JPH04182435A - 肝疾患患者用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は肝疾患患者用の食餌や経口或いは経管製剤等と
して有用な肝疾患患者用組成物に関する。

従来の技術 肝疾患例では、血漿アミノ酸濃度の不均衡、即ち分枝鎖
アミノ酸（ＢＣＡＡ：バリン、ロイシン、イソロイシン
）の低下と芳香族アミノ酸（ＡＡＡ　：フェニルアラニ
ン、チロシン）の上昇、並びにＢＣＡＡ／ＡＡＡモル比
の低下やメチオニンの上昇等のアミノ酸インバランスが
惹起されることが認められている。

そこで、肝疾患患者にはＡＡＡが低く、ＢＣＡＡが高く
、メチオニンが低く、ＢＣＡＡ／ＡＡＡモル比が高くな
るように、各種の含窒素化合物を蛋白源として供給する
ことが行われている。

この様な含窒素化合物としては、例えば、ＢＣＡＡ／Ａ
ＡＡモル比を高く調整したアミノ酸製剤、オリゴペプチ
ドにＢＣＡＡを添加してＢＣＡＡ／ＡＡＡモル比を高く
調整したオリゴペプチド製剤等が使用されている。

例えば、特開昭５１−１１８８３９号には肝臓病患者投
与用アミノ酸製剤が、特開昭５７−１１９１０号には蛋
白質、ペプチド及びアミノ酸を特定比率で配合した肝臓
病患者に適した経腸用栄養製剤が、特開昭５８−１２６
７６７号には肝臓病患者用ニレメンタルダイエツトが、
特開昭６２＝５００８７１号には薬理活性を有するジペ
プチド化合物が、それぞれ開示されている。

しかし、肝疾患に伴いしばしば上昇する血中又は腸内ア
ンモニア濃度を低下させる観点からは、このような含窒
素化合物の投与のみでは不十分である。このため、従来
から、高アンモニア血症緩和のためにラクツロースを併
用することも行われている。しかし、ラクツロースは、
高アンモニア血症緩和の効果が必ずしも十分満足できる
ものではなく、下痢、悪心、嘔吐、腹痛、鼓腸、食欲不
振、水様便惹起等の副作用を有しているという欠点があ
る。

解決しようとする課題 本発明の目的は、アミノ酸インバランスを改善するのみ
ならず、下痢などの副作用を伴うこと無く腸内又は血中
アンモニア濃度を低下させ得る肝疾患患者用組成物を提
供することにある。

課題を解決するための手段 本発明者等は前記課題を解決すべく鋭意研究した結果、
（分枝鎖アミノ酸／芳香族アミノ酸）モル比が７以上の
含窒素化合物に、ラクトシュクロースまたはラクトシュ
クロースと炭水化物との混合物を添加した組成物が上記
目的を達成することを見出だし、本発明を完成するに至
った。

即ち、本発明は、（分枝鎖アミノ酸／芳香族アミノ酸）
モル比が７以上の含窒素化合物と、ラクトシュクロース
又はラクトシュクロースと炭水化物との混合物とを含有
することを特徴とする肝疾患患者用組成物を提供するも
のである。

本発明において、上記（分枝鎖アミノ酸／芳香族アミノ
酸）モル比が７以上の含窒素化合物としては、従来から
この分野で使用されている各種のものが使用でき、例え
ば、ＢＣＡＡ／ＡＡＡモル比を７以上に調整したアミノ
酸混合物、オリゴペプチド混合物を挙げることができ、
その他、各種アミノ酸とカゼイン塩、ゼラチンもしくは
その加水分解物等のペプチドとを含む混合物、公知の各
種の蛋白質原料等であってＢＣＡＡ／ＡＡＡモル比を７
以上に調整したもの等のいずれでもよい。

該蛋白質原料としては、例えばカゼイン及びカゼインナ
トリウム、カゼインカルシウム等の塩類並びに２等カゼ
イン類の酵素分解物、大豆蛋白、小麦蛋白等の各種動植
物蛋白質の酵素分解物等を例示できる。また、アミノ酸
としては、蛋白質を構成するアミノ酸が好ましく使用で
きる。これらの窒素化合物は、１種単独でも２種以上混
合しても利用できる。また、上記含窒素化合物として、
特開昭５１−１１８８３９号に記載されている肝臓病患
者投与用アミノ酸製剤、特開昭５７−１１９１０号に記
載されている蛋白質、ペプチド及びアミノ酸を特定比率
で配合した肝臓病患者に適した経腸用栄養製剤、蛋白質
を酵素で加水分解して得られるオリゴペプチド組成物で
あってＢＣＡＡ／ＡＡＡモル比を７以上に調整したもの
なども使用できる。

本発明の好ましい実施態様では、上記含窒素化合物とし
て、動植物蛋白質を酵素で加水分解して得られる平均分
子量２００〜５０００、遊離アミノ酸が３５重量％以下
、（分枝鎖アミノ酸／芳香族アミノ酸）モル比が７以上
、全アミノ酸組成中、分枝鎖アミノ酸が１５〜２５重量
％、芳香族アミノ酸が０．１〜２．５重量％及びメチオ
ニンが０．５〜１．５重ｉ％であることを特徴とするオ
リゴペプチド混合物を、使用する。以下このオリゴペプ
チド混合物について記載する。

本発明で使用する上記のオリゴペプチド混合物は、平均
分子量が２００〜５０００、好ましくは２００〜３００
０が適当である。平均分子量が２００未満ではアミノ酸
味が発生し、浸透圧が高くなる。平均分子量が２００〜
５０００のオリゴペプチド混合物は、蛋白やアミノ酸に
比べ消化・吸収が速く、アミノ酸に比べ風味が良いのが
特徴である。

該オリゴペプチド混合物はＢＣＡＡ／ＡＡＡのモル比が
７以上、好ましくは１０以上であり、実用上は通常４５
以下である。通常、肝疾患患者用製剤としてはＢＣＡＡ
／ＡＡＡのモル比は５以上が必須であり、この値が高い
ほど好ましいので、市販肝疾患患者用製剤のＢＣＡＡ／
ＡＡＡのモル比は２０前後が通常である。単に動植物性
蛋白を酵素分解しただけのオリゴペプチドではＢＣＡＡ
／ＡＡＡのモル比は７未満であるが、本発明のオリゴペ
プチド混合物は、蛋白の加水分解物を吸着剤処理するこ
とにより、ＢＣＡＡ／ＡＡＡのモル比が７以上と高いも
のである。

また、上記オリゴペプチド混合物は、全アミノ酸組成中
ＢＣＡＡが１５〜２５重量％、好ましくは１７〜２５重
量％が適当である。肝疾患患者は血中のＢＣＡＡが低下
するのでＢＣＡＡを補給すると効果がある。本発明のオ
リゴペプチドはＢＣＡＡを補給する効果を有する。

本発明で使用するオリゴペプチド混合物は、全アミノ酸
組成中ＡＡＡが０．１〜２．５重量％、好ましくは０．
１〜２．０重量％が適当である。

肝疾患患者は血中のＢＣＡＡが低下しＡＡＡが上昇する
のでＡＡＡの供与を減らす必要がある。本発明のオリゴ
ペプチド混合物はＡＡＡ含量が２．５重量％以下と低い
ものである。

本発明のオリゴペプチド混合物は、全アミノ酸組成中メ
チオニン含量が０．５〜１．５重量％、好ましくは０．
５〜１．２重量％が適当である。

肝疾患患者は血中のメチオニン含量が上昇するのでメチ
オニンの供与を減らす必要がある。本発明のオリゴペプ
チド混合物はメチオニン含量が１．５重量％以下と低い
ものである。

本発明のオリゴペプチド混合物は、遊離アミノ酸が３５
重量％以下、好ましくは３０重量％以下、より好ましく
は１５重量％以下である。遊離アミノ酸は少ないほど好
ましいが、本発明のオリゴペプチド混合物を得る工程で
、■苦味を極めて減少させる為のエンドプロテアーゼと
エキソプロテアーゼの併用による酵素分解したり、■Ａ
ＡＡを吸着・除去する為の吸着剤処理するので、３５重
量％以下の遊離アミノ酸が生ずるものである。

又、本発明のオリゴペプチド混合物は、蛋白を中性（ｐ
Ｈが６〜８）域で酵素分解して得るので、はぼ中性を示
し、別設ｐＨ調整しなくてもそのまま肝疾患用食餌や製
剤に蛋白源として用いることができる。

本発明のオリゴペプチド混合物は、従来知られる蛋白加
水分解物が苦いのに比べ、殆ど苦みがなく寧ろ旨みのあ
る風味の良好なものである。その理由は後述するように
、本発明のオリゴペプチド混合物が、蛋白にエンドプロ
テアーゼとエキソプロテアーゼを同時に作用させて得ら
れることと吸着剤処理によりＡＡＡ成分だけでなく臭い
成分や味成分及び色成分等も吸着・除去されるからであ
る。

従って、市販の蛋白加水分解物は苦味が強く、栄養剤と
して用いる場合でも経口投与は困難であるものを、本発
明のオリゴペプチド混合物は経口投与が容易である効果
を有する。

又、蛋白を単に加水分解したものに比べ色調も白いもの
である。このように苦味が極めて少なく、ＢＣＡＡ含量
が高（、ＢＣＡＡ／ＡＡＡモル比が高い肝疾患患者用蛋
白源としてのオリゴペプチド混合物は従来知られていな
い。

以上のような肝疾患患者用蛋白源としてのオリゴペプチ
ド混合物は、動植物蛋白質を水系下にエンドプロテアー
ゼ及びエキソプロテアーゼを用い中性域で酵素分解し、
吸着剤で処理し、必要により濃縮し、乾燥して得ること
ができる。

原料として用いる動植物性蛋白としては、動物性蛋白質
として、例えばカゼイン、卵白、アルブミン、コラーゲ
ン、ゼラチン等を例示でき、植物性蛋白質としては、大
豆蛋白、小麦蛋白、大麦蛋白、小豆蛋白、ライ麦蛋白、
とうもろこし蛋白、とうもろこし蛋白質を構成するプロ
ラミン系蛋白質のツェイン（Ｚｅｉｎ）等の穀類蛋白、
コンブ等の海藻蛋白等が例示できる。これらの動植物蛋
白のうちで、好ましくは、メチオニン含量の低い植物性
蛋白のほうが、酵素分解及び吸着工程によりメチオニン
含量をより低くすることができるので適当である。動物
性蛋白の中にもメチオニン含量の低いものもあるが、植
物性蛋白は動物性蛋白に比ベメチオニン含量が低く、Ｂ
ＣＡＡ含量が高く、特に大豆蛋白はメチオニン含量が低
いだけでなくＢＣＡＡ含量が高く、工業的にも安定して
入手が容易であるので、本発明のオリゴペプチド混合物
源として好適である。

本発明の製造工程により得られるオリゴペプチド混合物
の全アミノ酸組成中のメチオニン含量が０．５〜１．５
重量％（好ましくは０．５〜１．２重量％）となるよう
な蛋白原料が適当である。

蛋白を加水分解する酵素はエンドプロテアーゼ及びエキ
ソプロテアーゼを用いることができる。

エンドプロテアーゼだけではＡＡＡ又はＡＡＡに富むオ
リゴペプチドを遊離させることが困難であり、エキソプ
ロテアーゼだけでは蛋白の分子量を小さくすることがで
きず、目的のオリゴペプチド混合物を得ることができな
い。

本発明においてエンドプロテアーゼ及びエキソプロテア
ーゼを同時に作用させること及び後述の吸着剤処理をす
ることの組み合わせにより苦味のほとんどないオリゴペ
プチド混合物を得ることができる。通常、市販の蛋白酵
素分解物は苦く、経口投与が困難である為、主に経管投
与されているが、本発明のオリゴペプチド混合物は苦味
が殆どないので、経管用のみならず肝疾患用の経口剤の
蛋白源としても用いることができる。

本発明においてはエンドプロテアーゼ及びエキソプロテ
アーゼの起源が同じものでも異なるものでも組み合わせ
て用いることができるが、好ましくは同じ起源のほうが
適当である。例えば、エキツブロチアーゼ活性及びエン
ドプロテアーゼ活性を同時に有する酵素は動物起源や植
物起源より微生物起源のものに多く、例えば、かび （Ａ　ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属、Ｍ　ｕ　ｃ　ｏ　ｒ属
等）由来、バクテリア（Ｐ　ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属等
）由来、放線菌（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属等）由
来、酵母（Ｓ　ａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｇ属等）由来の
ものが適当である又、酵素分解を酸性域やアルカリ域で
行うこともできるが、後に中和工程を必要とし塩が生ず
るので、得られるオリゴペプチド混合物の灰分を減少さ
せる為には脱塩工程が必要となるので、本発明において
は中性域（通常ｐＨ６〜８）で酵素分解することが重要
である。即ち、エンドプロテアーゼやエキソプロテアー
ゼの至適ｐＨが酸性或いはアルカリ性であろうと中性域
で作用させることが重要である。後にわざわざ中和する
工程を必要とせず、得られるオリゴペプチド混合物も風
味の良いものとなるからである。

酵素分解の程度は酵素分解された後のオリゴペプチド混
合物溶液の平均分子量が２００〜５０００　（好ましく
は２００〜３０００）、遊離アミノ酸が３５重量％以下
（好ましくは１５重量％以下）となるように、作用温度
、作用時間、基質／酵素比を調整すればよい。

本発明に用いる吸着剤はＡＡＡを特異的に吸着するもの
、好ましくはメチオニンも併せて吸着するものが適当で
ある。例えば、活性炭、イオン交換樹脂、疎水性吸着樹
脂等が利用できる。吸着剤はＡＡＡを吸着するに十分な
量用いることができる。例えば、市販活性炭は酵素分解
後の粗蛋白量の約２０重量％以上、好ましくは５０重量
％以上、２００重量％以下が適当である。吸着剤の量が
少ないとＡＡＡを十分吸着できず、多すぎると他のアミ
ノ酸やオリゴペプチドを多く吸着して目的のオリゴペプ
チド混合物の収率が下がる。

吸着剤を遠心分離や濾過等の手段を用いて除いて得られ
るオリゴペプチド混合物溶液は中和する必要がなく、そ
のまま濃縮或いは乾燥でき、灰分ち通常１５重量％以下
にすることができる。

以上により本発明の肝疾患患者用蛋白源として有用なオ
リゴペプチド混合物を得ることができる。

また、これらの吸着剤のみでは、芳香族アミノ酸、特に
チロシンの除去が不十分であるため、チロシンの溶解度
の低い特性を利用し、等重点沈殿法等により千ロジンを
分離除去することでさらに芳香族アミノ酸を低下させる
ことができる。

本発明で用いられるオリゴペプチド混合物は、上記のよ
うな工程を経て得られるが、必要に応じて、最終の工程
の処理液を濃縮し、ｐＨを調整した後、酸処理や、アミ
ダーゼ、デアミナーゼ等の酵素処理により苦味を軽減し
、イオン交換膜やイオン交換樹脂等により脱塩処理し、
更に活性炭で処理し、蒸発乾固して粉末化することが好
ましい。

ただし、用途によっては、溶液のまま用いることもでき
る。

本発明の他の好ましい実施態様では、前記含窒素化合物
として、上記ＬＡＰに対して、必要に応じてＢＣＡＡ含
量を高めたアミノ酸混合物と動植物蛋白質を添加して強
化したものを使用する。かかる混合物としては、動植物
蛋白質を酵素で加水分解して得られる平均分子量２００
〜５０００゜遊離アミノ酸が３５重量％以下、（分枝鎖
アミノ酸／芳香族アミノ酸）モル比が７以上、全アミノ
酸組成中、分枝鎖アミノ酸が１５〜２５重量％、芳香族
アミノ酸が０．１〜２．５重量％及びメチオニシカ０，
５〜１．５重量％のオリゴペプチド混合物（ＬＡＰ）１
重量部（乾燥重量基準）に対して、アミノ酸（ＡＡ）を
０〜１重量部程度、好ましくは０．３〜０．６重量部含
み（アミノ酸（ＡＡ）は、バリン、ロイシン、イソロイ
シンを５０重量％以上、好ましくは８０重量％以上含む
アミノ酸）、上記ＬＡＰとＡＡとの合計量に対して、動
植物蛋白質を０〜１．５重量部程度、好ましくは０．５
〜１．０重量部含有する含窒素化合物混合物を挙げるこ
とができる。ここにおいて、上記動植物蛋白質としては
、カゼイン、ゼラチン等やこれらの加水分解物、タウリ
ン等を例示できる。

一方、本発明組成物の他の成分であるラクトシュクロー
ス（以下ＬＳという）は、下記の構造式で表される公知
の物質、０−β−Ｄ−ガラクトシル−（１→４）−〇−
α−Ｄ−グルコシルー（１−２）−β−Ｄ−フラクトー
スである。本発明では、従来公知の製造法で製造された
ラクトシュクロースがいずれも使用でき、例えば、特公
昭５７−５８９０５号公報に記載されるようにアエロバ
クタ−属菌起源のレバンシュクラーゼをシュクロースと
ラクトースとの溶液に作用させて得られたもの、特開昭
６４−８５０９０号公報に記載のように特定のスポロボ
ロマイセス属菌の菌体抽出物を用いる方法により製造さ
れたもの、特開平２−３５０９５号公報に記載のように
ローネラ属菌を用いて製造されたもの等が挙げられる。

本発明では、ラクトシュクロースは、上記のごとき製造
法で得られる反応混合物をそのまま用いてもよいし、カ
ラムクロマトグラフィーなどにより精製して使用しても
よい。

本発明の肝疾患患者用組成物は、前記ＢＣＡＡ／ＡＡＡ
モル比が７以上の含窒素化合物と、ラクトシュクロース
又はラクトシュクロースと炭水化物との混合物とを含む
ものであり、一般に、乾燥重量基準で、該窒素化合物１
重量部に対してラクトシュクロースを０．１〜３重量部
程度、好ましくは０．１〜１重量部程度（いずれも乾燥
重量基準）を使用するのが望ましい。また、ラクトシュ
クロースと炭水化物との混合物を使用する場合は、一般
に、乾燥重量基準で、該窒素化合物１重量部に対してラ
クトシュクロースを０．１〜３重量部程度、好ましくは
０．１〜１重量部程度（いずれも乾燥重量基準）、炭水
化物を１〜３重量部程度、好ましくは１．２〜１．８重
量部程度を使用するのが望ましい。

本発明の好ましい一実施態様では、既述のように、含窒
素化合物として、前記特定のオリゴペプチド混合物ＬＡ
Ｐを使用するのが好ましく、したがって、本発明は、前
記特定のオリゴペプチド混合物ＬＡＰ１重量部に対して
、ラクトシュクロースを０．１〜３重量部程度、好まし
くは０．５〜１重量部程度含有する肝疾患患者用組成物
を提供するものである。

また、本発明の他の好ましい実施態様では、上記ＬＡＰ
そのものからなる含窒素化合物を用いるか、又は、ＬＡ
Ｐに、ＢＣＡＡに富んだアミノ酸及び動植物蛋白質を添
加して強化した含窒素化合物を用い、これに更にラクト
シュクロース及び炭水化物を添加した次の組成を有する
組成物が提供される。

（ａ）動植物蛋白質を酵素で加水分解して得られる平均
分子量２００〜５０００、遊離アミノ酸が３５重量％以
下、（分枝鎖アミノ酸／芳香族アミノ酸）モル比が７以
上、全アミノ酸組成中、分枝鎖アミノ酸が１５〜２５重
量％、芳香族アミノ酸が０．１〜２．５重量％及びメチ
オニンが０．５〜１．５重量％のオリゴペプチド混合物
（ＬＡＰ）１重量部（乾燥重量基準）に対して、アミノ
酸（ＡＡ）を０〜１重量部程度、好ましくは０．３〜０
．６重量部程度含み（アミノ酸（ＡＡ）は、バリン、ロ
イシン、イソロイシンを５０重量％以上、好ましくは８
０重量％以上含むアミノ酸）、上記ＬＡＰとＡＡとの合
計量に対して、動植物蛋白質を０〜１．５重量部程度、
好ましくは０．５〜１．０重量部程度重量％含有する含
窒素化合物、 （ｂ）該含窒素化合物１重量部に対して、０．１〜３重
量部のラクトシュクロース、及び（Ｃ）該含窒素化合物
１重量部に対して、１〜３重量部の炭水化物。

上記炭水化物としては、公知の各種のもののいずれでも
よく　（但しラクトシュクロースを除く）、例工ば、グ
ルコース、マルトース、蔗糖、イソマルトース、マルト
テトラオース、マルトトリオース、マルトペンタオース
、マルトヘキサオース、乳糖、グリコーゲン、デキスト
リン、デンプン等の単糖類、食物繊維、多糖類等を例示
できる。

なお、本発明組成物には、必要に応じて脂質を加えても
良い。脂質としては、従来公知の各種のもの、例えば米
油、綿実油、コーン油、大豆油、ヒマワリ油、カカオ脂
、ゴマ油、サフラワー油、落花生油、バター、ラード、
ヤシ油、ナツツ油、パーム油、菜種油、中鎖脂肪酸（Ｍ
ＣＴ）等の動植物油のいずれでもよく、特に植物性油が
好ましい。

本発明組成物には、更に、必要に応じて通常の各種添加
物を更に含有することができる。該添加物としては、例
えば各種ビタミン類（ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタ
ミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ
１ビタミンＤ１ビタミンＥ１ナイアシン、葉酸、パント
テン酸等）、ミネラル類（カルシウム、鉄、カリウム、
ナトリウム、マグネシウム、リン、クロール等の塩類等
）、合成香料及び天然香料等の香料、天然甘味剤（ソー
マチン、ステビア等）及び合成甘味剤（サッカリン等）
等の甘味料、着色料、乳化剤、安定剤、防腐剤等をそれ
ぞれ例示でき、之等はそれぞれ１種単独でも２種以上組
み合わせても利用できる。

以上の各成分は、通常緊密に混合した粉末状態で防湿性
袋、瓶、缶等内に密封して保存又は流通されるが、所望
により液剤、ゼＩＪ−１顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の
形態に製剤化されてもよい。

かくして得られる本発明の肝疾患患者用組成物は、これ
を適用（摂取）するに当っては、常法に従い、通常、温
水で適当濃度に希釈して溶液もしくはゼリー状の形態と
される。これはまた必要に応じて加熱殺菌または加圧加
熱滅菌等の処理を施される。上記希釈の程度は任意に決
定できるが通常経管又は経口栄養液の形態に調製する場
合、得られる栄養液が本発明組成物を約１００〜５００
ｇ／ｌ、好ましくは約２００〜３００ｇ／ρ含有するも
のとするのが好適である。上記栄養液は経口投与もしく
は胃、十二指腸又は小腸に直接経管投与され、またゼリ
ー状製剤及びその他の製剤は経口投与される。投与（摂
取）量は投与すべき患者の疾患状態や目的とする治療乃
至栄養改善効果等に応じて適宜に決定でき、一般には、
１日−人当り本発明組成物の乾燥重量で３０〜２００ｇ
程度とするのが望ましい。

本発明組成物は患者の嗜好を考慮して、通常の食事と併
用することもできる。

発明の効果 本発明の肝疾患患者用組成物は、含窒素化合物が有する
肝不全時のアミノ酸インバランス、即ち血漿中のアミノ
酸パターン及びフィッシャー比（ＢＣＡＡ／ＡＡＡモル
比）を有意な改善を行うことにより、脳症の予防、改善
を行うのみならず、ラクトシュクロースの存在により、
腸内及び血中アンモニアを低下させ、更に良好な脳症の
予防、改善を行うことができる。

ラクトシュクロースは、従来併用されているラクツロー
スとは異なり、下痢等の副作用も実質的に惹起せず、む
しろ、食物繊維と同様に硬性の改善効果を有しており、
便回数や便重量が増加し、腸内腐敗産物の産生抑制や腸
内８物の排泄を促進する。

また、含窒素化合物として前記特定のオリゴペプチド混
合物を使用した場合、本発明組成物は、風味が良（、嫌
な苦味がなく、消化管よりの吸収が急速かつ良好であり
、浸透圧の高いことによる下痢の発生も回避される。

また、必須成分以外に、炭水化物、脂肪等を含有させた
場合、栄養状態の改善を図ることもできる。

このように、本発明組成物は、急性肝炎、肝炎回復期、
慢性肝炎あるいは肝硬変症の代償期及び非代償期の治療
薬及び栄養製品として、殊に急性、慢性肝不全等の肝臓
病患者の栄養補給乃至治療薬として好適なものである。

実施例 以下、前記特定のオリゴペプチド混合物（ＬＡＰ）の製
造例を示すべく参考例をかかげ、次いで実施例により本
発明組成物の実施態様を説明する。

参考例１ 分離大豆蛋白（不二製油株製［二ニーフジプローＲＪ）
１００重量部（以下、部）を水１５６７部に溶解し、エ
ンドペプチダーゼとエキソペプチダーゼを含有する蛋白
分解酵素（科研製薬株製「プロナーゼ」）２部加え、５
０℃で５時間酵素分解した後、８０〜８５℃で１５分加
熱して酵素を失活させ、１０℃以下に冷却後、活性炭（
武田薬品工業■製）１００部を加え、−晩撹拌して芳香
族アミノ酸、芳香族アミノ酸に富むオリゴペプチドを吸
着させ、遠心分離（５０００Ｒ，Ｐ、Ｍ、　ｘ３０分）
して活性炭を荒取りし、精密濾過膜（旭化成銖製、０．
１μ）を用いて活性炭を完全に除去し、殺菌（１３５℃
で７秒）し、噴霧乾燥して粉末状肝疾患用オリゴペプチ
ド混合物を得た。この１０重量％濃度水溶液のｐＨは６
．３であった。

活性炭吸着前のオリゴペプチド混合物（Ｈ４Ｆ）と活性
炭吸着後のそれ（ＬＡＰ）の乾燥固形分当たりの粗蛋白
、灰分、アミノ酸組成を第１表、第２表に示す。

第　　　１　　　表 第　　　　２　　　　表 以上より、ＬＡＰの芳香族アミノ酸（ＡＡＡ：フェニル
アラニン、チロシン）、分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ：バ
リン、ロイシン、イソロイシン）、ＢＣＡＡ／ＡＡＡモ
ル比及び遊離アミノ酸（ＦＡＡ）は第３表の通りであっ
た。表中、ＡＡＡ、ＢＣＡＡ及びメチオニンは、全アミ
ノ酸組成中の量である。

第　　　３　　　表 尚、ＬＡＰの高速液体クロマトグラフィーによる分子量
分布は第１図の通りであった。この測定条件は、ＴＳＫ
ｇｅｌ　Ｇ３０００ＰＷ（１７，８＋ｎｍφＸ３０ｃｍ
）カラムを用い、４５％アセトニトリル含有０．１％ト
リフルオロ酢酸を溶離液として、流速０．　３ｍ４１／
ｍｉｎとした。検出はＵＶ２２０ｎｍを用い、吸光度で
示した。

又、得られたＬＡＰは苦味は全く感じられず、若干旨み
のする良好なものであった。

参考例２ 蛋白分解酵素を第４表に示すように、エンドプロテアー
ゼとエキソプロテアーゼを同時に含む■Ａ　ｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓ　ｏｒｙｚａｅ起源のｒＡＯ８（ＴｙｐｅＩ
Ｉ）」　（盛進製薬■製）及び同起源の「プロテアーゼ
ＭＪ　　（大野製薬■製）を用いる他は参考例１と同様
にしてオリゴペプチド混合物を得た。表中、ＡＡＡ、Ｂ
ＣＡＡ及びメチオニンは、全アミノ酸組成中の量である
。

第　　　４　　　　表 尚、後記実施例では、上記第４表中プロテアーゼＭを用
いて調製したオリゴペプチド混合物を使用した。

参考例３ 使用する活性炭の量を第５表のように変化させる以外は
参考例１と同様にしてオリゴペプチド混合物を得た。結
果を併せ示す。表中、ＡＡＡは、全アミノ酸組成におけ
る量である。

第　　５　　表 １０重量％　　　３．０　　　　６．０２０　　２．５
　７．５ １００　　１．９　１０．０ 以上より活性炭は大豆蛋白量に対し２０重量％以上が適
当であった。（後記の実施例では、上記第５表中、活性
炭／大豆蛋白１００重量％のオリゴペプチド混合物を用
いた。） 参考例４ 分離大豆蛋白（［フジプローＲＪ）１００部を水９００
部に溶解し「プロテアーゼ−Ｍ」を４部加え、５０℃で
５時間酵素分解した後、８０〜８５℃で１５分間加熱し
酵素失活させた。室温まで冷却した後遠心分離（５００
０ＲＰＭｘ３０分して沈殿成分を除去し、オリゴペプチ
ド液７６０部を得た。これに合成吸着剤（ｒｓＰ−２０
７Ｊ三菱化成工業棟製）１３０部を加え、５時間撹拌し
ＡＡＡ及びＡＡＡに富むオリゴペプチドを吸着させ、濾
過により合成吸着剤を除去し凍結乾燥して粉末状オリゴ
ペプチド混合物を得た。

平均分子量は３２０、ＦＡＡ２４．３重量％、全アミノ
酸組成において、ＡＡＡは２．２重量％、ＢＣＡＡは１
９．０重量％、ＢＣＡＡ／ＡＡＡ−Ｅル比は１１．６及
びメチオニン１．０重量％であった。

参考例５ 分離大豆蛋白「二ニーフジプロＲＪ　　（前出）１００
部を水９００部に溶解し、これに［プロテアーゼ−Ｍｌ
　　（前出）４部を加え５０’Ｃで５時間酵素分解した
後、８０〜８５℃で１５分間加熱して酵素を失活させ、
１０°Ｃ以下に冷却後活性炭）　　（武田薬品工業銖製
）１１０部を加え１夜撹拌することにより芳香族アミノ
酸及び芳香族アミノ酸に富むオリゴペプチドを吸着させ
、活性炭を決別後、イオン交換樹脂（三菱化成■製［ダ
イアイオン５Ｋ−１１６Ｊと住友化学■製ｒＫＡ８９０
Ｊの等重量混合物）を加え１時間撹拌後に該樹脂を炉別
して脱塩した。二〇脱塩液（ｐ　Ｈ５，２）を精密濾過
後、噴霧乾燥した。この乾燥品は、わずかに酸味がある
以外は、苦味、異味のない良好なもので、第６表の値を
示した。表中、ＡＡＡ、ＢＣＡＡ及びメチオニン量は、
全アミノ酸組成における量である。

第　　　６　　　表 粗蛋白質　　　　　８０．４重量％ ＦＡＡ　　　　　　　２４．８重量％ 灰分　　　　　　　　３．６重量％ ＡＡＡ　　　　　　　　０．９重量％ ＢＣＡＡ　　　　　　２０．７重量％ メチオニン　　　　　０．９重量％ ＢＣＡＡ／ＡＡＡ　　２８．７　（モル比）参考例６ ラクトアルブミン（「サンラクトＮ−２Ｊ　　（太陽化
学■製）１００部に水１６６７部に溶解する他は参考例
１と同様に処理してオリゴペプチド混合物を得た。結果
を第７表に示す。表中、ＡＡＡ、ＢＣＡＡ及びメチオニ
ンは、全アミノ酸組成における量である。

第　　　７　　　表 粗蛋白質　　　　　７３．１重量％ ＦＡＡ　　　　　　　１９．８重量％ 灰分　　　　　　　　４．６重量％ ＡＡＡ　　　　　　　　０．９重量％ ＢＣＡＡ　　　　　　２３．８重量％ メチオニン　　　　　１．０重量％ ＢＣＡＡ／ＡＡＡ　　３３．０　（モル比）実施例１〜
２０ 上記参考例１〜６で得たＢＣＡＡの含量の高いオリゴペ
プチド混合物、ラクトシュクロース、炭水化物その他の
第８表に記載の粉末状の各成分を所定量使用し、これら
を均一となるまで混合して本発明組成物を得た。

なお、ラクトシュクロースとしては、粉末状のもの（純
度９８％、観林原生物化学研究所製）を用いた。

また、第８表の数値は、本発明組成物の乾燥重量１００
ｇ中の各成分のグラム数（乾燥重量基準）を示す。

薬理試験例１ ラット小腸におけるグルタミンからのアンモニア生成に
及ぼすラクトシュクロース（ＬＳ）の影響を、ラクチュ
ロース（Ｌ　Ｌ）と比較して試験した。

小腸におけるアンモニア生成については、グルタミンを
添加して生成を増加させる条件下で試験した。

実験方法は次の通りである。

（１）実験動物 Ｓｐ＋ａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ系雄ラット（体重２４６
〜２８８ｇ）５匹 （２）被験物 ラクトシュクロース（ＬＳ）：純度９８％。

轢林原生物化学研究所製　　　　　゛ ラクチュロース（ＬＬ）：純度９８％、フナコン薬品（
株）製 （３）実施内容 一夜絶食したラットを、断頭で瀉血した後、直ちに小腸
を摘出した。摘出した小腸の回腸下部２０ｃｍを用いて
、氷冷したクレブスリンゲル緩衝液（ＫＲＢ　；　ｐＨ
８，２）中で、組織重量的５０ｍｇの小片を作成した。

この小片の中から無作為に１個づつを選び、水冷中で、
１０ｍＭグルタミンＫＲＢ溶液２ｍｌを入れた各実験群
の試験管に移した。各実験群は、この溶液にそれぞれの
被験物が終濃度で０．１０．２０％になるように調整し
た。小片を入れた試験管は、３７℃で９０分間インキュ
ベートした。その反応終了後、組織小片と溶液のアンモ
ニア濃度を測定した。

結果を第２図および第３図に示す。

第２図は、９０分の反応時間後に溶液（Ｍｅｄｉｕｍ）
中に放出されたアンモニア量を示すグラフである。第３
図は、その時の組織小片（Ｔｉｓｓｕｅ）中のアンモニ
ア量を示すグラフである。

それぞれのグラフの横軸は、被験物の濃度を示す。

第２図から明らかなように、溶液中に放出されたアンモ
ニアは、被験物を添加しない場合に比し、ＬＳ添加群で
は１０％濃度で低下したが、ＬＬ添加群では１０％濃度
では低下傾向を示さなかった。

２０％濃度では、ＬＳもＬＬも同等の効果であった。

一方、第３図から明らかなように、組織小片中のアンモ
ニアは、両者とも同様に低下傾向を示したが、溶液中と
同様、１０％濃度でＬＳ添加群の低下が大きかった。

以上より、ＬＳは、ＬＬに比べて、低濃度でグルタミン
からのアンモニア生成を抑制する効果がある事が判る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、参考例１で得られたＬＡＰの高速液体クロマ
トグラフィーによる分子量分布の測定結果を示すチャー
トである。 第２図は、９０分の反応時間後に溶液（Ｍｅｄｉｕｍ）
中に放出されたアンモニア量を示すグラフであり、第３
図は、その時の組織小片（Ｔｉｓｓ、ｕｅ）中のアンモ
ニア量を示すグラフである。 （以　上） 第１図 も２出Ｂ１間（会） 第２図 １庄（％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［１］（分枝鎖アミノ酸／芳香族アミノ酸）モル比が７
   以上の含窒素化合物とラクトシュクロースとを含有する
   ことを特徴とする肝疾患患者用組成物。 ［２］（ａ）動植物蛋白質を酵素で加水分解して得られ
   る平均分子量２００〜５０００、遊離アミノ酸が３５重
   量％以下、（分枝鎖アミノ酸／芳香族アミノ酸）モル比
   が７以上、全アミノ酸組成中、分枝鎖アミノ酸が１５〜
   ２５重量％、芳香族アミノ酸が０．１〜２．５重量％及
   びメチオニンが０．５〜１．５重量％のオリゴペプチド
   混合物（ＬＡＰ）を乾燥重量基準で１重量部及び （ｂ）ラクトシュクロースを乾燥重量基準で０．１〜３
   重量部含有することを特徴とする肝疾患患者用組成物。 ［３］（ａ）動植物蛋白質を酵素で加水分解して得られ
   る平均分子量２００〜５０００、遊離アミノ酸が３５重
   量％以下、（分枝鎖アミノ酸／芳香族アミノ酸）モル比
   が７以上、全アミノ酸組成中、分枝鎖アミノ酸が１５〜
   ２５重量％、芳香族アミノ酸が０．１〜２．５重量％及
   びメチオニンが０．５〜１．５重量％のオリゴペプチド
   混合物（ＬＡＰ）１重量部（乾燥重量基準）に対して、
   アミノ酸（ＡＡ）を０〜１重量部含み（アミノ酸（ＡＡ
   ）は、バリン、ロイシン、イソロイシンを５０重量％以
   上含むアミノ酸）、上記ＬＡＰとＡＡとの合計量に対し
   て、動植物蛋白質を０〜１．５重量部含有する含窒素化
   合物、 （ｂ）該含窒素化合物１重量部（乾燥重量基準）に対し
   て、０．１〜３重量部（乾燥重量基準）のラクトシュク
   ロース、及び （ｃ）該含窒素化合物１重量部（乾燥重量基準）に対し
   て、１〜３重量部の炭水化物 を含有することを特徴とする肝疾患患者用組成物。