KR19990082084A

KR19990082084A - 인터페론으로 선행치료한 hcv 환자를 재치료하기 위한 제약학적 조성물

Info

Publication number: KR19990082084A
Application number: KR1019980705806A
Authority: KR
Inventors: 래리 블래트; 마이클 클라인
Original assignee: 스티븐 엠. 오드레; 암겐 인코포레이티드
Priority date: 1996-02-05
Filing date: 1997-01-13
Publication date: 1999-11-15
Also published as: JP2000504010A; EP0879059A1; ZA97721B; CN1217660A; WO1997027866A1; CZ231998A3; NO983410L; BR9700829A; IL125494A0; US5980884A; HUP9900929A3; AU1531897A; EA199800674A1; SK101798A3; HUP9900929A2; NO983410D0

Abstract

본 발명은 인터페론으로 선행치료한 후 정상치의 상한선 이상의 혈청 ALT 값을 나타내는 HCV 환자를 치료학적 유효량의 인터페론 칸센서스를 사용하여 재치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

칸센서스 인터페론을 사용한 Ｃ 형 간염으로 고생하는 환자의 재치료 방법

본 발명은 인터페론 치료의 초기과정에 반응하지 않거나, 인터페론 요법 중지에 따른 재발로 고생하는, C 형 간염 바이러스(HCV) 로 고통받는 환자를 칸센서스 인터페론을 사용하여 재치료하는 방법에 관한 것이다.

C 형 간염 바이러스 (HCV) 는 바이러스성 간염을 유발하는 것으로 알려져 있는 5 가지 바이러스 인자 중 하나이다. HCV 는 누클레오티드 서열 및 게놈 구조면에서 플라비바이러스나 페스티바이러스와 닮은 작은 RNA 바이러스이다 (Houghton 등의 Hepatology, 14 : 381, 1991 참조).

HCV 로 활성적으로 감염된 환자들은 혈액내에 HCV - RNA 를 가지고 있는데, 이것은 역전사를 사용하는 민감한 검정에 이은 폴리머라제 사슬 반응 증폭 (RT - PCR) 을 이용하여 검출될 수 있다 (Weiner 등의, Lancet, 335 : 1, 1990 참조). HCV 는 단독으로 복제되지 않을 경우, 간에서 대량 복제되어 급성 및 간염을 유발한다.

HCV 가 미국에서 매년 160,000 개의 새로운 경우의 급성 간염의 원인이라는 것이 센터즈 포 디시즈 컨트롤 앤드 프리벤션 (Centers for Disease Control and Prevention) 에 의해 추정되었다. 대부분의 환자들이 무증후성인 반면, 이들 환자중 약 25 % 는 황달이나 간염의 다른 증후를 나타낼 수도 있으며, 이들 환자중 70 % 만큼이나 많은 환자들은 혈청 알라닌 아미노전이효소 (ALT) 수준이 지속적으로 상승될 뿐만 아니라 순환 HCV - RNA 가 연속적으로 존재함으로써 입증되는 바와 같은 만성 간 질환으로 진행될 수도 있다. 또한, HCV 감염이 간세포 암종으로 진행되는 것에 관하여도 문헌화 되어 있다 (Tong 등의, WJM, 160, 2 : 133 - 138, 1994 참조). 센터즈 포 디시즈 컨트롤에 의해 착수된 유행병학 연구는, HCV 감염중 단지 4 % 만이 수혈에 의해 전달되고, 혈액투석에 의해 3 %, 성 전달에 의해 10 %, 정맥내 약물 사용에 의해 35 % 가 전달되며, 48 % 의 경우에 있어 HCV 전달 기작은 알려져 있지 않다고 제안한다.

인터페론은 항바이러스성 및 항증식성 활성 둘 다를 나타내는 사이토카인 (cytokine) 의 아류이다. 생화학적 및 면역학적 특성을 기초로 하여 자연 발생적인 인체 인터페론은 다음 세 종류로 분류된다 : 인터페론 - 알파 (백혈구), 인터페론 - 베타 (섬유아세포) 및 인터페론 - 감마(면역체). 별개의 아미노산 서열을 갖는 최소한 14 개의 알파 인터페론 (아유형 A 내지 H 로 분류됨)이, 이들 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 를 분리하여 서열결정함으로써 확인되어 졌다. 알파 인터페론은 이들의 항바이러스성 및 항종양성 성장억제로 인해 잠정적 치료제로서 상당한 주목을 받아 왔다.

미국 특허 번호 제 4,695,623 호 및 제 4,897,471 호는 자연 발생적인 알파 인터페론 아유형 폴리펩티드들 사이의 각 위치에서 발견되는 공통 또는 우세한 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 갖는, 칸센서스 인터페론 (IFN - con) 이라고 언급한 새로운 인체 인터페론 폴리펩티드에 관해 기술하고 있다. 기술된 IFN - con 아미노산 서열은 IFN - con₁, IFN - con₂, 및 IFN - con₃로 명명된다. IFN - con 을 코딩하는 제조 유전자의 제조방법 및 상기 유전자의 E. coli 내 발현 역시 기술되어 있다.재조합 IFN - con 의 상대 항바이러스성 활성도, 항증식성 활성도 및 자연 사멸세포 활성도를, 백혈구나 아니면 다른 재조합 유형의 한 인터페론과 비교하는 시험관내 연구는, IFN - con 이 질량을 기초로 비교했을 때 상당히 더 높은 활성도를 나타낸다는 것을 설명한다 (Ozes 등의 J Interferon Research, 12 : 55 - 59, 1992)

미국 특허 번호 제 5,372,808 호는 칸센서스 인터페론을 사용한 질병 치료방법을 기술하고 있다. 이 문헌은 알파 인터페론에 의한 치료에 감수성인 질병 치료에 IFN - con 을 사용하면 알파 인터페론을 사용할 때와 동일한 정도의 부작용이 환자에게서 발생되지 않는다는 것을 설명한다. 또한, 바람직스럽지 못한 부작용의 빈도나 심각성을 실질적으로 상응하여 증가시키지 않고서, 치료학적 잇점을 증가시키는 3 - 5 배 더 많은 투여량의 IFN - con 을 사용할 수 있다는 것을 밝히고 있다.

HCV 는 미국 식품 의약품국이 승인한 인터페론에 대한 몇몇 임상 지시 (indication) 중 하나이며, IFN - α 가 현재 만성 HCV 에 사용하도록 허가되어 있다 (Hoofnagle 등의 Interferon : Principles and Medical Applications, 1st Edition, Chap. 31, pgs 433 - 462, 1992 참조).

IFN - α 요법 중에 발생하는 반응 유형은 다음과 같이 기술할 수 있다 : (1) 환자의 혈청 ALT 값이 치료 첫 달 이내에 감소하기 시작하는 연속적인 완전 반응("지속적")은 종종 2 - 3 달 까지 정상이며, 요법이 중지된 후에도 여전히 정상이다 (이들 환자는 혈청 HCV RNA 에 대해 음성적일 수도 있다) ; (2) 요법이 중지되었을 때 재발을 초래하는 일시적 완전 반응 ("재발") ; (3) 부분 또는 일시적 반응, 이 경우 환자의 혈청 ALT 값은 감소하지만 정상 또는 일시적 정상으로 되지 않으며 인터페론 요법을 지속시켜도 상승하지 않는다 ("부분 반응") ; 및 (4) 비반응, 이 경우 환자의 혈청 ALT 활성도는 인터페론 치료 중에 여전히 상승한다 ("비-반응").

임상효능을 수득하기 위한 충분한 투여량의 IFN - α 의 사용은 (즉, 약 1 X 10⁶유닛/치료의 양 및 그 이상) 보통 발열, 두통, 혼수, 관절통 및 근육통을 특징으로 하는 "유행성감기 - 유사" 증후군과 관련된다 (Tyring 등의 Interferon : Principles and Medical Applications, 1st Edition, Section VIII., pgs 399 - 408, 1992 참조). 더 많은 투여량, 즉 5 - 10 X 10⁶유닛/치료 및 그 이상에서, 다른 독성들은 더 많이 빈번해지며 투여량 - 제한적일 수 있다. 이러한 결과는 구역, 구토, 설사 및 식욕부진을 포함한다 (동일문헌 pg 403 참조). 고투여량 투여와 관련된 실험변화는 상대 백혈구감소증 및 혈소판감소증과 간 효소의 혈청 상승을 포함한다 (동일문헌 참조).

만성 HCV 에 대해 권장된 IFN - α 요법은 6 내지 12 달 동안 3 - 5 MU 을 매주 3 회 피하적으로나 아니면 근육내 투여하는 것이다 (예를들어, Davis 등의, N Engl J Med., 321 : 1501 - 1506 , 1989 ; Marcellin 등의, hepatology, 13 : 393 - 397, 1991 ; Causse 등의, Gastroenterology, 101 : 497 - 502 , 1991 ; Linsey 등의 Hepatology, 18 : 106a, 1993 참조). 일반적으로, IFN - α 로 치료한 환자 중 약 50 % 는 요법이 끝날 때 까지는 정상의 혈청 ALT 수준을 나타낸다. 그러나, IFN - α 치료를 중지한 후 반응 환자 중 50 - 100 % 는 재발하였으며, 0 - 25 % 의 "지속적인" ALT 반응률 및 0 - 25 % 의 "재발" 반응률이 초래되었다.

만성 HCV 의 IFN - α 치료와 관련되는 결점에 비추어, 연구자들은 보다 많은 투여량 사용에 초점을 맞추는 몇몇 시도와 함께 만성 HCV 의 반응률을 증가시키고자 하였다. 이 연구에 대한 보고는 IFN - α 의 보다 많은 투여량, 즉 매일 5 - 10 MU TIW 가 장기간 ALT 반응률을 증가시킬 수 있다고 제안한다 (예를들어, Linsey 등의, Hepatology, 18 : 106a, 1993 ; Hoofnagle 등의, N Engl J Med., 315 : 1575 - 1578, 1989 ; Kakumu 등의, Am J Gastroenterology, 85 : 655 - 659, 1990 참조).

그러나, 독성 증가가 수반되기 때문에, 이 고투여량은 유지되기 어려우므로 매일 10 MU 까지의 투여량을 사용하는 연구를, 이 치료를 위해 입원한 환자에게 수행하였다 (Iino 등의, Dig Dis Sci., 38 : 612 - 618, 1993 참조).

다른 시도는 IFN - α 의 재치료법에 중점을 두었다. 예를들어, Toyoda 등의, Amer. Jour. of Gastroent., 89 : 9 : 1453 - 1457, 1994 문헌은 재치료 받을 환자를 선택하기 위한 견지를 얻기 위해 IFN - α 를 수반한 만성 HCV 재치료를 분석하였다. Toyoda 등은 23 명의 환자 (15 명은 재발 환자, 8 명은 비반응 환자)를 재치료하여, 8 명 (34.8 %) 의 환자가 재치료시 혈청 ALT 값이 정상화되었음을 보고하였다. 8 명의 환자 모두는 초기 IFN - α 치료 기간이 끝났을 때 검출 불가능한 혈청 HCV - RNA 를 가졌던 "재발" 그룹의 환자였다. 그러한 발견에 기초하여, Toyoda 등은, 재치료를 받아야 하는 환자를 선택할 때 유전자형, HCV - RNA 농도 및 초기 치료에 대한 임상 반응과 같은 신중한 고려 사항이 필요하며, 환자가 초기 치료가 끝났을 때 검출불가능한 혈청 HCV - RNA 를 가지고 있는 "재발" 의 경우 인터페론 재치료가 효과적일 수 있다는 결론을 내렸다.

Weiland 등의 Scand J Infect Dis., 25 : 25 - 30, 1993 문헌은 10 명의 "재발" 환자를 IFN - α 로 재치료한 결과를 보고하고 있다 (10 명의 환자 모두는 9 달의 초기 치료중에 혈청 ALT 수준이 정상화되었다).

Weiland 등은, 대부분 환자 (6/10) 를 일단 다시 치료하면 6 - 달 과정의 재치료로 혈청 ALT 수준의 정상화가 유도되었으며 혈청내 HCV - RNA 역가는 재치료 중에 검출불가능한 수준으로 떨어졌으나, 모든 환자는 치료 중지후에 곧 다시 재발하였는데, 즉 제 2 치료과정은 "지속적" 반응을 지닌 환자의 수를 증가시키는데 실패했다는 결론을 내렸다.

Marcellin 등의 J. Infect Dis., 167 : 780, 1993 문헌은 초기 치료에 반응하지 않거나 초기 치료후에 재발되는 만성 HCV 환자에 있어 IFN - α 를 수반한 재치료의 효능을 평가하는 연구에 대해 기술하고 있다.

재치료되는 12 명의 환자에 있어, 동일 투여량의 동일 인터페론으로 재치료할때 어떠한 "지속적" 반응도 유도되지 않았다. 재치료에 대한 전체 반응률은 첫번째 치료에서 관찰된 반응률과 다르지 않았다, 즉 재발 환자들이 반응했어도 다시 재발하였는데, 초기 치료에서 비반응 환자들이 재치료에서 비반응 환자였다.

Marriott 등의 J. Infect Dis., 166 : 1200 - 1201, 1992 문헌은 IFN 치료의 첫번째 주기에서 "재발" 또는 "비반응" 환자였던 환자에 대한 두번째 주기의 IFN 투여에 관한 가능한 잇점을 평가하였다. 재치료되는 환자 중에서 70 % (14/20)가 재치료 중에 혈청 ALT 값이 정상화되었는데, 이것은 "재발" 환자 중 90 % 가 혈청 ALT 수준이 정상화 된 것이고, "비반응" 환자의 단지 28 % 가 재치료 중에 정상화된 것이다.

재치료 중에 정상화된 이 14 명의 환자 중에서 단 1 명이 "지속적" 반응을 지녔다. Marriott 등은, 제 2 주기 요법은 단지 일시적인 잇점을 제공할 뿐 "지속적" 혈청 ALT 정상화 비율을 증진시키는 데 유용하지 않다고 결론지었다.

Schvarcz 등의 Scand J Infect Dis., 23 : 413 - 420, 1991 문헌은 "비반응" 환자에게 인터페론의 투여량을 증가시켜 치료한 결과에 대해 보고하고 있다. 6 명의 "비반응" 환자를 매주 3 회 (t. i. w.) 3 MU 알파 - 2b 인터페론으로 치료하고 최소한 8 주 동안 6 MU t.i.w. 로 재치료하였다. Schvarcz 등은 "비반응" 환자 중 어느 환자도 고투여량으로 재치료하는 동안 혈청 ALT 수준이 정상화되지 않았음을 보고하였다.

게다가, 투여량이 증가되면서, 부작용은 훨씬 더 두드러졌다.

Arase 등의 J. of Gastroent., 29 : 299 - 304, 1994 문헌은 초기 인터페론 베타 치료의 반응에 실패한 환자를 인체 림프아세포 알파 인터페론을 사용하여 재치료한 결과를 연구하였다. 특히, Arase 등은 초기 치료후 혈청 ALT 수준에 관한 재치료 결과를 연구하였는데, IFN - α 의 고투여량 (6 MU) 과 연장된 재투여가, HCV 아유형 Ⅲ 를 지닌 환자나 혈청 ALT 수준의 일시적 정상화를 나타내는 환자, 및 초기 치료중에 또는 치료후에 혈청 HCV - RNA 에 대해 음성인 환자에 대한 훌륭한 전략일 수 있다는 결론을 내렸다. 그러나, HCV 아유형 Ⅱ 나 지속적인 양성 혈청 HCV - RNA 를 지닌 환자 및 초기 치료중과 치료후에 비정상 혈청 ALT 수준을 갖는 환자의 경우, IFN - α 를 수반한 재치료는 실패할 것 같다.

상기 참고로 인용한 문헌을 기초로 하면, IFN - α 를 수반한 재치료는 "재발" 환자로 그 유효성이 제한되며, "비반응" 환자에게서의 유효성은 만일 있다해도 얼마 안 되는 것 같다. 특히, 재치료는 지속적인 혈청 ALT 정상화 비율을 증진시키는데, 즉 "지속적" 반응에 유용하지 않다. 그래서, HCV 의 IFN - α 요법에 대한 새로운 접근법이나 수정이 필요하다는 것은 명백하다. 따라서, 본 발명의 목적은 IFN - con 을 사용하여 HCV 로 고생하는 환자를 재치료하는 방법을 제공하며, 이에 의해 "지속적" 반응률을 증가시키는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 IFN - α 치료에 반응하지 못하는 HCV 환자나 IFN - α 치료 중지 후에 HCV 가 재발된 환자에게 치료학적 유효량의 IFN - con 을 사용하는 재치료방법을 포함한다. 본 발명은, IFN - con 으로 HCV 환자를 재치료함으로써 재발 환자 및/또는 비반응 환자에 대하여 대략 46 % 의 반응률을 이끌어냈다는 발견과 이러한 재치료가 ALT 정상화의 지속률을 증진시키는 데 유용하다는 발견에 근거를 두고 있다.

IFN - con 은 항증식 활성을 갖는 자연발생적이지 않은 폴리펩티드이다. 바람직하게, IFN - con 은 IFN - con₁, IFN - con₂, 또는 IFN - con₃의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드이다. 가장 바람직하게, IFN - con 은 IFN - con₁의 아미노산 서열을 갖는다.

본원에 사용한 바와 같이, 인체 인터페론 칸센서스 (IFN - con) 는 자연발생적이지 않은 폴리펩티드를 의미하는데, 이 폴리펩티드는 대다수의 자연발생적인 인체 백혈구 인터페론 아형 서열을 표시하는 IFN - α 의 부분집합에 공통적인 아미노산 잔기를 주로 포함하며, 모든 아형에 공통적인 아미노산이 존재하지 않는 경우에는, 이들 위치 중 하나 또는 그 이상의 위치에서 그 위치에 주로 나타나는 아미노산을 포함하고 그렇지 않을 경우에는 자연발생적인 아형중 적어도 하나의 위치에 존재하지 않는 모든 아미노산을 포함한다. IFN - con 은 공동 소유의 미국 특허 제 4,695,623 호 및 4,897,471 호에 기술된, IFN - con₁, IFN - con₂, 및 IFN - con₃로 명명된 아미노산 서열을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않으며 상기 문헌 전체는 본원에서 참고문헌으로 인용되었다. IFN - con 을 코딩하는 DNA 서열은 상기 언급한 특허에 기술된 것이나 그외의 표준적인 방법에 의해 합성할 수 있다.

IFN - con 폴리펩티드는 박테리아 숙주, 특히 E. coli 내로 형질전환시키거나 형질감염시킨 제조 DNA 서열의 발현산물이 바람직하다.

환언하면, IFN - con 은 재조합 IFN - con 이다. IFN - con 은 E. coli 에서 생산하는 것이 바람직하며, 본 분야의 숙련자들에게 공지된 방법과 Klein 등의 J. Chromatog. 454 : 205 - 215 (1988) 문헌에 일반적으로 기술된 바와 같이 정제한다. 이러한 방법으로 정제된 IFN - con₁은 T98G 인체 세포주를 이용한 세포변성 효과 억제 검정 (cytopathic effect inhibition assay) 으로 측정한 결과 3 X 10⁹유닛/mg 단백질의 고유 활성도를 갖는 것으로 보고되었다 [Fish 등의 J. Interferon Res. 9, 97 - 114 (1989) 참조].

본 발명은 IFN - α 치료에 반응하지 않았던 HCV 환자나 IFN - α 치료에 반응하였으나 치료 중지시에 HCV 가 재발한 환자에게 치료학적 유효량의 IFN - con 을 사용하여 재치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시형태는 치료학적 유효량의 IFN - con₁, IFN - con₂, 또는 IFN - con₃를 투여함을 포함하는 재치료방법이다. 치료학적 유효량의 IFN - con₁을 투여하는 것이 보다 바람직하다. 15 MU 의 IFN - con₁을 24 주 또는 48 주 동안 매주 3 회씩 피하투여하는 것이 가장 바람직하다.

하기 실시예 1 에 있어서, IFN - con₁은 IFN 치료에 반응하지 않았거나 IFN 치료를 중지하였을 때 재발된 환자에게서 대략 46 % 의 반응을 유도하는 데 유효한 것으로 나타나 있다. 보다 중요한 것은 재치료 환자의 27 % 가 "지속적인" 반응성을 갖는 것으로 나타난다는 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니라 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해 제공하는 것이다.

실시예 1

인터페론으로 선행 치료한 후 HCV 환자에게 투여한 IFN - con₁의 효능

인터페론으로 치료한 후에도 정상치의 상한선 이상의 혈청 ALT 값을 나타내는 HCV 환자, 즉 "재발" 환자나 "비반응성" 환자에 대하여 IFN - con₁재치료 효능을 알아보기 위해 무작위, 오픈 - 라벨, 다중심적인 연구를 실시하였다. 재치료 과정 중에 혈청 ALT 값의 변화를 측정함으로써 IFN - con₁의 효능을 평가하였다. 또한 PCR 분석으로 측정함으로써 혈청 HCV RNA 에 대한 IFN - con₁재치료 효과 및 반응 지속성을 결정하였다. 두개의 독립적인 군으로 나누어 동시에 연구하였다 : A 군 (재치료) 과 B 군 (관찰군).

A. 생산기술

미국 특허 번호 제 4,695,623 호 및 제 4,897,471 호에 기술된 방법을 이용하여 E. coli 에서 IFN - con₁을 생산하였다. Klein 등의 상기문헌 (1988) 에 일반적으로 기술된 방법에 따라 IFN - con₂을 정제하였다. 본 연구에 있어서 IFN - con₁을 피하투여하기 위하여, 투명하고 무색의 미립자가 없는 멸균 단백질 용액에 IFN - con₁을 가하였고, 멸균여과하여 바이알에 담기 전에 수성 완충용액에서 제형화하였다.

재조합 IFN - con₁은 적어도 95 % 는 순수하다.

B. 환자 선별

본 연구에는 암젠 인코포레이티드 프로토콜 CIFN - 9210 을 완비한 약 431 명의 환자가 포함되었다. CIFN - 9210 은, 3 μg (3 MU) 및 9 μg (9 MU) 투여량의 IFN - con₁투여 효과를 15 μg (3 MU) 의 Intron(등록상표) A (셰링 - 플러프에서 입수) 와 비교하여 평가하기 위한 이중 맹검, 무작위, 양성 - 대조, 다중심적인 연구였다. 반응의 지속성, 치료 전후에 환자의 혈청 HCV RNA 변화, 간 조직 구조, 인터페론에 대한 항체 형성 및 삶의 질을 비교하였다.

CIFN - 9210 에 적합한 환자는 적당한 골수와 기관 기능 및 정상치의 상한선 보다 1.5 배 더 큰 ALT 를 갖는 만성 HCV 를 앓고 있으며 양성 HCV RNA 를 수반하는 최소한 18 세 이상의 환자여야 한다. 3 μg 의 IFN - con₁, 9 μg 의 IFN - con₁또는 15 μg 의 Intron(등록상표) A 를 24 주동안 매주 3 회씩 적당한 환자에게 무작위로 피하투여하였다.

그런 다음 환자를 24 주동안 관찰하였다.

ALT 에 대한 효능의 반응 기준은 다음과 같다 : (1) 완전 반응 (ALT - CR) 은 이중 맹검 치료 기간의 말기에 ALT 값이 정상치의 상한선보다 작거나 같은 기간중 어느 때에도 ALT 값이 정상치의 상한선보다 작거나 같은 채로 한달 동안 감소되는 것으로 규정하였다 ; (2) 대체적인 완전 반응 (ALT - NCR) 은 이중 맹검 치료 기간의 말기에 ALT 값이 정상치 상한선의 1.5 배보다 작거나 같은 기간 중 어느 때에도 ALT 값이 정상치 상한선의 1.5 배보다 작거나 같은 채로 한달 동안 다소 감소하는 것으로 규정하였다 ; (3) 부분적 반응 (ALT - PR) 은 이중 맹검 치료 기간 중 어느 때에도 ALT 값이 정상치 상한선의 1.5 배 이상, 기준치의 50 % 이하로 감소하는 것으로 한정하였다. ALT - PR 로 분류되기 위해서는 이중 맹검 치료 기간의 말기에 정상치 상한선의 1.5 배 이상, 기준치의 50 % 이하로 감소되어야 한다 ; (4) 상기 특정한 기준에 조금도 맞지 않는 반응은 비반응 (ALT - NR) 로 간주하였다.

프로토콜 CIFN - 9210 에 있어서 치료후 24 주간의 관찰 기간 말기에 정상치의 상한선 이상의 혈청 ALT 값을 갖는 환자와 혈청 ALT 값이 프로토콜 CIFN - 9210 의 정상치에 이른 후에 프로토콜 CIFN - 9210 종결후 약 4 년 이내에 정상치의 상한선 이상으로 증가한 환자에게서 효능을 평가하였다.

C. 재치료 과정

A 군 치료

프로토콜 CIFN - 9210 종결후 약 28 일 이내에 적당한 환자를 기록하였다. 적어도 2 주째에 별도로 두 결과를 측정하여 정상치의 상한선 이상의 혈청 ALT 값을 갖는 환자를 기록하였고, 24 주 또는 48 주동안 1 : 1 의 비율로 15 μg 의 IFN - con₁을 무작위적으로 투여치료하였다.

실험 약물은 적어도 48 시간째에 별도로 매주 3 회씩 피하투여하였다. 안정성, 효능 및 연구 전반에 걸친 실험 약물의 관용성에 대하여 환자를 모니터하였다. 24 주 또는 48 주의 치료 기간 말기 및 치료후 24 주간의 관찰 기간 말기의 반응성을 측정하였다.

재치료 시작후 3 개월 이내에, 혈청 ALT 값이 연구 참가자의 기준 값에서 최소한 50 % 감소하였거나 정상치 상한선의 1.5 배보다 작게 감소한 것으로 나타난 환자는 연구에서 제외시켰다. 또한 48 주간 재치료한 환자를 임의추출하여 연구자의 소견상, 24 주간 부가적인 잇점을 나타내지 않은 환자의 일부도 연구에서 제외시켰다.

실험 약물과 관련하여 정도에 따라 연구자가 판단하여 견디기 어려운 2 등급 독성, 3 등급 독성 또는 4 등급 호중구감소증 [월드 헬스 오거니제이션 (World health Organization) 에 의한 기준 및 Miller 등의 Cancer 47 : 210 - 211, 1981 문헌에 기술된 기준] 을 앓는 환자는, 연구자에 의해 그 독성이 견딜 수 있는 2 등급 독성 또는 그 이하로 판단될 때까지 실험 약물 투여를 보류하였다. 표 1 에 나타낸 바와 같이 횟수가 거듭할수록 보다 낮은 투여량의 실험 약물로 재시작하였다.

독성에 기인한 투여량 감소

독성^★★	IFN - con₁투여량 (μg)	주사부피 (mL)
·	15	0.5
1 등급	12	0.4
2 등급	9	0.3
3 등급	6	0.2
4 등급	3	0.1
^★★4 이상 투여량을 감소시킨 환자는 연구에서 제외시켰다.

4 이상 투여량을 감소시킬 필요가 있거나 14 일 이상 실험 약물과 관련하여 견디기 어려운 2 등급 독성이나 3 등급 독성 (호중구감소증 제외) 을 보이는 환자는 연구에서 제외시켰다. 4 등급 독성 (호중구감소증 제외) 을 나타내는 환자도 제외시켰다. 24 주 또는 48 주의 재치료 기간을 마친 환자는 부가적으로 4 년까지 치료후 관찰 기간이 지속될 것이다.

B 군 치료

프로토콜 CIFN - 9210 종결후 (60 주) 28 일 이내에 정상치의 상한선보다 작거나 같은 혈청 ALT 값을 갖는 환자를 B 군으로 분류하여 반응의 지속성 (혈청 ALT 값이 정상치 이내인 기간) 과 재발 시기 (혈청 ALT 값이 정상치의 상한선 이상으로 증가하는 시기) 에 대하여 4 년간 조사하였다. 이들 환자는 재발 시기에 새로운 임의 번호를 부여받아 상기한 바와 같이 재치료 군인 A 군에 배정받게 될 것이다.

D. 결과

15 μg 의 IFN - con1 으로 재치료한 후 정상적인 ALT 값을 갖는 환 자의 백분율

선행 치료 군^★	24 주간의 치료 종결
Intron(등록상표)A (15μg)	43 % (28/65)
IFN - con₁(3μg)	42 % (25/59)
IFN - con₁(9μg)	54 % (26/48)
^★이것은 선행 치료에 사용한 인터페론의 종류와 투여량을 나타낸다.

상기 표 2 에 나타낸 바와 같이, 24 주간 매주 3 회씩 15 μg 의 IFN - con₁으로 환자를 재치료하면 42 % 내지 54 % 에 걸친 ALT 완전 반응률을 나타냈다. 이것은 IFN - con₁을 이용한 재치료가 인터페론 치료에 반응하지 않았거나 치료 중지후 재발된 환자에게서 완전 반응을 유도하는 데 유용함을 시사한다.

15 μg 의 IFN - con₁으로 재치료한 후 "지속적" 반응을 보인 환자 의 백분율

선행 치료 군^★	치료 중지후 12 주
Intron(등록상표)A (15μg)	25 % (16/65)
IFN - con₁(3μg)	25 % (15/59)
IFN - con₁(9μg)	33 % (16/48)
^★이것은 선행 치료에 사용한 인터페론의 종류와 투여량을 나타낸다.

상기 표 3 에 나타낸 바와 같이, 24 주간 매주 3 회씩 15 μg 의 IFN - con₁으로 재치료한 결과 25 % 내지 33 % 에 걸친 "지속적" 반응률을 갖는 것으로 나타났다. 이러한 데이타는 앞서 보고된 치료 및/또는 재치료 섭생법에 비하여 IFN - con₁을 이용한 재치료가 만성 HCV 환자에게서 "지속적" 반응률을 증가시킴을 시사하는 것이다.

본 발명을 바람직한 실시형태로 기술한 반면, 본 분야의 숙련자들에 의한 수정 및 변형도 가능할 것으로 인지된다. 따라서, 첨부된 청구의 범위는 본 발명에서 청구하고자 하는 범위내에서의 모든 변형을 포함하고자 한다.

Claims

인터페론으로 선행치료한 HCV 환자에게 치료학적 유효량의 인터페론 칸센서스를 투여함을 포함하는, 인터페론으로 선행치료한 HCV 환자를 재치료하는 방법.
제 1 항에 있어서, 인터페론 칸센서스는 IFN - con₁, IFN - con₂및 IFN - con₃중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 인터페론 칸센서스가 IFN - con₁임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 인터페론 칸센서스는 외인성 DNA 서열의 원핵 발현 산물임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 치료학적 유효량은 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 비강내 또는 병소내 투여함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 치료학적 유효량은 24 주 동안 매주 3 회 15 μg 을 피하투여함을 특징으로 하는 방법.
HCV 로 고생하는, 인터페론 요법으로 선행치료한 환자에게 치료학적 유효량의 인터페론 칸센서스를 투여함을 포함하는, 상기 인터페론 요법으로 선행치료한 환자에게서 정상화된 혈청 알라닌 아미노전이효소 (ALT) 를 수득하는 방법.