WO2007013677A1

WO2007013677A1 - インターフェロン作用物質の活性増強剤

Info

Publication number: WO2007013677A1
Application number: PCT/JP2006/315353
Authority: WO
Inventors: Shinichi Kakumu; Akihiko Okumura; Tetsuya Ishikawa
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2005-07-27
Filing date: 2006-07-27
Publication date: 2007-02-01
Also published as: JPWO2007013677A1; JP5034944B2

Abstract

イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むＩＦＮ作用物質の抗Ｃ型肝炎ウイルス活性増強剤及び副作用軽減剤の提供。

Description

明細書

インターフエ口ン作用物質の活性増強剤

技術分野

本発明は、インターフェロン作用物質の抗 C型肝炎ウィルス活性増強剤、抗 C 型肝炎ウィルス用のィンターフェ口ン作用物質治療における副作用を軽減する副作用軽減剤、分岐鎖ァミノ酸とインターフェロン作用物質を組み合わせてなる医薬、及びそれらの医薬キットなどに関する。

背景技術

インターフェロン (以下、 I FNとも称する）は抗ウィルス作用、細胞増殖抑制作用、免疫調節作用など多彩な生物活性を有するサイトカインであり、臨床的には I FN療法に、具体的には抗ウィルス剤として B型慢性肝炎及び C型慢性肝炎に、抗腫瘍剤として慢性骨髄性白血病、腎癌、多発性骨髄腫、ヘアリー細胞白血病、亜急性硬化性全脳炎、 HTLV— 1脊髄症、皮膚悪性黒腫、膠芽腫、髄芽腫、星細胞腫などに使用されている。

C型肝炎ウィルス（以下、 HCVとも称する）の持続感染は、慢性肝炎を引き起こし、 20数年の経過の中で肝硬変となり、そして最終的には肝細胞癌発症に至る。その HCVに対する唯一の抗 HCV剤による療法として行われてきた I F N療法の著効率（本発明において、著効率は I FN治療終了後 24週における血中HCV— RNA陰性化率（％) と定義する）は該療法を行った全症例に対し、 20 %程度、 H C Vが遺伝子型 I bかつ高ウィルス量の難治性 C型慢性肝炎に限つては 1 0%未満と低い。リバビリン（R i b a v i r i n, 以下 R i bとも称す）は I FNと異なる作用機序で抗ウィルス活性を示す抗ウィルス剤である。日本肝臓学会編、慢性肝炎の治療ガイド（文光堂）、 p 30、 p 34 (2004 年）には、 R i b単独では HCVに対して作用効果を示さないが、 I FNとR i bとを併用すると、全症例に対する著効率は 50 %程度、難治性患者に対して 3 0%程度に改善することが記載されている。しカゝしながら、全ての治療患者に有効な治療効果を示すまでにはいまだ至っていない。よってさらに優れた効果を有する I F Nの抗 C型肝炎ウィルス活性増強剤が必要とされているのが現状である。また、飯野四郎編著、慢性肝炎最新の治療（中外医学社） p 1 5 4 ( 2 0 0 1年）などには、 I F Nの使用の際の、発熱、頭痛、関節痛などの副作用が報告されている。これらの副作用は、インターフェロン治療を受けている患者にとつて大きな問題であり、治療中の患者にも、これから治療を受ける患者にも治療に対する不安を引き起こしている。よってこれらの副作用が軽減された治療剤が必要とされている。

そして、 I F Nと R i bの併用療法時には、 I F Nによる副作用の他に R i b による副作用発現が加わることになる。 R i bによる副作用として最も特徴的なものは溶血性貧血であるが、その程度が重篤な場合は R i bの減量もしくは投与中止が必要となる。よって、 I F Nと R i bの併用療法において、その抗ウィルス効果を維持したまま R i bを減量、あるいは完全に置き換えることが可能な薬剤も必要とされている。

—方、分岐鎖アミノ酸は I F N療法時に血中濃度が低下することが、各務ら、犬山シンポジウム 2 4 セッション 3、 p . 1 4 2 - 1 4 6 ( 2 0 0 3年）によつて報告されているが、分岐鎖アミノ酸が I F Nの効果を増強する作用や I F N の副作用を軽減する作用を有するという報告はない。

本発明が解決しょうとする課題は、 I F N療法時に、 I F N作用物質の抗 C型 fl干炎ウィルス活性を増強する優れた I F N作用物質の活性増強剤、及び I F N作用物質（R i b作用物質併用時を含む）の副作用を低減する副作用軽減剤等を提供することである。

発明の開示

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸が I F N作用物質の抗 C型肝炎ウィルス活性を増強するとともに、 I F N作用物質における副作用、さらには R i b作用物質併用時における R i b作用物質の副作用を低減することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下の通りである。

[1] イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むことを特徴とする、インターフェロン作用物質の抗 C型肝炎ゥィルス活性増強剤。

[2] インターフェロン作用物質がインターフェロンである、 [1] に記載の活性増強剤。

[3] イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むことを特徴とする、抗 C型肝炎ウィルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤。

[4] インターフエ口ン作用物質治療がさらにリノビリン作用物質を組み合わせてなるものである、 [3] に記載の副作用軽減剤。

[5] イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とインターフェロン作用物質を組み合わせてなる、抗 C 型肝炎ウィルス用医薬。

[6] さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、 [5] に記載の医薬。

[7] インターフエ口ン作用物質の抗 C型肝炎ウィルス活性増強剤の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及ぴバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩の使用。

[8] インターフェロン作用物質がインターフェロンである、 [7] 記載の使用。

[ 9 ] 抗 C型肝炎ウィルス用のインターフエ口ン作用物質治療における副作用軽減剤の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩の使用。

[ 1 0 ] インターフエ口ン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、 [9] 記載の使用。 [1 1] 抗 C型肝炎ウィルス用医薬の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩及びィンターフェ口ン作用物質の使用。

[1 2] さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、 [1 1] 記載の使用。

[1 3] 有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を投与することからなる、インターフエ口ン作用物質の抗 C型肝炎ゥィルス活性を増強させる方法。

[14] インターフェロン作用物質がインターフェロンである、 [1 3] 記載の方法。

[1 5] 有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩を投与することからなる、抗 C型肝炎ゥィルス用のインターフエ口ン作用物質治療における副作用を軽減させる方法。

[1 6] インターフエ口ン作用物質治療がさらにリノビリン作用物質を組み合わせてなるものである、 [1 5] 記載の方法。

[1 7] 有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩とインターフエ口ン作用物質を投与することからなる、 C型肝炎ウィルス感染を治療する方法。

[1 8] さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、 [1 7] 記載の方法。

[1 9] 有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩および薬理学上許容される担体を含むことを特徴とする、インターフエ口ン作用物質の抗 C型肝炎ウィルス活性増強用組成物。

[20] インターフェロン作用物質がインターフェロンである、 [1 9] 記載の組成物。 [2 1] 有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩および薬理学上許容される担体を含むことを特徴とする、抗 C型肝炎ウィルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減用,袓成物。

[22] インターフエ口ン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、 [2 1] 記載の組成物。

[23] 有効量の、イソロイシン、ロイシン、及ぴバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩とインターフエ口ン作用物質を組み合わせてなる、抗 C型肝炎ウィルス用医薬組成物。

[24] さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、 [23] 記載の医薬組成物。

[25] イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩及びインターフェロン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする、抗 C型肝炎ウィルス用医薬キット。

[26] イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩、インターフエ口ン作用物質及びリバビリン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする、抗 C型肝炎ウィルス用医薬キット。

[27] [5] または [6] に記載の抗 C型肝炎ウィルス用医薬、及び当該抗 C 型肝炎ウィルス用医薬が抗 C型肝炎ウィルス作用を増強させるのに使用することができること又は使用すべきであることを記載した、当該抗 C型肝炎ウィルス用医薬に関する説明を記載した記載物を含む商業用パッケージ。

発明を実施するための最良の形態

<分岐鎖アミノ酸 >

本発明の有効成分（分岐鎖アミノ酸）である、イソロイシン、ロイシンおょぴパリンはそれぞれ L一体、 D—体、 DL—体いずれも使用可能であるが、好ましくは L一体、 DL—体であり、さらに好ましくは L一体である。またイソ口イシン、ロイシンおよびパリンはそれぞれ、遊離体のみならず、塩の形態でも使用することができる。塩の形態には酸付加塩や塩基との塩等を挙げることもでき、ィソロイシン、口ィシンおよびバリンの医薬品として許容される塩を選択することが好ましい。イソロイシン、ロイシンおよびバリンにそれぞれ付加して医薬として許容される塩を形成する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸塩等の無機塩、酢酸、乳酸、クェン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸又はモノメチル硫酸等の有機塩が挙げられる。イソロイシン、ロイシンおよびバリンの医薬として許容される塩基の例としては、例えば、ナトリウム、カリウム、力ルシゥム等の金属の水酸化物あるいは炭酸化物や、ァンモユア等の無機の塩基との塩、エチレンジァミン、プロピレンジァミン、エタノーノレアミン、モノアルキルエタノールァミン、ジアルキルエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン等の有機の塩基との塩が挙げられる。

くインターフエ口ン作用物質の抗 C型肝炎ゥィルス活性増強剤 >

本発明の I F N作用物質の抗 C型肝炎ウィルス活性増強剤は、イソロイシン、ロイシン、バリンのいずれか 1種以上が分岐鎖アミノ酸として含有されていれば良く、イソロイシン、ロイシン、パリン全てが含有されていることが好ましい。より好ましくは、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が 1 ： 1〜3 ： 0. 5〜2. 0である。さらに好ましくは、イソロイシン、ロイシン、バリンの重量比が 1 : 1. 5〜2. 5 : 0. 8〜1. 5である。最も好ましい重量比は 1 ： 2 : 1. 2である。本発明の活性増強剤は、さらに、後述の一般的な製剤用担体を含有していてもよい。

本発明における I FN作用物質としては、 I FNのほか、生体内で I FN様の作用を奏する物質であれば特に限定されない。 I FNとしては、例えば I FN— α、 I FN— j3及ぴ I FN— γ、 I F Νの化学修飾体などが挙げられる。 I FN 一 aには 20種類以上の亜型があるといわれており、 1 65〜1 66個のアミノ酸からなるものと 1 72個のアミノ酸からなるものに大きく分けられる。分子量は、 1. 7〜2. 3万の間にあり、前者は糖鎖を有するが後者は糖鎖を持たない。 I F N—ひには天然型と、遺伝子組み換えによつて大腸菌で産生された遺伝子組み換え型とがあり、後者は糖鎖を持たない。天然型 I FN— α製剤には、ォーァィエフ（登録商標）、 I FN—ひモチダ、スミフエロン（登録商標）などがある (成人 1日あたり 250万〜 600万国際単位投与）。遺伝子組み換え型 I F N —ひ製剤としては、アドパフェロン（登録商標）、口フエロン（登録商標）、キヤンフエロン（登録商標） A、イントロン（登録商標） Aなどがある（成人 1日あたり 300万〜 1800万国際単位投与）。 I FN— は 166個のアミノ酸からなり亜型は存在しない。天然型 I FN— 製剤には、フエロン（登録商標）、 I F N ]3モチダ（成人 1日あたり 100万〜 300万国際単位投与）、遺伝子組み換え型 I FN— 製剤には、ベタフエロン（登録商標）などがある（成人 1日あたり 800万国際単位投与）。天然型 I FN— γ製剤には、オーガンマ（登録商標）（成人 1日あたり 100万国際単位投与）、遺伝子組み換え型 I F Ν— V 製剤としては、ビォガンマ（登録商標）、ィムノマックス（登録商標）一 γなどがある（成人 1日あたり 200万〜 400万国際単位投与）。

更に、 I F Ν作用物質は I F Ν様生物活性を惹起するものであれば良く、必ずしも上記 I FNと同一のアミノ酸配列を有するものでなくても良い。また抗体、ペプチド、低分子であってもよい。

更にまた、 I FNは上記のものが修飾されていてもよく、かかるものとしてはポリエチレングリコール（PEG) にて修飾されたものが挙げられ、例えば PE G—インターフェロン一 α 2 a (ぺガシス（登録商標）（成人 1日あたり 180 ^ g投与））や PEG—インターフェロン一a 2 b (PEG- I n t r o n (登録商標）（成人 1日あたり 1. 投与） ) などの製剤がある。 PEGは I F Nの活性部位において I F Nと結合するものではないので、 I F Nの活性を低下させず、酵素による I FNの分解を抑制するものである。従って、本発明の活个生増強剤、副作用軽減剤は、 PEG修飾 I FN作用物質に対しても有効である。本発明において I FN作用物質としては、 I FNが好ましく、その中でも I F N— aおよび PEG修飾されたものが特に好ましい。 I FN— a及びその PEG 修飾体は R i bとの併用治療の有効性が確立されているという点で好ましい。特に、 PEG修飾された I FNは、血中における半減期が長いため、作用が長く持続し、投与回数が少なくてすむというメリットがある。

I FN作用物質の抗 C型肝炎ウィルス活性増強とは、 I FN作用物質治療の抗 C型肝炎ウィルス作用を増強することをいい、その結果として得られる、 I FN 作用物質治療患者の著効率の改善、治療期間の短縮、 I FN作用物質投与量の減量なども含むものとする。

本発明において I FN作用物質治療とは、 I FN作用物質によって抗 C型肝炎ウィルス作用を発揮せしめ、ひいてはウィルス性 C型肝炎を治療することを指す力 I FN作用物質治療は、さらにウィルス性肝炎に起因する肝硬変および肝癌においても、残存するウィルスに対して抗ウィルス活性を示し、肝炎から肝硬変および肝癌へ移行するのを遅延させ得る。したがって、本発明の I FN作用物質の抗 C型肝炎ゥィルス活性増強剤は、ゥィルス性肝炎に起因する肝硬変およぴ肝癌の予防 ·進展抑制などの用途にも使用することができる。

また、本発明における I FN作用物質治療には、 I FN作用物質とそれ以外の薬剤とを併用する場合も含まれ、例えば I FN作用物質と R i b作用物質の併用治療が例示される。本発明における R i b作用物質としては、 R i bのほか、 R i bの類縁体、例ば V i r am i d i n e (Wa t s o nら、 Cu r r e n t

O i n i o n i n i nv e s t i g a t i o n a l d r ug s 200 2， 3， (5) 680-683) など、生体内でインターフェロンの抗ゥイノレス効果を増強する R i b様作用を奏する物質であれば特に限定されない。

く副作用軽減剤〉

本発明の、 I FN作用物質治療における副作用軽減剤、並びに I FN作用物質と R i b作用物質との併用治療における副作用軽減剤は、有効成分としてイソ口イシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を含むことを特徴とするものである。本発明の副作用軽減剤は、イソロイシン、ロイシン、バリンのいずれか 1種以上が分岐鎖アミノ酸として含有されていれば良く、イソロイシン、ロイシン、バリン全てが含有されていることが好ましい。より好ましくは、イソロイシン、口イシン、バリンの重量比が 1 ： 1〜3 ： 0 , 5〜2., 0である。さらに好ましくは、イソロイシン、ロイシン、パリンの重量比が 1 : 1 . 5〜2 . 5 : 0 . 8〜 1 . 5である。最も好ましい重量比は 1 : 2 : 1 . 2である。本発明の副作用軽減剤は、さらに、後述の一般的な製剤用担体を含有していてもよい。

C型ウィルス性肝炎に対する I F N作用物質治療における副作用軽減とは、 I F N作用物質投与に伴って発症する発熱、頭痛、関節痛などの副作用を軽減する作用をいう。

本発明における I F N作用物質治療においては、前述の通り、 R i b作用物質を併用してもよいが、 R i b作用物質投与に伴う溶血性貧血、全身倦怠感、うつ、不眠などの精神症状、めまいなどの神経症状、食欲低下、吐き気などの消化器症状、筋肉痛、湿疹、搔痒感などが軽減される場合も、本発明の副作用軽減に含まれる。

<医薬>

本発明の医薬には、イソロイシン、ロイシン、及ぴバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸と I F N作用物質を併用するものであって、分岐鎖ァミノ酸またはその塩と I F N作用物質とを含有する医薬、あるいはイソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩と I F N作用物質が別個に製剤化された医薬のいずれもが含まれる。本発明の医薬には、さらに R i b作用物質が、同一製剤中に、あるいは別個に製剤化された配合剤として、含まれていてもよい。

本発明の医薬は抗 C型ウィルス剤として、 C型ウィルス性肝炎、 C型ウィルス性肝炎に起因する肝硬変および肝癌などの疾患に対して、治療および予防の目的で使用できる。また、本発明の医薬は、肝炎ウィルスに感染することによって起こされるウィルス血症の改善剤としても用いることができる。 <製剤 '組成物 >

本発明の医薬及び I F N作用物質の C型肝炎ウィルス活性増強剤、副作用軽減剤などの薬剤は、例えば、イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸もしくはその塩または（および） I F N作用物質を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物 (例えば注射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセノレ剤、クリーム剤、坐剤等）として調製することができ、経口又は非経口（例、局所、直腸、静脈投与等）で投与することができる。

本発明における医薬及び I F N作用物質の C型肝炎ウィルス活性増強剤、副作用軽減剤は、薬理学的に許容される担体や添加剤を用いて自体公知の方法により各種製剤として製剤化することができる。製剤としては、例えば、注射剤（筋注用、静注用）、経管液剤などの液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤などが挙げられる。

用いられる製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、 D—マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒド口キシプ口ピノレセズレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセ /レロース、ポリビュノレピロリドン、エタノール、カルポキシメチルセルロース、力/レポキシメチルセルロースカノレシゥム塩、ステアリン酸マグネシウム、タノレク、ァセチノレセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラォキシ安息香酸エステル、デヒドロ齚酸ナトリウム、アラビアゴム、トラガント、メチルセノレロース、卵黄、界面活性剤、白糖、単シロップ、クェン酸、蒸留水、エタノール、グリセリン、プロピレンダリコール、マク口ゴール、リン酸一水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フエノール、チメロサール、パラォキシ安息香酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じて、本発明の医薬又は薬剤に含有して使用される。

<投与方法 ·投与量 > 本発明の I FN作用物質の C型肝炎ウィルス活性増強剤、副作用軽減剤、医薬および医薬組成物において、分岐鎖アミノ酸の投与量（摂取量）は、患者の病態、年齢、投与方法などによって異なるが、通常、 1人あたり 1日、イソロイシン 0. 5— 30. 0 g、ロイシン 1. 0〜60. O g、ノリン 0. 5〜30. O gである。一般の成人の場合、好ましくは 1人あたり 1日、イソロイシン 2. 0〜10. 0 g、ロイシン 3. 0〜20. 0 g、ノリン 2. 0~ 10. 0 g、より好ましくは、イソロイシン 2. 5〜3. 5 g、ロイシン 5. 0〜7. 0 g、ノリン 3. 0 〜4. O gである。イソロイシン、ロイシン、バリン全てが含有されている場合は、成人 1日あたりの投与量が 3種の分岐鎖アミノ酸の合計量として、通常 2. 0-50. 0 g程度が好ましく、これを必要に応じて 1〜6回、好ましくは 1〜 3回に分割して投与する。

I FN作用物質の投与量は、患者の病態、年齢、投与方法などによって異なる力成人 1日量として 100万〜 2000万国際単位程度、あるいは成人 1日量として 20~400 μ g程度とする。また R i b作用物質の投与量は、成人 1日量として 200〜200 Omg程度とする。

本発明において、分岐鎖アミノ酸および I FN作用物質は、それぞれ別々の製剤として、同一または異なる投与形態で投与してもよい。あるいは、分岐鎖アミノ酸と I FN作用物質とを同時に含有する医薬である配合剤として投与してもよレ、。

1回投与当たりの分岐鎖アミノ酸の配合量は、通常 0. 5〜50. 0 g程度、好ましくは 1. 0〜20. 0 g程度、より好ましくは 2. 0〜6. 0 g程度とする。

1回投与当たりの I F N作用物質の配合量は、それぞれ薬剤ごとに設定する。上記配合剤中の分岐鎖アミノ酸と I FN作用物質の比率は分岐鎖アミノ酸 1 g の場合、 I FN作用物質が 2万〜 20000万国際単位あるいは I FN作用物質が 0. 4〜4000 μ gであり、好ましくは、分岐鎖アミノ酸 1 gの場合、 I F N作用物質が 2. 5万〜 800万国際単位あるいは I FN作用物質が 0. 5〜1 であり、より好ましくは、分岐鎖アミノ酸 1 gの場合、 I FN作用物質が 3万〜 700万国際単位あるいは I FN作用物質が 0. 7〜1 30 / gである。さらに本発明においては、分岐鎖アミノ酸及ぴ I FN作用物質に加えて、 R i b作用物質を含有する配合剤の提供も可能である。この場合、分岐鎖アミノ酸、 I FN作用物質及び R i b作用物質は、それぞれ別々の製剤として、若しくは任意の 2種と残る 1種の組み合わせで、同一または異なる投与形態で投与してもよい。あるいは、分岐鎖アミノ酸、 I FN作用物質、及ぴ R i b作用物質を同時に含有する医薬である配合剤として投与してもよい。この場合、 1回投与当たりの R i b作用物質の配合量は、それぞれ薬剤ごとに設定する。

上記配合剤中の分岐鎖アミノ酸、 I FN作用物質及び R i b作用物質の比率は分岐鎖ァミノ酸 1 gに対して、 I F N作用物質が 2万〜 20000万国際単位あるいは I FN作用物質が 0. 4〜4000 μ _§であり、 R i b作用物質が 4〜 2 000 Omgであり、好ましくは、分岐鎖アミノ酸 1 gに対して、 I FN作用物質が 2. 5万〜 800万国際単位あるいは I FN作用物質が 0. 5〜 1 60 /x g であり、 R i b作用物質が 5〜 800 m gであり、より好ましくは、分岐鎖ァミノ酸 1 gに対して、 I FN作用物質が 3万〜 700万国際単位あるいは I FN作用物質が 0. 7〜1 30 ;u g、 R i b作用物質が 7〜70 Omgである。

分岐鎖アミノ酸および I FN作用物質がそれぞれ別々の製剤である場合、分岐鎖アミノ酸と I FN作用物質とは両者が体内において同時に存在するのであれば投与形態は特に限定されず、例えば、分岐鎖アミノ酸を、 I FN作用物質と同時又は I FN作用物質投与の前後のいずれかに投与してもよい。併用時の投与方法及び投与量は、併用する薬剤の種類や効果によつて適宜決定する。

分岐鎖アミノ酸及び I FN作用物質を、時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、分岐鎖アミノ酸を先に投与する場合、分岐鎖アミノ酸を投与した後 5分〜 14日以内、好ましくは 1 0分〜 7日以内に I FN作用物質を投与する方法が挙げられる。 I FN作用物質を先に投与する場合、 I FN作用物質を投与した後、 5分〜 120時間以内、好ましくは 10分〜 80時間以内に分岐鎖アミノ酸を投与する方法が挙げられる。上記本発明で使用する有効成分である分岐鎖アミノ酸の投与量（摂取量）について算出する際、本発明で目的とする疾患異常の治療、予防等の目的で使用される薬剤の有効成分として前記の算定範囲が決められているので、これとは別目的で、例えば通常の食生活の必要から、或いは別の疾患の治療目的で、摂取又は投与される分岐鎖ァミノ酸についてはこれを前記算定に含める必要はない。

例えば、通常の食生活から摂取される一日あたりの分岐鎖アミノ酸の量を前記本発明における有効成分の一日あたりの投与量から控除して算定する必要はなレ、。 <医薬キット〉

また、本発明の I FN作用物質の C型肝炎ウィルス活性増強剤又は副作用軽減剤を、例えば有効量の I FN作用物質製剤、又は I FN作用物質製剤と R i b作用物質製剤の両方などとそれぞれ単味剤として組み合わせて、一体包装されるような医薬用キットとすることができる。

<商業用パッケージ >

また本発明は、抗 C型肝炎ウィルス用医薬、及び当該抗 C型肝炎ウィルス用医薬が抗 C型肝炎ウィルス作用を増強させるのに使用することができること又は使用すべきであることを記載した、当該抗 c型肝炎ウィルス用医薬に関する説明を記載した記載物を含む商業用パッケージを提供する。

実施例

次に、実施例により本発明をさらに詳細に述べる。なお、以下の実施例は、本発明を説明するものであつて、本発明をこれに限定するものではない。

(実施例 1 )

C型慢性肝炎 (CHC) 患者 23例を対象に、同意を取得したうえで、 I FN α- 2 b (イントロン）とリバビリン（レべトール）の併用治療に、イソ口イシン、ロイシン、バリンの重量比が 1 ： 2 ： 1. 2 (イソロイシン： 0. 952 g、ロイシン： 1. 904 g、ノリン： 1, 144 g) である分岐鎖アミノ酸（BC AA) 製剤リーバタト（登録商標）顆粒（味の素株式会社）を併用する群（n = 9) と対照群（n=14) に割付をおこなった。 I FNa— 2 b 6MUを最初の 2週は週 6回、その後は 22週間、週 3回筋肉内注射した。リバビリンは体重により、毎 060 Omgまたは 80 Omgを朝夕 2回に分けて 24週間経口投与した。 BCAA製剤併用群は、 BCAAとして 1回 4 gを 1日食後 3回 24週間経口投与した。投与 4週、 8週、 12週、 24週目に Am p i i c o r法で HC V— RNAを定性的に測定すると共に、投与 8週目に全身症状（発熱）、神経- 筋肉症状（頭痛、関節痛）の有無を問診により確認した。

経週的な HCV— RNA陰性ィヒ率を表 1に示す。

表 1. HCV— RNA陰性化率 (%)

I F Nひ一 2 b /リバビリン併用治療により H C V— R N A陰性ィ匕率は経週的に高くなり、治療終了時の 24週目で 50%の HCV— RNA陰性化率に達した。 I F N α— 2 b /リバピリン併用治療に B C A A製剤を併用すると対照群に比し、すべての時点で高ぃHCV— RNA陰性化を示し、 24週目で 83%の HCV— RNA陰性化率に達した。

投与 8週目に観察した自他覚症状の頻度を表 2に示す。表 2, 自他^ ey

表 2により明らかなように、 BCAA製剤を併用することによって発熱、頭痛と関節痛の副作用頻度が低下した。以上の結果より、 C H C患者に対する I F N療法に B C A A製剤を併用することで、インターフェロンの抗ウィルス効果を増強すると共に副作用を軽減することが判明した。

産業上の利用可能性

本発明の I F N作用物質の抗 C型肝炎ウィルス活性増強剤は、 I F N作用物質の当該活性を顕著に向上させるものである。これによつて I F N作用物質の投与量を減じることも可能である。また、本発明における、副作用軽減剤は、抗 C型肝炎ウィルス用としてヒトを含む動物に投与した場合に I F N作用物質による副作用を顕著に軽減することができる。これによつて、 I F N作用物質の投与量を増大することも可能である。

以上のことから、本発明の活性増強剤及び副作用軽減剤の投与量、投与スケジユールを患者によつて適宜調整することにより、患者に対してより効果的な抗 C 型肝炎ウィルス効果を発揮させることができる。即ち、当該増強剤、副作用軽減剤により、 I F N作用物質の投与量を減量し、あるいは投与期間を短縮することも可能であり、副作用などのために適応できなかった患者にも適応を拡大することができる。また、副作用の軽減によって、逆に投与量を増量あるいは投与期間を延長するような投与形態の選択も可能となるため、治療方針の幅を広げることも可能である。

また、 I F N作用物質の R i b作用物質による併用治療の場合にも、本発明の I F N作用物質の抗 C型肝炎ウィルス活性増強剤又は副作用軽減剤を使用することにより、 I F N作用物質ばかりでなく R i b作用物質の副作用をも軽減することができる。そのため、 R i b作用物質の副作用のために治療を断念又は中断せざるを得なかった患者にも適応を広げることができる。

I F N作用物質や R i b作用物質がウィルス性肝炎に代表されるウィルス性疾患の重要な治療剤でありながら、副作用や著効率の点で必ずしも満足のいくものではなかった現状において、本発明は I F N作用物質治療成績をさらに向上させる上で本発明は極めて有用である。以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。

本出願は、日本で出願された特願 2 0 0 5— 2 1 7 8 3 3 (出願日： 2 0 0 5 年 7月 2 7日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものでめる。

Claims

請求の範囲

1 . イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩を含むことを特徴とする、インターフエ口ン作用物質の抗 c型肝炎ウィルス活性増強剤。

2 . インターフェロン作用物質がインターフェロンである、請求項 1に記載の活性増強剤。

3 . イソロイシン、ロイシン、及ぴバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎮ァミノ酸またはその塩を含むことを特徴とする、抗 C型肝炎ウィルス用のィンタ一フエ口ン作用物質治療における副作用軽減剤。

4 , インターフエ口ン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、請求項 3に記載の副作用軽減剤。

5 . イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩とインターフェロン作用物質を組み合わせてなる、抗 C型肝炎ウィルス用医薬。

6 . さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、請求項 5に記載の医薬。

7 . インターフェロン作用物質の抗 C型肝炎ウィルス活性増強剤の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩の使用。

8 . インターフェロン作用物質がインターフェロンである、請求項 7記載の使用。

9 . 抗 C型肝炎ウィルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減剤の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及ぴバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩の使用。

1 0 . インターフエ口ン作用物質治療がさらにリバピリン作用物質を組み合わせてなるものである、請求項 9記載の使用。

1 1 . 抗 C型肝炎ウィルス用医薬の製造のための、イソロイシン、ロイシン、及びバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩及ぴィンタ一フエ口ン作用物質の使用。

1 2. さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、請求項 1 1記載の使用。

1 3. 有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩を投与することからなる、インターフェロン作用物質の抗 C型肝炎ウィルス活性を増強させる方法。

14. インターフェロン作用物質がインターフェロンである、請求項 1 3記載の方法。

1 5. 有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩を投与することからなる、抗 C型肝炎ウィルス用のィンターフェロン作用物質治療における副作用を軽減させる方法。

1 6. インターフェロン作用物質治療がさらにリバビリン作用物質を組み合わせてなるものである、請求項 1 5記載の方法。

1 7. 有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩とィンターフェ口ン作用物質を投与することからなる、 C型肝炎ウィルス感染を治療する方法。

18. さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、請求項 1 7記載の方法。

1 9. 有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩および薬理学上許容される担体を含むことを特徴とする、インターフェロン作用物質の抗 C型肝炎ウィルス活性増強用組成物。

20. インターフェロン作用物質がインターフェロンである、請求項 1 9記載の組成物。

2 1. 有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩および薬理学上許容される担体を含むことを特徴とする、抗 C型肝炎ウィルス用のインターフェロン作用物質治療における副作用軽減用組成物。

2 2 . インターフエ口ン作用物質治療がさらにリノビリン作用物質を組み合わせてなるものである、請求項 2 1記載の組成物。

2 3 . 有効量の、イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖ァミノ酸またはその塩とインターフェロン作用物質を組み合わせてなる、抗 C型肝炎ウィルス用医薬組成物。

2 4 . さらにリバビリン作用物質を含むことを特徴とする、請求項 2 3記載の医薬組成物。

2 5 . イソロイシン、ロイシン、及ぴバリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩及ぴインターフェロン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする、抗 C型肝炎ウィルス用医薬キット。

2 6 . イソロイシン、ロイシン、及びパリンから選ばれる少なくとも 1種の分岐鎖アミノ酸またはその塩、インターフェロン作用物質及びリバピリン作用物質をそれぞれ単味剤として組み合わせたことを特徴とする、抗 C型肝炎ウィルス用医薬キット。

2 7 . 請求項 5または 6に記載の抗 C型肝炎ウィルス用医薬、及び当該抗 C型肝炎ウィルス用医薬が抗 C型肝炎ウィルス作用を増強させるのに使用することができること又は使用すべきであることを記載した、当該抗 C型肝炎ウィルス用医薬に関する説明を記載した記載物を含む商業用パッケージ。