SK101798A3 - Methods for retreatment of patients afflicted with hepatitis c using consensus interferon - Google Patents
Methods for retreatment of patients afflicted with hepatitis c using consensus interferon Download PDFInfo
- Publication number
- SK101798A3 SK101798A3 SK1017-98A SK101798A SK101798A3 SK 101798 A3 SK101798 A3 SK 101798A3 SK 101798 A SK101798 A SK 101798A SK 101798 A3 SK101798 A3 SK 101798A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ifn
- patients
- treatment
- con
- interferon
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka použitia konvenčného interferónu (IFN-con) na výrobu liečiva na preliečenie pacientov napadnutých vírom hepatitídy C (HCV), ktorí nereagujú na počiatočný priebeh liečenia interferónom, alebo ktorí, po prerušení terapie interferónom, trpia recidívou.
Doterajší stav techniky
Vírus hepatitídy C (HCV) je jedným z piatich vírusových činiteľov, o ktorých je známe, že spôsobujú vírusovú hepatitídu. HCV je malý RNA vírus, ktorý pripomína flavi- alebo pestivírusy svojou nukleotidovou sekvenciou a genomickou štruktúrou: Houghton a kol., Hepatalogy, 14:381, 1991. Pacienti aktívne infikovaní HCV majú v krvi HCV-RNA, ktorá môže byt detekovaná použitím citlivých testov používajúcich reverznú transkripciu nasledovanú amplifikáciou polymerázovej reťazovej reakcie (RT-PCR): Weiner a kol., Lancet, 335:1. 1990. HCV sa replikuje rozsiahlejšie, ak nie výhradne, v pečeni a spôsobuje akútnu a chronickú hepatitídu.
Centrum na kontrolu a prevenciu choroby odhadlo, že HCV je zodpovedný každý rok za 160 000 nových prípadov akútnej hepatitídy v Spojených štátoch. Pokiaí väčšina pacientov je bez príznakov, približne u 25 % týchto pacientov sa rozvinie žltačka alebo iné symtómy hepatitídy a až u 70 % týchto pacientov sa môže vyvinúť do chronického ochorenia pečene, ako sa to dokladá trvalým zvýšením hladiny sérovej alaninaminotransferázy (ALT), rovnako ako stálou prítomnosťou kružnicovej HCV-RNA. Progresia HCV infekcie na hepatocelulárny karcinóm je veími dobre dokumentovaná: Tong a kol., WJM.160,2: 133-138, 1994. Epidemiologické štúdie realizované centrami na kontrolu chorôb predpokladajú, že len 4 % HCV infekcií sa prenášajú krvnými transfúziami, 3 % hemodialýzou, 10 % sexuálnym prenosom, 35 % intravenóznym dávkovaním drogy a v 48 % nie je známy prenos.
Interferóny sú podtriedou cytokinov, ktoré vykazujú antivírusovú a antiproliferačnú aktivitu. Na báze biochemických a imunologických vlastností sú prirodzene sa vyskytujúce ludské interferóny združené do troch tried: Interferón- alfa (leukocyt), interferón- beta (fibroblast) a interferón - gama (imúnny). Aspoň štrnásť alfa interferónov (združených do subtypu A cez H), ktoré majú iné aminokyselinové sekvencie, boli identifikované izolovaním a sekventovaním DNA kódujúcich interferóny získali značný terapetuické činidlá vďaka svojej protivírusovej inhibícii a inhibícii rastu nádorov.
tieto polypeptidy. Alfa význam ako potenciálne
Americké patenty US 4 695 623 a 4 897 471 opisujú nové íudské interferónové polypeptidy, ktoré majú aminokyselinové sekvencie, ktoré zahŕňajú bežne prevažujúce aminokyseliny nájdené v každej pozícii madzi prirodzene sa vyskytujúcimi subtypami polypeptidových alfa interferónov a sú označované ako konvenčné interferóny (IFN-con). Opisované IFN-con amínokyselinové sekvencie sú označené ako IFN-con-j^ IFN-con2 a IFN-con-j. Taktiež je opísaná príprava vyrobených génov kódujúcich IFN-con a expresia uvedených génov v E.soli. Štúdie in vitro, ktoré porovnávajú relatívnu protivírusovú, antiproliferačnú a prirodzenú smrtiacu aktivitu buniek rekombinovaného IFN-con, bučí s leukocytom alebo inými interfe rónmi demonštrujú,že IFN-con vykazuje výrazne vyššiu aktivitu ak sa porovnávajú na hmotnostnéj báze: Ozes a kol., J Interferon Research, 12.: 55- 59, 1992.
Americký patent US 5 372 808 opisuje spôsoby liečenia choroby konvenčným interferónom. Uvádza sa, že IFN-con, ak sa použije pri liečení chorôb citlivých na liečenie alfa interferóny, nevykazuje u pacientov rovnaký stupeň vedľajších účinkov, ako majú alfa interferóny. Ďalej bolo uvedené, že môžu byt použité 3 až 5 krát vyššie dávky IFN-con, vedúce k zvýšeným terapeutickým účinkom, v podstate bez zodpovedajúceho zvýšenia opakovania alebo závažnosti nežiadúcich vedľajších účinkov.
HCV je jednou z niekoľkých klinických indikácií, pre ktoré boli interferóny schválené organizáciou Food and Drug administration a IFN- alfa je v súčasnosti patentovaný na použitie pri chronickej HCV: Hoofnagle a kol., Interferon: Principles and Medical Applications, 1. vydanie, kap. 31, str 433-462. Typy reakcií, ktoré sa objavujú počas terapie IFN-alfa, môžu byt charakterizované ako :(1) vytrvalá úplná odozva (trvanlivá), kedy hodnoty sérovej ALT pacientov začínajú klesat počas prvého mesiaca liečenia, normalizované sú často počas dvoch až troch mesiacoch a zostávajú normálne dokonca vtedy, ked je terapia zastavená (títo pacienti sa taktiež môžu stať negatívnymi pre sérovú HCV RNA): (2) prechodná úplná odozva, po nej nasleduje opätovné zhoršenie po zastavení terapie (opätovné zhoršenie); (3) čiastočná alebo prechodná odozva, kedy sa hodnoty sérovej ALT pacientov znižujú, ale nestávajú sa normálnymi, alebo sa stávajú dočasne normálnymi a potom sa zvyšujú aj napriek nepretržitej terapii interferónom (čiastočná odozva) a (4) bez odozvy, kedy aktivity sérovej ALT pacientov zostávajú počas liečby interferónom zvýšené (bez odozvy).
Použitím INF-alfa v dávke postačujúcej na poskytnutie klinickej účinnosti (napr. v množstvách okolo 10 x 106 jednotiek/liečenie a vyššie) je obyčajne spojené so syndrómom podobným chrípke, ktorý je charakterizovaný horúčkou, bolesťou hlavy, letargiou, ataralgiou a myalgiou: Tyring a kol., Interferon: Principles and Medical Applications, 1. vyd., Sekcia VIII, str 399- 408, 1992. Pri vyšších dávkach, napr. 5 -10 x 106 jednotiek/liečenie a vyššie, sú iné toxické účinky omnoho častejšie môžu byt obmedzením pre dávkovanie. Tieto účinky zahŕňajú nauzeu, zvracanie,hnačky a anorexiu:Id. v 403. Laboratórne zmeny spojené s podávaním velkých dávok obsahujú relatívnu leukopéniu a trombocytopéniu a zvýšenie séra v enzýmoch pečene: Id.
Doporučená liečba IFN-alfa na chronickú HCV je 3-5 MU trikrát týždenne buď subkutánne alebo inttramuskulárne počas 6 až 12 mesiacov: viď napr. Davis a kol., N Engl J Med., 321: 1501- 1506, 1989: Marcellin a kol., Hepatology,
13:393-397, 1991: Cause a kol. Gastroenterology, 101: 497502, 1991: Linsey a kol., Hepatology, 18 : 106a, 1993.
Všeobecne možno uviesť, že približne päťdesiat percent pacientov liečených IFN-alfa, vykazuje na konci liečenia normálne hodnoty séra ALT. Avšak následným prerušením liečenia IFN-alfa sa medzi 50 - 100 % zodpovedajúcich pacientov opätovne zhoršilo, čo má za násladok 0- 25 % trvanlivého podielu odozvy ALT, a 0- 25 % opätovného zhoršenia podielu odozvy. Bohužiaľ neexistujú spoľahlivé spôsoby, ako predpovedať, ktorí z pacientov budú pravdepodobne reagovať na IFN-alfa a ktorí z nich budú mat trvanlivú odozvu.
S ohľadom na nedostatky spojené s liečením chronického HCV pomocou IFN-alfa sa výskumní pracovníci zaoberali zvýšením podielu odozvy u chronického HCV s niekoľkými pokusmi zameranými na použitie vyšších dávok. Správy z týchto štúdií predpokladajú, že vyššie dávky IFN- alfa, napríklad medzi 5 a 10 MU TIW (trikrát týždenne) až denne, môžu zvýšit dlhodobé podiely odpovede ALT: viď napr. Linsey a kol., Hepatology 18: 106a, 1993: Hoofnagle a kol., N Engl J Med., 315:1575-1578, 1989: Kakumu a kol., Am J Gastroenterology, 85:655-659, 1990. Avšak vzhľadom na s tým spojené zvýšenie toxicity sú tieto dávky ťažko nastavitelné a štúdie, používajúce dávky nad 10 MU denne, boli realizované len u pacientov, ktorí boli hospitalizovaní vzhladom na túto liečbu: Tino a kol., Did Dis. Sci., 38:612-618, 1993.
Ďalšie pokusy boli zamerané na terapiu preliečením IFN-alfa. Napríklad Toyoda a kol., Amer. Jour. of Gastroent., 89:9: 1453-1457, 1994, analyzoval preliečenie chronického HCV s IFN- alfa, aby zistil hľadiská pre výber pacientov, ktorí ho použijú. Toyoda a kol. preliečili 23 pacientov (15 s opätovným zhoršením, 8 bez odozvy) a uviedli, že osem pacientov ( 34,8 %) malo počas preliečenia normalizované hodnoty ALT séra. Všetkých osem pacientov boli pacienti zo skupiny opätovného zhoršenia , ktorí mali nestanovitelnú sérovú HCV-RNA na konci ich počiatočného obdobia liečenia pomocou IFN-alfa. Na základe svojich zistení Toyoda a kol. vyvodili, že výber pacientov, ktorí budú preliečení, vyžaduje starostlivé zváženie genotypu, koncentráciu HCV-RNA a klinickú odozvu na počiatočné preliečenie interferónom môže byt účinné v prípadoch s opätovným zhoršením, kde má pacient nestanovítelnú sérovú HCV-RNA na konci svojho počiatočného liečenia.
Weiland a kol., Scand J Infect Dic., 25:25-30, 1993, uvádza výsledky preliečenia interferónom- alfa u 10 pacientov s opätovným zhoršením (všetkých 10 pacientov malo normalizovanú hladinu sérovej ALT počas devätmesačného počiatočného liečenia). Weiland a kol, vyvodili, že šestmesačná doba preliečenia indukovala normalizáciu hladín sérovej ALT ešte raz u väčšiny pacientov (6/10 ) a že titry v sére klesli počas preliečenia do nestanovitelných hodnôt, ale že všetci pacienti sa opakovane zhoršili zas rýchlo po prerušení liečenia, teda že druhé obdobie liečenia nemá úspech pri zvyšovaní počtu pacientov s trvanlivými odozvami.
Marcellin a kol., J Infect Dis., 167:780. 1993, opisujú štúdiu, ktorou bola testovaná účinnost preliečenia s IFN-alfa u pacientov s chronickým HCV, ktorí nereagovali, alebo ktorí sa po počiatočnom liečení opakovane zhoršli. Pri dvadsiatich pacientov, ktorí boli preliečení, neindukovalo preliečenie rovnakou dávkou rovnakého interferónu žiadne trvanlivé odozvy. Celkový podiel odozvy na preliečenie sa nelíšil od podielu pozorovaného pri prvom liečení, nap. pacienti s opätovným zhoršením mali odozvu, ale potom sa opäť zhoršili a pacienti bez odozvy na počiatočné liečenie boli bez odozvy na preliečení.
pacientom, alebo bez
Marriott a kol., J. Infect Dis., 166:1200-1201, 1992, zhodnotili možnú výhodu druhého cyklu podávania IFN ktorí boli pacientami s opätovným zhoršením odozvy na jeden cyklus liečenia IFN. Z opätovne preliečených pacientov malo počas preliečenia 70 % (14/20) normalizované hodnoty séra ALT, s 90 % z pacientov s opätovným zhoršením ktorí mali normalizované hodnoty sérovej ALT a len 28 % z pacientov bez odozvy normalizovaných počas preliečenia. Zo 14 pacientov, ktorí boli normalizovaní počas preliečenia , mal len jeden trvanlivú odozvu. Marriott a kol. usudzujú, že druhý cyklus terapie poskytol len prechodnú výhodu a nebol užitočný na zlepšenie rýchlosti trvanlivej normalizácie sérovej ALT.
Schvarcz a kol., Scand J Infect Dis., 23:413-420. 1991, uvádza výsledok liečenia so zvýšenými dávkami interferónu u pacientov bez odozvy. Šesť pacientov bez odozvy bolo ošetrených 3 MU alfa-2B interferónu trikrát v týždni (t.i.w.) a boli preliečení 6 MU t.i.w. aspoň počas 8 týždňov. Schvarcz a kol. uvádza, že žiaden z pacientov bez odozvy nemal počas preliečenia vyššími dávkami normalizované hladiny sérovej ALT. Ďalej so zvýšenými dávkami boli vedľajšie účinky omnoho viditeľnejšie.
Arase a kol., J. of Gastroent., 29:299-304, 1994, študoval výsledky preliečenia použitím ľudského lymfolastového alfa interferónu u pacientov, ktorí neuspeli pri odozve na počiatočné liečenie interferónom beta.
Konkrétne študoval Arase a kol. výsledky preliečenia vo vzťahu k hladinám sérovej ALT po počiatočnom liečení a vyvodil, že vysoká dávka (6 MU) a predĺžené opätovné podanie IFN-alfa môže byt strategicky významné u pacientov s HCV subtypom III, alebo u tývh, ktorí vykazujú prechodnú normalizáciu hladín sérovej ALT a ktorí sú negatívni na sérovú HCV-RNA počas alebo po ich počiatočnom liečení. Ale u pacientov s HCV subtypom II alebo trvalé pozitívnych sérovou HCV-RNA a abnormálnymi hladinami sérovej ALT počas alebo po ich počiatočnom liečení, je pravdepodobne preliečenie IFN-alfa neúspešné.
Ná základe vyššie uvedených zistených odkazov sa zdá, že preliečenie s IFN-alfa má obmedzené účinky u pacientov s opätovným zhoršením a malé, ak vôbec nejaké účinky u pacientov bez odozvy. Dôležitejšie, že preliečenie zlyháva normalizácie sérovej ALT, Potom je jasné, že je modifikácia liečby HCV pri zvyšovaní podielu vytrvalej teda pri trvanlivých odozvách potrebné nové riešenie alebo interferónom- alfa. Predmetom tohoto vynálezu je teda spôsob preliečenia použitím IFN-con, pacientov trpiacich HCV, aby bol podiel trvanlivých odoziev zvýšený.
Podstata vynálezu
Vynález opisuje spôsoby preliečenia použitím terapeuticky účinného množstva IFN-con, pacientov trpiacich HCV, ktorí nemali odozvu na liečenie IFN-alfa, alebo ktorí po prerušení liečby IFN-alfa trpia recidívou. Vynález je založený na zistení, že preliečenie HCV pacientov IFN-con vyvolá približne 46 % podiel odozvy u pacientov s recidívou alebo pacientov bez odozvy, a že preliečenie môže byt vhodné na zvýšenie podielu trvalej normalizácie ALT.
IFN-con je polypeptid, ktorý sa nevyskytuje prirodzene a ktorý má antiproliferačnú aktivitu. Výhodne je IFN-con polypeptid, ktorý má amínokyselinovú sekvenciu IFN-con1,IFN-con2 alebo IFN-con3. Njvýhodnejšie má IFN-con amínokyselinovú sekvenciu IFN-con.^.
Podrobný opis vynálezu
Ako sa tu používa, označuje ľudský konvenčný interferón (IFN-con) polypeptid nevyskytujúci sa prirodzene, ktorý zahŕňa tie amínokyselinové zvyšky, ktoré sú spoločné subsetu interferónov-alfa reprezentujúcemu väčšinu sekvencií subtypu prirodzene sa vyskytujúceho ľudského interferónu a ktorý zahŕňa v jednej alebo viac z tých polôh, kde nie je žiadna aminokyselina spoločná pre všetky subtypy, aminokyselinu, ktorá sa prevažne vyskytuje v tejto polohe a v žiadnom prípade nezahŕňa aminokyselinový zvyšok, ktorý nie je umiestnený v tejto polohe aspoň u jedného prirodzene sa vyskytujúceho subtypu. IFN-con obsahuje, ale neobmedzuje sa na ne, amínokyselinové sekvencie označené IFN-con^, IFN-con2 a IFN-con3, ktoré sú opísané spoločne v patentoch US 4 695 623 a 4 897 471, ktorých celý opis je tu začlenený ako odkaz. Sekvencie DNA kódujúce IFN-con môžu byt syntetizované, ako je opísané vo vyššie uvedených patentoch, alebo inými štandardtnými postupmi.
Polypeptidy IFN-con sú prednostne produktami expresie vyrobených DNA sekvencií transformovaných alebo transfekovaných do bakteriálnych hostiteíov, hlavne E.coli. To znamená, že IFN-con je rekombinantný IFN-con. IFN-con je prednostne produkovaný v E.coli a je purifikovaný postupmi známymi odborníkovi zo stavu techniky a všeobecne opísanými v Klein a kol. , J.Chromatoq.454;205-215 (1998). IFN-con^^ purifikovaný týmto spôsobom je opísaný, že má špecifickú aktivitu 3 xlO9jednotiek/mg proteínu, ako bola nameraná v teste inhibície cytopatických účinkov použitím T98G íudskej bunkovej línie: Fisch a kol., J. Interferon Res. 9. 97-114 (1989).
Predložený vynález poskytuje preliečenie, použitím terapeuticky účinného množstva IFN-conlz pocienta trpiaceho HCV, ktorý predtým nemal odozvu na liečbu IFN-alfa, alebo mal skôr odozvu na liečbu IFN-alfa, ale po prerušení liečenia trpí recidívou. Výhodným realizovaním tohoto vynálezu je spôsob preliečenia obsahujúci podanie terapeuticky účinného množstva IFN-corij alebo IFN-con2 alebo IFN-con3. Výhodnejšie sa podáva terapeuticky účinné množstvo IFN-con^. Najvýhodnejšie sa podáva subkutánne 15 MU IFN-con-,^ trikrát do týždňa počas 24 alebo 48 týždňov.
Príklady realizácie
V príklade 1 opísanom ďalej je znázornené, že IFN-conje účinný vo vyvolaní približne 46 % odozvy u pacientov, ktorí predtým nemali odozvu na liečbu IFN, alebo ktorí po prerušení liečby INF trpeli recidívou. Ešte presnejšie, je znázornené, že 27 % preliečených pacientov má trvanlivú odozvu. Príklad je uvedený preto, aby úplnejšie ilustroval vynález, ale nie je zhotovený tak, aby obmedzoval rozsah vynálezu.
Účinky IFN-conjPodávaného pacientom s HCV po prvom liečení interferónom
Na stanovenie účinnosti IFN-conj pri preliečení pacientov s HCV, ktorí vykazujú po predchádzajúcom liečení interferónom hodnoty sérovej ALT nad vysokú hranicu normálu, teda opätovné zhoršenie alebo bez odozvy , bola zrealizovaná náhodná multicentrálna štúdia s otvoreným značením. Účinky IFN-conj boli hodnotené meraním zmien hodnôt sérovej ALT počas preliečenia. Štúdia demonštruje trvanlivosť odozvy a pôsobenie preliečením IFN-con1 na sérovú HCV RNA, meranú PCR analýzou. Štúdia bola rozdelená medzi dve nezávisle skúmané štatistické skupiny: skupinu Ä (preliečení) a skupinu B (len pozorovaní).
A Opis produktu
IFN-con^ bol produkovaný v E.coli použitím postupov v patentoch US 4 695 623 a 4 897 471.IFN-con1 bol purifikovaný postupmi všeobecne opísanými Kleinom a kol., supra (1988). Na subkutánne podanie v tejto štúdii bol IFN-con1 podávaný ako číry, bezfarebný sterilný proteínový roztok bez volných čiastočiek a formulovaný vo vodnom pufri predtým, ako bol podrobený sterilnej filtrácii a plneniu do liekoviek. Rekombinantný iFN-conjnie je menej čistý ako 95 %.
B Výber pacienta
Štúdia zahŕňa približne 431 pacientov, ktorí mali úplný
Amgen Inc. protokol CIFN-9210. CIFN -9210 bola dvojmo ukončená, náhodná, pozitívne riadená, multicentrálna štúdia na stanovenie účinnosti podávania IFN-con·^ v dvoch hladinách dávok, 3 ug (3 MU) a 9 jig (9MU), v porovnaní s 15 ug (3 MU) Intrónu (R) A (Schering-Plough). Porovnávala sa trvanlivosť odozvy, vnútorné zmeny u pacientov pred a po liečení v sérovej HCV RNA, histológie pečene, tvorba protilátok proti interferónu a kvalita života.
Pre CIFN-9210 prichádzali do úvahy pacienti, ktorí mali aspoň 18 rokov s chronickým HCV, pozitívni na HCV-RNA so zodpovedajúcou kostnou dreňou a funkciami orgánov A s ALT vyššou ako 1,5 násobok hornej hranice normálu. Vhodní pacienti boli náhodne priradení na príjem subkuntánnych injekcií 3 ug IFN-con-j^ 9 ug IFN-con1 alebo 15 ug Intrónu^R^ A trikrát týždenne počas 24 týždňov. Potom boli pacienti pozorovaní počas 24 týždňov.
Kritériá účinnosti odozvy na ALT boli nasledovné: (1) úplná odozva (complet respons, ALT-CR) bola definovaná ako zníženie mesačne ALT hodnôt na menej alebo rovnako ako je horná hranica normálu kedykolvek počas zdvojenej liečebnej periódy, takže zostáva menej alebo rovnako ako je horná hranica normálu na konci zdvojenej liečebnej periódy; (2) takmer úplná odozva (near- complete , ALT-NCR) bola definovaná ako akékoivek zníženie mesačne ALT hodnôt na menej alebo rovnako ako je 1,5 násobok hornej hranice normálu kedykolvek počas zdvojenej liečebnej periódy, takže zostáva na konci zdvojenej liečebnej periódy menej alebo rovnako ako je 1,5 násobok hornej hranice normálu ; (3) čiastočná odozva (partial responce ALT-PR) bola definovaná ako zníženie hodnoty ALT na menej alebo rovnako ako je 50 % základnej línie ale nie menej alebo rovnako ako je 1,5 násobok hornej hranice normálu na konci zdvojenej periódy liečenia, je klasifikovaná ako ALT-PR ; a (4) ak žiadna odozva neplnila vyššie špecifikované kritériá, bola považovaná za bez odozvy (non response , ALT-NR).
Účinky sa posudzovali u pacientov, ktorí mali v protokole CIFN-9210 na konci 24-týždňového postliečebného obdobia pozorované hodnoty sérovej ALT nad hornou hranicou normálu a u pacientov, ktorých hodnoty sérovej ALT boli pri ukončení protokolu CIFN-9210 v normálnych rozmedziach a nasledovne sa zvýšili nad hornú hranicu normálu približne počas 4 rokov po dokončení protokolu CIFN-9210.
C Postup preliečenia
Preliečenie skupiny A
Boli zaregistrovaní vybraní pacienti približne s 28 denným ukončením protokolu CIFN- 9210. Pacienti, ktorí mali hodnoty sérovej ALT nad hornou hranicou normálu počas dvoch po sebe nasledujúcich oddelených meraniach, aspoň v dvoch týždňoch, boli zapísaní a náhodne vybraní na liečenie s 15 jug IFN-con^ v pomere 1 : 1 buď počas 24 alebo 48 týždňov. Skúmané liečivo sa podávalo subkutánne trikrát týždenne aspoň počas 48 hodín. Pacienti boli počas štúdie sledovaní z hladiska bezpečnosti, účinnosti a tolerancie k študovanému liečivu. Boli stanovené odozvy na konci 24-týždenného alebo 48- týždenného postliečebného obdobia.
Pacienti, u ktorých nevykazovali počas štúdie hodnoty sérovej ALT zníženie na menej ako 1,5 násobok hornej hranice normálu alebo aspoň 50 % zníženia z ich základnej hodnoty počas troch mesiacov od začiatku preliečenia, boli zo štúdie vylúčení. Ďalej u pacientov, vybratých náhodne na 48 týždenné preliečenie, ak vzhľadom na názor výskumných pracovníkov, neboli do 24. týždňa viditeľné žiadne ďalšie výhody, boli niektorí z pacientov vylúčení zo štúdie.
Pacientom, ktorí prekonali netolerovateľnú toxicitu stupňa 2, toxicitu stupňa 3 alebo neutropéniu stupňa 4 (kritériá stanovené Svetovou zdravotníckou organizáciou a ďalej opísané v Miller a kol., Cancer 47: 210-211, 1981) , ktoré boli posúdené výskumnými pracovníkmi ako možné, pravdepodobne alebo určite sa týkajúce študovaného liečiva, boli ich dávky študovaného liečiva zadržané, pokiaľ nebola pracovníkmi stanovená toxicita ako tolerovaný stupeň toxicity 2 alebo menej. Študované liečivá boli opätovne podávané pri nasledujúcej nižšej dávke, ako je znázornené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Zníženie dávok s prihliadnutím na toxicitu
Toxicita xxdávka Quq) Injekčný objem
IFN-con·^ (ml)
Žiadna
Prvá
Druhá
Tretia
Štvrtá
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1 **Pacienti, ktorí prekonali viac ako štyri dávkové zníženia, boli vylúčení zo štúdie
Pacienti, ak vyžadovali viac ako štyri dávky zníženia, alebo ak prekonali netolerovatelný stupeň 2 toxicity, alebo stupeň 3 toxicity (s výnimkou neutropénie), uvažovaných, že sa týkajú študovaného liečiva, po viacerých ako 14 dňoch boli vylúčení zo štúdie. Pacienti, ktorí prekonali stupeň 4 toxicity (s výnimkou neutropénie ) boli taktiež vylúčení. Pacienti. ktorí ukončili 24 alebo 48 týždenné obdobie preliečenia, budú pokračovať v postliečebnej skúmanej perióde počas nasledujúcich až štyroch rokov.
Liečení skupiny B
Pacienti, u ktorých boli hodnoty sérovej ALT menšie alebo rovnaké ako je horná hranica normálu počas 28 dní po ukončení protokolu CIFN-9210 (týždeň 60), boli zaregistrovaní do skupiny B a sledovaní na trvalosť odozvy (doba periódy, v ktorej hodnoty sérovej ALT zostávajú v normálnom rozmedzí) a dobu na opakované zhoršenie (časový bod, kedy sa hodnoty sérovej ALT zvyšujú nad hornú hranicu normálu) až počas 4 rokov. V čase zhoršenia bolo týmto pacientom pridelené nové štatistické číslo a boli prevedení do skupiny na preliečenie A, ako sme opísali vyššie.
D Výsledky
Tabulka 2
Percentá pacientov s normálnymi hodnotami ALT po preliečení s!5 juq IFN-con-^.
Počiatočná liečená skupina x Obdobie liečenia (týždeň 24)
Intrón(R) | (15 ug) | 43 | % | (28/65) |
IFN-con-^ | (3 jug ) | 42 | % | (25/59) |
IFN-conj | (9 jug) | 54 | % | (26/48) |
* tu znamená typ a dávku interferónu použitú na liečenie skupiny pôvodne.
Ako je doložené v tabulke 2 vyššie, pacienti preliečení s IFN-conj pri 15 jug trikrát týždenne počas 24 týždňov mali úplné podiely ALT odozvy, ktoré sa nachádzali v rozmedzí od 42 % do 54 %. Vyššie uvedené dokazuje, že preliečenie s IFN-con^ je účinné vo vyvolaní úplnej odozvy u pacientov, ktorí predtým nemali odozvu na liečbu interferónom alebo ktorí počas prerušenia liečby trpeli recidívou.
Tabulka 3
Percentá pacientov s trvanlivými odozvami po preliečení s juq IFN-conj
Počiatočná liečená skupina*
Obdobie po liečení zastavené ( týždeň 12 )
Intrón(R)A | (15 | jag) | 25 | % | (16/65) |
IFN-con! | (3 | jug) | 25 | % | (15/59) |
IFN-con! | (9 | úg) | 33 | % | (16/48) |
x tu znamená typ a dávku interferónu použitú na liečenie skupiny pôvodne.
Ako je doložené v tabuľke 3 vyššie, výsledkom preliečenia IFN-con! pri 15 jug trikrát do týždňa počas 24 dní bol trvanlivý podiel odozvy, ktorý sa nachádzal v rozmedzí od 25 % do 33 %. Tieto hodnoty dokazujú, že preliečenie s IFN-conj zvyšuje podiel trvanlivej odozvy u chronických HCV pacientov v porovnaní so skôr uvedenými režimami liečenie alebo preliečenie.
Hoci bol predložený vynález opísaný v termínoch výhodného zhotovenia, je jasné, že odborník v danej oblasti techniky môže predpokladať jeho variácie a úpravy. Preto sa uvádza, že pripojené patentové nároky pokrývajú všetky tieto ekvivalentné obmeny, ktoré spadajú do rozsahu vynálezu, ako je nárokovaný.
Claims (4)
1. Použitie konvenčného interferónu na výrobu liečiva na preliečenie HCV pacientov, ktorí boli predtým podrobení liečbe interferónom a/alebo na získanie normalizovaných hladín sérovej alaninaminotransferázy ALT pri pacientoch trpiacich HCV, ktorí predtým boli podrobení liečbe interferónom.
2. Použitie podlá nároku, kde konvenčný interferón je vybratý zo skupiny, ktorá sa skladá z IFN-conj, IFN-con2 a IFN-con3.
3. Použitie podlá nároku 2, kde konvenčným interferónom je IFN-con-j^.
4. Použitie podlá nároku 1, kde konvenčný interferón je produktom prokaryotickej expresie exogénnej DNA sekvencie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/595,440 US5980884A (en) | 1996-02-05 | 1996-02-05 | Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon |
PCT/US1997/000340 WO1997027866A1 (en) | 1996-02-05 | 1997-01-13 | Methods for retreatment of patients afflicted with hepatitis c using consensus interferon |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK101798A3 true SK101798A3 (en) | 2000-03-13 |
Family
ID=24383236
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1017-98A SK101798A3 (en) | 1996-02-05 | 1997-01-13 | Methods for retreatment of patients afflicted with hepatitis c using consensus interferon |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5980884A (sk) |
EP (1) | EP0879059A1 (sk) |
JP (1) | JP2000504010A (sk) |
KR (1) | KR19990082084A (sk) |
CN (1) | CN1217660A (sk) |
AU (1) | AU1531897A (sk) |
BR (1) | BR9700829A (sk) |
CZ (1) | CZ231998A3 (sk) |
EA (1) | EA199800674A1 (sk) |
HU (1) | HUP9900929A3 (sk) |
IL (1) | IL125494A0 (sk) |
NO (1) | NO983410L (sk) |
SK (1) | SK101798A3 (sk) |
WO (1) | WO1997027866A1 (sk) |
ZA (1) | ZA97721B (sk) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT886527E (pt) * | 1996-02-28 | 2001-12-28 | Unihart Corp | Composicao farmaceutica que incorpora o interferao alfa humano natural |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
NZ547204A (en) * | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
WO2002044717A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Cornell Research Foundation | Animal model for flaviviridae infection |
US20060035327A1 (en) * | 2001-02-28 | 2006-02-16 | Guangwen Wei | Recombinant super-compound interferon and uses thereof |
US20050079579A1 (en) * | 2001-02-28 | 2005-04-14 | Guangwen Wei | Uses of spatial configuration to modulate protein function |
CN1245215C (zh) * | 2001-02-28 | 2006-03-15 | 四川省生物工程研究中心 | 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂 |
US8551469B2 (en) * | 2001-02-28 | 2013-10-08 | Superlab Far East Limited | Treatment of tumors and viral diseases with recombinant interferon alpha |
PL369129A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-18 | Intermune, Inc. | Method for treating hepatitis c virus infection in treatment failure patients |
KR20040037191A (ko) * | 2001-09-28 | 2004-05-04 | 인터뮨, 인크. | 치료 실패 환자에서 c형 간염 바이러스 감염의 치료 방법 |
EP1435974A4 (en) * | 2001-09-28 | 2006-09-06 | Idenix Cayman Ltd | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES |
CA2460690A1 (en) * | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Intermune, Inc. | Method of treating hepatitis virus infection with a multiphasic interferon delivery profile |
HUP0600449A2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-09-28 | Intermune | Methods of treating liver fibrosis and hepatitis c virus infection |
WO2003049760A1 (en) * | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Intermune, Inc. | Compositions and method for treating hepatitis virus infection |
BR0307712A (pt) * | 2002-02-14 | 2005-05-24 | Pharmasset Ltd | Composto, composição e uso dos mesmos no tratamento de infecções por flaviviridae e proliferação celular anormal |
US20040063912A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-04-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
US20030199464A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Silviu Itescu | Regeneration of endogenous myocardial tissue by induction of neovascularization |
NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
JP2005533824A (ja) | 2002-06-28 | 2005-11-10 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | フラビウイルス科感染の治療のための2’−c−メチル−3’−o−l−バリンエステルリボフラノシルシチジン |
MXPA04012709A (es) | 2002-06-28 | 2005-09-30 | Idenix Cayman Ltd | Profarmacos modificados de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae. |
WO2004046331A2 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Idenix (Cayman) Limited | 2’-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
WO2004052899A2 (en) | 2002-12-12 | 2004-06-24 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
WO2004078194A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Intermune, Inc. | Interferon drug therapy for the treatment of viral diseases and liver fibrosis |
WO2004078127A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Intermune, Inc. | Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection |
WO2005003147A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
SI1663110T1 (sl) * | 2003-08-28 | 2014-04-30 | Superlab Far East Limited | Uporaba interferonov s spremenjeno prostorsko strukturo |
US7585647B2 (en) * | 2003-08-28 | 2009-09-08 | Guangwen Wei | Nucleic acid encoding recombinant interferon |
CA2540858C (en) | 2003-10-14 | 2009-12-08 | Intermune, Inc. | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication |
NZ548256A (en) | 2004-02-02 | 2010-02-26 | Ambrx Inc | Modified human four helical bundle polypeptides and their uses |
US7754718B2 (en) | 2004-05-05 | 2010-07-13 | Yale University | Antiviral helioxanthin analogs |
CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
EP1809301B1 (en) | 2004-09-14 | 2019-11-06 | Gilead Pharmasset LLC | 2-fluoro-2-alkyl-substituted d-ribonolactone intermediates |
EP2749290A3 (en) * | 2005-03-09 | 2015-02-18 | Guangwen Wei | Uses of recombinant super-compound interferons |
EP2305697A3 (en) | 2005-07-25 | 2011-07-27 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
NZ568135A (en) | 2005-10-11 | 2011-06-30 | Array Biopharma Inc | Macrocyclic compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication |
US7781576B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
EP3222628A1 (en) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nucleoside phosphoramidates |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
BRPI1012951A2 (pt) * | 2009-06-09 | 2016-07-26 | Defyrus Inc | "administração de interferon para profilaxia ou tratamento de infecção por patôgeno" |
EP2459211A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-06-06 | Medtronic, Inc. | Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients |
PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
PT3290428T (pt) | 2010-03-31 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino |
CN102711871A (zh) | 2010-06-16 | 2012-10-03 | 麦德托尼克公司 | 用于稳定药物递送装置中的药物的阻尼系统 |
AU2011336632B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-09-03 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
SE1450131A1 (sv) | 2011-10-21 | 2014-05-07 | Abbvie Inc | DAA-kombinationsbehandling (t.ex. med ABT-072 eller ABT-333)för användning vid behandling av HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
CN104383541A (zh) | 2011-10-21 | 2015-03-04 | 艾伯维公司 | 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法 |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
US8809354B2 (en) | 2011-12-31 | 2014-08-19 | Sheikh Riazuddin | 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections |
TWI726291B (zh) | 2013-01-07 | 2021-05-01 | 英屬維爾京群島商遠東超級實驗室有限公司 | 通過干擾素的經皮和/或經粘膜給藥治療骨癌、皮膚癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌的方法和組合物 |
EP4005560A1 (en) | 2013-08-27 | 2022-06-01 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6936694B1 (en) * | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
US5372808A (en) * | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
-
1996
- 1996-02-05 US US08/595,440 patent/US5980884A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-13 WO PCT/US1997/000340 patent/WO1997027866A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-01-13 KR KR1019980705806A patent/KR19990082084A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-13 AU AU15318/97A patent/AU1531897A/en not_active Abandoned
- 1997-01-13 EP EP97901413A patent/EP0879059A1/en not_active Withdrawn
- 1997-01-13 HU HU9900929A patent/HUP9900929A3/hu unknown
- 1997-01-13 JP JP9527645A patent/JP2000504010A/ja active Pending
- 1997-01-13 CN CN97193506A patent/CN1217660A/zh active Pending
- 1997-01-13 CZ CZ982319A patent/CZ231998A3/cs unknown
- 1997-01-13 SK SK1017-98A patent/SK101798A3/sk unknown
- 1997-01-13 EA EA199800674A patent/EA199800674A1/ru unknown
- 1997-01-13 IL IL12549497A patent/IL125494A0/xx unknown
- 1997-01-29 ZA ZA9700721A patent/ZA97721B/xx unknown
- 1997-01-30 BR BR9700829A patent/BR9700829A/pt active Search and Examination
-
1998
- 1998-07-23 NO NO983410A patent/NO983410L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR9700829A (pt) | 1998-07-07 |
EA199800674A1 (ru) | 1999-02-25 |
HUP9900929A3 (en) | 1999-11-29 |
JP2000504010A (ja) | 2000-04-04 |
NO983410L (no) | 1998-10-05 |
CN1217660A (zh) | 1999-05-26 |
KR19990082084A (ko) | 1999-11-15 |
ZA97721B (en) | 1997-08-01 |
IL125494A0 (en) | 1999-03-12 |
AU1531897A (en) | 1997-08-22 |
US5980884A (en) | 1999-11-09 |
HUP9900929A2 (hu) | 1999-07-28 |
WO1997027866A1 (en) | 1997-08-07 |
CZ231998A3 (cs) | 1999-03-17 |
EP0879059A1 (en) | 1998-11-25 |
NO983410D0 (no) | 1998-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK101798A3 (en) | Methods for retreatment of patients afflicted with hepatitis c using consensus interferon | |
US6472373B1 (en) | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection | |
EP0956861B1 (en) | Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis c infection | |
RU2145235C1 (ru) | Терапевтическая комбинация, содержащая человеческий интерферон, фармацевтический препарат на основе интерферона (варианты) | |
US6172046B1 (en) | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection | |
US20020127203A1 (en) | Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy | |
CZ55194A3 (en) | Preparation for treating mammals infected by hepatitis c virus | |
CA2541857A1 (en) | Combination therapy for hcv infection | |
WO1994001125A9 (en) | Composition and method of treating hepatitis b | |
KR20140035305A (ko) | C형 간염 바이러스 감염의 새로운 치료법 | |
AU2016200370A1 (en) | New treatments of Hepatitis C virus infection | |
WO2004078207A1 (en) | Interferon drug therapy for the treatment of viral diseases and liver fibrosis | |
AU746648B2 (en) | Use of IFN-alpha and amantadine for the treatment of chronic hepatitis C | |
CA2244696A1 (en) | Methods for retreatment of patients afflicted with hepatitis c using consensus interferon | |
JP2004155777A (ja) | C型慢性肝炎治療剤 | |
AU751199B2 (en) | Composition and method of treating hepatitis B | |
US20140335052A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |