JP4099623B2 - 乾燥組成物の製造方法 - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、乾燥組成物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、薬理活性蛋白及び薬理活性ポリペプチド類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効成分を含有する乾燥組成物において、有効成分の安定化剤としてヒト血清アルブミン、シュクロース、マンニトール等の糖類、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、グルタミン酸等のアミノ酸等が使用されている（特開昭５５−１０２５１９号公報、特開昭５８−９２６１９号公報、特開昭５８−１４６５０４号公報、特開昭５９−１８１２２４号公報、特開昭６０−４８９３３号公報、特開平２−１３８２２２号公報、特開昭６１−４４８２６号公報等）。これらの公報の中でも、本発明に最も近いと考えられる先行技術は、特開昭５５−１０２５１９号公報、特開昭５８−１４６５０４号公報、特開昭５９−１８１２２４号公報及び特開昭６１−４４８２６号公報に記載されている技術である。
【０００３】
特開昭５５−１０２５１９号公報には、ポリエチレン系非イオン界面活性剤、抗生物質、キレート剤及び芳香族アミン等のいずれかを、インターフェロン含有水溶液に添加し、凍結乾燥することによりインターフェロンを安定化する方法が記載されている。
【０００４】
また特開昭５８−１４６５０４号公報には、インターフェロン、該インターフェロンを安定化させるのに十分な量の、グリシン、α−アラニン及び薬学的に受容できるその塩類から選択されるアミノ酸又はその誘導体、並びに相溶性緩衝剤系からなる凍結乾燥医薬組成物が記載されている。
【０００５】
また特開昭５９−１８１２２４号公報には、インターフェロン水溶液にアミノ酸もしくはアミノ酸及びヒト血清アルブミンを添加し、凍結乾燥して得られるインターフェロン製剤が記載されている。この特許公報において、アミン酸としては親水性の極性アミノ酸が記されており、具体的にはアルギニン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、セリン及びスレオニンが明記され、更にこれらの中でも特にグルタミン酸が好ましいとされている。
【０００６】
更に特開昭６１−４４８２６号公報には、実質的に無機塩が存在せず、アミノ酸が共存する条件下に凍結もしくは凍結乾燥して得られるヒトγ型インターフェロン組成物が記載されている。この特許公報では、アミノ酸としてモノアミノ脂肪族アミノ酸が使用できるとされているが、実際のところ実施例で使用されているアミノ酸は全てグリシンであり、グリシン以外の他のアミノ酸は全く使用されていない。
【０００７】
上記各特許公報に記載されている発明の目的は、いずれも、注射剤等の液剤として使用するための安定な凍結乾燥製剤を提供することにある。
【０００８】
ところが、上記各特許公報に記載されている乾燥組成物には、次に示す致命的な欠点がある。即ち、該乾燥組成物を高湿度下に放置した場合、有効成分の薬理活性が低下すると共に、潮解等により乾燥粉末状態を維持できず、外観に変化が生ずるを避け得ない。また、該乾燥組成物をゴム栓で蓋をした瓶に入れて保存する場合、ゴム栓の乾燥条件を厳しく規定しなければ、ゴム栓の含有する水分により、該乾燥組成物の潮解が起こるために有効成分の薬理活性が低下するという欠点がある。更に上記有効成分及び安定化剤を含む溶液から噴霧乾燥法により乾燥粉末を製造した場合、並びに該溶液を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥組成物を微粒子化した場合のいずれにおいても、得られる粉末の粒度分布に大きなバラツキが生じ、製品の均質化を保ち難くなる。特に得られる製品には粒径が大きな粉末も必ず含有されており、しかも高湿度下では粒子径が増大するために、これを経肺及び経咽頭投与することは困難になる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者は、斯かる現状に鑑み、上記欠点がない乾燥組成物を開発すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、乾燥組成物に配合される有効成分の安定化剤として下記に示す特定のものを使用することにより上記欠点が悉く解消された所望の乾燥組成物が得られることを見出した。本発明は斯かる知見に基づき完成されたものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、インターフェロン及びインターロイキンからなる群より選ばれる少なくとも１種の薬理活性成分を含有し、安定化剤としてヒドロパシーインデックスが３．８以上４．５以下の疎水性アミノ酸、疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドからなる群より選ばれた少なくとも１種の疎水性安定化剤が配合され、疎水性安定化剤の配合量が乾燥組成物全量中に６０重量％以上１００重量％未満である乾燥組成物の製造方法であって、（ａ）薬理活性成分と疎水性安定化剤とを、水又は水と低級アルコールとの混合溶剤中に溶解する工程、及び（ｂ）得られる溶液を凍結乾燥する工程を備えたことを特徴とする、乾燥組成物の製造方法に係る。
【００１１】
本発明によれば、上記従来の欠点のない乾燥組成物が提供される。即ち、該乾燥組成物を高湿度下に放置した場合でも、有効成分の薬理活性が殆ど低下せず、しかも潮解も起こらないために望ましい乾燥状態を長期間に亙って維持できる。更に上記有効成分及び安定化剤を含む溶液から噴霧乾燥法により乾燥粉末を製造した場合や、上記有効成分及び安定化剤を含む溶液を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥組成物を微粒子化した場合には、経肺及び経咽頭投与に適した粒度分布がシャープな微粒子粉末を得ることができる。加えて本発明で用いられる安定化剤は、安価で入手容易なものであり、工業的にも有利である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明の乾燥組成物には、下記の組成物が包含される。
（１） 薬理活性蛋白及び薬理活性ポリペプチド類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効成分を含有し、安定化剤としてヒドロパシーインデックスが約３以上の疎水性アミノ酸、疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドからなる群より選ばれた少なくとも１種の疎水性安定化剤が配合されてなる乾燥組成物。
（２） 安定化剤としてヒドロパシーインデックスが約３．８以上約４．５以下の疎水性安定化剤が配合されてなる上記（１）の乾燥組成物。
（３） 安定化剤がバリンである上記（２）に記載の乾燥組成物。
（４） 安定化剤がロイシンである上記（２）に記載の乾燥組成物。
（５） 安定化剤がイソロイシンである上記（２）に記載の乾燥組成物。
（６） 有効成分がインターフェロンである上記（２）に記載の乾燥組成物。
（７） 安定化剤として疎水性アミノ酸が配合されてなる上記（６）に記載の乾燥組成物。
（８） 有効成分がインターフェロン−αである上記（７）に記載の乾燥組成物。
（９） 有効成分がインターロイキンである上記（２）に記載の乾燥組成物。
（１０） 安定化剤として疎水性アミノ酸が配合されてなる上記（９）に記載の乾燥組成物。
（１１） 粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下である上記（１）に記載の乾燥組成物。
（１２） 安定化剤としてヒドロパシーインデックスが約３．８以上約４．５以下の疎水性安定化剤が配合されてなる上記（１１）に記載の乾燥組成物。
（１３） 安定化剤として疎水性アミノ酸が配合されてなる上記（１２）に記載の乾燥組成物。
（１４） 安定化剤がバリンである上記（１３）に記載の乾燥組成物。
（１５） 安定化剤がロイシンである上記（１３）に記載の乾燥組成物。
（１６） 安定化剤がイソロイシンである上記（１３）に記載の乾燥組成物。
（１７） 有効成分がインターフェロンである上記（１２）に記載の乾燥組成物。
（１８） 安定化剤として疎水性アミノ酸が配合されてなる上記（１７）に記載の乾燥組成物。
（１９） 安定化剤がバリンである上記（１８）に記載の乾燥組成物。
（２０） 安定化剤がロイシンである上記（１８）に記載の乾燥組成物。
（２１） 安定化剤がイソロイシンである上記（１８）に記載の乾燥組成物。
（２２） 有効成分がインターロイキンである上記（１２）に記載の乾燥組成物。
（２３） 安定化剤として疎水性アミノ酸が配合されてなる上記（２２）に記載の乾燥組成物。
（２４） 粒径が０．５μｍ以上１０μｍ以下である上記（１１）〜（２３）に記載の乾燥組成物。
（２５） 噴霧乾燥法により得られる上記（１）〜（２３）に記載の乾燥組成物。
（２６） 噴霧乾燥法により得られ、粒径が０．５μｍ以上１０μｍ以下である上記（１１）〜（２３）に記載の乾燥組成物。
【００１３】
本発明において、薬理活性蛋白及び薬理活性ポリペプチド類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効成分としては、例えば酵素、ヘモグロビン、免疫グロブリン、ホルモン、血液凝固因子等の蛋白、又は抗ウィルス性ポリペプチド類（例えばインターフェロン−α、β、γ等）、免疫調節性ポリペプチド類（例えばインターロイキン−１、２、３、４、５、６、７、８等）、造血性ポリペプチド類等のポリペプチド類等が挙げられる。本発明では、これら有効成分は１種単独で又は２種以上組み合わせて使用され得る。上記各種ペプチド類には、天然型ポリペプチド、遺伝子組替え型ポリペプチド、化学合成によるポリペプチド等も包含される。
【００１４】
本発明においては、安定化剤として疎水性アミノ酸、疎水性ジペプチド及び疎水性トリペプチドからなる群より選ばれた少なくとも１種の疎水性安定化剤が配合される。本発明においては、ヒドロパシーインデックス(Hydropathy Index)("A Simple Method for Displaying the Hydropathic Character of a Protein", Jack Kyte and Russel F.Doolittel , J.Mol.Biol.,(1982)157,105-132)が少なくとも約３以上の疎水性安定化剤を用いることが重要である。このような疎水性アミノ酸としては、バリン、ロイシン、イソロイシン等を例示できる。疎水性ジペプチドとしては、ロイシル−バリン、イソロイシル−バリン、イソロイシル−ロイシン、フェニルアラニル−イソロイシン等を例示できる。また疎水性トリペプチドとしては、イソロイシル−ロイシル−バリン、イソロイシル−バリル−フェニルアラニン、イソロイシル−バリル−イソロイシン等を例示できる。
【００１５】
本発明において使用される疎水性安定化剤は、ヒドロパシーインデックスが少なくとも約３以上、好ましくは約３．８以上、更に好ましくは約３．８以上約４．５以下を示すものである。好ましい疎水性安定化剤を具体的に示すと、バリン、ロイシン、イソロイシン等の疎水性アミノ酸である。これらの疎水アミノ酸は、１種単独で使用してもよいし、２種以上組み合わせて使用してもよい。
【００１６】
本発明の乾燥組成物中に含有される疎水性安定化剤の量は、特に限定されるものではないが、一般的には乾燥組成物全量中に４０重量％以上１００重量％未満、場合によっては５０重量％以上１００％未満、場合によっては６０重量％以上１００％未満、場合によっては７０重量％以上１００％未満である。更に有効成分の種類によっては、本発明の乾燥組成物中の疎水性安定化剤の含有量は、８０重量％以上１００％未満の場合もある。
【００１７】
本発明の乾燥組成物中に含有される有効成分の量は、有効成分の種類により異なり一概には言えないが、一般的には乾燥組成物全量中に５０重量％以下であるのがよく、場合によっては１５重量％以下、場合によっては１０重量％以下、場合によっては５重量％以下である。また、本発明の乾燥組成物中に含有される有効成分の量は、有効成分が同じでも適応する疾患や投与形態等により変動し、その有効成分の臨床適用量を該乾燥組成物中に適宜含有させることができる。例えばインターフェロンやインターロイキンの場合、その含有量は乾燥組成物全量中に１〜１０×１０7ＩＵ／ｍｇであるのがよく、場合によっては１０〜８×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜６×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜４×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜３×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜２×１０7ＩＵ／ｍｇ、場合によっては１００〜１×１０7ＩＵ／ｍｇである。
【００１８】
本発明においては、乾燥前の溶液の安定化、乾燥後の微粉末の安定化、容器への吸着防止のために、ヒト血清アルブミン、シュクロース、マンニトール、トレハロース、マルトース等の糖類、グリシン、アラニン、グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸（疎水性アミノ酸を除く）、ゼラチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレート、オレイルアルコール、レシチン等の界面活性剤等の公知の安定化剤を乾燥の前後を問わず、適時添加してもよい。
【００１９】
本発明において、ヒト血清アルブミンを添加する場合、その添加量は一般的に乾燥組成物全量中に０重量％以上２０重量％以下、場合によっては０重量％以上３０重量％以下、場合によっては０重量％以上４０重量％以下、場合によっては０重量％以上５０重量％以下、場合によっては０重量％以上６０重量％以下である。
【００２０】
本発明において、ヒト血清アルブミンを添加しない場合には、シュクロース、マンニトール、トレハロース、マルトース等の糖類、グリシン、アラニン、グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸（疎水性アミノ酸を除く）、ゼラチン及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤等より選ばれる１種以上の公知の安定化剤を添加するのがよい。
【００２１】
本発明の乾燥組成物の製剤への応用は、特に限定されるものではないが、例えば本発明の組成物を吸入剤に適応する場合には、次のような方法により製造される。
【００２２】
凍結乾燥法に従えば、本発明の乾燥組成物は、例えば薬理活性蛋白及び薬理活性ポリペプチド類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効成分並びに疎水性安定化剤を含有する溶液形態の原材料を凍結乾燥し、次いで得られる凍結乾燥物をジェット・ミリング装置、ボール・ミリング装置等を用いて微粒子化すればよい。
【００２３】
また噴霧乾燥法に従えば、本発明の乾燥組成物は、例えば薬理活性蛋白及び薬理活性ポリペプチド類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効成分並びに疎水性安定化剤を含有する溶液形態の原材料を噴霧乾燥して微粒子化すればよい。
【００２４】
本発明の乾燥組成物の好ましい製造方法につき以下に説明する。
【００２５】
上記有効成分及び疎水性安定化剤を水又は水と低級アルコールとの混合溶剤中に溶解させる。本発明では水単独でも使用することができるが、水と低級アルコールとの混合溶剤を用いるのが好ましい。用いられる低級アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、第三級ブタノール等の水と混和するアルコールが挙げられ、これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上併用してもよい。特に好ましい低級アルコールはエタノールである。
【００２６】
本発明においては、水と低級アルコールとの混合割合を重量比で前者：後者＝４０〜９５：６０〜５、好ましくは前者：後者＝４０〜８０：６０〜２０、特に好ましくは前者：後者＝６０〜８０：４０〜２０、最も好ましくは前者：後者＝６０〜７０：４０〜３０とするのがよい。低級アルコールの混合割合が上記範囲より少なくなると、有効粒子径が５．０μｍ以下である乾燥した微粉末を効率よく製造し難くなる。また逆に、低級アルコールの混合割合が上記範囲より多くなると、上記混合液への有効成分の溶解性が乏しくなり、白濁を生じ、その結果薬理活性蛋白等の原材料が失活する虞れが生ずる。
【００２７】
本発明においては、次いで有効成分並びに疎水性安定化剤を含有する溶液形態の原材料を熱気流中にて噴霧し、乾燥させる。熱気流の媒体は、窒素等の不活性ガスを含むものであればよく、例えば空気等が好適に使用され得る。熱気流中に噴霧する際の条件としては、特に制限されるものではないが、例えばスプレー圧が０．５〜１０ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは１〜３ｋｇ／ｃｍ2、スプレー濃度が１〜１００ｇ／分、好ましくは５〜２０ｇ／分、スプレーノズル径がオリフィス径として５０〜２０００μｍ、好ましくは２００〜１０００μｍであるのがよい。
【００２８】
本発明では、熱気流中で噴霧乾燥する際の温度は、通常１００〜３００℃程度、好ましくは１２０〜１８０℃程度とするのがよい。また噴霧乾燥後の微粉末の水分含量は５％以下、好ましくは２％以下とするのがよい。
【００２９】
更に本発明においては、微粉末の分散性向上のために、噴霧乾燥の前後を問わず、界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤としては、従来公知のものを広く使用でき、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレート、オレイルアルコール、レシチン等が挙げられる。
【００３０】
上記の方法に従えば、乾燥組成物の微粒子化が極めて容易に行い得る。
【００３１】
本発明の乾燥組成物を吸入剤に適応する場合、該組成物の粒子径は、０．１μｍ以上１０μｍ以下、特に０．５μｍ以上１０μｍ以下であるのが好ましい。
【００３２】
【実施例】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
実施例１
１バイアル当たりインターフェロン−α原液（以下「ＩＦＮ−α原液」という，力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）０．１ｍｌ、各種アミノ酸が５ｍｇ、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）が１ｍｇになるように、注射用蒸留水を適当量添加し、１バイアル当たり１ｍｌずつ充填し、凍結乾燥を行う。それらのサンプルを４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％下、バイアルをオープンな状態で３日間静置した後のＩＦＮ−αの力価を測定し、凍結乾燥後のＩＦＮ−α活性を１００％として、ＩＦＮ−αの残存活性を算出する。また、同一サンプルにつき、４０℃、ＲＨ７５％下、バイアルをオープンな状態で３日間静置した後の外観の変化についても調べる。これらの結果を下記表１に示す。
【００３３】
【表１】
Figure 0004099623
【００３４】
表１から明らかなように、ヒドロパシーインデックスが３以上の疎水性アミノ酸を使用すれば、他のアミノ酸を使用した場合に比し、過湿条件下でのＩＦＮ−αの安定性及び／又は外観の点において、格段に優れていることが判る。
実施例２
（１）ＩＦＮ−α含有イソロイシンスプレードライ製品
ＩＦＮ−α原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）５０ｍｌ、イソロイシン３５００ｍｇ及びＨＳＡ７００ｍｇに、脱イオン水を適量加え、充分に撹拌してＩＦＮ−α溶液７００ｇを調製する。このＩＦＮ−α溶液７００ｇに水：エタノールが重量比で７：３になるようにエタノール３００ｇを添加し、スプレードライ溶液とする。
【００３５】
スプレードライヤー（ヤマト科学（株），Yamato Pulvis Basic Unit Model GB-21）を用い、給気温度１３０℃、スプレー圧２ｋｇ／ｃｍ2及びスプレー速度１０ｇ／分の条件で、上記スプレードライ溶液から本発明の乾燥微粒子粉末を製造する。
（２）ＩＦＮ−αを含有しないプラセボのイソロイシンスプレードライ製品
ＩＦＮ−αを使用しない以外は、上記（１）と同様にして、乾燥粉末を製造する。
【００３６】
上記（１）及び（２）で製造した各乾燥粉末の空気力学的平均粒子径（体積基準分布）を測定し、その結果を下記表２に示す。尚、空気力学的平均粒子径は、エアロディスパーサー(Amherst Process Instruments, Inc)を用いて粉末を分散させ、エアロサイザー(Amherst Process Instruments, Inc)にて測定する。測定条件は、次の通りである。気流剪断力：ミディアム，サンプル粒子供給速度：ミディアム，凝集物の粉砕力：ノーマル，分散ピンの振動：オン。
【００３７】
【表２】
Figure 0004099623
【００３８】
表２から、ＩＦＮ−αはスプレードライ品の空気力学的平均粒子径に影響を与えないことが確認され、粉末の粒度分布はアミノ酸の性質に依存することが判明した。
試験例１
表３に示す各種アミノ酸が０．５重量％、ＨＳＡが０．１重量％になるように、脱イオン水を適量添加し、十分に撹拌してアミノ酸溶液７００ｇを調製する。この溶液７００ｇに水：エタノールが重量比で７：３になるようにエタノールを添加し、スプレードライ溶液とする。
【００３９】
スプレードライヤー（ヤマト科学（株），Yamato Pulvis Basic Unit Model GB-21）を用い、給気温度１３０℃、スプレー圧２ｋｇ／ｃｍ2及びスプレー速度１０ｇ／分の条件で、上記スプレードライ溶液から乾燥粉末を製造する。
【００４０】
上記で得られる各乾燥粉末につき、水分（製造直後の水分及びＲＨ９６％，２４時間放置後の水分）、粒度分布を測定し、結果を表３に併せて示す。
水分の測定：乾燥粉末の水分は、平沼自動水分気化装置（ＬＥ−２４Ｓ）で気化させ、それを平沼微量水分測定装置（ＡＱ−６）を用いて測定する。
粒度分布の測定：（株）セイシン企業製のレーザー回折・散乱式粒度分布測定器（ＬＥＭ−２４Ｓ）を用いて乾燥粉末の粒度分布（体積基準分布）を測定した。測定条件は次の通りである。分散ノズル圧：５．０ｋｇ／ｃｍ2、屈折率：１．３３。
【００４１】
【表３】
Figure 0004099623
【００４２】
表３に示した粒度分布の値は、篩下の累積％を示している。例えば「×５０」は、粒子径の小さいものを累積して５０％に達したときの粒子径を示している。
【００４３】
アミノ酸としてイソロイシン、アラニン及びプロリンを用いて得られる乾燥粉末につき、上記方法で測定した粒度分布図を、それぞれ図１、図２、図３に示す。
【００４４】
表３及び図１〜図３の結果から、過湿条件下での吸湿性及び／又は粒度分布の均一性において、ヒドロパシーインデックスが３．８以上の疎水性アミノ酸を使用したスプレードライ品の方が、他のアミノ酸を使用したものよりも優れていることが判明した。
実施例３
エタノール３００ｇを添加しない以外は実施例２と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
実施例４〜７
イソロイシンの代わりにロイシン、バリン、ロイシルバリン又はイソロイシルバリルロイシンを用いる以外は実施例２と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
実施例８〜２２
ＩＦＮ−α原液、イソロイシン及びＨＳＡを表４に示す配合量で用いる以外は、実施例２と同様にして各乾燥微粒子粉末を得る。
【００４５】
【表４】
Figure 0004099623
【００４６】
実施例２３〜３７
ＩＦＮ−α原液、ロイシン及びＨＳＡを表５に示す配合量で用いる以外は、実施例４と同様にして各乾燥微粒子粉末を得る。
【００４７】
【表５】
Figure 0004099623
【００４８】
実施例３８
ＩＦＮ−α原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）５０ｍｌ、イソロイシン３５００ｍｇ及びＨＳＡ７００ｍｇに、脱イオン水を適量加え、充分に撹拌してＩＦＮ−α溶液７００ｍｌを調製する。次いでこの溶液を凍結乾燥する。その後、凍結乾燥物を集めて、ジェット・ミリング装置で粉砕を行い、乾燥微粒子粉末を得る。
実施例３９〜５３
ＩＦＮ−α原液、イソロイシン及びＨＳＡを表６に示す配合量で用いる以外は、実施例３８と同様にして各乾燥微粒子粉末を得る。
【００４９】
【表６】
Figure 0004099623
【００５０】
実施例５４
イソロイシンの代わりにロイシン３５００ｍｇを用いる以外は、実施例３８と同様にして凍結乾燥を行い、乾燥微粒子粉末を得る。
実施例５５〜６９
ＩＦＮ−α原液、ロイシン及びＨＳＡを表７に示す配合量で用いる以外は、実施例５４と同様にして各乾燥微粒子粉末を得る。
【００５１】
【表７】
Figure 0004099623
【００５２】
実施例７０
ＩＦＮ−α原液の代わりにＩＦＮ−γ原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例２と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
実施例７１
ＩＦＮ−α原液の代わりに７１位のシステインをセリンに置換したインターロイキン−１β（特開昭６３−１５２３９８号公報に記載）原液（力価：１．２×１０8ＩＵ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例２と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
実施例７２
ＩＦＮ−α原液の代わりに３６位のアスパラギンをアスパラギン酸に置換し、１４１位のシステインをセリンに置換したインターロイキン−１α（特開昭６３−１６４８９９号公報に記載）原液（力価：１．３×１０8ＩＵ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例２と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
実施例７３
ＩＦＮ−α原液の代わりにＩＦＮ−γ原液（力価：２×１０7ＩＵ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例３８と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
実施例７４
ＩＦＮ−α原液の代わりに７１位のシステインをセリンに置換したインターロイキン−１β（特開昭６３−１５２３９８号公報に記載）原液（力価：１．２×１０8ＩＵ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例３８と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
実施例７５
ＩＦＮ−α原液の代わりに３６位のアスパラギンをアスパラギン酸に置換し、１４１位のシステインをセリンに置換したインターロイキン−１α（特開昭６３−１６４８９９号公報に記載）原液（力価：１．３×１０8ＩＵ／ｍｌ）５０ｍｌを用いる以外は、実施例３８と同様にして乾燥微粒子粉末を得る。
実施例７６〜９１
ＩＦＮ−α原液、疎水性安定化剤（ロイシン及びバリン）並びにその他の安定化剤（グリシン、シュクロース又はマンニトール）を表８に示す配合量で用いる以外は、実施例２と同様にして各乾燥微粒子粉末を得る。
【００５３】
【表８】
Figure 0004099623
【００５４】
実施例９２〜１０７
ＩＦＮ−α原液、疎水性安定化剤（ロイシン及びバリン）並びにその他の安定化剤（グリシン、シュクロース又はマンニトール）を表９に示す配合量で用いる以外は、実施例３８と同様にして各乾燥微粒子粉末を得る。
【００５５】
【表９】
Figure 0004099623

【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、アミノ酸としてイソロイシンを用いて得られる乾燥粉末の粒度分布図である。
【図２】図２は、アミノ酸としてアラニンを用いて得られる乾燥粉末の粒度分布図である。
【図３】図３は、アミノ酸としてプロリンを用いて得られる乾燥粉末の粒度分布図である。

Claims (5)

  1. インターフェロン及びインターロイキンからなる群より選ばれる少なくとも１種の薬理活性成分を含有し、高湿度下に放置した場合でも潮解を起こさせないための安定化剤としてバリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群より選ばれた少なくとも１種の疎水性アミノ酸が配合され、疎水性アミノ酸の配合量が乾燥組成物全量中に６０重量％以上１００重量％未満である乾燥組成物の製造方法であって、（ａ）薬理活性成分と疎水性アミノ酸とを、水又は水とメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール及び第三級ブタノールからなる群より選ばれた少なくとも１種のアルコールとの混合溶剤中に溶解する工程、及び（ｂ）得られる溶液を凍結乾燥する工程を備えたことを特徴とする、吸入剤用の凍結乾燥組成物の製造方法。
  2. 請求項１で得られる凍結乾燥組成物を微粒子化する工程を備えた、吸入剤用の乾燥組成物の製造方法。
  3. 乾燥組成物が微粒子粉末であり、その粒径が０．１μｍ以上１０μｍ以下である請求項２に記載の乾燥組成物の製造方法。
  4. インターフェロン及びインターロイキンからなる群より選ばれる少なくとも１種の薬理活性成分を含有し、高湿度下に放置した場合でも潮解を起こさせないための安定化剤としてバリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群より選ばれた少なくとも１種の疎水性アミノ酸が配合され、疎水性アミノ酸の配合量が乾燥組成物全量中に６０重量％以上１００重量％未満である乾燥組成物の製造方法であって、（ａ）薬理活性成分と疎水性安定化剤とを、水又は水とメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール及び第三級ブタノールからなる群より選ばれた少なくとも１種のアルコールとの混合溶剤中に溶解する工程、及び（ｂ）得られる溶液を熱気流中にて噴霧乾燥する工程を備えたことを特徴とする、吸入剤用の乾燥組成物の製造方法。
  5. （ａ）ヘモグロビン、免疫グロブリン、ホルモン、抗ウィルス性ポリペプチド類及び免疫調節性ポリペプチド類からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬理活性成分並びにバリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群より選ばれた少なくとも１種の疎水性アミノ酸を、疎水性アミノ酸の含有量が乾燥組成物全量中に４０重量％以上１００重量％未満になるように溶剤に溶解させる工程、及び（ｂ）得られる溶液を凍結乾燥させて、乾燥組成物を得る工程を備えた方法であって、吸入剤用の凍結乾燥組成物に温度４０℃、相対湿度７５％の環境下に３日間放置した後においても乾燥状態を維持する性質を付与する方法。
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