rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti.
Z tohoto důvodu je v případě předmětného vynálezu zcela neočekávatelné, že popisuje způsob, který je vhodný nejen pro snížení rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti, ale rovněž pro snížení hladiny glukosy v důsledku hladovění.
Výraz „pacient užívající inzulín nebo „pacient, který užívá inzulin zahrnuje i pacienty, kteří byli nově diagnostikovaní jako diabetičtí a kteří se nacházejí před začátkem léčby inzulinem za účelem regulace hladiny cukrů «· • * ···· «« « • ········· * • · ···· «·« ······· · · · · ·· ···· v krvi. V souladu s tím je předmětný vynález použitelný při léčení diabetů typu 2 i typu 1.
Výrazem ‘„zahrnující podávání uvedeného inzulínu uvedenému pacientovi pulmonární cestou se v tomto textu v mnoha případech rozumí převedení pacienta z podávání inzulínu subkutánní cestou na podávání inzulínu inhalačni/pulmonární cestou. Jak již bylo popsáno výše, patentové nároky zahrnují rovněž situaci, kdy je pacient užívající exogenní inzulín subkutánně nebo transdermálně pouze částečně převeden na inhalovaný inzulín, který tak tvoří část pacientova nového léčebného režimu, přičemž uvedený pacient stále užívá, jakožto součást uvedeného nového léčebného režimu, inzulín subkutánně a/nebo transdermálně. Tak je podle předmětného vynálezu možné převést například pacienta, který užívá inzulín pouze pomocí subkutánních injekcí, na léčebný režim, který zahrnuje například užívání jediné subkutánní injekce inzulínu s dlouhotrvajícími účinky spolu s inhalovaným inzulinem, který se užívá před jídlem.
Výrazem „inzulin se rozumí v dané oblasti techniky známý polypeptid, který se používá při léčbě diabetů ve v podstatě přečištěném stavu, a rovněž různé, komerčně dostupné formy inzulinu, které zahrnují i pomocné látky. Uvedený výraz zahrnuje přirozený extrahovaný lidský inzulin, rekombinantně vyprodukovaný lidský inzulin, inzulin extrahovaný z hovězího a/nebo vepřového zdroje, rekombinantně vyprodukovaný vepřový a hovězí inzulin a jejich směsi. Výraz „inzulin rovněž zahrnuje analogy inzulinu, ve kterých je jedna nebo více aminokyselin polypeptidového řetězce nahrazena(nahrazeno) jinou(jinými) aminokyselinou(aminokyselinami) a/nebo ve kterých je
0 · * · 0 · · • · · · ♦ Φ • ···»·*··· β • · ···· 0 0 · ••••••0« · 0 ·0 «» 0000 z polypeptidového řetězce vynechána(vynecháno) jedna aminokyselina nebo více aminokyselin nebo ve kterých byla(byly) do polypeptidového řetězce přidána(přidány) jedna aminokyselina' nebo více aminokyselin. Obecně skupina takovýchto analogů inzulínu podle předmětného vynálezu zahrnuje „superanalogy inzulinu, kdy schopnost daného analogu inzulinu ovlivňovat hladinu glukosy v séru je podstatně zvýšena v porovnání s běžným inzulínem, a dále hepatoselektivní analogy inzulínu, které jsou aktivnější v játrech než v tukové tkáni. Podle předmětného vynálezu je možné používat aerosolovaný inhalovaný inzulín, který je monomerní, jako je inzulín lispro.
Výrazem „hladina glukosy v důsledku hladovění se rozumí naměřená hodnota koncentrace glukosy v krvi za konkrétní kombinace předepsaných podmínek, jako je například hladina glukosy v krvi měřena po určitém období, kdy pacient nejedl, obvykle ráno po probuzení a před snídání. Tato koncentrace může být snadno měřena pomocí mnoha metod, které jsou v dané oblasti techniky všeobecně známé, přičemž mnoho prostředků pro provedení těchto metod je komerčně dostupných, například ve formě kitů. „Normální hodnota hladiny glukosy v důsledku hladovění je v rozmezí od 80 miligramů/decilitr do 126 miligramů/decilitr. Čím níže uvnitř uvedeného rozmezí se pohybuje hodnota hladiny glukosy v důsledku hladovění, tím lépe pro pacienta. Tento vynález tak, kromě jiného, popisuje způsob snížení hladiny glukosy v důsledku hladovění uvnitř uvedeného rozmezí a způsob snížení hladiny glukosy v důsledku hladovění na hodnotu ležící uvnitř uvedeného rozmezí, pokud hladina glukosy v důsledku hladovění u daného pacienta je původně vyšší než 126 miligramů/decilitr.
• · • ·
9 9 ·99 9 · 1 • 9 9 9 · 9 9 9 9
9999999 9» · · * · 9999
Podáváním inzulínu „pulmonární cestou nebo ve formě „pulmonárního inzulínu se v tomto textu rozumí podávání inzulínu ve formě „inhalovaného inzulínu. Samotným výrazem „inhalovaný inzulín se v tomto textu rozumí aerosolový, mokrý nebo suchý, částečkovitý nebo kapičkový farmaceutický prostředek obsahující inzulín, který se podává tak, že pacient „vdechne aerosol obsahující inzulín do plic, obvykle hlubokým vdechnutím uvedeného aerosolu ústy do plic. Uvedený farmaceutický prostředek může například zahrnovat suché částice, které se inhalují z inhalátoru pro inhalaci suchého prášku, jako je inhalátor dostupný od společnosti Inhale Therapeutics Systems, San Carlos, CA, USA. Uvedeným farmaceutickým prostředkem pro podávání inhalovaného inzulínu může rovněž být částečkovitý farmaceutický prostředek obsahující inzulin, který je suspendovaný ve vhodné hnací látce. V alternativním případě může být uvedeným farmaceutickým prostředkem mokrý aerosol, tj. kapalný aerosol takového typu, který se připravuje z vodného roztoku inzulínu pomocí kapalinového nebulizátorového systému (viz. publikace Laube, Journal of Aerosol Medicine, 1991, 4 (3) a patent Spojených států amerických číslo US 5,320,094, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál). Přesná forma aerosolu se nepovažuje za úplně nejdůležitější hledisko, takže uvedený prášek může mít formu suchého prášku nebo mokrého aerosolu obsahujícího inzulin, který se připravuje nebulizátorem, avšak velikost částic uvedeného aerosolu, ať už suchého nebo mokrého, musí být taková, aby, usnadňovala pronikání hluboko do plic, přičemž se předpokládá, že plicní sklípky slouží inzulínu jako brány pro přestup z plic do krve. Obvykle je velikost uvedených částic menší než přibližně ··»» · ♦« « »·«* • « · » ·· «· · « ·»····«·· » « · · · · · ··« ···· ···· ·· ·. ···· mikrometrů. „Inhalovaný inzulín je nutné rozlišovat od „intranasálně podávaného inzulinu, kdy se inzulín podává do nosního prostoru a je do krevního oběhu absorbován jen slabě prostřednictvím nosní sliznice.
Inhalovaný inzulin podle předmětného vynálezu se používá pro snížení rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti a pro snižování hladiny glukosy v důsledku hladovění u diabetických pacientů, což znamená, že inhalovaný inzulin je možné podávat pacientům, u kterých existuje riziko výskytu některé z uvedených komplikací nebo obou těchto komplikací. Výraz „existuje riziko výskytu se týká pacientů, kteří v minulosti trpěli zvyšováním tělesné hmotnosti a/nebo vysokými hladinami glukosy v důsledku hladovění a u kterých lze proto díky jejích anamnéze předpokládat výskyt těchto rizikových faktorů. Výraz „existuje riziko výskytu se týká rovněž pacientů, kteří sice ještě nemuseli trpět vysokou rychlostí zvyšování tělesné hmotnosti nebo vysokou hladinou glukosy v důsledku hladovění, ale které lze jinak považovat za ohrožené těmito komplikacemi, a to díky jiným faktorům, jako je velmi slabá glykemická regulace, tj. díky hladinám glukosy v krvi nad normálním rozmezím nebo díky takovému zvyšování tělesné hmotnosti, jež je považováno za nadnormální. U takovýchto pacientů může být považováno za žádoucí započít hned od začátku s léčbou inhalovaným inzulinem, tj. bez zahájení podávání inzulinu subkutánně nebo transdermálně. Pokud je u pacienta započato s léčbou inhalovaným inzulinem, je u tohoto pacienta obvykle zaznamenána nižší rychlost zvyšování tělesné hmotnosti a/nebo nižší konečná absolutní tělesná hmotnost po vyrovnání zvyšování tělesné hmotnosti. U uvedeného pacienta jsou kromě toho a/nebo alternativně zaznamenány nižší průměrné hodnoty » ♦ * • * • o * ·* t · · · • · ·
hladiny glukosy v důsledku hladovění v porovnání s pacienty, kteří si sami aplikují inzulín pouze subkutánně a/nebo transdermálně. Pokud je daný pacient převeden například z léčebného režimu, kdy si sám subkutánně aplikuje inzulín, na léčbu inhalovaným inzulínem, je u tohoto pacienta zaznamenáno snížení rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti, zastavení zvyšování tělesné hmotnosti nebo v některých případech dokonce snížení tělesné hmotnosti, přičemž všechny tyto situace jsou v tomto textu souhrnně označovány výrazem „snížení rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti. Inhalovaný inzulín tak může u diabetických pacientů buď snižovat hladinu glukosy v důsledku hladovění, nebo snižovat rychlost zvyšování tělesné hmotnosti, nebo může snižovat oba tyto faktory, a to v porovnání s pacienty, kterým je inzulín podáván subkutánně a/nebo transdermálně.
Podle tohoto vynálezu je výhodné podávat inhalovaný inzulín od okamžiku, kdy je u daného pacienta diagnostikováno riziko zvyšování tělesné hmotnosti a/nebo vysoké hladiny glukosy v důsledku hladovění, nebo od okamžiku, kdy je u pacienta již diagnostikováno zvyšování tělesné hmotnosti nebo pokud je u tohoto pacienta diagnostikována zvýšená hladina glukosy v důsledku hladovění, určitě pak u pacienta, u kterého hladina glukosy v důsledku hladovění převyšuje 126 miligramů/ decilitr. Léčbu inhalovaným inzulínem je třeba aplikovat až do okamžiku, kdy se tělesná hmotnost a/nebo hladina glukosy v důsledku hladovění navrátí na lékařem stanovenou přijatelnou úroveň, nebo, pokud lékař nepovažuje míru návratu na uvedené hodnoty za přijatelnou, je třeba tuto léčbu aplikovat nepřetržitě.
• ·
A. Inhalátory/podávání
Podle předmětného vynálezu je možné použít jakýkoli inhalátor, který je známý z dosavadního stavu techniky, pokud je pomocí tohoto inhalátoru možné dodávat terapeuticky účinnou dávku inzulínu hluboko do plic. Skupina těchto inhalátorů zahrnuje jakýkoli přístroj, který lze označit za inhalátor suchého prášku, nebulizátory a inhalátory s odměřováním dávek. Potenciálně je možné při provedení předmětného vynálezu použít inhalátory známé v dané oblasti techniky, jako jsou inhalátory prodávané pod obchodními názvy Turbohaler® (Astra), Rotahaler® (Glaxo), Diskus® (Glaxo), nebulizátor Ultravent (Mallinckrodt), nebulizátor Acom II (Marquest Medical Products), inhalátor s odměřováním dávek Ventolin® (Glaxo), inhalátor prášku Spinhaler® (Fisons) apod..
Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je inzulín inhalován ve formě suchého prášku pomocí ručního přístroje, jako jsou přístroje popsané v patentu Spojených států amerických číslo US 6,089,228, US 5,458,135, US 5,775,320,
US 5,785,049, US 5,740,794 a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 93/00951, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Takovéto přístroje jsou komerčně dostupné od společnosti Inhale Therapeutics Systems, San Carlos, CA, USA.
B. Farmaceutické prostředky
V souvislosti s předmětným vynálezem je možné použít jakýkoli farmaceutický prostředek, který umožňuje vytvoření aerosolových forem inzulínu, jež je možné inhalovat a podávat • ti • ti • •titi ti ti ti · titititi • titititi· titi · • ti titi titi titi·· 9 ti · · · · ti tititi • tititi «tititi ti* titi ti· titititi pacientovi intrapulmonární cestou. Konkrétní informace týkající se farmaceutických prostředků, které je možné použít spolu s přístroji pro podávání aerosolů, jsou popsány v posledním vydání publikace Remington2s Pharmaceutical Sciences, editor A. R. Gennaro, Mack Publishing Company. Co se týče inzulínových farmaceutických prostředků, je rovněž možné zmínit publikaci Sciarra a spolupracovníci, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1976, 65(4).
Podle předmětného vynálezu je možné použít různé aerosolové farmaceutické prostředky obsahující inzulín.
Aktivní složkou v takovýchto farmaceutických prostředcích je inzulin, kterým je výhodně rekombinantně produkovaný lidský inzulin, avšak tyto farmaceutické prostředky mohou obsahovat i inzulín extrahovaný ze zvířecích zdrojů. Kromě toho může být uvedeným inzulínem analog inzulinu, kterým je rekombinantně produkovaný analog lidského inzulinu. Ačkoli v uvedeném farmaceutickém prostředku může být inzulin a/nebo jeho analog obsažen jakožto jediná aktivní složka, může být inzulin přítomen ve farmaceutickém prostředku spolu s další aktivní složkou, jako je sulfonylmočovina. Nicméně takovéto aktivní složky se obvykle podávají odděleně, aby byla umožněna přesnější regulace dávek a hladiny glukosy v séru.
Bez ohledu na konkrétní aktivní složku existuje několik základních typů inzulínových farmaceutických prostředků, které je možné použít podle předmětného vynálezu. Všechny tyto farmaceutické prostředky zahrnují inzulin, výhodně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, jenž je vhodný pro intrapulmonární podávání. V prvním typu farmaceutického prostředku se kombinuje vysoce těkavá hnací látka s nízkou • 9 99 9· 99 ·· 99 • 999 9999 909 9
9·9 99 99 ·
9*9 99 999 9 9
9 9990 999
9999 9999 99 99 ·· 9999 teplotou varu, aktivní složkou podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou. Uvedená aktivní složka může být poskytnuta například ve formě suspenze nebo suchého prášku v hnací látce, nebo ve formě roztoku aktivní složky v hnací látce. Oba tyto farmaceutické prostředky je možné snadno vpravit do zásobníku, který je vybaven ventilem, jenž je jediným otvorem v tomto zásobníku. Protože je uvedená hnací látka vysoce těkavá, tj. má nízkou teplotu varu, je obsah zásobníku pod tlakem. Pokud se tedy používají hnací látky s nízkou teplotou varu, jsou tyto hnací látky drženy v tlakovém zásobníku uvedeného přístroje a jsou uchovávány v kapalném stavu. Při aktivaci uvedeného ventilu dochází k uvolnění hnací látky a tato s sebou strhává aktivní složku, jež je rovněž obsažena v uvedeném zásobníku. Uvedená hnací látka se při vystavení okolní atmosféře okamžitě odpaří.
K tomuto odpaření dochází tak rychle, že do plic pacienta je ve skutečnosti dodávána v podstatě čistá aktivní složka. Uvedený jev okamžitého odpaření, ke kterému dochází při použití nízkovroucích hnacích látek, může velmi zvýšit upotřebitelnost předmětného vynálezu v porovnání s nebulizátory nebo farmaceutickými prostředky, které nepoužívají takovéto hnací látky, tím, že je možné během krátké doby snadno podat větší množství léčiva. Kromě toho, protože se tímto způsobem dodává do plic v podstatě čisté léčivo, je snadnější monitorovat a lépe regulovat dávkování, které je principiálním rysem způsobu podle předmětného vynálezu. V souladu s tím je při používání shora popsaného přístroje výhodné používat hnací látky s nízkou teplotu varu, jako jsou chlorfluorované uhlovodíky s nízkou teplotu varu, jako je například trichlorfluormethan a dichlordifluormethan. Protože se v současné době vyvíjejí hnací látky neobsahující • · • Φ 44 ·« ·
4 Φ · »4 4 •44 4 · · • · 4 4 4 · 4
4 4 4 · · φφ 44 4 4 4 4 chlorfluorované uhlovodíky, které je rovněž možné použít jako hnací látky s nízkou teplotou varu, je odborníkovi v dané oblasti techniky zřejmé, že i tento typ hnacích látek je možné použít ve spojení s předmětným vynálezem.
Ve druhém typu farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu se používá inzulín ve formě roztoku. Při tomto provedení se suchý prášek výhodně rozpouští ve vodném rozpouštědle za vzniku roztoku, který prochází skrz porézní membránu za vzniku aerosolu pro inhalaci. Takovýmito roztoky mohou být například roztoky stejného typu, jako jsou komerčně dostupné roztoky určené pro injekce a/nebo roztoky, které jsou přijatelnější pro intrapulmonární podávání účinné látky. Jako příklad vhodného roztoku pro vytváření aerosolů pomocí nebulizátoru je možné uvést 0,9procentní solný roztok, který byl popsán v patentu Spojených států amerických číslo US 5,320,094 (Laube).
Výhodně se pro inhalační podávání inzulinu používá inzulín ve formě suchého prášku. Skupina výhodných inzulínových suchých prášků zahrnuje i suché prášky popsané v patentu Spojených států amerických číslo US 5,997,848 (Patton a spolupracovníci). Takovéto inzulínové prášky tvoří volně sypatelné částice, jejichž velikost je zvolena tak, aby bylo umožněno pronikání inzulinu do plicních sklípků, obvykle je pak průměr částic menší než 10 mikrometrů, výhodně menší než 7,5 mikrometru, ještě výhodněji menší než 5 mikrometrů, obvykle pak v rozmezí od 0,1 mikrometru do 5 mikrometrů. Ve výhodném provedení je velikost částic inzulinu v rozmezí od 0,5 mikrometru do 3,5 mikrometru. Výše uvedené velikosti částic se vztahují obecně na pevné částice. Podle tohoto • · • Φ »· >φ • · · Φ Φ Φ Φ • 9 Φ Φ φφ * 9 9 φ φ 9 φ • · ·· ·· Φ Φ · Φ vynálezu je rovněž možné použít i větší částice, které jsou aerodynamicky lehké, jejichž střední průměr je však mnohem větší než 10 mikrometrů, například v rozmezí od 5 mikrometrů do 30 mikrometrů. Takovéto částice mají obvykle nízkou sklepnou hustotu, která je menší než 0,4 gramu/cm3 a jejich střední průměr je v rozmezí od 1 mikrometru do 3 mikrometrů. Tento typ částic byl popsán v patentu Spojených států amerických číslo RE 37,053 E a ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 01/13891, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. V každém případě by použitý inzulínový prášek měl být tvořen částicemi o takové velikosti, která je přizpůsobena k pronikání hluboko do plic, kde může být tento prášek absorbován plicními sklípky.
V alternativním případě je možné připravit amorfní inzulíny lyofilizací (tj. vymražením), vakuovým sušením, nebo odpařováním vhodného roztoku inzulínu za takových podmínek, kdy dochází ke vzniku amorfní struktury. Takto připravený amorfní inzulín je následně možné rozemlít na částice, jejichž velikost leží v požadovaném rozmezí. Krystalické inzulíny ve formě suchého prášku je možné vyrobit mletím nebo tryskovým mletím hrubého krystalického inzulínu. Výhodným způsobem pro vytvoření inzulínových prášků, jež zahrnují částice o velikosti v uvedeném požadovaném rozmezí, je sprejové sušení, při kterém se čistý, hrubý inzulín (obvykle v krystalické formě) nejprve rozpustí ve fyziologicky přijatelném vodném pufru, kterým je obvykle citrátový pufr, jehož pH je v rozmezí od přibližně 2 do 9. Uvedený inzulín se rozpouští v takovém množství, aby jeho koncentrace byla v rozmezí od
0,01 hmotnostního procenta do 1 hmotnostního procenta, obvykle pak od 0,1 hmotnostního procenta do 0,2 hmotnostního procenta.
• w • 9 9» •9 Φ φ φφ φ φ’»φ φ • ΦΦΦφφ φφ φ • · 9φφφφφφ ··· 9··9 ·· φφ φφ ΦΦΦΦ
Tyto roztoky je následně možné sprejově sušit pomocí běžných přístrojů, které jsou komerčně dostupné od různých dodavatelů, jako jsou společnosti Bůchi, Niro apod., čímž se získává v podstatě amorfní částečkovitý produkt.
Uvedené suché inzulínové prášky se mohou skládat v podstatě jen z částic inzulínu, jejichž velikost je v požadovaném rozmezí, a nemusí obsahovat v podstatě žádné další biologicky aktivní složky, farmaceutické nosiče apod. Takovéto „čisté farmaceutické prostředky mohou obsahovat minoritní složky, jako jsou konzervační činidla, které jsou v daném farmaceutickém prostředku obsaženy v malých množstvích, obecně v množství menším než 10 hmotnostních procent a obvykle v množství menším než 5 hmotnostních procent. Při použití shora popsaných farmaceutických prostředků je možné podstatně snížit počet inhalací požadovaných pro podání dokonce i vysokých dávek inzulínu, přičemž často je možné počet dávek snížit na pouhý jediný nádech.
Inzulínové prášky, které lze použít podle předmětného vynálezu, je možné případně kombinovat s farmaceutickými nosiči nebo pomocnými látkami, které jsou vhodné pro respirační nebo pulmonární podávání. Tyto nosiče mohou, v případě potřeby snížení koncentrace inzulínu v prášku, jež je podáván pacientovi, sloužit jako pouhá ředidla, ale mohou rovněž sloužit pro zvýšení stability inzulínových farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu a pro zlepšení dispergovatelnosti uvedeného prášku v přístroji pro dispergací prášku za účelem poskytnutí účinnějšího a reprodukovatelného dávkování inzulínu, pro zlepšení manipulačních vlastností
β ·· • · · *
• · · · • ft ·» inzulinu, jako je sypatelnost, a pro zlepšení konzistence pro usnadnění výroby a plnění prášku.
Vhodné nosičové materiály mohou mít formu amorfního prášku, krystalického prášku nebo kombinace amorfního a krystalického prášku. Skupina vhodných nosičových materiálů zahrnuje (a) sacharidy, např. monosacharidy, jako je fruktosa, galaktosa, glukosa, D-mannosa, sorbosa apod.; disacharidy, jako je laktosa, trehalosa, celobiosa apod.; cyklodextriny, jako je 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin; a polysacharidy, jako je raffinosa, maltodextriny, dextrany apod.; (b) aminokyseliny, jako je glycin, arginin, kyselina aspartová, kyselina glutamová, cystein, lysin apod.; (c) organické soli připravené z organických kyselin a bází, jako je citrát sodný, askorbát sodný, glukonát hořečnatý, glukonát sodný, hydrochlorid tromethaminu apod.; (d) peptidy a proteiny, jako je aspartam, lidský albumin, želatina apod.; (e) alditoly, jako je mannitol, xylitol apod. Skupina výhodných nosičů zahrnuje laktosu, trehalosu, raffinosu, maltodextriny, glycin, citrát sodný, hydrochlorid tromethaminu, lidský albumin a manitol.
Uvedené nosičové materiály mohou být smíchány s inzulínem před sprejovým sušením, tj. přidáním daného nosičového materiálu k pufrovému roztoku, který se připravuje za účelem sprejového sušení. V tomto případě se uvedený nosičový materiál vytváří zároveň s inzulínovými částicemi, přičemž tvoří část těchto částic. Pokud se nosič vytváří sprejovým sušením spolu s inzulínem, obsahuje obvykle každá takto vytvořená částice od 5 hmotnostních procent do 95 hmotnostních procent inzulinu, výhodně od 20 hmotnostních procent do 80 hmotnostních procent inzulinu. Zbytek každé částice je
• to ·« • · to
primárně tvořen uvedeným nosičovým materiálem (který tak obvykle tvoří od 5 hmotnostních procent do 95 hmotnostních procent, výhodně od 20 hmotnostních procent do 80 hmotnostních procent) , avšak v tomto zbytku je rovněž obsažen jeden nebo více pufru a dále mohou v tomto zbytku být obsaženy další složky. Bylo zjištěno, že přítomnost nosičového materiálu v částicích podle předmětného vynálezu, které se dodávají do oblasti plicních sklípků, (tj. v částicích, jejichž velikost je menší než 10 mikrometrů) nemá výrazný negativní účinek na systemickou absorpci inzulinu.
V alternativním případě je možné odděleně připravit nosičové materiály ve formě suchého prášku a smíchat je se shora popsaným inzulínovým suchým práškem. Uvedené, odděleně připravené práškové nosičové materiály jsou obvykle krystalické (za účelem vyloučení absorpce vody), avšak v některých případech se může jednat o amorfní formy nebo o směsi krystalické a amorfní formy. Velikost částic nosičového materiálu je možné zvolit tak, aby byla zlepšena sypatelnost inzulínového prášku, přičemž obvykle velikost těchto částic činí od 25 mikrometrů do 100 mikrometrů. Částice nosičového materiálu o této velikosti obvykle nepronikají do oblasti plicních sklípků a často dochází k jejich oddělení od inzulinu již v dávkovacím přístroji před vlastní inhalací. Částice, které pronikají do oblasti plicních sklípků, tak sestávají v podstatě jen z inzulinu a pufru. Výhodným nosičovým materiálem je krystalický mannitol, jehož velikost leží ve výše uvedeném rozmezí.
Suché inzulínové prášky, které je možné použít podle předmětného vynálezu, mohou být rovněž kombinovány s dalšími a··· · ··« aktivními složkami. Tak například pro zlepšení léčby diabetů může být žádoucí kombinovat malá množství amylinu nebo aktivních analogů amylinu s inzulínovými prášky podle předmětného vynálezu. Amylin je hormon, který je u normálních (tj. nediabetických) jedinců vylučován spolu s inzulínem z pankreatických β-buněk. Má se za to, že amylin moduluje in vivo aktivitu inzulinu a v souladu s tím bylo navrženo, že simultánní podávání amylinu spolu s inzulínem by mohlo zlepšit regulaci hladiny glukosy v krvi. Kombinací suchého práškového amylinu s inzulínovými farmaceutickými prostředky podle předmětného vynálezu vznikne zvlášť vhodný produkt pro dosažení shora popsaného simultánního podávání. Amylin je možné kombinovat s inzulínem v množství od 0,1 hmotnostního procenta do 10 hmotnostních procent (vztaženo na celkovou hmotnost inzulinu v dávce), výhodně v množství od 0,5 hmotnostního procenta do 2,5 hmotnostního procenta. Amylin je komerčně dostupný od různých společností, jako je Amylin Corporation, San Diego, CA, USA, a je možné jej snadno formulovat do farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu. Tak je například možné amylin rozpouštět ve vodných nebo jiných vhodných roztocích spolu s inzulínem a případně spolu s nosiči a vzniklý roztok následně sprejově sušit za vzniku práškového produktu.
Farmaceutické prostředky obsahující inzulín ve formě suchého prášku podle předmětného vynálezu se výhodně převádějí do aerosolové formy dispergaci v proudícím vzduchu nebo v proudu jiného fyziologicky přijatelného plynu, a to zcela běžnými způsoby. Jeden ze systémů, který je vhodný pro takovouto dispergaci, je popsán v souběžně projednávané přihlášce patentu Spojených států amerických číslo • 9 * ♦ *
USSN 07/910,048, jejímž ekvivalentem je zveřejněná mezinárodní přihláška číslo WO 93/009951, přičemž obsah obou těchto dokumentů je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
V uvedených dokumentech je popsána celá funkce tohoto systému.
Výhodný suchý práškový farmaceutický prostředek, který je zvlášť vhodný pro použití ve spojení s výše popsaným inhalátorem, a který byl použit při dále popsané studii, je popsán ve 3. příkladu zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 98/16205 (jejíž celý obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál). Tento farmaceutický prostředek zahrnuje suchý prášek vyrobený sprejovým sušením směsi obsahující v 1 mililitru deionizované vody 7,50 miligramu inzulinu,
1,27 miligramu mannitolu, 3,38 miligramu citrátu sodného,
0,026 miligramu hydroxidu.sodného a 0,32 miligramu glycinu, přičemž celková koncentrace pevných látek v této směsi při pH 7,3 činí 12,5 miligramu/mililitr. Při tomto sprejovém sušení vzniká prášek, jehož částice mají střední velikost menší než 5 mikrometrů. Tento prášek se dodává pomocí inhalátoru hluboko do plic, přičemž výhodný způsob léčby práškovým inzulinem podle tohoto vynálezu je obdobný způsobu popsanému v již zmíněném patentu Spojených států amerických číslo US 5,997,848.
C. Testy
Testy, které byly použity pro vyšetření stavu pacienta a pro stanovení, zda je, či není přiměřené zavést u pacienta režim léčby inhalovaným inzulinem, jsou všeobecně známá a odborníkovi v dané oblasti zřejmá měření hladiny glukosy v důsledku hladovění a/nebo náhodná měření hladiny glukosy
v séru, v plazmě nebo v celé krvi. Při takovýchto měřeních se odebírají vzorky pro stanovení koncentrace glukosy a koncentrace inzulínu v plazmě nebo v séru (posledně jmenované stanovení se 'provádí radioimunologickým testem nebo podobnou technikou), přičemž uvedené vzorky se odebírají před a po orálním nebo intravenózním podání známého množství glukosy. Jsou známy normální tvary časových křivek glukosové/inzulinové odezvy na stimulaci glukosou. Za normálních okolností se hodnota koncentrace glukosy v důsledku hladovění pohybuje v rozmezí od 80 miligramů/decilitr do 126 miligramů/decilitr. Pokud hladina glukosy překročí hodnotu 126 miligramů/decilitr, může to být dostatečným impulsem pro zahájení léčby pacienta inhalovaným inzulínem nebo pro převedení pacienta z léčby subkutánně podávaným inzulínem na léčbu inhalovaným inzulínem. Soupravy pro provedení laboratorních měření koncentrací glukosy a inzulínu jsou komerčně dostupné z mnoha různých zdrojů.
Množství inzulínu, které je třeba podávat pacientovi inhalačně, a příslušný dávkovači režim obvykle stanovuje ošetřující lékař. Obecně je možné uvést, že při podávání inzulínu ve formě aerosolu, který obsahuje rekombinantně produkovaný lidský inzulín spolu s pomocnými látkami, je pacientovi podáván inhalovaný inzulín v množství od 0,5 miligramu do 50 miligramů na den, obvykle v rozmezí od 0,5 miligramu do 25 miligramů na den, a to ve formě 1 až 4 dávek suchého prášku. Samotné dávkování obvykle zahrnuje podání požadované dávky ve formě jedné nebo více, obvykle ve formě 1 až 4 inhalací z vhodného inhalátoru nebo nebulizátoru. Bez ohledu na formu, v jaké je inhalovaný inzulín podáván, tj. bez ohledu na to, jestli se inzulín podává ve formě suchého • · « · 0 · < · ♦ · • · • · • · •••0 ···· prášku, nebo ve formě vodného aerosolu vytvořeného nebulizátorem, nebo ve formě suspenze v hnací látce, jež se užívá prostřednictvím inhalátoru s odměřováním dávek, se pacientovi podává takové množství inzulinu, které je ekvivalentem od 1,5 do 150 jednotek subkutánně podávaného inzulinu (přičemž 1 miligram inhalovaného inzulinu obvykle odpovídá přibližně 3 jednotkám (U) systemicky podávaného rekombinantního lidského inzulinu). Analogy inzulinu, které jsou superaktivní, je možné podávat v podstatně nižších množstvích, přičemž, co se snížení hladiny glukosy v séru týče, je zároveň dosaženo v podstatě stejného účinku.
Příklady provedení vynálezu
Vyšší účinnost inhalovaného inzulinu v porovnání se subkutánně podávaným inzulinem při redukci zvyšování tělesné hmotnosti a na zlepšení hodnot koncentrace glukosy v důsledku hladovění v plazmě je doložena následující klinickou studií. Tato studie byla nazvána „Účinnost a bezpečnost terapie inhalovaným lidským inzulinem v porovnání se subkutánně podávaným lidským inzulinem u subjektů postižených diabetem mellitu typu 2: šestiměsíční, srovnávací, paralelní studie prováděná na ambulantně ošetřovaných pacientech.
Hlavní cíle, které uvedená studie sledovala, byly následující: U jedinců postižených diabetem mellitu typu 2:
1. stanovit, jestli je možné prostřednictvím léčebného režimu zahrnujícího užívání inhalovaného inzulinu (INH) dosáhnout alespoň stejně účinné regulace glykémie, jako prostřednictvím běžného subkutánního (SC) inzulínového režimu.
2. Stanovit toleranci a bezpečnost inhalovaného inzulinu a • · jeho účinek na pulmonární funkci po 6měsíčním užívání. Uvedená studie byla uspořádána jako otevřená, statistická, paralelní studie prováděná na ambulantně ošetřovaných pacientech postižených diabetem mellitu typu 2 po dobu 6 měsíců (24 týdnů), přičemž uvedená studie zahrnovala čtyřtýdenní zaváděcí období. Po provedení screeningu byl u pacientů zachován subkutánní (SC) inzulínový režim, který zahrnoval podávání směsi normálního inzulínu a NPH inzulínu dvakrát denně. Po uplynutí zaváděcího období byli pacienti statisticky (tj. náhodně) rozděleni na dvě skupiny a byl jim buď dále subkutánně (SC) injikován inzulín, nebo byly převedeni na léčebný režim, který zahrnoval inhalaci suchého práškového inzulínu před jídlem (TID) a jednu injekci produktu Ultralente® před spaním, přičemž oba tyto léčebné režimy po skončení zaváděcího období byli aplikovány po dobu 24 týdnů.
Inhalátorem použitým při této studii byl inhalátor získaný od společnosti Inhale Therapeutic Systems Inc., San Carlos, CA, USA.
Uvedené studie se zúčastnili jedinci ve věku 35 až 80 let, kteří trpěli diabetem mellitu typu 2 (inzulin-nedependentní) po dobu více než 1 roku a kteří při zahájení studie již stabilně subkutánně (SC) užívali inzulín (alespoň dvakrát denně (BID) po dobu 2 měsíců před zahájením screeningu). Do vlastní studie postoupili ti jedinci, u kterých během screeningu a před uvedeným statistickým rozdělením byla zjištěna hodnota glykosylovaného hemoglobinu (HbAlc) v rozmezí od 6 procent do 11 procent. Pro zařazení studie nebyl kladen žádný zvláštní požadavek na hodnotu koncentrace glukosy v důsledku hladovění v plazmě ani na tělesnou hmotnost daného jedince, ačkoli zařazení jedince, jehož index tělesné hmotnosti (BMI) byl vyšší než 35 do studie muselo být konzultováno s vyšetřovacím týmem. V následující tabulce je shrnuto rozdělení jedinců, kteří se zúčastnili studie
| Vyhodnocované skupiny | Inhalovaný inzulin | SC inzulin |
| Statisticky rozděleno | 149 | 150 |
| Léčeno | 149 | 149 |
| Dokončilo studii | 132 | 140 |
| Nedokončilo studii | 17 | 9 |
| Vyhodnocení účinnosti: Soubor podrobený úplné analýze (ITT) | 146 | 149 |
| Soubor pro každý protokol (vyhodnotitelná) | 143 | 145 |
| Hodnocení bezpečnosti: Nežádoucí události | 149 | 149 |
| Laboratorní testy | 135 | 142 |
| Testy pulmonární funkce | 145 | 145 |
Primárním cílem pro vyhodnocení účinnosti byla změna parametru HbAlc z počáteční hodnoty na hodnotu ve 24. týdnu léčby. Hodnota HbAlc byla zjišťována v těchto týdnech studie: -4, -1, 0, 6, 12 a 24. Sekundární cíle pro vyhodnocení účinnosti zahrnovaly měření změny v hodnotě koncentrace glukosy v důsledku hladovění v plazmě a změna tělesné hmotnosti (zjišťovaná v týdnu -4 a potom každé 4 týdny) a dále stanovení procentického podílu jedinců, u kterých bylo dosaženo přijatelné glykemické regulace (tj. HbAlc<8 % nebo <7 % v týdnu 24), měření zvýšení hladiny glukosy a inzulinu 2 hodiny po pozření standardizovaného· jídla (přičemž toto »99 ·· · · » 9 9 <
9» *9 zvýšení bylo měřeno na počátku a ve 24. týdnu studie), měření změn hladiny lipidů v důsledku hladovění (měřeno v týdnu 0 a 24) a domácí monitorování hladiny glukosy. Byl monitorován výskyt a závažnost hypoglykémie. Dále byl proveden průzkum zaměřený na spokojenost s léčbou a na názor studovaných jedinců, které léčbě by dali přednost (tento průzkum byl prováděn v následujících týdnech studie: -4, -1, 6, 12 a 24).
Hodnocení bezpečnosti léčby zahrnovalo úplné lékařské vyšetření během screeningu a krátké lékařské vyšetření (které zahrnovalo vyšetření krku, hrudníku, měření krevního tlaku a tepové frekvence) v 0., 4., 8. 16. a 24. týdnu studie; měření EKG pomocí 12 elektrod (během screeningu a ve 24. týdnu studie); rentgen hrudníku (během screeningu a ve 24. týdnu studie); klinické laboratorní bezpečnostní testy (během screeningu a ve 24. týdnu studie); stanovení přítomnosti protilátek inzulínu (během screeningu a ve 24. týdnu studie); a těhotenský test žen (prováděný při screeningu). Souhrnné testování pulmonární funkce (spirometrie, měření objemu plic, difúzní kapacity a nasycenosti kyslíkem) bylo prováděno na začátku studie (v týdnu -3) a ve 24. týdnu studie (spirometrie byla prováděno rovněž ve 12. týdnu studie). Byly zaznamenávány pozorované a ohlášené nežádoucí účinky. U vybrané podskupiny jedinců byla na počátku a ve 24. týdnu studie provedena počítačová tomografie s vysokým rozlišením vybraných míst hrudníku.
Pro vyhodnocení získaných výsledků byly použity následující statistické metody: Primárním cílem pro vyhodnocení účinnosti byla změna parametru HbAlc z počáteční hodnoty na hodnotu ve 24. týdnu léčby, přičemž tato změna byla ·· ··
0 0 4 analyzována jak pro soubor podrobený úplné analýze (ITT), tak pro soubor pro každý protokol (zde se jako vyhodnotitelná brala primární analýza souboru všech dat). Model analýzy proměnných (ANCOVA) vzhledem k základní hodnotě HbAlc, ke střední hodnotě a k hodnotám během léčby byl přizpůsoben změnám zjištěným ve 24. týdnu testu v porovnání se základní hodnotou HbAlc. Pokud hodnota HbAlc ve 24. týdnu testu nebyla k dispozici, byla použita poslední zjištěná hodnota následující po základní hodnotě HbAlc (LOCF). Účinnost inhalovaného inzulinu v porovnání se subkutánně aplikovaným inzulínem nebyla označena za lepší, pokud horní mez 95procentního intervalu spolehlivosti byla menší než 0,5 procenta.
Léčivé účinky hodnocené podle výše uvedených sekundárních parametrů byly vyhodnocovány pomocí modelu ANCOVA, který byl podobný primárnímu modelu pro vyhodnocení změn v HbAlc. Procentický podíl jedinců, u kterých bylo ve 24. týdnu studie dosaženo předem stanovené glykemické regulace (tj. HbAlc<8 % a <7 %) byl analyzován pomocí logické regrese. Podíl rizika výskytu hypoglykémie byl odhadnut pomocí procesu, který využívá přístup analýzy zaznamenaných případů přežití při opakujících se výskytech hypoglykémie, přičemž tento analytický modle zahrnoval pouze období léčby.
Co se týče výsledků stanovení účinnosti, je možné ve stručnosti konstatovat, že uvedené dva léčebné režimy vykázaly podobné obecné účinky na glykemickou regulaci vzhledem k hodnotám HbAlc, a to i přes celkově mírně nižší hypoglykemické riziko (což je doloženo skutečností, že 95procentní interval spolehlivosti (95% CI) pro zjištěný poměr rizika (RR) ·· • · ·*
• · · · mezi oběma skupinami nepřekročil hodnotu 1). Nicméně hladina glukosy v důsledku hladovění v plazmě na konci studie byla o 16 miligramů/decilitr nižší v případě INH režimu v porovnání s SC režimem (což je doloženo skutečností, že 95procentní interval spolehlivosti (95% Cl) pro zjištěný rozdíl nepřekročil hodnotu 0). Kromě toho, zatímco skupina pacientů podrobená INH režimu přibrala v průměru 0,1 kilogramu, skupina pacientů podrobená SC režimu přibrala v průměru 1,4 kilogramu a zjištěný rozdíl mezi oběma skupinami, který činil -1,3 kilogramu, byl skutečně výrazný (což je doloženo skutečností, že 95procentní interval spolehlivosti (95% Cl) pro zjištěný rozdíl nepřekročil hodnotu 0).
Pokud není uvedeno jinak, týkají se všechny hodnoty v následující tabulce analýzy uvedeného vyhodnotitelného souboru dat.
Vysvětlivky k tabulce:
BL střední hodnota základní hodnoty;
Wk 24 hodnota ve 24. týdnu studie, respektive hodnota (LOCF) ;
Změna střední hodnota změny mezi BL a Wk 24 (LOCF);
rozdíl při zjištěné střední hodnotě změny základní hodnoty a 95% Cl na bázi primárního modelu;
rozdíl koncentrace (miligram/decilitr) mezi hodnotou zjištěnou 30 minut před a 2 hodiny po jídle, přičemž ·· ♦ · 99 • 9 9 · ·· ·9 • 9 9 9
9 9
9 9 • 99 •9 9999 uvedené koncentrace byly měřeny při podání standardizovaného jídla;
c Hrubý poměr případů byl vypočten jako podíl poměr celkového počtu případů/celkový počet jedinců-počet měsíců léčby;
d Hrubý poměr případů byl vypočten jako podíl poměr celkového počtu případů/100 jedinců-počet měsíců léčby.
·· 00 • •00 · ·Φ·0 0 • · 0 0 0 « • · 0 · · • 0 ·0
0 • «
0000
| INH-SC | Π5 HH O o\o LO Oů | -0,32, 0, 17 | -0,31, 0, 17 | -26,61, -5,15 | T - | £ £ 7 ° | 0,82, 0, 97 | < co kO 'xT 'tr K V o co | |||
| Π3 i— Ή Ό N 0 tn | -0,07 | -0,07 | -15,88 | 6, 58 | ΟΊ 04 rH 1 | Poměr rizika INH/SC | 68'0 | 4,07 | |||
| SC inzulín | Změna | O 1 | -0,6 | ττ- | tT i— | Poměr | |- 1, 6 | 0,1 | |||
| Wk 24 | kO l> | kO | 149 | 83 | 90,6 | ||||||
| Počet případů | 1278 | i—1 | |||||||||
| BL | C\1 00 | 8,2 | 158 | 94 | 89,2 | ||||||
| Inhalovaný inzulín (INH) | Změna | O o 1 | o o 1 | -20 | i— | t— o | Poměr | *šr v—1 | 0,5 | ||
| Wk 24 | O | 'tr | 132 | 06 | 90,5 | ||||||
| Počet případů | 1104 | ^r | |||||||||
| BL | i—1 00 | i—1 co | 152 | 68 | I S 90, 5 | ||||||
| Primární účinnost | 0\0 O i—I < X) X | 1 HbAlc (%); (ITT skupina) | Sekundární účinnost | Hladina glukosy v důsledku hladu (mg/dl) | Přírůstek hladiny glukosy0 (mg/dl) | Tělesná hmotnost (kg) | Hypoglykémie | Celkový počet případůc | T3 °P Ό f0 a a X υ £ >N 'Π3 > +J ω >u o Oj |
Hodnoty HbAlc na začátku a na konci studie; počty (%) jednotlivců s uvedenou hodnotou HbAlc ·· toto •· ···«
| HbAlc | <7 % | 7 % až <8 % | 8 % až <9 % | >9 % |
| Inhalovaný inzulin (n = 143) | ||||
| Začátek studie | 25 (17,5) | 45 (31,5) | 47 (32,9) | 26 (18,2) |
| Konec studie | 67 (46, 9) | 42 (29, 4) | 15 (10,5) | 19 (13,3) |
| SC inzulin (N = 145) | ||||
| Začátek studie | 17 (11,7) | 51 (35,2) | 45 (31,0) | 32 (22,1) |
| Konec studie | 46 (31,7) | 54 (37,2) | 33 (22,8) | 12 (8,3) |
Výsledky studie bezpečnosti terapie jsou shrnuty v následující tabulce:
| Počet zkoumaných jedinců (s výskytem nežádoucích událostí) [počet vyřazených v důsledku nežádoucích událostí] | ||
| Inhalovaný inzulin | SC inzulin | |
| Celkový počet výskytu nežádoucích událostí* | 149 (141) [2] | 149 (143) [2] |
| T/R nežádoucí události, určeno výzkumnými pracovníky13 | 149 (126) [2] | 149 (118) [0] |
• 9 99 * 9 9 9 • · ·· ·♦ • · 9 » • · 99
| Inhalovaný inzulin | SC inzulin | |
| Celkový počet výskytu vážných nežádoucích událostí3 | 149 (13) [0] | 149 (12) [2] |
| Abnormální výsledky laboratorních testů (normální základ) | 135 (43) [0] | 142 (56) [OJ |
| Abnormální výsledky laboratorních testů (abnormální základ | 114 (17) [0] | 128 (13) [0] |
Poznámky k tabulce:
T/R související s léčbou;
a Všechny případy nežádoucích událostí zaznamenané během studie nebo do 1 dne po skončení studie;
b Nežádoucí události související s léčbou, bez ohledu na okamžik výskytu těchto nežádoucích účinků.
Během uvedené studie došlo ke dvěma úmrtím, přičemž ani jedno toto úmrtí nesouviselo s léčbou. Došlo k výskytu celkem 25 případů vážných nežádoucích událostí (SAE). Jeden z těchto případů (ve skupině ošetřované SC inzulínem) souvisel s léčbou. Dva z případů vážných nežádoucích událostí ve skupině léčené SC inzulínem (ale žádný ve skupině léčené inhalovaným inzulínem) vedly k trvalému vyloučení jedince ze studie. Téměř u všech jedinců v obou léčených skupinách byly pozorovány případy nežádoucích událostí, ať už souvisejících nebo nesouvisejících s léčbou. Většina zaznamenaných nežádoucích událostí byla jen mírné nebo střední závažnosti.
• 4 44 • * • · · • · ·
Ve skupině léčené inhalovaným inzulínem se vyskytlo 23 (15 procent) jedinců, u kterých bylo zaznamenáno 30 vážných událostí, a ve skupině léčené subkutánním inzulínem se vyskytlo 11 (-7 procent) jedinců, u kterých bylo zaznamenáno vážných událostí.
φ 4 ·· • · · · • 4 • · · « 4 · • 44 • 4 4 4 4 4
Nejčastěji zaznamenanou nežádoucí událostí byla hypoglykémie související s léčbou. Kromě hypoglykémie, mohly být některé další zaznamenané nežádoucí události související s léčbou (jako je například astenie, třesavka, závrať, pocení a bolesti hlavy) projevy mírné hypoglykémie. Obecně je možné konstatovat, že počet jedinců s nežádoucími událostmi v tělesném systému a souvislost těchto událostí s léčbou byly rovnoměrně rozloženy mezi obě léčené skupiny (tj. mezi skupinu léčenou inhalovaným inzulinem a skupinu léčenou subkutánním inzulínem). Ve skupině léčené inhalovaným inzulinem docházelo k vyššímu výskytu respiračních nežádoucích událostí, které souvisely s léčbou, než v případě skupiny léčené subkutánním inzulinem. Tyto nežádoucí události se téměř vždy projevovaly zvýšeným kašlem, jehož výskyt byl, jak už bylo uvedeno, větší v případě skupiny léčené inhalovaným inzulinem. Výskyt kašle během probíhající studie se výrazně snižoval.
V případě obou léčených skupin byly zjištěny jen malé a podobné změny základních hodnot údajů získaných při testu pulmonární funkce (FEV1, FVC, TLC a DLco).
Co se týče krevního tlaku, tepové frekvence, fyzického vyšetření, rentgenu hrudníku nebo EKG nebyly zjištěny žádné anomálie. Jak u skupiny léčené inhalovaným inzulinem, tak u skupiny léčené SC inzulinem činila střední změna koncentrace • * ···· triglyceridů 12,2 miligramu/decilitr; střední změny koncentrace celkového, HDL a LDL cholesterolu byly velmi nízké.
Výše popsaná studie sloužila pouze jako jednoduchý příklad porovnání výsledků dosažených při léčení INH inzulinem a SC inzulinem. Ačkoli výsledky pozorování tělesné hmotnosti a koncentrace glukosy v důsledku hladovění v plazmě, získané při jiných studiích, nedosáhly vždy statisticky významných úrovní, vykazovaly tyto výsledky vždy podobné trendy. Tak například při další, velmi podobné studii, která byla prováděna na pacientech trpících diabetem typu 1 (tj. inzulin-dependentním diabetem) ve věku od 12 do 65 let, byl zjištěný přírůstek tělesné hmotnosti v případě skupiny léčené INH inzulinem o 0,2 kilogramu nižší, než v případě skupiny léčené SC inzulinem (což je statisticky nevýznamný výsledek), přičemž koncentrace glukosy v důsledku hladovění v plazmě byla v případě skupiny léčené INH inzulinem o 38 miligramů/decilitr nižší, než v případě skupiny léčené SC inzulinem (což již je statisticky významný výsledek). Tyto výsledky byly opět v kontextu s podobnou celkovou glykemickou regulací (která byla posuzována na základě hodnot HbAlc na konci studie) a mírně menším poměrem hypoglykemických událostí.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pulmonární inzulín pro použití při snížení rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti u diabetického pacienta, který užívá exogenní inzulín pro regulaci koncentrace cukrů v krvi a který přijímá uvedený inzulín subkutánně a/nebo transdermálně.
- 2. Pulmonární inzulín podle nároku 1, který se podává ve formě aerosolovaného inzulinu, přičemž tento aerosol se připravuje atomizací roztoku.
- 3. Pulmonární inzulín podle nároku 1, který se podává ve formě suchého prášku.
- 4. Pulmonární inzulín podle nároku 1, kdy uvedený pacient užívá exogenní inzulín subkutánní cestou.
- 5. Pulmonární inzulín podle nároku 1, kdy uvedený pacient užívá exogenní inzulín transdermální cestou.
- 6. Pulmonární inzulín podle nároku 1, kdy u uvedeného pacienta má být teprve nově započato s léčbou inzulínem.
- 7. Pulmonární inzulín podle nároku 1, který je podáván pomocí hnací látky ve formě roztoku nebo suspenze uvedeného inzulinu z inhalátoru s odměřováním dávek.
- 8. Pulmonární inzulín pro použití při snížení hladiny glukosy v důsledku hladovění u diabetického pacienta, který užívá exogenní inzulín pro regulaci koncentrace
- 9· ····9.
- 10 .
- 11.
- 12.
- 13 .
- 14.cukrů v krvi a který přijímá uvedený inzulín subkutánně a/nebo transdermálně.Pulmonární inzulín podle nároku 8, který se podává ve formě aerosolovaného inzulinu, přičemž tento aerosol se připravuje atomizací roztoku.Pulmonární inzulín podle nároku 8, který se podává ve formě suchého prášku.Pulmonární inzulín podle nároku 8, kdy uvedený pacient užívá exogenní inzulín subkutánní cestou.Pulmonární inzulín podle nároku 8, kdy uvedený pacient užívá exogenní inzulín transdermální cestou.Pulmonární inzulín podle nároku 8, kdy u uvedeného pacienta má být teprve nově započato s léčbou inzulínem.Pulmonární inzulín podle nároku 8, který je podáván pomocí hnací látky ve formě roztoku nebo suspenze uvedeného inzulinu z inhalátoru s odměřováním dávek.Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30004901P | 2001-06-21 | 2001-06-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022151A3 true CZ20022151A3 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=23157477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022151A CZ20022151A3 (cs) | 2001-06-21 | 2002-06-19 | Způsob snížení rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti a poklesu hladiny cukru v krvi v důsledku hladu u diabetických pacientů |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030079747A1 (cs) |
| EP (1) | EP1270012A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003012543A (cs) |
| KR (1) | KR20020097033A (cs) |
| CN (1) | CN1289143C (cs) |
| AU (1) | AU4884102A (cs) |
| CA (1) | CA2390757A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022151A3 (cs) |
| HK (1) | HK1049617B (cs) |
| HU (1) | HUP0202042A3 (cs) |
| IL (1) | IL150209A0 (cs) |
| NZ (1) | NZ519403A (cs) |
| PL (1) | PL354641A1 (cs) |
| SK (1) | SK9042002A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204859B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003303036A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Pfizer Products Inc. | Method of decreasing hepatic glucose output in diabetic patients |
| ATE485051T1 (de) * | 2003-03-04 | 2010-11-15 | Technology Dev Company Ltd | Injizierbare insulinzubereitung mit langzeitwirkung und verfahren zur dessen herstellung und verwendung |
| EP1973523A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-01 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
| WO2008118387A2 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Wayne State University | Erythrocyte atp-release modulators |
| EP2060268A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides |
| BR112012001271A2 (pt) * | 2009-07-22 | 2016-02-10 | Lilly Co Eli | método para a previsão de ganho de peso associado com uma terapia farmacêutica |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5230884A (en) * | 1990-09-11 | 1993-07-27 | University Of Wales College Of Cardiff | Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations |
| DK10191D0 (da) * | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
| EP0940154B1 (en) * | 1991-07-02 | 2007-04-18 | Nektar Therapeutics | Device for delivering aerosolized medicaments |
| US5320094A (en) * | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
| US5785049A (en) * | 1994-09-21 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US5743250A (en) * | 1993-01-29 | 1998-04-28 | Aradigm Corporation | Insulin delivery enhanced by coached breathing |
| US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
| ES2218543T3 (es) * | 1994-03-07 | 2004-11-16 | Nektar Therapeutics | Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar. |
| US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| CA2606600C (en) * | 1994-09-21 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Apparatus and methods for dispersing dry powder medicaments |
| US5898028A (en) * | 1997-03-20 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| DE19733651A1 (de) * | 1997-08-04 | 1999-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Wässrige Aerosolzubereitungen enthaltend biologisch aktive Markomoleküle und Verfahren zur Erzeugung entsprechender Aerosole |
| PL197504B1 (pl) * | 1998-10-16 | 2008-04-30 | Novo Nordisk As | Trwałe stężone preparaty insulinowe do podawania do płuc |
| EP1173482A1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-01-23 | Eli Lilly And Company | Insulin crystals for pulmonary administration |
| AU5453300A (en) * | 1999-06-29 | 2001-01-31 | Eli Lilly And Company | Insulin crystals for pulmonary administration |
| US7060675B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| EP1392326B1 (en) * | 2001-04-04 | 2009-09-09 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators |
| NZ529572A (en) * | 2001-05-21 | 2006-02-24 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of chemically modified insulin |
-
2002
- 2002-06-06 EP EP02253950A patent/EP1270012A1/en not_active Ceased
- 2002-06-06 NZ NZ519403A patent/NZ519403A/en unknown
- 2002-06-12 IL IL15020902A patent/IL150209A0/xx unknown
- 2002-06-17 CA CA002390757A patent/CA2390757A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-18 ZA ZA200204859A patent/ZA200204859B/xx unknown
- 2002-06-19 CZ CZ20022151A patent/CZ20022151A3/cs unknown
- 2002-06-19 AU AU48841/02A patent/AU4884102A/en not_active Abandoned
- 2002-06-19 US US10/176,146 patent/US20030079747A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-20 PL PL02354641A patent/PL354641A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-20 JP JP2002179903A patent/JP2003012543A/ja not_active Revoked
- 2002-06-20 HU HU0202042A patent/HUP0202042A3/hu unknown
- 2002-06-21 SK SK904-2002A patent/SK9042002A3/sk unknown
- 2002-06-21 KR KR1020020034812A patent/KR20020097033A/ko not_active Ceased
- 2002-06-21 CN CNB02124880XA patent/CN1289143C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-08 HK HK03101700.6A patent/HK1049617B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-27 US US11/140,052 patent/US20050220722A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1270012A1 (en) | 2003-01-02 |
| US20050220722A1 (en) | 2005-10-06 |
| ZA200204859B (en) | 2004-01-28 |
| SK9042002A3 (en) | 2003-05-02 |
| HK1049617B (zh) | 2007-03-16 |
| HUP0202042A3 (en) | 2004-06-28 |
| HUP0202042A2 (hu) | 2004-05-28 |
| US20030079747A1 (en) | 2003-05-01 |
| CN1289143C (zh) | 2006-12-13 |
| CA2390757A1 (en) | 2002-12-21 |
| HK1049617A1 (en) | 2003-05-23 |
| CN1393265A (zh) | 2003-01-29 |
| KR20020097033A (ko) | 2002-12-31 |
| NZ519403A (en) | 2005-03-24 |
| AU4884102A (en) | 2003-01-02 |
| JP2003012543A (ja) | 2003-01-15 |
| HU0202042D0 (cs) | 2002-08-28 |
| IL150209A0 (en) | 2002-12-01 |
| PL354641A1 (en) | 2002-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9801925B2 (en) | Potentiation of glucose elimination | |
| JP2548056B2 (ja) | Ｉ型糖尿病に係る自己免疫疾患の抑制および予防用製剤 | |
| KR100419037B1 (ko) | 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물 | |
| US6436902B1 (en) | Therapeutic preparations for inhalation | |
| CZ20022151A3 (cs) | Způsob snížení rychlosti zvyšování tělesné hmotnosti a poklesu hladiny cukru v krvi v důsledku hladu u diabetických pacientů | |
| Jendle et al. | Effects of intrapulmonary insulin in patients with non-insulin-dependent diabetes | |
| US20020164267A1 (en) | Method of preventing type 2 diabetes with aerosolized insulin | |
| US20040112376A1 (en) | Method of inducing euglycemia in diabetic patients | |
| AU2006203457A1 (en) | Method of decreasing fasting sugars and weight gains in diabetic patients | |
| JPH06510753A (ja) | インスリン欠乏哺乳動物治療用のインスリンおよびアミリンを含有する組成物 | |
| AU2002253447A1 (en) | Method of preventing type 2 diabetes with aerosolized insulin | |
| HK1062277A (en) | Method of preventing type 2 diabetes with aerosolized insulin |