CN102472758B - 预测与药物治疗相关的重量增加的方法 - Google Patents

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Abstract

使用TRL V6作为生物标志物，对患者用药物活性剂例如奥氮平的治疗相关的重量增加的风险的方法。

Description

预测与药物治疗相关的重量增加的方法
文献已经报道了观测到在患者亚群中治疗引发的重量增加，所述患者用一些目前的抗精神病药物、抗抑郁药物、情绪稳定剂治疗，和其他心理病症，以及一些控制血糖的治疗例如PPAR-γ激动剂。迄今，没有在观测到实际重量增加之前测定哪种个体患者将易受治疗引发的重量增加以及哪种患者将不会发生的方法。此类方法在预筛选预期的患者以更好地告知治疗决定中有重要的价值。
本发明提供生物标志物和方法、系统和计算机程序产品，用于使用生物标志物预测个体患者是否发生具有给定的药物疗程例如用非典型的抗精神病药，例如奥氮平等的治疗引发的重量增加。
在本发明的一方面，已经发现V6亚组(TRL V6)的大的富含甘油三酯的脂蛋白颗粒浓度的变化能够被用作在由药物活性剂诱导的哺乳动物中调节甘油三酯和/或载脂蛋白代谢的生物标志物。特别地，在患者亚群中具有观测的治疗引发的重量增加的药物活性剂，例如非典型的抗精神病药物如2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓或其盐(奥氮平)在易受治疗引发的重量增加的患者中将产生TRL V6浓度增加。能够使用了解基于患者的在治疗开始前或在疗程早期对患者的此风险程度来更好地告知治疗选择和/或指导联合治疗，以减轻潜在的重量增加。
因此，本发明的一个实施方案提供了测定在用药物活性剂治疗期间人类患者的治疗引发的重量增加的风险的方法，所述方法包括在患者中测定是否有响应于一个或多个剂量的药物活性剂的TRL V6浓度的增加，其中TRL V6浓度的显著增加表明在用药物活性剂治疗期间患者具有治疗引发的重量增加的风险。
在本发明的另一个实施方案中，提供了测定在用药物活性剂治疗期间人类患者中的治疗引发的重量增加的风险的方法，所述方法包括以下步骤：
1)对患者施用药物活性剂的剂量；
2)测量患者对该剂量的TRL V6响应；
其中显著的TRL V6响应表明患者在用药物活性剂治疗期间具有治疗引发的重量增加的风险。
在本发明的另一个实施方案中，提供了测定在用药物活性剂治疗期间人类患者中的治疗引发的重量增加的风险的方法，所述方法包括以下步骤：
1)对患者施用药物活性剂的剂量，其中该患者处于禁食状态；
2)测量患者对该剂量的TRL V6响应；
其中显著的TRL V6响应表明患者在用药物活性剂治疗期间具有治疗引发的重量增加的风险。
在本发明此方面的另一个实施方案中，提供了测定在用药物活性剂治疗期间人类患者的治疗引发的重量增加的风险的方法，所述方法包括以下步骤：
1)对患者施用第一次脂肪负载；
2)测量患者对第一次脂肪负载的TRL V6响应；
3)对患者施用药物活性剂的剂量并且对患者施用第二次脂肪负载；
4)测量患者对第二次脂肪负载的TRL V6响应；
5)与对第一次脂肪负载的TRL V6响应相比，测定对第二次脂肪负载的TRL V6响应是否增加；
其中显著的TRL V6响应增加表明在用药物活性剂治疗期间患者具有治疗引发的重量增加的风险。
在本发明此方面的另一个实施方案中，提供了测定在用药物活性剂治疗期间人类患者的治疗引发的重量增加的风险的方法，所述方法包括以下步骤：
1)对患者施用药物活性剂的剂量以及对患者施用脂肪负载；
2)测量患者对脂肪负载的TRL V6响应；
3)测定与没有药物活性剂时对脂肪负载的标准TRL V6响应相比，对脂肪负载的TRL V6响应是否增加；
其中显著的TRL V6响应增加表明患者在用药物治疗期间具有治疗引发的重量增加的风险。
在本发明的另一个方面中，提供了测定在用药物活性剂治疗期间人类患者的治疗引发的重量增加的风险的方法，所述方法包括在分离自患者的生物样品中测定是否有响应于一个或多个剂量的药物活性剂的TRL V6浓度增加，其中TRL V6浓度的显著增加表明患者在用药物活性剂治疗期间具有治疗引发的重量增加的风险。
在本发明的此方面的另一个实施方案中，提供了测定在用药物活性剂治疗期间人类患者的治疗引发的重量增加的风险的方法，所述方法包括：
在分离自接受施用所述一个或多个剂量的药物活性剂的患者的生物样品中测量对一个或多个剂量的药物活性剂的TRL V6响应；
其中显著的TRL V6响应表明患者在用药物活性剂治疗期间具有治疗引发的重量增加的风险。
在本发明的此方面的另一个实施方案中，也提供了测定在用药物活性剂治疗期间人类患者的治疗引发的重量增加的风险的方法，所述方法包括以下步骤：
1)测量在分离自接受施用第一次脂肪负载的患者的生物样本中对第一次脂肪负载的TRL V6响应；
2)测量在分离自接受施用药物活性剂的剂量并且施用第二次脂肪负载的患者的生物样本中对第二次脂肪负载的TRL V6响应；
3)与对第一次脂肪负载的TRL V6响应相比较，测定对第二次脂肪负载的TRL V6响应是否增加；
其中TRL V6响应的显著增加表明患者在用药物治疗期间具有治疗引发的重量增加的风险。
在本发明此方面的另一个实施方案中，提供了测定在用药物活性剂治疗期间人类患者的治疗引发的重量增加的风险的方法，所述方法包括以下步骤：
1)测量在分离自接受施用药物活性剂的剂量并且施用脂肪负载的患者的生物样本中对脂肪负载的TRL V6响应；
2)与没有药物活性剂时对脂肪负载的标准的TRL V6响应相比，测定对脂肪负载的TRL V6响应是否增加；
其中TRL V6响应的显著增加表明患者在用药物治疗期间具有治疗引发的重量增加的风险。
在本发明的上述方法的特别的实施方案中，药物活性剂是非典型的抗精神病药物。在本发明的上述方法的特定的实施方案中，药物活性剂是奥氮平。
在本发明的上述方法的其他特别的实施方案中，药物活性剂是PPARγ激动剂，例如噻唑烷二酮类。在本发明的上述方法的特定的实施方案中，药物活性剂是吡格列酮、罗格列酮或曲格列酮。
在本发明的另一方面中，提供了评价在用药物活性剂治疗期间患者的治疗引发的重量增加的风险的系统，所述系统包括：
NMR波谱仪；和
至少一个与NMR波谱仪连接的处理器，其中配置至少一个处理器来评价由NMR波谱仪生成的NMR信号，以测定TRL V6浓度或一个或多个来自患者的体外生物样本的等价物，并且测定是否有对药物活性剂的TRL V6响应，其中显著的TRL V6响应表明在用药物活性剂治疗期间患者具有治疗引发的重量增加的风险。
附图简述
图1是示例的富含甘油三酯的脂蛋白颗粒亚组分(亚类)的脂类甲基基团NMR信号的图。
图2是根据本发明实施方案的NMR系统的示意图说明。
图3是根据本发明实施方案的示例的数据处理系统的示意图。
在图中，为清楚起见，可能扩大如涉及的数字，如贯穿的元件，以及一些组件、线路或部件的厚度、大小和尺寸。除非另有说明，在图中举例说明的或在权利要求中陈述的操作和/或步骤的顺序并不意味着仅限于所呈现的顺序。除非另外特定说明，在图中使用的断线表示所指示的部件、操作或步骤是任选的。
为了本申请的目的，除非另有特定说明，以下术语将具有以下的含义：
术语“禁食状态”意为在一段没有食物或含卡路里的饮料后个体的生理状态。在此状态中，个体的胃已经完全排空并且甘油三脂处于基础水平。达到禁食状态需要的时间在个体之间将会不同，并且取决于其先前的热量摄入的性质。一般地，在禁食约5-10小时后，优选地在约6到9小时之间，例如约8小时后达到禁食状态。
术语“脂肪负载”意为在受试个体中足以诱导高脂血症的脂类剂量，其能够表现为口服脂肪负载、含脂肪的静脉输注、高脂肪食品、膳食、高脂肪饮料等的形式。也预期可开发并且使用药物活性剂以给予脂肪负载或模拟的脂肪负载。
术语“TRL V6”指具有直径在约90nm最多至约170nm，更通常具有直径在约100-140nm之间的TRL(富含甘油三酯的脂蛋白)颗粒或亚组分。如以下表1中提供的，也能够就对应于估计的直径的脂类甲基基团NMR信号化学位移(ppm)来定义术语“TRL V6”。
术语“TRL V5”指具有直径为约60nm和约80nm之间的大TRL颗粒(相关的NMR化学位移见以下表1)。
术语“乳糜微粒”指具有大于TRL V6的直径的非常大的TRL颗粒。如此类乳糜微粒指具有直径为从约170nm最高至约260nm之间的TRL颗粒或亚组分(它们相关的NMR化学位移见以下表1)。重要的是要注意在TRLV5和TRLV6之间以及在TRL V6和乳糜微粒之间没有清楚的分界，以致于对每一亚组的颗粒大小的分布而言，对于TRL V5-6在约80-90nm的范围内和对于TRL V6-乳糜微粒在约140-170nm的范围内重叠。
术语“TRL V6响应”意为与基线的浓度和/或颗粒数相比，在患者或测试哺乳动物中TRL V6甘油三酯浓度和/或颗粒数增加。应当理解，在一些情况下，测量“L TRL”作为单独测量TRL V6浓度的替代物可能是有利的，所述L TRL对于本申请的目的是指含有TRL V6和TRL V5颗粒这两种亚型的非常大的TRL的亚组，其中在一些情况下，TRL V5浓度并不对药物活性剂或脂肪负载显示显著的响应，因此在特定情况下“L TRL”响应可遵循TRL V6响应本身并且能够被认为是其等价物。然而，这对于测量该组的总TRL或甘油三酯浓度(或颗粒数)作为整体(例如总VLDL)是不合适的。应当注意多种TRL的测量可作为浓度报道，最终表示在样品中指定的TRL的甘油三酯的浓度，或可作为颗粒数报道，最终意为表示在样品中TRL颗粒的浓度。二者都给出了关于TRL V6响应或其增加的相同结果。
术语“VLDL尺寸响应”意为在患者或测试哺乳动物中，响应于施用药物活性剂或通过脂肪负载或高脂肪膳食的TRL亚类V1-6作为组的颗粒尺寸的增加，所述增加是由TRL V6浓度(或颗粒数)增加对作为一类的VLDL颗粒尺寸的尺寸分布上的作用(即TRL亚群，V1-V6的平均尺寸的变化)引起的。与L TRL相同，在某些情况下可把测量VLDL尺寸用作直接测量TRL V6的替代物，以便VLDL尺寸响应能够被认为是TRL V6响应的等价物。
TRL V6响应增加表示测量的TRL V6浓度(或颗粒数或VLDL颗粒尺寸)的统计学上显著的增加。在一个非限制性的实施方案中，对于禁食评价，增加将被定义为比用药前的浓度增加约3.6倍或增加20-360％的TRL V6响应的变化。对于用脂肪负载的评价，增加将被定义为TRL V6响应的变化，所述变化落到在没有药物活性剂的情况下在患者群体中测量的病因间偏移分布的上限的至少80％置信区间以上。对于任何给定的测定方案，所选择的用来测定对药物活性剂有统计学显著性的响应的实际的置信区间将取决于测定方案的期望的预测值。例如，期望提供较少的假阳性的TRL V6响应或TRL V6响应增加的测定方案将选择较高百分位值的置信区间，例如90％，或例如，95％。对于期望较少的假阴性的测定方案，较低的置信区间将是合适的，例如80％.
术语“药物活性剂”是指具有已经观测到的治疗引发的重量增加的有药物活性的药剂。在一个实施方案中，药物活性剂是非典型的抗精神病药物活性剂，例如奥氮平、氯氮平、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平(asenapine)、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌罗匹隆、利培酮、舍吲哚、舒必利等。在另一个实施方案中，药物活性剂是具有已经观测到的治疗引发的重量增加的抗抑郁药物或情绪稳定剂，例如阿米替林、米氮平、锂、丙戊酸和卡马西平。在另一个实施方案中，药物活性剂是PPARγ激动剂例如噻唑烷二酮类化合物，例如吡格列酮、罗格列酮或曲格列酮。在另一个实施方案中，药物活性剂是具有已经观测到的治疗引发的重量增加的抗癫痫药物(AEDs)，例如丙戊酸盐、卡马西平和加巴喷丁。
术语“生物样品”包括全血、血浆、血清、尿、脑脊液(CSF)、淋巴样品、粪便样品、组织，和/或以原始形式和/或以制备物形式的体液。然而，全血或血浆生物样品对于本发明的实施方案可以是特别合适的。
术语“实质的重量增加”意为在治疗的第一个月内体重的等于或大于约5lb(2.3Kg)的重量增加或在治疗的6周内体重的等于或大于约6lb(2.8Kg)的重量增加。
脂蛋白包括多种在血浆、血清、全血和淋巴中发现的颗粒，包含多种类型和量的甘油三酯、胆固醇、磷脂、鞘脂和蛋白质。这些多种的颗粒允许疏水的脂类分子在血中溶解并且发挥与脂解、脂肪生成和在肠、肝、肌肉组织和脂肪组织之间的脂类运输相关的多种功能。在血和/或血浆中，用许多方法对脂蛋白分类，一般地基于物理性质例如密度或电泳迁移率。基于核磁共振测定的颗粒大小的分类可区分至少16种不同的富含甘油三酯的脂蛋白颗粒亚型，包括5种高密度脂蛋白亚型，4种低密度脂蛋白亚型，和6种称为TRL V1到V6的极低密度脂蛋白，和乳糜微粒。在这些脂蛋白亚型之外，并和其他亚型形成对照的，本发明已经测定了最大的TRL颗粒亚型TRL V6，能够被用作甘油三酯和/或脂蛋白代谢的生物标志物，其中在消费含有脂肪的膳食后TRL V6的浓度预测性地升高，随后在餐后某个点当受试个体接近禁食状态时回到基础水平。
为了使TRL颗粒的NMR特征和估计的直径相关联，下表1定义了TRL V6范围的以及TRL V5和乳糜微粒的化学位移。
表1：通过NMR分析测量的富含甘油三酯的脂蛋白亚类的特征
表1表明了相对于Ca EDTA(2.519ppm)内标信号测量的分离的富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)亚类(亚组分)的质子NMR化学位移。图1表明了示例的TRL亚类的NMR特征信号。在400MHz波谱仪上在47℃进行NMR测量。从获自摄入含脂肪膳食后的人类个体的餐后血浆样本分离出鉴定为乳糜微粒的TRL亚类。从获自高甘油三酯血症的人类个体的禁食血浆样本获得鉴定为TRL V6或TRL V5的TRL亚类。首先通过顺序超速离心分离(乳糜微粒的密度＜0.94g/mL而TRL V5-V6的密度＜1.006g/mL)，并且进一步通过凝胶过滤层析纯化TRL亚类，所述凝胶过滤层析使用在含有120mM KCl、5mM EDTA、1mM CaCl2、50mM Na2HPO4和0.2g/LNaN3，pH 7.4的缓冲液中的1％或2％琼脂糖颗粒(Bio-Rad，Hercules，CA)。在分离的TRL亚类上进行电子显微镜测量而获得脂蛋白直径的估算值。
因此，尽管通过上述直径已经限定了TRL V6，但表1中的NMR化学位移代表所定义的直径范围的等价物。因此，使用NMR评价，TRL V6也能够被定义为具有在约0.8374到约0.8402之间的化学位移，并且相邻的TRL亚组分(例如，TRL V5和乳糜微粒)具有也在表1中标注的化学位移。相应地，当如描述的方式测量时，“TRL V6”的定义也指具有以上标注的NMR化学位移(+/-合理的测量范围)的任何TRL亚组分，即使实际的测量采用了非NMR的评价方法学或定义了关于密度的参数或以其他非直径的方式进行定义。
例如，测量非常大的TRL颗粒的一种已知技术是采用基于密度分离的漂浮超速离心。Redgrave等人通过它们的漂浮率(Sf，斯维德伯格漂浮单位)已经在它们的估计的直径方面表征了颗粒：Sf＞400包括＞75nm的颗粒；Sf 175-400包括在50-75nm之间的颗粒；Sf 100-175包括在37-50nm之间的颗粒；和Sf 20-100包括在20-37nm之间的颗粒。参见Redgrave等人，Changes in plasma in very low density and low density lipoprotein content，composition，an d size after a fatty meal in normo-and hypertriglyceridemicman，Journal of Lipid Research，Vol.20，pp.217-229(1979)。也参见Karpe等人，Differences in Postprandial Concentrations of Very-Low-DensityLipoprotein and Chylomicron Remnants Between Normotryglicyeridemic andHypertriglyceridemic Men With and Without Coronary Heart Disease，Metabolism，Vol.48，No.3(March)，1999，pp.301-307。因此，即使并非通过测试方法本身基于尺寸进行表征，但如果密度分离的颗粒具有大约以上标注的化学位移，则TRL颗粒是TRL V6颗粒。
此外，本发明已经确定餐后的甘油三酯水平与TRL V6浓度上升相关。这些甘油三酯水平能够归因于腔内的甘油三酯水解，从肠吸收脂肪酸然后再酯化为甘油三酯并转运进入淋巴管或作为乳糜微粒进入门静脉循环，或归因于肝分泌的VLDL。例如在正能量平衡的状态中，在过量食物摄入后，甘油三酯作为VLDL组分被运输到脂肪组织用于贮存，这与其他组织相反或与其他组织例如肌肉不同，后者通过脂肪酸氧化用于能量。因此，餐后甘油三酯水平增高将表明脂肪酸氧化降低和/或脂肪吸收增加，在任何情况中，这与脂类贮存相关。在一些实施方案中，本发明证明了TRL V6浓度增加与脂类贮存增加特异性地相关，因此由使用药物活性剂的治疗所导致的TRL V6浓度变化的测定能够被用作在甘油三酯和/或脂蛋白代谢上的作用的生物标志物，特别是用作脂类贮藏增加的标志物，包括预测在使用药物活性剂治疗时给定的个体患者是否将获得实质的重量增加。
应当理解，在一些情况下也可通过VLDL平均粒度(在VLDL脂蛋白颗粒TRL V1-V6组中的全部脂蛋白颗粒的平均尺寸)，或甚至仅仅是大TRL(＝TRL V5+TRL V6)粒度的增加来跟踪TRL V6浓度(或颗粒数)的上升。这是因为如以上描述的，在该组中显示响应于药物活性剂而变化的浓度的主要组分是TRL V6组分。此类信号将被来自其他亚型的信号稀释，但有可能辨别VLDL尺寸响应(平均尺寸的变化)，因此VLDL尺寸响应的增加作为直接测量TRL V6响应的替代物是可能的。应注意VLDL V1-V5作为组的总体浓度变化不明显，并且TRL V6响应是不能一般性地从测量作为一类的VLDL的浓度(其不同于平均尺寸)中检测的。
对于在人类中的研究，包括测试治疗活性剂和测试在用给定的治疗活性剂治疗期间个体的实质的治疗引发的重量增加的风险的调查性研究，通常在醒来之后并且在食用任何东西之前测试人类患者，例如在禁食约5-10小时，优选约6-9小时，例如约8小时之后。在测试阶段之前或期间任何时间患者可饮水。随后取血样，以提供当患者处于禁食状态时此患者的TRL V6浓度或颗粒数的基础水平测量。然后对人类患者施用药物活性剂并且取第二个血样。此血液样本的计时将取决于药物分子的药代动力学。根据该分子，能够从用药1小时后到治疗若干天后收集血样。对于短期评价(例如在几小时内)，患者需要保持禁食直至评价完成。通常，一次给药后的抽血足以用于常规的测试来测定在用药物活性剂治疗期间患者是否有治疗引发的重量增加的风险。或者，可采用多次给药后抽血以获得完整的TRL V6的响应时间进程。通常见到TRL V6响应从基线增加了约20％到约360％之间，或约3.6倍。用于指示未来治疗引发的重量增加的响应的典型指示性响应可为增加约50％或更多。
作为在禁食条件下测试的备选方案，可施用合适的脂肪负载，以使测试期间的TRL V6浓度标准化。在这个备选方案中，通常在醒来之后并且在食用任何东西之前测试人类患者，例如在禁食约5-10小时，优选约6-9小时，例如约8小时之后。在测试阶段之前或期间任何时间患者可饮水。能够进行预试验阶段，以便促进在每个测试阶段之前的食物内容和计时的一致性。随后取血样，以提供当患者处于禁食状态时患者的TRLV6浓度或颗粒数的基础水平的测量。随后在相对短的时期进程中(例如，在约≤40分钟，优选地在约≤20分钟内)对患者施用合适的脂肪负载。根据所进行的研究或优选的所需常规的测试条件，随后取一个或多个血液样品以测定响应于脂肪负载的TRL V6浓度升高。通常，一次脂肪负载后的抽血足以用于常规的测试来测定在用药物活性剂治疗期间患者是否有治疗引发的重量增加的风险。或者，可以采取多次脂肪负载后抽血以获得完成的TRL V6的响应时间进程。一般地，人TRL V6对脂肪负载的响应(TRL V6浓度升高)开始于施用脂肪负载后约2小时，在施用脂肪负载后约4小时和约7小时之间达到峰值，并且在施用脂肪负载后约9小时和约12小时之间回到基础浓度。注意当施用非常高的脂肪浓度时，在时间进程中可有向较晚的起始/较晚的回到基础水平的偏移。通常此类偏移在约4-6小时起始，在约10小时达到峰值，并且在约12-15小时之间回到基础水平。对脂肪负载的典型的人TRL V6响应为血浆浓度从禁食状态的约0mg/dL到约35mg/dl的基础水平升高到约80到约250mg/dl之间。
随后联合施用药物活性剂再测试患者。应当理解，可在测试患者的正常TRL V6响应之前或之后进行联合施用药物活性剂的测试，条件是在再测试之前患者全身的药物活性剂已经清除，但这不是优选的。典型的人TRL V6响应增加(其能够指示预测对测试药物活性剂的治疗引发的重量增加)是TRL V6响应的统计学显著性的增加。TRL V6响应增加约3.6倍或约20％到约80％之间是常见的。指示阳性预测响应的典型响应可为增加约50％或更多。
在一个优化的实施方案中，例如，在测定给定患者的在用给定药物活性剂治疗期间的治疗引发的重量增加的风险(即，预测在用活性剂治疗期间患者是否将发生实质的重量增加)中的常规应用，单次施用脂肪负载以及药物活性剂可能是合适的，以便从预先确定的患者人群对给定的脂肪负载的TRL V6响应来测定TRL V6响应增加。在此类优化的实施方案中，在施用脂肪负载和药物活性剂之前抽血一次和在施用脂肪负载后预定的时间点抽血一次，这就足以用来测定该药物活性剂是否增加患者对脂肪负载的TRL V6响应，并因此测定活性剂是否不利地调节个体患者的甘油三酯和/或脂蛋白代谢，表明如果用该药物活性剂治疗，患者具有治疗引发的重量增加的风险。
在另一个优化的实施方案中，有可能在不需要起始抽血的情况下测定对药物活性剂的相关的TRL V6响应或者响应于药物活性剂的对脂肪负载的TRL V6响应的增加(即，不需要对个体患者进行基础TRL V6浓度/颗粒数测定)。在此类实施方案中，在给药后或施用脂肪负载和药物活性剂后预定的时间范围内取得单个生物样品，从该生物样品测量TRL V6浓度或等价物，并随后与对受测试的相关人群测定的标准基线或基础水平进行对比，或与在没有任何药物活性剂的情况下对脂肪负载的响应的标准分布进行对比。
也预期所施用的脂肪负载可以是化学或药学诱导的或模拟的脂肪负载而不是基于食品的脂肪负载。
应当理解，所使用的具体的临床测定方案将取决于为治疗所考虑的药物活性剂，并且此类方案的确定在本领域常规技术范围内。例如，施用活性剂的特定时间和第二次脂肪负载将根据活性剂的药代动力学而变化。要考虑的一个因素是在施用脂肪负载前活性剂的血药浓度应处在有效水平。因此，“联合施用”药物活性剂应当理解为调整活性剂和脂肪负载的施用，以使患者中的活性剂处于有效水平，以便当脂肪负载施用时其可影响脂肪负载的吸收/分布/代谢/清除。这一点是指，根据活性剂的特性，在施用脂肪负载的同时或稍后，最多至脂肪负载施用约30分钟后施用活性剂，或在脂肪负载之前施用活性剂，以达到活性剂的有效血浆水平所必需的时期，例如在脂肪负载施用前约0和约3小时之间，例如在脂肪负载施用前约15分钟和30分钟之间。如果作为前体药物施用药物活性剂，或如果在药物活性剂的药物动力学中活性代谢物是重要的，可能需要较长的时间，以使活性部分积累到适当的血浆浓度。此类给药方案的确定是常规的并且为本领域普通技术人员所公知。
类似地，施用药物活性剂后的定时和抽血次数，或与药物活性剂联合施用的脂肪负载，可根据活性剂的清除率而不同，所述清除率为重要的因子，其是指活性剂的血液水平保持在有效的水平直到脂肪负载的抽血之后，并且应当合理地定时，以便对应于基于施用的药物活性剂和/或脂肪负载的峰值TRL V6响应。
在使用脂肪负载的实施方案中，合适的脂肪负载包含等于或大于约30g脂肪，优选地大于或等于约50g脂肪，优选地在约60-70g脂肪之间。包含大于或等于约80g脂肪的脂肪负载可能开始诱导较长时间的对TRLV6响应的起始。
应当理解，脂肪负载的精确组成是不重要的并且许多合适的成分可被普通膳食人员容易地配制。可定制合适的脂肪负载制剂以适合于期望的研究和/或根据患者人群的偏好定制合适的脂肪负载制剂。重要的因素是能在短时间内提供足够的脂肪含量和过量的总卡路里含量，以产生在没有测试药物活性剂的情况下TRL V6浓度的可测量的升高。
脂肪负载可采用多种合适形式的任一种，例如制备的膳食、预包装的膳食、单一剂量的食物例如快餐棒、单一剂量液体组合物例如预包装的饮料或粉状饮料混合物，或口服片剂或胶囊。作为脂肪负载的合适组合物的实例如下：
脂肪负载实例1：
脂肪负载实例2：
脂肪负载实例3：饮料：若干体积全乳或乳油或其混合物的量提供期望的量的脂肪。例如约150mL到约180mL的鲜乳油。可加入调味剂以改善口味。
TRL V6浓度或颗粒数的测量
能够以任何合适的方式测量TRL V6响应。一个当前已知的方法是通过NMR光谱在血浆样品上选择性地测量TRL V6浓度或颗粒数，随后通过去卷积分析以区分出多种脂蛋白亚型对完整的NMR信号的相对贡献。一种此类的去卷积方法是如LipoScience，Inc.，Raleigh，North Carolina提供的NMRNMR-II和/或NMRIII亚类颗粒分析。同样地也可用NMR亚类颗粒分析测量VLDL平均粒度。此分析技术的描述见Otvos的美国专利号5,343,389、美国专利号6,617,167、美国专利号4,933,844，和美国专利号7,243,030。NMR临床分析仪的描述也见美国专利申请2005-0222504。也见Handbook of Lipoprotein Testing，31章：“Measurement of lipoprotein subclass profilesby nuclear magnetic resonance spectroscopy”，J.D.Otvos，AACC Press，Washington DC，2000，第二版，pp 609-623，和Jeyarajah EJ，CromwellWC，Otvos JD，Lipoprotein particle analysis by nuclear magneticresonance spectroscopy.Clin Lab Med.2006；26：847-70。这些参考文献的内容整体引入本文作为参考。
作为典型的实例，把全血样品收集入2mL EDTA血收集管中，倒置若干次以良好混合，并且置于冰上。然后在大约3000rpm 4℃离心样品10-15分钟。离心完成时，把管置于冰上并吸去血浆。把血浆置入聚丙烯管中并保持在4℃直到分析。可在收集后至多约4天的任何时间分析样品。例如通过NMR血浆脂蛋白分析，例如通过北卡罗来纳州，Raleigh，LipoScience公司提供的NMRNMR-II或NMR-III脂蛋白测试来分析样品的TRL V6响应。
如上文Jeyarajah等人描述的分析NMR谱数据。以脂类质量浓度单位(以mg/dL甘油三酯为单位的TRL亚类)或者以颗粒浓度单位nmol/L(纳摩尔颗粒/升)报告脂蛋白亚类浓度。通过分析软件，使用一系列转换因子，把源信息(每一亚类的NMR信号幅度)转化为这些质量或颗粒浓度单位，所述转换因子获得自化学脂类和分离的标准普通脂类组分的乳糜微粒、VLDL、LDL和HDL亚类的NMR分析。
图2说明了使用TRL V6评价模块100的能够用于实施TRL V6分析和/或TRL V6测量的示例性的NMR分析仪系统7。TRL V6评价模块100能够在信号处理器和/或控制器11中载于系统或可部分地或全部地处在不同的本地或远程处理器中，例如在服务器、客户端和/或其他电脑上。现在参阅图2，系统7包括用于生物样品的NMR测量的NMR波谱仪10。在一些实施方案中，配置波谱仪10使得在400MHz对于质子信号进行NMR测量；在其他实施方案中，可在360MHz或另一个期望的频率实施测量。即，也可使用对应于期望的操作场强度的其他频率。一般地，安装质子流探针，作为维持样品温度在47+/-0.2摄氏度的温度控制器。能够通过对样品补偿99.8％D2O来优化波谱仪10的场均匀度，直到HDO NMR信号的谱线宽度小于0.6Hz。一般地，用于D2O测量的90°RF激发脉冲宽度为约6-7微秒。
再次参看图2，通过数字信号处理器和/或控制器11或其他信号处理单元控制波谱仪10。处理器/控制器11应当能够实施快速傅里叶变换并且为此目的可包括硬连接的正弦表和硬连接的乘法和除法电路。它也可包括与外部或远程计算机13连接的数据传输器12，和与电子存储单元15连接的直接存取通道14。
处理器/控制器11也可包括一组模拟-数字转换器、数字-模拟转换器和慢速装置I/O端口，所述慢速装置I/O端口通过脉冲控制和接口电路16与波谱仪的操作元件相连。这些元件包括产生持续时间、频率和量值由数字计算机11控制的RF激发脉冲的RF发送器17，和RF功率放大器18，所述RF功率放大器18放大脉冲并使它与RF发射线圈19耦合，所述RF发射线圈19包围样品细胞。在9.4特斯拉极化磁场存在下由激发的样品产生的NMR信号被线圈22接受并且被应用于RF接收器23，所述极化磁场由超导磁体21产生。放大的和过滤的NMR信号在24解调并且把获得的正交信号应用于接口电路16，在此处它们被数字化并且通过数字计算机11输入到在磁盘存储器15中的文件中。系统7能够包括去卷积模块，所述去卷积模块位于信号处理器/控制器11中和/或全部地或部分地位于可为本地或远程的不同的计算机、服务器或客户端上的另一个处理器中。合适的临床NMR分析仪的额外描述的见US2005/0222504，其内容整体引入本文作为参考。
在从测量元件20中的样品获取NMR数据后，信号处理产生数据文件，所述文件为化学位移谱的数字表示，所述化学位移谱可被存储于电子档案医疗记录存储器25中。计算机13可以是个人电脑、笔记本计算机、台式计算机，或其他计算机，其处理化学位移谱并且提供患者报告，所述报告输出到打印机26或电子存储并且传达到预期的电子邮件地址或URL。本领域技术人员将意识到也可采用其他输出装置(例如显示器)以提供结果。
对本领域技术人员而言很明显的，也可把由计算机13及其存储器25实施的功能掺入由波谱仪的数字信号处理器/控制器11实施的功能或与NMR波谱仪10和/或处理器11连接的附加电路实施的功能中。如本领域技术人员所公知，也可采用其他接口和输出装置。
图3说明了TRL V6评价模块100a的实例，所述模块能够与系统7通信，载于系统7，和或分析由系统7或其他能够提供TRL V6数据的测量系统测量的TRL V6数据。如所示，图3举例说明了数据处理系统的示例性实施方案，其按照本发明的实施方案能够掺入系统、方法和/或计算机程序产品或者提供为系统、方法和/或计算机程序产品。处理器410(其能够任选地为图2中的处理器11和/或计算机13或者与图2中的处理器11和/或计算机13通信)与存储器414通过地址/数据总线448通信。处理器410能够为任何可商购的或定制的微处理器。存储器414是存储设备的整体层次结构的代表性例子，所述存储设备含有用于实施数据处理系统405的功能的软件和数据。存储器414能够包括但不局限于下述装置的类型：高速缓冲存储器、ROM、PROM、EPROM、EEPROM、闪速存储器、SRAM，和DRAM。
如图3所示，存储器414可包括在数据处理系统405中使用的若干类型的软件和数据：操作系统452；应用程序454；输入/输出(I/O)装置驱动器458；TRL V6重量增加风险预测器模块100a(图3)；和数据456。
数据456可包括可获得自数据或信号获取系统420(例如图2中显示的系统7)的TRL NMR亚类信号(组成的和/或复合谱线形状)数据462。对于每一个患者样品，数据可包括TRL V6特异性的数据值，或TRL V6和其他亚组分数据(例如，乳糜和/或TRL V5)。如本领域技术人员将理解的，操作系统452可为适合使用的带有数据处理系统的任何操作系统，例如OS/2、AIX或来自IBM公司，Armonk，NY的OS/390、来自微软公司，Redmond，WA的Windows CE、Windows NT、Windows 95、Windows 98、Windows 2000，或Windows XP、来自PalmSource公司，Sunnyvale，CA的Palm OS、来自苹果电脑公司的Mac OS、UNIX、FreeBSD，或Linux、私有的操作系统或专用的操作系统，例如嵌入的数据处理系统。
一般地，I/O装置驱动器458包括通过应用程序454经操作系统452常规登陆的、与装置连接的软件，所述装置例如I/O数据端口(一或多)、数据存储器456和某些存储器414组分和/或数据获取系统420。应用程序454是举例性的程序，所述程序实施数据处理系统405的多种特征并且根据本发明的实施方案优选地包括至少一种支持运行的应用。最后，数据454代表由应用程序454、操作系统452、I/O装置驱动器458，和可处于存储器414中的其他软件程序所使用的静态和动态数据。
尽管本发明的实施方案是举例说明性的，例如，关于图3中作为应用程序的模块100a，本领域技术人员可以理解也能够使用其他配置而同时仍然从本发明实施方案的教导中获益。例如，也可把模块100a并入操作系统452、I/O装置驱动器458，或数据处理系统504的其他此类逻辑分类。因此，本发明的实施方案不应当被解释为仅限于图3的配置，其意图包含能够实施本文描述的操作的任何配置。在某些实施方案中，模块100a可包括用于与远程控制系统(本地的或装置外的)连接的计算机程序代码。
应当理解，本发明的方法、系统和计算机程序产物并不受测量TLR V6响应或VLDL尺寸响应的手段限制，因为在未来可能发现进行此类亚型-区别测量的新方法或可修改传统的方法以允许此类测量。例如，如果当TRL V6特异性的抗原成为已知的并且对此类抗原开发特异性的抗体时，通过免疫测定技术测量TRL V6响应是有可能的。区分和定量TRL V6特异性蛋白质或其他TRL V6组分也是有可能的，因此测量TRL V6响应的新方法可为可能的或可修改超速离心和漂浮评价或其他传统的方法以提供合适的TRL V6信息。此类方法将被本领域普通技术人员理解为是与本文描述的使用NMR技术的方法等价的。
在以下非限制性的实施例中详细解释本发明的实施方案。
以上是本发明的举例性说明，不应当被解释为仅限于公布的特定的实施方案。尽管已经描述了本发明的一些示例性的实施方案，本领域技术人员将容易地理解，所述方法可用于多种备选的方案并且可以和已观测到治疗引发的重量增加的其他药物活性剂一起使用。
实施例1：使用非典型的抗精神病药物-奥氮平的人类研究
文献报道了用若干非典型的抗精神病药物的治疗在患者亚群治疗期间观测到治疗引发的重量增加。(例如奥氮平、氯氮平、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌罗匹隆、利培酮、舍吲哚，和舒必利等)。为了证明使用TRL V6响应来鉴定那些具有治疗引发的重量增加的风险的患者，进行了生物标志物探索研究，该研究采用单中心、随机的、开放标签的平行设计，与在健康志愿者中施用奥氮平后观测到的代谢变化进行比较。
在对受试者施用奥氮平之前，收集禁食的用药前血浆样品。然后给予受试者每天5mg奥氮平，持续2天，之后在该研究的剩余时间内给受试者每天口服10mg奥氮平。在治疗4天后受试者进入诊所并收集禁食血样品，用于评价V6响应。之后的复诊重复相同的过程，并将时间预定在治疗的每8-11天。受试者至少治疗3周，至多到最多26天。在每次V6评价期间，记录受试者重量。把血样收集到2ml EDTA血收集管中，颠倒数次以良好混合并置于冰上。然后在大约3000rpm 4℃离心样品10-15分钟。离心完成时，把管置于冰上并吸去血浆。把血浆置入聚丙烯管中并保持在4℃直到分析。可在收集后至多约4天的任何时间分析样品。例如通过NMR血浆脂蛋白分析，例如通过LipoScience公司，Raleigh，北卡罗来纳州提供的NMRNMR-II或NMR-III脂蛋白测试来分析样品的TRL V6响应。
在每次复诊期间，与重量增加一起测量TRL V1、V2、V3、V4、V5和V6响应和VLDL尺寸响应。奥氮平治疗平均显示了统计学显著的约63％的TRL V6响应增加。使用混合效应模型分析来分析TRL V6的变化与重量变化的关系。发现个体的TRL V6变化和体重变化之间统计学显著的相关关系。未发现以下任一种TRLs：V1、V2、V3、V4或V5亚型的浓度变化与重量变化的关系是显著的。VLDL尺寸也是显著的，但发现此相关关系的斜率比TRL V6响应的变化小。在大多数受试者中，与用药前浓度相比，施用奥氮平增加了TRL V6响应和VLDL尺寸响应的幅度。在这个研究中治疗引发的重量增加的响应预测是约360％或3.6倍的增加，其相对于基线改变了6.5mg/dl，具有90％的置信区间(3.77，9.13)，而风险较低的受试者为1.1倍的增加，其相对于基线改变了0.38mg/dl，具有90％的置信区间或(-0.24，2.0)。因此，在人类中由奥氮平诱导的TRL V6响应和VLDL尺寸响应的增加与观测的非典型的抗精神病药物治疗引发的重量增加相关。
在接受Zyprexa的健康志愿者中相对于基线的重量变化和变量变化之间关系的统计分析

Claims (1)

1.测定TRL V6浓度或等价物的仪器在制备用于评价在用药物活性剂治疗期间患者的治疗引发的重量增加的风险的装置系统中的用途，其中所述系统包括：
NMR波谱仪；和
至少一个与NMR波谱仪连接的处理器，其中配置至少一个处理器以评价由NMR波谱仪生成的NMR信号，以测定一个或多个来自患者的体外生物样本的TRL V6浓度或等价物，并且测定是否有对药物活性剂响应的TRL V6浓度的统计学上显著的增加，其中显著的TRL V6响应表明在用药物活性剂治疗期间患者具有治疗引发的重量增加的风险。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140114676A1 (en) * 2012-10-23 2014-04-24 Theranos, Inc. Drug Monitoring and Regulation Systems and Methods

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1329471A (zh) * 1998-11-30 2002-01-02 诺沃挪第克公司 医疗系统和患者使用该系统进行自我医疗的控制方法
CN1701334A (zh) * 2002-06-14 2005-11-23 辉瑞大药厂 代谢表型化
CN1960775A (zh) * 2004-05-27 2007-05-09 巴克斯特国际公司 用于药物的治疗输送的设备和方法
CN101468976A (zh) * 2007-12-27 2009-07-01 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4933844A (en) 1988-09-26 1990-06-12 Otvos James D Measurement of blood lipoprotein constituents by analysis of data acquired from an NMR spectrometer
AU2384292A (en) 1991-07-30 1993-03-02 North Carolina State University Method and apparatus for measuring blood lipoprotein levels by nmr spectroscopy
NZ519403A (en) * 2001-06-21 2005-03-24 Pfizer Prod Inc Use of insulin in a medicament to reduce weight gain in a diabetic patient who is using exogenous insulin to control blood sugar levels
US6617167B2 (en) 2001-08-01 2003-09-09 Liposcience, Inc. Method of determining presence and concentration of lipoprotein X in blood plasma and serum
US7243030B2 (en) 2002-10-25 2007-07-10 Liposcience, Inc. Methods, systems and computer programs for deconvolving the spectral contribution of chemical constituents with overlapping signals
WO2004038381A2 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Metabolon, Inc. Methods for drug discovery, disease treatment, and diagnosis using metabolomics
EP1735631A2 (en) 2004-04-01 2006-12-27 Liposcience, Inc. Nmr clinical analyzers and related methods, systems, modules and computer program products for clinical evaluation of biosamples
WO2007050318A2 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Duke University Lipidomics approaches for central nervous system disorders
WO2009085917A1 (en) * 2007-12-19 2009-07-09 Eli Lilly And Company Method for predicting responsiveness to a pharmaceutical therapy for obesity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1329471A (zh) * 1998-11-30 2002-01-02 诺沃挪第克公司 医疗系统和患者使用该系统进行自我医疗的控制方法
CN1701334A (zh) * 2002-06-14 2005-11-23 辉瑞大药厂 代谢表型化
CN1960775A (zh) * 2004-05-27 2007-05-09 巴克斯特国际公司 用于药物的治疗输送的设备和方法
CN101468976A (zh) * 2007-12-27 2009-07-01 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法

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