KR20020097033A - 당뇨병 환자에게서 공복시 당 및 체중 증가를 감소시키는방법 - Google Patents

Abstract

본 발명에서는 피하 및/또는 경피적으로 투여된 인슐린에 대비해서 흡입 인슐린을 사용하여 당뇨병 환자에게서 체중 증가율을 방지하고 공복시 글루코즈의 레벨을 저하시킬 수 있다.

Description

당뇨병 환자에게서 공복시 당 및 체중 증가를 감소시키는 방법{METHOD OF DECREASING FASTING SUGARS AND WEIGHT GAINS IN DIABETIC PATIENTS}

본 발명은 혈당을 조절하기 위해서 외인성 인슐린을 사용하며 상기 인슐린을 폐 경로 이외의 투여경로로 투여받는 당뇨병 환자에게 상기 인슐린을 폐 경로로, 즉 흡입 인슐린으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 당뇨병 환자에게서 체중 증가율을 감소시키고/시키거나 공복시 당을 저하시키는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 체중이 증가하거나 높은 공복시 혈당을 발현하는 위험이 있는 환자에게서 흡입 인슐린을 시작하는 것에 관한 것이다.

발명의 배경

당뇨병은 만성적으로 상승된 혈당 레벨이 존재하는 것으로 정의되는 심각한 대사성 질환이다. 성인에게서 당뇨병의 전통적인 증상은 상승된 레벨의 혈장 글루코즈와 함께 다뇨증 및 번갈증이다. 정상적인 공복시 혈장 글루코즈 농도는 ㎗ (데시리터) 당, 110 ㎎ 미만이다. 당뇨병 환자에게서 공복시 농도는 ㎗ 당, 126 ㎎이거나 그 이상인 것으로 확인되었다. 일반적으로, 당뇨병은 췌장의 베타 세포에 대한 손상 또는 베타 세포에서의 결손에 대한 반응으로 발현한다.

일차 당뇨병은 타입 1 당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병 또는 IDDM이라고도 함) 및 타입 2 당뇨병 (또한 비-인슐린 의존성 당뇨병 또는 NIDDM이라고도 함)으로 분류된다. 타입 1 (연소성 발병 또는 인슐린-의존성) 당뇨병은 잘 알려져 있는 호르몬 결핍성 상태이며, 여기에서는 췌장 베타 세포가 신체 자체의 면역방어기전에 의해서 파괴된 것으로 보인다. 타입 1 당뇨병이 있는 환자는 거의 또는 전혀 내인성 인슐린 분리능력을 갖지 않는다. 이들 환자는 극도의 고혈당증을 나타낸다. 타입 1 당뇨병은 약 70년 전에, 처음에는 동물 공급원으로부터 유래하는 인슐린을 사용하고, 더욱 최근에는 재조합 DNA 기술에 의해서 제조된 인간 인슐린을 사용하는 인슐린 대체요법이 도입될 때 까지는 치명적이었다.

타입 2 당뇨병은 상대적 인슐린 결핍증이 조합된 인슐린 내성, 즉 인슐린의 작용에 대한 말초조직의 정상적인 대사성 반응의 부전을 특징으로한다. 다시 말해서, 인슐린 내성은 순환 인슐린이 정상 이하의 생물학적 반응을 일으키는 상태이다. 임상적인 관점에서, 인슐린 내성은 정상적이거나 상승된 인슐린의 레벨에도 불구하고 정상적이거나 상승된 혈당 레벨이 지속하는 경우에 존재한다. 타입 2 당뇨병과 연관된 고혈당증은 때때로 인슐린에 대한 말초조직의 감수성을 복구시키기에 충분한 식이 또는 체중 손실에 의해서 반전되거나 개선될 수 있다. 타입 2 당뇨병의 진행은 혈당의 농도를 증가시키는 것과 연관되며, 글루코즈-유도된 인슐린 분비율의 상대적 감소와 결부시켜 생각한다. 따라서, 예를 들어, 말기 타입 2 당뇨병에서는 인슐린 결핍이 있을 수 있다.

타입 1 대 타입 2 당뇨병의 시간경과에 따른 진행상황은 (통상적으로) 현저하게 상이할 수 있다. 타입 1 당뇨병을 앓고 있는 유년기 (예를 들어, 소아과) 환자들은 췌장 베타세포의 벌크가 파괴되어 만성적인 인슐린 요법이 필요할 때 까지는 그들의 상태가 진단되지 않을 수 있다. 통상적으로, 타입 1은 2년 정도 진행된 후, 췌장이 환자의 대사적 요구에 부합하는 충분한 인슐린을 더 이상 생산하지 못하는 시점까지 손상된다. 타입 1 당뇨병과는 달리, 타입 2 당뇨병의 치료는 종종 인슐린의 사용을 필요로하지 않으며, 상태 그 자체가 수십년에 걸쳐서 진전될 수 있다. 타입 2 당뇨병에서 치료의 관례는 통상, 우선 첫번째로 전형적으로는 6-12 주일 동안 식이요법 및 생활습관 변화를 시도하는 것을 포함한다. 당뇨병 식이의 특징은 규칙적인 식사에 의한 적절하지만 과도하지 않은 총 칼로리 섭취, 포화 지방의 함량의 제한, 다중불포화 지방산 함량에 있어서의 부수적인 증가, 및 식이섬유의 증가된 섭취를 포함한다. 생활습관 변화에는 체중 조절 및 또한 인슐린 내성도의 감소 둘다에 대한 보조책으로 규칙적인 운동의 유지가 포함된다. 상기 언급한 바와 같이, 말기 타입 2 당뇨병에서는 궁극적으로 타입 2 환자가 그들의 당 대사를 조절하는데 도움을 주는 외인성 인슐린의 투여를 필요로 할 정도로 명백한 인슐린 결핍이 있을 수 있다.

타입 1로 분류되든지 또는 타입 2로 분류되든지 간에, 당뇨병 환자는 대부분의 비-당뇨병의 특징이 아닌 특별한 의학적 문제를 겪는다. 이들 중에서 가장 심각한 것은 (1) 비만 및 또한 인슐린 내성을 유도할 수 있는 체중 증가 및 (2) 만성적으로 높은 레벨의 공복시 글루코즈이다. 이것은 특히, 당뇨병 환자에 의해서 사용되는 가장 통상적인 투여경로인 피하경로에 의해서 스스로 인슐린을 투여하는 당뇨병 환자에게 해당되지만, 이들 상태는 또한 경피적 경로에 의해서 인슐린을 투여하는 당뇨병 환자에 의해서도 발현될 수 있다. 체중이 증가한 환자는 궁극적으로 비만으로 되고, 비만으로 되는 것과 연관된 특별한 셋트의 문제들, 즉 심장 발작 및 비만 및/또는 유의적인 체중 증가에 수반되는 그밖의 다른 심장상태의 증가된 위험과 함께 심장 및 혈관에 대한 일반적인 부담을 겪는 위험을 경험한다. 또한, 당뇨병 환자의 공복시 글루코즈가 정상 범위내에서 낮을 수록 환자는 망막병증, 신경병증, 졸중, 심장발작, 신장 질환 및/또는 부전, 발기부전, 및 절단술 (즉, 불충분한 혈류 및 감각상실에 기인한 사지의 절단술)과 같은 당뇨병 합병증을 앓을 가능성이 덜한 것으로 잘 알려져 있다.

본 발명은 혈당을 조절하기 위해서 외인성 인슐린을 사용하며 피하 및/또는 경피 투여경로에 의해서 상기 인슐린을 복용하는 (또는 복용하였던) 당뇨병 환자에게 상기 인슐린을 폐 경로로, 즉 흡입 인슐린으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 당뇨병 환자에게서 체중 증가율을 감소시키는 방법을 제공한다. 폐 경로에 의해서 전달된 인슐린은 때때로 본 명세서 (특허청구범위 포함)에서 "흡입 인슐린(inhaled insulin)"과 동의어인 "폐 인슐린"이라고 불리운다.

본 발명은 추가로, 혈당을 조절하기 위해서 외인성 인슐린을 사용하며 피하 및/또는 경피 투여경로에 의해서 상기 인슐린을 복용하는 당뇨병 환자에게 상기 인슐린을 폐 경로로 투여하는 것을 포함하는, 상기 당뇨병 환자에게서 공복시 글루코즈 레벨을 저하시키는 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명은 피하 및/또는 경피적으로 외인성 인슐린을 복용하고 있는 당뇨병 환자에게서 체중 증가율을 감소시키거나 공복시 글루코즈를 저하시키는 방법을 제공한다. 주된 구체예에서, 환자는 환자가 그들이 복용하는 인슐린을 전부 또는 부분적으로 폐 경로를 통해서 복용하는 것이 필요한 새로운 투약방식으로 간단하게 전환된다. 따라서, 본 발명은 특히 (1) 이미 피하 및/또는 경피 인슐린의 투약방식을 채택하고 있으며 실제로 전술한 상태를 겪고 있는 당뇨병 환자에서 완전히 또는 부분적으로 폐 인슐린으로 전환시키거나; (2) 이들 상태가 발생할 위험이 있는 것으로 생각되는 새로운 당뇨병 환자에서, 피하 및/또는 경피 투여 만으로, 즉 폐 인슐린 없이 투여하는 것을 결코 시도하지 않고, 전부 또는 부분적으로 폐 인슐린을 필요로 하는 투여방식을 시작하는데 적용할 수 있는 것으로 생각된다. 특히, 본 발명은 상기의 상태들 중의 어느 하나 또는 둘다를 겪고 있는 환자에게서 피하투여된 인슐린의 투여방식을 전부 또는 부분적으로 인슐린을 흡입 인슐린으로 투여하는 것이 필요한 투약방식으로 전환시킴으로써 실시하는 것이 바람직하다.

상기 언급된 체중 증가 및 공복시 글루코즈의 상태는 일반적으로 별도로 치료하거나 처리하여야 하는 별개의 상태이다. 예를 들어, 체중 증가율을 개선시키는 (즉, 저하시키는) 의약 또는 치료가 반드시 저하된 공복시 글루코즈를 유도하는 것은 아니며, 또한 역으로도 마찬가지이다. 실제로, 개선되거나 안정된 최상의 혈당조절은 종종 당뇨병 환자에게서 증가된 체중 증가를 유도한다. 이러한 이유로, 본 발명은 체중 증가율을 감소시킬 뿐 아니라 공복시 글루코즈도 저하시키는 방법을 제공한다는 점에서 매우 놀라운 것이다.

"인슐린을 복용하는 환자"는 당뇨병으로 새롭게 진단되었으며 혈당을 조절하는데 도움을 주기 위해 인슐린의 투약방식을 막 시작하려고 하는 환자를 포함한다. 따라서, 본 발명은 타입 1 당뇨병 뿐 아니라 타입 2 당뇨병에도 적용할 수 있다.

상기에서 및 특허청구범위에서 사용되는 것으로, 문구 "환자에게 인슐린을 폐 경로로 투여하는 것을 포함하는"은 대부분의 경우에 환자를 인슐린 투여의 경피경로로부터 흡입/폐 경로의 투여로 전환시키는 데 적용한다. 상술한 바와 같이, 특허청구범위는 또한, 피하 또는 경피적으로 외인성 인슐린을 복용하는 환자가 단지 부분적으로 그들의 새로운 투약방식의 일부분으로서 흡입 인슐린으로 전환되고, 따라서 새로운 투약방식의 일부분으로서 인슐린을 여전히 피하로 및/또는 경피적으로 투여하는 경우의 상태를 포함한다. 따라서, 예를 들어 단지 피하주사에 의해서 만 인슐린을 투여하는 환자는 본 발명의 범위내에서 예를 들어, 피하 장시간-작용 인슐린의 일회 주사와 식사전 흡입 인슐린을 병용함으로써 인슐린을 복용하는 것을 수반하는 투약방식으로 전환될 수도 있다.

"인슐린"은 실질적으로 정제된 형태, 및 또한 부형제를 포함하는 다양한 시판품으로 이용가능한 형태로 당뇨병의 치료시에 사용되는 본 기술분야에서 인지된폴리펩타이드를 의미한다. 이 용어는 천연의 추출된 인간 인슐린, 재조합적으로 생산된 인간 인슐린, 소 및/또는 돼지 공급원으로부터 추출된 인슐린, 재조합적으로 생산된 돼지 및 소 인슐린, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 용어 "인슐린"은 또한 폴리펩타이드 쇄 내의 아미노산 중의 하나 또는 그 이상이 대체 아미노산으로 치환되고/되거나 하나 또는 그 이상의 아미노산이 결실되거나, 하나 또는 그 이상의 추가의 아미노산이 폴리펩타이드 쇄에 부가된 인슐린 동족체를 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 이러한 인슐린 동족체는 혈청 글루코즈 레벨에 영향을 미치는 인슐린 동족체의 능력이 통상적인 인슐린 및 지방조직 내에서 보다 간에서 더 활성인 간선택적 인슐린 동족체에 비해서 실질적으로 증가된 "슈퍼 (super) 인슐린 동족체"를 포함한다. 본 발명은 인슐린 리스프로 (lispro)와 같이 모노머성인 에어로졸화 흡입 인슐린을 사용할 수도 있다.

"공복시 글루코즈 (fasting glucose)"는 특정한 셋트의 규정된 조건 하에서 측정된 혈액내의 글루코즈의 값, 예를 들어, 일반적으로는 취침후 아침식사 전에 아침에, 환자가 식사를 하기 전에 측정된 혈중 글루코즈의 레벨을 의미한다. 이것은 통상적으로 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 다수의 방법에 의해서 측정될 수 있는데, 이들 중의 대부분은 예를 들어 키트 (kit) 형태의 시판품을 이용할 수 있다. 측정된 공복시 글루코즈에 대한 "정상"값은 80 ㎎/㎗ 내지 126 ㎎/㎗의 범위이다. 이 범위내에서 공복시 글루코즈의 값이 낮을 수록 환자에게는 더 좋은 것이다. 따라서, 본 발명은 특히, 이러한 정상 범위내로 공복시 글루코즈를 저하시키고, 또한 환자의 공복시 글루코즈가 우선 126 ㎎/㎗ 이상인 값에서 시작하는 경우에는 공복시 글루코즈를 이 범위내로 저하시키는 방법을 제공한다.

인슐린을 "폐 경로"에 의해서 또는 "폐 인슐린"으로서 투여하는 것은 인슐린을 흡입 인슐린으로 투여하는 것을 의미한다. 또한, "흡입 인슐린"은 일반적으로 에어로졸을 구강을 통해서 심부 폐까지 인도함으로써 환자가 인슐린-함유 에어로졸을 폐내로 "호흡 (breathe)"하도록 함으로써 투여되는 에어로졸화 습식 또는 건식 미립상 또는 소적 인슐린-함유 제제를 의미한다. 제제는 예를 들어, 인헤일 세라퓨틱스 시스템스 (Inhale Therapeutics Systems, San Carlos, CA)으로부터 입수할 수 있는 것과 같은 건조분말화 흡입기 (dry powdered inhaler)로부터 흡입된 건조 입자를 함유할 수 있다. 흡입 인슐린 제제는 또한 추진제 (propellant) 내에 현탁된 미립상 인슐린-함유 제제일 수도 있다. 또 다른 식으로, 제제는 습식 에어로졸, 즉 액체 분무기 시스템에 의해 인슐린의 수용액으로부터 생산된 타입의 액체 에어로졸일 수 있다 (참조: Laube, Journal of Aerosol Medicine, Vol. 4, No. 3, 1991 및 미합중국 특허 제 5,320,094 호; 이들은 본 명세서에 그대로 참고로 포함된다). 정밀한 에어로졸 제제가 특별히 중요한 것으로 믿어지지는 않으며, 따라서 분말은 액체 또는 건조된 것이든지 입자 크기가 심부 폐 (여기에서는, 폐포가 폐로부터 혈액으로의 문맥으로서 작용하는 것으로 믿어진다)로 침투하기에 용이한 크기이기만 하면 건조분말 또는 분무기로부터 생산된 타입의 습식 인슐린-함유 에어로졸의 형태일 수 있다. 일반적으로, 이러한 입자 크기는 약 10 ㎛ 미만이다. "흡입 인슐린"은 인슐린이 비내 통로내에서 투여되고 비점막으로부터 혈류내로 빈약하게 흡수되는 "비내 투여된 인슐린"과는 대조를 이루는 것이다.

본 발명에서는 흡입 인슐린을 사용하여 당뇨병 환자에게서 체중 증가율 및 공복시 글루코즈의 레벨을 저하시키며, 이것은 흡입 인슐린이 이(들) 상태 중 하나 (또는 둘다)에 대한 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있음을 의미한다. "위험이 있는"은 과거에 체중 증가 및/또는 높은 공복시 글루코즈 레벨을 경험하였으며, 따라서 간단히 이들 상태들 중의 하나 또는 둘다를 이미 겪었던 그들의 의료력 (medical history)으로 인해서 위험인자를 갖는 것으로 간주되는 환자를 의미할 수 있다. "위험이 있는"은 또한 높은 체중 증가율 또는 높은 공복시 글루코즈를 겪지 않을 수 있지만, 다른 식으로 불충분한 혈당조절, 즉 정상 범위 이상의 높은 글루코즈 레벨 또는 정상 이상인 것으로 생각되는 과도한 체중 증가와 같은 다른 인자들에 기인하여 이들 상태에 대한 위험이 있는 것으로 생각되는 환자를 의미한다. 이러한 환자는 시작부터 흡입 인슐린의 투약방식으로 시작하는 것이, 즉 인슐린의 투여를 결코 피하로 또는 경피적으로 개시하지 않는 것이 바람직한 것으로 생각될 수 있다. 환자에게 흡입 인슐린을 개시하는 경우에, 일단 환자의 체중 증가가 안정하게 되면 환자는 일반적으로 더 낮은 체중 증가율 및/또는 궁극적으로 더 낮은 절대체중을 경험하게 된다. 환자는 추가로 및/또는 선택적으로, 피하 및/또는 경피적 투여에 의해서만 인슐린을 자체-투여하는 환자에 비해서 공복시 글루코즈의 더 낮은 평균 레벨을 경험하게 된다. 예를 들어, 환자가 피하로 인슐린을 자체 투여하는 것으로부터 흡입 인슐린 치료 형태로 전환하는 경우에, 환자는 일반적으로 체중 증가율에 있어서의 감소, 체중 증가의 중단, 또는 몇몇 경우에는 체중의 감소 까지를 경험하게 되며, 문구 "체중 증가율의 감소"는 이러한 모든 상태를 포함하는것을 의미한다. 따라서, 흡입 인슐린은 피하 및/또는 경피적으로 인슐린이 투여된 환자에 비해서 당뇨병 환자에게서 공복시 글루코즈의 레벨을 저하시키거나, 이러한 환자에게서 체중 증가율을 감소시키거나, 또는 이들 둘다를 유도할 수 있다.

환자가 체중 증가 및/또는 높은 공복시 글루코즈의 위험이 있는 것으로 진단되거나, 또는 실제로 체중 증가가 있거나 높은 공복시 글루코즈 레벨을 갖는 것으로 실제로 진단된 시점으로부터, 확실히 공복시 글루코즈 레벨이 126 ㎎/㎗를 초과하는 경우에 흡입 인슐린을 투여하는 것이 바람직하다. 흡입 인슐린 치료는 체중 및/또는 공복시 글루코즈가 주치의에 의해서 결정된 허용될 수 있는 레벨로 복귀할 때 까지, 또는 의사에 의해서 만족스러운 것으로 생각되는 레벨로의 이러한 복귀가 실패한 경우에는 영구적으로 지속되어야 한다.

상세한 설명

A. 흡입기/투여

치료학적으로 유효한 투약량의 인슐린을 심부 폐까지 전달할 수 있는 한은 본 기술분야에서 공지된 어떠한 흡입기라도 본 발명에서 사용될 수 있다. 이것에는 건조분말 흡입기, 분무기 및 정량식 흡입기로 분류되는 것과 같은 모든 장치가 포함된다. 잠재적으로 유용한 것은 상품명 터보할러 (Turbohaler; Astra), 로타할러 (Rotahaler™; Glaxo), 디스쿠스 (Diskus™; Glaxo), 울트라벤트 (Ultravent) 분무기 (Mallinckrodt), 아콘 (Acorn) II 분무기 (Marquest medical Products), 벤톨린 (Ventolin™) 정량식 흡입기 (Glaxo), 스핀할러 (Spinhaler™) 분말 흡입기(Fisons) 등으로 시판되고 있는 것과 같은 본 기술분야에서 인지되고 있는 흡입기이다.

바람직한 구체예에서, 인슐린은 미합중국 특허 제 6,089,228 호, 5,458,135 호, 5,775,320 호, 5,785,049 호, 5,740,794 호 및 WO 93/00951 호 (이들의 모든 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 것과 같은 손으로 쥘 수 있는 (hand-held) 장치를 이용하여 건조분말로서 흡입된다. 이러한 장치는 인헤일 세라퓨틱스 시스템스 (Inhale Therapeutics Systems, San Carlos, CA)로부터 입수할 수 있다.

B. 제제

폐내 경로를 통해서 환자에게 흡입 및 전달될 수 있는 인슐린의 에어로졸화된 형태를 생산할 수 있는 모든 제제가 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 에어로졸화 전달장치와 연관하여 사용될 수 있는 제제에 관한 구체적인 정보는 문헌 (Remingtons's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro editor (최종판), Mack Publishing Company)에 기술되어 있다. 인슐린 제제에 관하여는 또한 문헌 [Sciarra et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 65, No. 4, 1976]을 참고로 하는 것이 유용하다.

다양한 상이한 인슐린-함유 에어로졸 제제가 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 이러한 제제내의 활성성분은 인슐린이고, 이 인슐린은 바람직하게는 재조합적으로 생산된 인간 인슐린이지만, 동물 공급원으로부터 추출된 인슐린을 포함할수도 있다. 또한, 인슐린은 재조합적으로 생산된 인간 인슐린의 동족체인 인슐린 동족체일 수 있다. 인슐린 및/또는 동족체는 그것만이 유일한 활성성분으로서 존재할 수 있지만, 인슐린은 설포닐우레아와 같은 추가의 활성성분과 함께 존재할 수도 있다. 그러나, 이러한 활성성분은 일반적으로 투약량 및 혈청 글루코즈 레벨을 더욱 면밀하게 조절하기 위해서 별도로 투여한다.

활성성분과는 무관하게, 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 인슐린 제제의 몇가지 기본적인 타입이 있다. 이들 제제는 모두 바람직하게는 폐내 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 인슐린을 함유한다. 첫번째 제제에 따르면, 저비점의 고휘발성 추진제를 활성성분 및 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합시킨다. 활성성분은 예를 들어, 추진제내의 현탁액 또는 건조분말로서 제공될 수 있거나, 또는 활성성분은 추진제 내에 용액으로 용해될 수 있다. 이들 제제는 모두 그의 유일한 개방부로서 밸브를 갖는 용기내에 용이하게 포함시킬 수 있다. 추진제는 매우 휘발성이며, 즉 낮은 비점을 갖기 때문에, 용기의 내용물은 가압하에 존재한다. 따라서, 저비점 추진제가 사용되면, 추진제는 장치의 가압된 캐니스터 (canister) 내에 보유되며 액체 상태로 유지된다. 밸브가 작동되면, 추진제가 방출되어 캐니스터로부터 추진제와 함께 활성성분을 밀어낸다. 추진제는 주위의 대기에 노출되면 "발화 (flashing)"하는데, 즉 추진제는 즉시 증발한다. 발화는 환자의 폐에 실제로 전달되는 것이 필수적으로 순수한 활성성분이 될 수 있을 정도로 신속하게 일어난다. 저비점 추진제의 사용에 의해 일어나는 "발화" 현상은 대량의 약물이 단시간내에 용이하게 투여될 수 있다는 점에서 이러한 추진제를 사용하지 않는 분무기 또는 제제에 비해서 본 발명의 실용성을 현저하게 증가시킬 수 있다. 또한, 폐에 전달되는 물질이 필수적으로 순수한 약물이기 때문에 투약은 모니터하기에 더 용이하고 더 면밀하게 조절할 수 있으며, 이것은 본 발명의 방법의 중요한 특징이다. 따라서, 이러한 전달장치를 사용하는 경우에는 저비점 클로로플루오로카본 또는 하이드로카본, 예를 들어 트리클로로플루오로메탄 및 디클로로디플루오로메탄과 같은 저비점 추진제를 사용하는 것이 바람직하다. 저비점 추진제인 비-클로로플루오로카본 함유 추진제가 개발됨으로써 본 발명과 관련한 이들의 용도는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백하게 될 것이다.

두번째 제제에 따르면, 인슐린은 용액제제로 제공된다. 이 구체예에서, 건조분말은 바람직하게는 수성 용매에 용해시켜 용액을 형성시키며, 이 용액이 다공성 막을 통해서 이동하여 흡입을 위한 에어로졸을 생성시킨다. 이러한 용액은 주사용으로 시판품으로 이용할 수 있는 타입의 용액 및/또는 폐내 전달에 더 적합한 그밖의 다른 용액일 수 있다. 분무기로부터 수성 에어로졸을 생성시키는데 적합한 용액의 예는 미합중국 특허 제 5,320,094 호 (Laube)에 기술된 0.9％ 식염수이다.

인슐린의 흡입 투여에 바람직한 형태는 건조분말이다. 바람직한 인슐린 건조분말은 미합중국 특허 제 5,997,848 호 (Patton et al.)에 기술되어 있는 것을 포함한다. 이러한 인슐린 분말은 폐의 폐포 내로 침투가 허용되도록 선택된 크기, 일반적으로 10 ㎛ 미만의 직경, 바람직하게는 7.5 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 5 ㎛ 미만 및 일반적으로는 0.1 ㎛ 내지 5 ㎛ 범위의 직경을 갖는 자유유동성 미립자로 이루어진다. 바람직하게는, 인슐린 입자크기는 0.5 내지 3.5 ㎛의 범위이다.전술한 입자크기는 일반적으로 고체 입자에 적용한다. 또한, 공기역학적으로 가벼우며 10 ㎛ 보다 훨씬 큰, 즉 5 내지 30 ㎛의 평균직경을 갖는 더 큰 크기의 입자가 사용될 수도 있다. 이러한 입자는 일반적으로 0.4 g/㎝ 미만의 낮은 탭밀도 (tap density) 및 1 내지 3 미크론의 평균직경을 갖는다. 이러한 입자는 미합중국 특허 RE 37,053 E 호 및 PCT 공개출원 WO 01/13891 (이들은 둘다 본 명세서에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다. 어떤 경우든지, 사용된 인슐린 분말은 이것이 폐포를 통해서 흡수될 수 있는 심부 폐까지 침투하기에 적합한 크기를 가져야 한다.

또 다른 방식으로, 무정형 인슐린은 무정형 구조를 생성시키는 조건하에서 적합한 인슐린 용액을 동결건조 (동결-건조), 진공건조 또는 증발건조시킴으로써 제조할 수 있다. 이렇게 생산된 무정형 인슐린은 그후에 분쇄하거나 제분하여 목적하는 크기 범위내의 입자를 생산할 수 있다. 결정성 건조분말 인슐린은 벌크 결정성 인슐린의 분쇄 (grinding) 또는 젯트제분 (jet milling)에 의해서 형성될 수 있다. 목적하는 크기 범위의 미립자를 함유하는 인슐린 분말을 형성시키는 바람직한 방법은 분무건조시키는 것이며, 여기에서는 순수한 벌크 인슐린 (통상적으로 결정성 형태임)을 우선 생리학적으로 허용되는 수성 완충액, 대표적으로는 pH 약 2 내지 9 범위의 시트레이트 완충액에 용해시킨다. 인슐린은 0.01 중량％ 내지 1 중량％, 일반적으로는 0.1％ 내지 0.2％의 농도로 용해된다. 그후, 이 용액은 부치 (Buchi), 니로 (Niro) 등과 같은 상업적 공급자들로부터 입수한 통상적인 분무건조장치에서 분무건조시켜 실질적으로 무정형인 미립상 생성물을 수득할 수 있다.

건조 인슐린 분말은 필수적으로 필요한 크기 범위내의 인슐린 입자로 구성될수 있으며, 실질적으로 다른 생물학적 활성성분, 약제학적 담체 등을 함유하지 않을 수 있다. 이러한 "순수 (neat)" 제제는 소량, 대표적으로는 10 중량％ 미만, 통상적으로는 5 중량％ 미만의 양으로 존재하는 보존제와 같은 미량 성분을 함유할 수 있다. 이러한 순수 제제를 사용함으로써 훨씬 더 고투약량에 필요한 흡입 횟수를 종종 단지 1회의 호흡 (breath) 까지 실질적으로 감소시킬 수 있다.

본 발명에서 유용한 인슐린 분말은 임의로 호흡기 및 폐 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 부형제와 배합될 수 있다. 이러한 담체는 환자에게 도입될 분말내의 인슐린 농도를 감소시키기 원하는 경우에는 간단히 벌크화제로서 사용될 수 있지만, 인슐린 조성물의 안정성을 증진시키고, 인슐린의 더욱 효율적이며 재현적인 전달을 제공하기 위해 분말 분산장치내에서 분말의 분산성을 개선시키기 위해서, 및 제조 및 분말 충진이 용이하도록 유동성 및 점조도 (consistency)와 같은 인슐린의 취급특성을 개선시키기 위해서 사용될 수도 있다.

적합한 담체 물질은 무정형 분말, 결정성 분말, 또는 무정형과 결정성 분말의 배합물의 형태일 수 있다. 적합한 물질에는 (a) 탄수화물, 예를 들어 프럭토즈, 갈락토즈, 글루코즈, D-만노즈, 소르보즈 등과 같은 모노사카라이드; 락토즈, 트레할로즈, 셀로비오즈 등과 같은 디사카라이드; 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린; 및 라피노즈, 말토덱스트린, 덱스트란 등과 같은 폴리사카라이드; (b) 글리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 시스테인, 라이신 등과 같은 아미노산; (c) 나트륨 시트레이트, 나트륨 아스코르베이트, 마그네슘 글루코네이트, 나트륨 글루코네이트, 트로메타민 하이드로클로라이드 등과 같이유기산과 염기로부터 제조된 유기염류; (d) 아스파르탐, 인간 혈청 알부민, 젤라틴 등과 같은 펩타이드 및 단백질; (e) 만니톨, 자일리톨 등과 같은 알디톨 등이 포함된다. 담체의 바람직한 그룹에는 락토즈, 트레할로즈, 라피노즈, 말토덱스트린, 글리신, 나트륨 시트레이트, 트로메타민 하이드로클로라이드, 인간 혈청 알부민 및 만니톨이 포함된다.

이러한 담체 물질은 분무건조하기 전에, 즉 분무건조를 위해서 제조된 완충용액에 담체 물질을 첨가함으로써 인슐린과 배합시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 담체 물질은 인슐린 입자와 동시에, 그리고 인슐린 입자의 일부분으로서 형성될 수 있다. 전형적으로는, 담체가 인슐린과 함께 분무건조에 의해서 형성된 경우에, 인슐린은 각각의 개개 입자내에 5％ 내지 95％, 바람직하게는 20％ 내지 80％ 범위의 중량 백분율로 존재한다. 입자의 나머지는 주로 담체 물질 (대표적으로는 중량 기준으로 5％ 내지 95％, 일반적으로는 20％ 내지 80％)일 수 있지만, 완충제(들)를 포함할 수도 있으며, 상술한 바와 같은 다른 성분들을 포함할 수도 있다. 폐의 폐포 부분에 전달된 입자 (즉, 10 ㎛ 이하의 필요한 크기 범위의 것) 내에 담체 물질이 존재하는 것은 인슐린의 전신적 흡수를 현저하게 방해하지 않는 것으로 확인되었다.

또 다른 방식으로, 담체는 건조분말 형태로 별도로 제조되어, 블렌딩 (blending)에 의해서 건조분말 인슐린과 배합될 수 있다. 별도로 제조된 분말 담체는 일반적으로 결정성 (수분 흡수를 피하기 위해서)일 수 있지만, 일부의 경우에는 무정형이거나 결정성 및 무정형 형태의 혼합물일 수도 있다. 담체 입자의 크기는 인슐린 분말의 유동성을 개선시키도록 선택될 수 있으며, 전형적으로는 25 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위이다. 이 크기 범위 내의 담체 입자는 일반적으로 폐의 폐포 부분으로 침투하지 않으며, 주로 흡입하기 전에 전달장치내에서 인슐린으로부터 분리된다. 따라서, 폐의 폐포 부분으로 침투하는 입자는 필수적으로 인슐린과 완충제로 구성된다. 바람직한 담체 물질은 상기 언급된 범위의 크기를 갖는 결정성 만니톨이다.

본 발명에서 유용한 건조 인슐린 분말은 또한 다른 활성성분과 배합될 수도 있다. 예를 들어, 인슐린 분말내에 소량의 아밀린 또는 활성 아밀린 동족체를 배합시켜 당뇨병의 치료를 개선시키는 것이 바람직할 수 있다. 아밀린은 정상 (비당뇨병) 개체에서 췌장 β-세포로부터 인슐린과 함께 분비된 호르몬이다. 아밀린은 생체내에서 인슐린 활성을 변조시키는 것으로 믿어지며, 아밀린과 인슐린의 동시 투여는 혈당 조절을 개선시킬 수 있는 것으로 제안되었다. 본 발명의 조성물내에서 인슐린과 건조분말 아밀린을 배합시킴으로써 이러한 동시투여를 달성하는데 특히 편리한 생성물이 제공된다. 아밀린은 0.1 중량％ 내지 10 중량％ (1회 복용량내의 인슐린의 총중량 기준), 바람직하게는 0.5 중량％ 내지 2.5 중량％로 인슐린과 배합될 수 있다. 아밀린은 아밀린 코포레이션 (Amylin Corporation, San Diego, Calif.)과 같은 상업적 공급자로부터 입수할 수 있으며, 본 발명의 조성물내에서 쉽게 조제될 수 있다. 예를 들어, 아밀린은 인슐린 및 임의로 담체와 함께 수용액 또는 그밖의 다른 적합한 용액에 용해시킬 수 있으며, 생성된 용액을 분무건조시켜 분말 생성물을 생산할 수 있다.

본 발명의 건조분말 인슐린 조성물은 바람직하게는 통상적인 방식으로 유동 공기 또는 그밖의 다른 생리학적으로 허용되는 가스 스트림에 분산시킴으로써 에어로졸화된다. 이러한 분산에 적합한 하나의 시스템은 WO 93/00951로 공개되어 있는 함께 계류중인 미합중국 특허출원 제 07/910,048 호 (이것의 전체 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다. 이러한 장치의 전체적인 조작은 본 명세서에 기술되어 있다.

특히 전술한 흡입기에서 사용하기 위한 것으로 후술하는 시험에서 사용된 바람직한 건조분말 제제는 WO 98/16205 (그의 전문은 본 명세서에 참고로 포함된다)에 실시예 3으로 기술되어 있다. 이것은 총 고체농도를 12.5 ㎎/㎖로하여 탈이온수의 ㎖ 당, 7.50 ㎎ 인슐린, 1.27 ㎎ 만니톨, 3.38 ㎎ 나트륨 시트레이트, 0.026 ㎎ 수산화나트륨 및 0.32 ㎎ 글리신을 함유하는 pH 7.3의 제제를 분무건조시킴으로써 제조된 건조분말로 구성되는데, 여기에서는 제제를 분무건조하여 5 ㎛ 미만의 평균 입자크기를 갖는 건조분말을 생성시킨다. 분말은 흡입기를 통해서 심부 폐에 전달된다. 건조분말 인슐린에 의한 치료의 바람직한 방식은 전술한 미합중국 특허 제 5,997,848 호에 기술된 바와 같다.

C. 시험

본 명세서에서 환자의 상태 및 흡입 인슐린의 투약방식이 적절한지 여부를 평가하기 위해서 사용된 시험은 본 기술분야에서 잘 알려진 공복시의 측정 및/또는 무작위적인 혈청, 혈장 또는 전혈액 글루코즈 측정이다. 이러한 방법을 사용하여글루코즈 농도 및 혈장 또는 혈청 인슐린 농도 (후자의 것은 통상적으로 방사선면역측정법 또는 관련된 기술에 의해서 측정된다)는 기지량의 글루코즈를 경구로 또는 정맥내로 투여하기 전 및 후에 샘플로 조사한다. 여기에서는 글루코즈 시도에 대한 글루코즈/인슐린 반응의 공지된 정상적인 패턴이 있다. 정상적인 공복시 글루코즈 레벨은 통상적으로 데시리터 당, 80-126 밀리그람 (㎎/㎗)의 범위내로 떨어진다. 126 ㎎/㎗를 초과하는 글루코즈 레벨은 환자를 흡입 인슐린으로 개시하거나, 환자를 피하 인슐린의 치료학적 투약방식으로부터 흡입 인슐린으로 전환시키는데 충분할 수 있다. 글루코즈 및 인슐린 레벨을 측정하는 실험실적 방법은 상업적으로 광범하게 이용할 수 있다.

흡입을 통해서 투여되는 인슐린의 양 및 적절한 투약방식은 일반적으로 주치의에 의해서 결정된다. 일반적으로, 인슐린을 재조합적으로 생산된 인간 인슐린과 부형제를 합하여 에어로졸의 형태로 투여할 때, 환자에게는 통상적으로 1 내지 4회의 개개 건조분말 투약량으로, 1일에 0.5 내지 50 ㎎, 통상적으로는 1일에 0.5 내지 25 ㎎의 범위의 흡입 인슐린의 양을 투여한다. 투약 그 자체에는 일반적으로 적합한 흡입기 또는 분무기로부터 1회 또는 그 이상, 통상적으로는 1 내지 4회 흡입으로 필요한 투약량을 투여하는 것이 포함된다. 흡입 인슐린이 전달되는 형태와는 무관하게, 즉 인슐린이 건조분말로서, 분무기에 의해서 생성된 수성 에어로졸로서, 또는 정량식 흡입기로부터 전달된 추진기내의 현탁액으로서 전달되는지와는 무관하게, 환자에게는 전신적으로 전달된 1.5 내지 150 유니트에 해당하는 양의 인슐린을 전달한다 (흡입 인슐린 1 ㎎은 일반적으로 전신적으로 전달된 재조합 인간 인슐린 약 3 유니트(U)에 해당한다). 고활성인 인슐린 동족체는 혈청 글루코즈 레벨에 관해서 실질적으로 동일한 효과를 수득하면서 실질적으로 더 소량으로 투여될 수 있다.

체중 증가를 감소시키고 공복시 혈장 글루코즈를 개선시키는데 있어서 피하 인슐린을 능가하는 흡입 인슐린의 유효성은 이하의 임상시험에 의해서 예시된다. 이 시험은 "타입 2 당뇨병이 있는 피검자에게서 피하 인간 인슐린 요법과 비교한 흡입 인슐린의 효능 및 안전성: 6-개월, 외래환자, 병렬식 비교실험 (EFFICACY AND SAFETY OF INHALED COMPARED WITH SUBCUTANEOUS HUMAN INSULIN THERAPY IN SUBJECTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS: A SIX-MONTH, OUTPATIENT, PARALLEL COMPARATIVE TRIAL)"이라고 부른다.

시험의 주목적은 다음과 같다: 타입 2 당뇨병을 갖는 피검자에게서 1. 혈당 조절이 적어도 통상적인 피하 (SC) 인슐린 투약방식에 의해서 이루어질 수 있는 것만큼 효과적으로 흡입 인슐린 (INH)에 의해서 이루어 질 수 있는지 여부를 측정하고; 2. 흡입 인슐린의 내성 및 안전성, 및 6 개월의 노출 후에 폐 기능의 측정치에 대한 그의 효과를 평가하기 위한 것이다. 시험은 타입 2 당뇨병이 있는 피검자에게서 4-주의 도입기를 갖는 오픈-라벨 (open-label)의 무작위적인 6-개월 (24-주)의 병렬식 외래환자 시험으로 디자인되었다. 스크리닝한 후에, 피검자는 혼합된 표준 인슐린과 NPH 인슐린의 1일 2회 (BID) 투여로 구성된 대조 SC 인슐린 투약방식을 유지하였다. 도입기 후에, 피검자들은 다음의 24 주 동안 무작위적으로 SC 주사하는 인슐린 투약방식 또는 건조분말의 흡입 인슐린 투약방식 (식사전 흡입 인슐린 (TID)과 함께 1회의 취침시 울트라렌테 (Ultralente™) 주사)을 적용하였다. 사용된 흡입기는 인헤일 세라퓨틱스 시스템스 인코포레이티드 (Inhale Therapeutics Systems Inc., San Carlos, CA)로부터 입수된 건조분말 흡입기였다.

현재 안정한 SC 인슐린 투여 스케쥴 (적어도 스크리닝하기 전에 2 개월 동안 BID)을 적용받고 있으며 1년 넘게 타입 2 (인슐린-비의존성) 당뇨병에 걸려 있는 35-80세의 남녀 피검자를 본 시험에 포함시켰다. 피검자들은 6％ 내지 11％의 스크리닝 및 전-무작위화 글리코실화 헤모글로빈 (HbA1c)을 갖는 것이 필요하였다. 특정한 공복시 혈장 글루코즈 레벨 또는 체중에 대한 필요조건은 없지만, 35 이상의 체질량지수 (Body Mass Index; BMI)를 갖는 참가자는 연구자들과의 협의를 필요로 하였다. 하기 표 1에는 피검자의 소질을 나타내었다.

평가 그룹:	흡입 인슐린	SC 인슐린
무작위화	149	150
치료	149	149
완료	132	140
중지	17	9
효능에 대한 평가: 전분석셋트 (Full Analysis Set)(ITT)퍼프로토콜 셋트 (Per Protocol Set)(평가가능)	146143	149145
안전성에 대한 평가: 부작용실험실 시험폐기능 시험	149135145	149142145

일차 효능종말점은 기준선으로부터 치료 24 주 까지의 HbA1c에 있어서의 변화였다. HbA1c는 -4, -1, 0, 6, 12 및 24 주에 수집하였다. 이차 효능종말점에는 공복시 혈장 글루코즈 및 체중에 있어서의 변화 (-4 주 및 그 후 매 4 주 마다) 및 허용가능한 혈당조절에 도달한 피검자의 백분율 (24 주째에 HbA1c < 8％ 또는 < 7％), 표준 식이에 따른 식사후 2 시간의 글루코즈 및 인슐린 증가분 (기준선, 24 주), 공복시 지질 (0 및 24 주), 및 가정에서의 글루코즈 모니터링이 포함된다. 저혈당증의 발생빈도 및 중증도를 모니터하였다. 치료 만족도 및 선호도에 대한 조사도 또한 수행되었다 (-4, -1, 6, 12 및 24 주).

안전성 평가에는 다음이 포함되었다: 스크리닝시의 전체 신체검사 및 0 주 및 4, 8, 16 및 24 주째의 간략한 신체검사 (인후부, 흉부, 혈압 및 심박수 포함); 12-선도 (lead) ECG (스크리닝 및 24 주); 흉부 X-선 (스크리닝, 24 주); 임상실험실 안전성 시험 (스크리닝 및 24 주); 인슐린 항체 (0 및 24 주); 및 가임 잠재력이 있는 여성에 대한 임신 시험 (스크리닝). 포괄적인 폐기능 시험 (폐활량 측정, 폐 용적, 확산능, 및 산소포화)은 기준선 (-3 주) 및 24 주째에 수행하였다 (폐활량 측정은 또한 12 주째에도 수행함). 관찰되고 자생된 부작용을 기록하였다. 선택된 부위에서 인후부의 고해상도 전산화 단층촬영주사 (high resolution computerized tomography scan)를 기준선 및 24 주째에 피검자의 서브셋트에 대하여 수행하였다.

다음의 통계학적 방법이 사용되었다: 일차 효능종말점은 기준선으로부터 24주 째의 HbA1c에 있어서의 변화였으며, 이것은 전분석셋트 (Full Analysis set; ITT) 및 퍼프로토콜 셋트 (Per Protocol set)(평가가능: 일차 분석집단) 둘다에 대해서 분석하였다. 기준선 HbA1c, 센터 (center) 및 치료의 관점에서 공분산 (ANCOVA) 모델의 분석은 기준선 HbA1c 값으로부터 24주 째의 변화에 적합하였다. 24 주 HbA1c를 이용할 수 없다면, 기준선 후의 최종적으로 평가가능한 HbA1c 값으로 이행시켰다 (LOCF). 피하 인슐린에 대비한 흡입 인슐린의 비-열등성은 95％ 신뢰구간의 상한선이 프로토콜-규정된 비-열등성 경계치인 0.5％ 미만인 경우에 결정되었다.

연속적인 이차 효능 파라메터에 대한 치료효과는 HbA1c에 대한 일차 모델과 유사한 ANCOVA 모델을 사용하여 평가하였다. 24 주째에 전-규정된 혈당조절 목표 (HbA1c < 8％ 및 < 7％)에 도달한 피검자의 비율은 로지스틱 회귀 (logistic regression)를 사용하여 분석하였다. 저혈당 발현의 위험비는 재발 발현에 대한 프로세스 어프로치 (process approach)를 계수하는 생존분석 (survival analysis)을 사용하여 산정하였으며, 여기에서 분석 모델은 단지 치료에 대한 기간 만을 포함하였다.

효능 결과: 간략하게, 두가지 투여방식은 약간 더 낮은 전반적 저혈당 위험에도 불구하고 HbA1c 레벨에 관해 유사한 일반적 혈당조절을 나타내었다 (1을 교차하지 않는 그룹들 사이의 조정된 위험비 (RR)에 대한 95％ 신뢰구간 (95％ CI)에 의해 입증됨). 그러나, 시험 종료시의 공복시 혈장 글루코즈는 SC 투약방식에 비해 INH 투약방식의 경우 16 ㎎/㎗ 더 낮았다 (0을 교차하지 않는 조정된 차이에 대한 95％ 신뢰구간 (95％ CI)에 의해 입증됨). 또한, INH 그룹은 평균 0.1 ㎏이 증가하였지만, SC 그룹은 1.4 ㎏이 증가하였으며, 그룹간의 조정된 차이인 -1.3 ㎏은 유의적이었다 (0을 교차하지 않는 조정된 차이에 대한 95％ CI에 의해 입증됨).

지적된 경우를 제외하고는, 평가가능한 분석 셋트에 대하여는 하기 표 2에 제시된 결과가 나타났다.

기준선 및 시험 종료시의 HbA1c는 다음 표 3과 같다; 피검자의 수 (％).

HbA1c	< 7％	7％ 내지 < 8％	8％ 내지 < 9％	≥9％
흡입 인슐린 (n=143)기준선시험 종료시	25 (17.5)67 (46.9)	45 (31.5)42 (29.4)	47 (32.9)15 (10.5)	26 (18.2)19 (13.3)
SC 인슐린 (n=145)기준선시험 종료시	17 (11.7)46 (31.7)	51 (35.2)54 (37.2)	45 (31.0)33 (22.8)	32 (22.1)12 (8.3)

안전성 결과는 하기 표 4에 나타내었다:

	평가된 피검자의 수 (발현예) [발현에 기인한 중단]
	흡입 인슐린	SC 인슐린
모든 인과관계의 부작용 발현a	149 (141) [2]	149 (143) [2]
검사자 당, T/R 부작용 발현b	149 (126) [2]	149 (118) [0]
모든 인과관계의 중증 부작용 발현a	149 (13) [0]	149 (12) [2]
실험실 시험 비정상 (정상 기준선)	135 (43) [0]	142 (56) [0]
실험실 시험 비정상 (비정상 기준선)	114 (17) [0]	128 (13) [0]
주) T/R - 치료-관련; 중단 - Disc'da시험약물 치료 중 또는 1-일 지체기간 내에 보고된 모든 인과관계의 부작용 발현b치료-시작 또는 시험약물에 대한 타이밍 (timing)과는 무관한 치료-관련된 부작용 발현

이 시험에서 2명의 사망이 나타났으며, 어떤 것도 치료와 관련된 것은 아니었다. 여기에서는 25예의 중증 부작용 발현 (SAE)이 있었다. 이들 (SC 인슐린 그룹)중의 하나는 치료-관련된 것이었다. SC 인슐린 그룹에서의 심각한 부작용 발현예중의 2예 (및 흡입 인슐린 그룹에서는 없음)는 영구적인 중지를 야기시켰다. 두가지 치료그룹에서 거의 모든 피검자들은 시험중에 (모든 인과관계 및 치료-관련된) 부작용 발현을 경험하였다. 보고된 부작용 발현의 대부분은 온화하거나 중등도의 증증성을 가진 부작용이었다. 여기에서 흡입 인슐린 그룹에서는 30예의 중증 부작용을 갖는 23 명 (15％)의 피검자 및 피하 인슐린 그룹에서는 16예의 중증 부작용을 갖는 11 명 (7％)의 피검자가 있었다.

가장 공통적으로 보고된 부작용은 치료-관련된 저혈당증이었다. 보고된 저혈당증 이외에도, 그밖의 다른 보고된 치료-관련된 부작용 (예를 들어, 무력증, 진전, 현기증, 발한, 두통) 중의 몇가지는 온화하거나 상대적인 저혈당증의 증상을가질 수 있었다. 일반적으로, 신체 시스템 및 치료 관련성에 의한 부작용을 갖는 피검자의 수는 흡입 인슐린 그룹과 피하 인슐린 그룹 사이에서 균형을 이루고 있었다. 여기에서는 피하 인슐린 그룹에서보다 흡입 인슐린 그룹에서 더 큰 수의 치료-관련된 호흡기 부작용 발현이 있었다. 이들 부작용 발현은 거의 전부가 증가된 기침이었으며, 그의 발생빈도 및 이환수 (prevalence)는 흡입 인슐린 그룹에서 더 컸다. 기침의 발생빈도는 시험기간에 걸쳐서 상당히 감소하였다.

폐기능 시험 데이타 (FEV1, FVC, TLC 및 DLco)에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화는 작았으며, 2 그룹에 대해 유사하였다.

여기에서는 혈압, 심박수, 신체검사, 흉부 X-선 또는 ECG에 대해 두드러진 조사결과는 없었다. 흡입 인슐린 그룹 및 SC 인슐린 그룹 둘다에서 트리글리세라이드에서는 12.2 ㎎/㎗의 평균 변화가 있었으며, 총, HDL 및 LDL 콜레스테롤에 있어서의 평균 변화는 매우 작았다.

본 연구는 단순히 INH 대 SC 투약방식에 의해서 나타난 결과의 예이다. 다른 연구에서의 체중 및 공복시 혈장 글루코즈 결과가 항상 통계학적으로 유의적인 레벨에 도달하지는 않았지만, 이들은 일관되게 유사한 경향을 나타내었다. 예를 들어, 12-65세의 타입 1 (인슐린 의존성) 당뇨병 환자에게서 또 다른 매우 유사한 시험은 SC 그룹에서 보다 INH 그룹에서 0.2 ㎏ 더 작은 체중 증가 (유의적이지 않음) 및 SC 그룹에서 보다 INH 그룹에서 38 ㎎/㎗ 더 낮은 공복시 혈장 글루코즈 (유의적임)를 나타내었다. 또한, 이들 결과는 유사한 전반적인 혈당조절 (시험 종료시의 HbA1c 값에 의해서 판단됨) 및 약간 더 작은 저혈당 발현율과 관련이 있었다.

본 발명에 따라 피하 및/또는 경피적으로 투여된 인슐린에 대비해서 흡입 인슐린을 사용하여 당뇨병 환자에게서 체중 증가율을 방지하고 공복시 글루코즈의 레벨을 저하시킬 수 있다.

Claims (14)

1. 혈당을 조절하기 위해서 외인성 인슐린을 사용하며 상기 인슐린을 피하 및/또는 경피 경로로 투여받는 당뇨병 환자에게 폐 경로로 투여되는 인슐린 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 상기 환자의 체중 증가율 감소용 인슐린 제제.
2. 제 1 항에 있어서, 폐 인슐린이 용액으로부터 분무된 에어로졸화 인슐린의 형태로 전달되는 제제.
3. 제 1 항에 있어서, 폐 인슐린이 건조분말로서 투여되는 제제.
4. 제 1 항에 있어서, 환자가 피하 경로에 의해서 외인성 인슐린을 사용하여 왔던 제제.
5. 제 1 항에 있어서, 환자가 경피 경로에 의해서 외인성 인슐린을 사용하여 왔던 제제.
6. 제 1 항에 있어서, 환자가 인슐린을 새로이 개시하는 제제.
7. 제 1 항에 있어서, 폐 인슐린의 유효량이 추진제에 의해서 정량식 흡입기로부터 인슐린의 용액 또는 현탁액으로 전달되는 제제.
8. 혈당을 조절하기 위해서 외인성 인슐린을 사용하며 상기 인슐린을 피하 및/또는 경피 경로로 투여받는 당뇨병 환자에게 폐 경로로 투여되는 인슐린 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 상기 환자의 공복시 글루코즈 레벨 저하용 인슐린 제제.
9. 제 8 항에 있어서, 폐 인슐린이 용액으로부터 분무된 에어로졸화 인슐린의 형태로 전달되는 제제.
10. 제 8 항에 있어서, 폐 인슐린이 건조분말로서 투여되는 제제.
11. 제 8 항에 있어서, 환자가 피하 경로에 의해서 외인성 인슐린을 사용하여 왔던 제제.
12. 제 8 항에 있어서, 환자가 경피 경로에 의해서 외인성 인슐린을 사용하여 왔던 제제.
13. 제 8 항에 있어서, 환자가 인슐린을 새로이 개시하는 제제.
14. 제 8 항에 있어서, 폐 인슐린의 유효량이 추진제에 의해서 정량식 흡입기로부터 인슐린의 용액 또는 현탁액으로 전달되는 제제.