CN102711871A - 用于稳定药物递送装置中的药物的阻尼系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于稳定在医疗装置中使用的治疗制剂的系统和方法。具体地，本发明涉及这样的系统：所述系统设计成抑制储存在药物递送装置内的治疗分子（诸如多肽）的聚集，例如由于冲撞流体药物蓄池内的药物可以产生的多肽聚集。在本发明的实施方案中，阻尼系统可操作地连接至设置在装置的壳体内的流体药物蓄池，从而抑制流体药物的搅动。通常，所述阻尼系统包括一种或多种能量吸收材料。

Description

用于稳定药物递送装置中的药物的阻尼系统
相关申请的交叉引用
本申请在第119（e）部分下要求2010年6月16日提交的美国临时申请系列号61/355,359的优先权，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于稳定在医疗装置中使用的治疗制剂的系统和方法。具体地，本发明涉及这样的系统，该系统设计成抑制在药物递送装置的流体药物蓄池中储存的治疗分子（诸如多肽）的去稳定化。
背景技术
治疗剂如多肽可以随着时间发生众多去稳定的物理和化学变化，所述变化会影响它们的效力和安全性。这些变化中包括聚集，即包括二聚化、三聚化和更高阶聚集的现象。聚集是基于肽或蛋白的治疗剂的多种有害作用的重要问题，所述有害作用包括：效力损失、改变的药代动力学、降低的稳定性或产品贮存期限和不希望的免疫原性的诱导。聚集也可能对治疗多肽的生物利用度和药代动力学产生显著影响。
设置在药物递送装置内的治疗剂（诸如多肽）通常暴露于会使这些药剂去稳定化的环境条件，包括例如振动和其它机械应力。这样的环境条件可以增加有利于聚集的蛋白-蛋白相互作用的发生。在与它们通过药物递送装置的施用有关的条件下，观察到胰岛素、干扰素和促红细胞生成素都会聚集，即会在患者中引起针对这些药剂的免疫应答的事件。在高于冷藏贮存所用温度的温度下搅拌以后，作为蛋白聚集的结果，胰岛素会丧失活性。类似地已经证实，作为它们聚集的结果，治疗性抗体会遭受失活和增加的免疫原性两者。
因此，需要改良的可以稳定在药物递送装置中的治疗剂（诸如多肽）的方法和系统。
发明内容
本文公开的本发明的实施方案包括具有阻尼系统的医疗装置，所述阻尼系统设计成稳定在这种装置中储存的治疗制剂。本发明的实施方案可以用于，例如，减少当摇动、冲撞或放下诸如便携式输注泵等装置时药物遭受的机械应力（例如与加速度和/或振动有关的那些）。本发明的一个典型的实施方案是药物输注泵，其包括：壳体；流体药物蓄池，其设置在壳体内，且适于储存待施用给用户的药物；和阻尼系统，其适于抑制储存在流体药物蓄池内的药物的搅动。在本发明的有些实施方案中，所述阻尼系统包括设置在壳体和药物蓄池之间的一个或多个阻尼材料层（例如吸收振动和/或其它动能的层）。在本发明的其它实施方案中，所述阻尼系统包括设置在壳体上的一种或多种阻尼材料。本发明的某些实施方案包括：与设置在壳体上的一种或多种阻尼材料相组合的、设置在壳体和药物蓄池之间的一个或多个阻尼材料层。所述阻尼材料可以包括聚合材料诸如橡胶、有机硅、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、非共轭二烯或它们的组合。所述阻尼材料也可以包括单独的或与固体阻尼材料相组合的粘性流体。在本发明的某些实施方案中，进一步选择所述阻尼材料的使流体药物蓄池与环境温度的波动隔离的能力。
在本发明的有些实施方案中，所述阻尼系统包括流体蓄池支座，所述流体蓄池支座包括与药物蓄池可操作地接触的一个或多个振动吸收材料层。任选地，所述阻尼系统是蓄池连接器的一部分，所述蓄池连接器适于接收药物蓄池，并以允许蓄池连接器系统容易地与壳体结合和脱离（例如以重新填充流体药物蓄池）的方式安装在壳体内。这样的可接收的阻尼系统可以例如设置在蓄池连接器上，所述蓄池连接器包括：用于将流体药物蓄池联接至流体导管的元件诸如帽；导管腔，其设置在所述帽中，且适于将流体导管固定至所述帽；适于结合壳体的壳体结合部件，其中所述蓄池连接器适于可释放地固定在壳体内。本发明的某些实施方案包括用于进一步稳定储存在递送装置内的流体药物的一个或多个部件。例如，在本发明的有些实施方案中，所述流体药物蓄池包括可变形容器，所述容器适于抑制随着流体从容器除去在所述容器内形成空隙空间。在本发明的实施方案中，流体药物可以包括多肽，所述多肽与为了抑制多肽聚集而选择的试剂（例如表面活性剂）相组合。
本文公开的阻尼系统可以适于与具有不同尺寸和几何形状的多种医疗装置一起使用。在某些实施方案中，例如，所述药物输注泵包括具有小于15x15x15厘米（且通常小于15x15x5厘米）的尺寸的连续输注泵。任选地，所述医疗装置可操作地联接至便于其与用户连接的接口，其中所述接口包括夹子、条带、搭扣、卡箍或粘着条。另外，本发明的实施方案可以另外包括传感元件（诸如运动传感器和/或温度传感器），其可操作地联接至流体药物蓄池，从而监测流体药物所暴露的环境条件。任选地，传感元件联接至警报器，在流体药物暴露于超过临界阈值（例如可以损害多肽药物的活性的机械应力程度或温度阈值）的机械应力或温度的情况下，所述警报器会被触发。
本发明的一个有关的实施方案是药物输注系统，其包括输注装置管道和药物输注泵，所述药物输注泵包括：壳体；设置在壳体内且适于储存待施用给患者的药物的流体药物蓄池；和适于抑制储存在流体药物蓄池内的流体的搅动的阻尼系统。在该系统中，所述泵包括：程序存储器；用于读出和执行在程序存储器中容纳的指令的处理器；和适于给用户递送流体药物的马达。通常，所述系统另外包括：便于所述泵与用户的连接的接口；和/或蓄池连接器，所述蓄池连接器便于流体药物蓄池插入药物输注泵的壳体中和从所述药物输注泵的壳体取出。在这样的药物输注系统中，示例性的阻尼系统可以包括：设置在壳体上的一个或多个振动吸收材料层；和/或设置在壳体和流体药物蓄池之间的一个或多个振动吸收材料层，其中至少一个材料层包括粘弹性材料，所述粘弹性材料用于减少治疗剂的加速度，所述加速度可以由壳体运动造成。在本发明的某些实施方案中，阻尼系统包括允许用户调节阻尼程度的元件（例如包括可调节的阻尼延迟器组件的元件）。在本发明的有些药物输注系统中，所述阻尼系统可以另外包括这样的元件排列，其设计成在装置处于运动中时保持移动式输注装置处于相对水平的方向（例如万向接头）。任选地，在药物输注系统中，所述流体药物包括多肽如胰岛素或干扰素。
本发明的另一个实施方案是一种抑制多肽聚集的方法，所述多肽被包含在药物输注泵的流体药物蓄池中，其中所述泵用于给用户递送流体药物，所述方法包括，使用药物输注泵，所述药物输注泵包括：壳体；设置在壳体内且适于储存待施用给患者的药物的流体药物蓄池；和适于抑制储存在流体药物蓄池内的流体的搅动的阻尼系统，其中搅动的抑制会抑制在流体药物蓄池中含有的多肽的聚集。任选地，在这样的方法中，所述阻尼系统包括设置在壳体上的一种或多种振动吸收材料，其中所述振动吸收材料适于减少施加给设置在流体药物蓄池内的药物的加速力的量级。
在本发明的有些实施方案中，所述阻尼系统包括流体蓄池支座，所述支座包括一个或多个振动吸收材料层。任选地，所述流体蓄池支座包括蓄池连接器，所述蓄池连接器包括：用于将流体药物蓄池联接至流体导管上的帽；设置在帽中且适于将流体导管固定至所述帽的导管腔；适于结合壳体的壳体结合部件；突片，其设置在所述帽上，以提供用户抓紧和扭转所述帽的表面，从而在帽旋转后结合药物泵壳体。在本发明的某些实施方案中，所述阻尼材料直接地联接至蓄池连接器。在本发明的其它实施方案中，所述阻尼材料直接地联接至药物蓄池。
本领域技术人员根据下面的详细描述将明白本发明的其它目的、特征和优点。但是，应当理解，尽管指示本发明的一些实施方案，详细描述和具体实施例作为例证而不是限制给出。可以在本发明的范围内做出许多变化和修改，而不脱离其精神，本发明包括所有这样的修改。
附图说明
图1提供了适于患者-用户的移动使用的便携式药物递送系统的一个实施方案的一般简图。
图2提供了包括设置在壳体上的一种或多种阻尼材料的阻尼系统的一般简图。图2A显示了本发明的一个实施方案，其中输注泵被外部软包装（例如包括有机硅或低硬度聚氨酯的包装）完全包裹。图2B显示了本发明的一个实施方案，其中外包装阻尼系统包括允许用户接近泵组件的窗。图2C显示了本发明的一个实施方案，其中所述外包装阻尼系统包括导管入口和用户连接接口。图2D显示了本发明的一个实施方案，其中所述外包装阻尼系统包括具有搭扣连接元件的活板，所述搭扣连接元件可以用于将所述活板固定在闭合位置。
图3提供了阻尼系统的一般简图，所述阻尼系统包括设置在壳体和药物蓄池之间的一种或多种阻尼材料。图3A显示了本发明的一个实施方案，其中流体药物蓄池被联接至蓄池的阻尼系统完全包裹。图3B显示了本发明的一个实施方案，其中流体药物蓄池被联接至蓄池连接器的阻尼系统部分地包裹。
图4提供了从联接至药物输注泵的加速度计得到的粗数据和简化数据的图。在该图中，蓝色、绿色和红色图分别是x、y和z方向的加速度计数据，而浅绿色图是从另外3个计算出的合成加速度量级。y-轴代表加速度量级，x-轴是样品数目（与时间成比例）。
图5提供了用于监测流体药物温度的示例性材料的照片。图5A显示了一个示例性的热电偶数据记录器。图5B显示了一个示例性的K-型热电偶。黄色套管的延伸充当多余线的线轴。图5C显示了在一起的记录器和热电偶。
图6提供了用于测量力的示例性装置的照片。图6A显示了一个示例性的移动式数据记录器II（ADRII）单元。图6B显示了一个示例性的ADRII数据记录器。
图7提供了用于产生本发明的一个示例性实施方案的复合装置之一的照片。在热电偶（上面）和ADRII（下面）装置下面显示了MiniMed 407C泵。
图8提供了在1周内从1位用户收集的示例性温度数据的图。红线指示热电偶记录器的环境温度；蓝线指示热电偶感知的溶液温度。
具体实施方式
除非另外定义，在本文中使用的所有专门术语、标记和其它科学术语或用词意图具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或为了容易参照，在本文中定义具有通常理解的含义的术语，并且在本文中包括这样的定义不一定解释为代表与本领域通常理解的含义的实质差别。在适当时，通常根据生产商定义的方案和/或参数进行包含使用可商业得到的试剂盒和试剂的操作，除非另外指出。
可以根据现代医学技术，通过以连续方式或在总时间段内的特定时间或时间间隔将药物或其它物质递送给患者的身体来治疗某些慢性疾病。例如，糖尿病是一种慢性疾病，其通常通过在适当的时间给患者递送确定量的胰岛素来进行治疗。给患者提供胰岛素治疗的一些常见模式包括：通过手工操作的注射器和胰岛素笔来递送胰岛素。其它系统采用可编程的泵来给患者递送受控量的胰岛素。在该背景下，本发明的实施方案通常涉及用于给受体（诸如内科患者）递送输注介质，诸如包括治疗多肽的输注介质的递送装置、系统和方法。
如上面所指出的，在药物递送装置（诸如便携式输注装置）中，治疗剂会暴露于可能损害它们的治疗效果的多种环境条件中。这些环境条件包括温度波动以及机械搅动，即可能导致治疗多肽聚集的现象（参见，例如Kwon等人,Pharm.Res.2001,18（2）:1754-1759；和Arakawa等人，Yakugaku Zasshi 2003,123（11）:957-961）。在该背景下，本发明的实施方案包括这样的递送装置：其包括一个或多个阻尼元件和/或系统，所述阻尼元件和/或系统用于抑制储存在医疗装置的蓄池内的治疗剂的聚集（例如通过减少当冲撞或放下装置时发生的搅动加速度力）。本文所述的阻尼元件和系统可以适于与本领域已知的多种药物递送装置（诸如下面详细讨论的连续输注泵实施方案）一起使用。
尽管在本文中参照常用类型的连续输注泵（例如，用于治疗糖尿病）典型地描述了本发明的实施方案，本发明的其它实施方案可以用于为其它目的而给患者-用户递送其它输注介质。例如，本发明的实施方案可以用于递送其它类型的药物以治疗除了糖尿病以外的疾病或内科病症，所述药物包括、但不限于用于治疗感染（例如用于治疗丙型肝炎感染的干扰素）以及治疗疼痛和某些类型的癌症的药物。其它实施方案可以用于递送易于去稳定化/聚集的其它药剂。
本发明的一个典型的实施方案是药物输注泵，所述药物输注泵包括：壳体；设置在壳体内且适于储存待施用给用户的药物的流体药物蓄池；和适于抑制储存在流体药物蓄池内的药物的搅动的阻尼系统。在本发明的有些实施方案中，所述阻尼系统包括：设置在壳体和药物蓄池之间的一个或多个阻尼材料层。在本发明的其它实施方案中，所述阻尼系统包括：设置在壳体上的一种或多种阻尼材料，其中所述材料适于减少施加给设置在流体药物蓄池内的药物的加速力的量级。本发明的某些实施方案包括：与设置在壳体上的一种或多种阻尼材料相组合的、设置在壳体和药物蓄池之间的一个或多个阻尼材料层。在本发明的实施方案中使用的阻尼材料通常包括：关于它们的吸收振动等形式的机械动能的能力进行选择的材料。在本发明的某些实施方案中，进一步选择所述材料的使流体药物蓄池与药物输注泵可能要经历的环境温度的波动隔离的能力。
在本发明的有些实施方案中，一种或多种阻尼材料被设置在壳体上。图2提供了包括设置在壳体上的一种或多种阻尼材料的阻尼系统的一般简图。图2A显示了本发明的一个实施方案，其中输注泵被外部软包装（例如包括有机硅或低硬度聚氨酯的包装）完全包裹。图2B显示了本发明的一个实施方案，其中外包装阻尼系统包括允许用户接近泵组件的窗。图2C显示了本发明的一个实施方案，其中所述外包装阻尼系统包括导管入口和用户连接接口。图2D显示了本发明的一个实施方案，其中所述外包装阻尼系统包括具有搭扣连接元件的活板，所述搭扣连接元件可以用于将所述活板固定在闭合位置。
在本发明的其它实施方案中，所述阻尼系统包括流体蓄池支座，所述支座包括与药物蓄池可操作地接触的一个或多个振动吸收材料层。任选地，所述阻尼系统适于接收药物蓄池，并以允许所述系统容易地与壳体结合和脱离（例如以重新填充流体药物蓄池）的方式安装在壳体内。例如，在本发明的有些实施方案中，可接收的阻尼系统是蓄池连接器的一部分，所述蓄池连接器是例如在美国专利号7,658,734中公开的那些（参见，例如在图1、3、5和12中所示的蓄池连接器实施方案），其内容通过引用并入本文。在一个示例性实施方案中，所述阻尼系统设置在蓄池连接器上，所述蓄池连接器包括：用于将流体药物蓄池联接至流体导管上的帽；设置在帽中且适于将流体导管固定在所述帽上的导管腔；适于结合流体蓄池的蓄池结合元件、适于结合壳体的壳体结合部件，其中所述蓄池连接器适于可释放地固定在壳体内。图3提供了阻尼系统的一般简图，所述阻尼系统包括设置在壳体和药物蓄池之间的一种或多种阻尼材料。图3A显示了本发明的一个实施方案，其中流体药物蓄池被联接至蓄池的阻尼系统完全包裹。图3B显示了本发明的一个实施方案，其中流体药物蓄池被联接至蓄池连接器的阻尼系统部分地包裹。
如上面所指出的，本发明的实施方案包括设计成稳定易于聚集的治疗剂（诸如多肽）的阻尼系统。如本领域已知的，阻尼是能量的消散，例如通过以低级热的形式释放它。在该背景下，本文公开的本发明的实施方案可以单独地或组合地采用本领域已知的多种阻尼方法、材料和结构/构型。例如，本发明的实施方案可以采用干摩擦阻尼，即一种常见的阻尼机理，也是在表面上滑动的物体减速和停止的原因。或者，本发明的实施方案可以采用粘性阻尼作为能量消散的方式。或者，本发明的实施方案可以采用滞后阻尼来消散能量。
通常，在本文公开的本发明的实施方案中使用一个或多个阻尼材料层。多种合适的吸收振动能量的阻尼材料是本领域已知的，且包括，例如，有机硅、低硬度聚氨酯和其它聚合物，诸如由添加了塑化剂的氯乙烯树脂形成的软氯乙烯树脂。阻尼材料可以设计成通过将材料中的振动能量消耗成摩擦热来减弱振动能量。诸如丁基橡胶和丁腈橡胶等橡胶材料也可以用作振动阻尼材料，它们在加工性、机械强度和成本方面是优良的。主要由聚合材料和压电粉末材料形成的组合物公开在：JP 03-188165A,和Inaba等人,“Relationship between Mechanical Properties and DampingPerformance of Piezoelectric Damping composites,”Journal of The Societyof Rubber Industry，日本,第67卷,第564页（1994）。这样的组合物可以如下吸收和减弱振动：通过压电材料的电-机械转化作用，将振动能量转化成电能，并分散电能。
包括吸收能量的弹性材料的分层结构可用作阻尼材料。任选地，所述阻尼（例如振动吸收）材料包括聚合材料，诸如有机硅、聚氨酯（例如低硬度聚氨酯）、橡胶、聚乙烯、聚丙烯、非共轭二烯或它们的组合。在本发明的某些实施方案中，阻尼材料包括复合材料，诸如金属和聚合物的复合材料。有些阻尼系统可以采用与玻璃状聚合物、金属或它们的组合相组合的弹性体，它们不同于单相同质材料（即一致的系统）。
在本发明的实施方案中，技术人员可以选择具有适于它要使用的用途的性质的材料。例如，在本发明的某些实施方案中，用于阻尼的材料可以是，关于它们的响应于变形而表现出大粘滞损失的能力所选择的材料。如本领域已知的，可以以例如动态杨氏模量或动态剪切模量的方式，表征或量化这样的损失。定义的动态储能模量与应力的振幅成比例，所述应力响应于施加在具有应力的相中的正弦应变而产生（其中所述应变可以是剪切的或伸长的，分别取决于需要剪切模量还是杨氏模量）。类似地，定义的损耗模量与应力的振幅成比例，所述应力响应于施加在具有应力的相外的正弦应变率而产生。
在该背景下，在本发明的某些实施方案中，选择在阻尼系统中使用的材料，以具有希望的杨氏模量或动态剪切模量性质，所述性质至少等于本文公开的示例性材料之一的性质，例如低硬度聚氨酯（或有机硅或橡胶等）。在一个示例性实施方案中，所述材料包括低硬度氨基甲酸酯聚合物，其包括在硬度计A等级上具有小于40肖氏A硬度的氨基甲酸酯（参见，例如美国试验与材料协会D2240-00试验标准）。可以配制多种已知的氨基甲酸酯聚合物，以产生在该范围内的硬度，其中调节组分的比例以达到精确的硬度。例如，在粘弹性阻尼系统的一个实施方案中，所述系统由具有下述阻尼性质的材料构成：所述阻尼性质至少等于配制成具有10肖氏A硬度计硬度的可变硬度聚氨酯
Figure BDA00001783460200091
（Variable Hardness
Figure BDA00001783460200092
）。可变硬度聚氨酯
Figure BDA00001783460200093
可从Crosslink Technology Inc.商业得到，且由二苯甲烷二异氰酸酯（MDI）和聚乙二醇掺合物的混合物构成。所述材料另外包括15-40%邻苯二甲酸二丁酯和15-40%二-（甲基-硫代）甲苯二胺。在粘弹性阻尼系统的另一个示例性实施方案中，所述系统由具有下述阻尼性质的材料构成：所述阻尼性质至少等于大约30肖氏A硬度的低硬度氨基甲酸酯，所述材料包括甲苯二异氰酸酯（TDI）聚酯乙二醇预聚物，所述预聚物含有与多功能乙二醇/催化剂掺合物相组合的45%份数的邻苯二甲酸酯塑化剂和60%份数的二氧化硅填充剂。
除了聚合材料（诸如上面讨论的那些）以外，本发明的某些实施方案可以使用粘性流体作为阻尼材料（例如单独地或与聚合材料组合地）。粘性流体材料可以用于，例如，在固体阻尼材料不能充分减少振动的情况下，减少来自振动体的振动。在该背景下，多种粘性流体材料和有关的支座是本领域已知的。本发明的使用这种粘性流体的典型实施方案包括粘性流体容器系统，所述系统可操作地联接（例如包围至少一部分）至流体药物蓄池。在本发明的有些实施方案中，使用粘性流体支座作为振动体（例如用户、附着在用户上的医疗装置等）和设置在医疗装置内的流体药物蓄池之间的互连。所述粘性流体支座可以包括，例如，室、包含在所述室内的高粘度阻尼流体和流阻元件。在该布置中，与流阻元件的剪切表面平行地移动的阻尼流体的剪切摩擦会消散来自振动体的输入能量。任选地，粘性流体支座和/或粘性流体室联接至适于接收流体药物蓄池的蓄池连接器，其中所述蓄池连接器适于结合和脱离药物装置，以便例如便于流体药物蓄池的填充/重新填充。
本领域已知的多种粘性流体阻尼系统可以适于与本发明的实施方案一起使用。在一个示例性的实施例中，粘性流体阻尼系统包括壳体，所述壳体具有内筒和外筒，它们彼此同中心地设置。在该布置中，在内筒和外筒之间形成的环状空间含有粘性流体，容纳在壳体中的圆筒状转子可以接收来自粘性流体的阻尼作用。其它粘性流体阻尼系统可以包括这样的壳体：所述壳体具有容纳粘性流体的环状空间、帽、圆筒状转子、设置在所述转子和所述帽之间的环形第一密封部件以及设置在所述转子和所述壳体之间的任选的另一个环形密封部件。美国专利5,979,882、5,855,259、5,880,410、5,232,062和6,662,683公开了本领域已知的其它示例性的非限制性的粘性流体阻尼系统元件和/或组件，它们可适于与本发明的实施方案一起使用。
多种阻尼构型可以用于本发明的实施方案中。例如，本发明的实施方案可以包括自由的或不受限制的层阻尼。一个这样的实施方案包括，联接至振动结构的那些表面（例如药物蓄池的表面）上的适当的阻尼材料层。在这样的系统中，阻尼可以源自材料的周期性张力/挤压变形，导致能量的消散。本发明的实施方案可以采用单个受限的阻尼层，所述阻尼层是与金属箔或类似的刚性材料的限制层相结合的阻尼材料薄层的形式。这样的单个受限的阻尼层的阻尼机制通常包含阻尼材料的周期性剪切变形。
本发明的实施方案可以包括，例如，分层的层压板形式的受限的层振动阻尼器。任选地，所述层压板包括：将与要阻尼的元件（例如流体药物蓄池）接触的可熔化的粘合层、粘弹性层和被层压的限制层，使得所述粘弹性层亲密地夹在所述粘合层和所述限制层之间。该阻尼器的限制层可以由树脂组合物形成。所述粘弹性层可以由粘弹性材料和粘合材料形成，并起阻尼或减弱机械振动的功能。例如，美国专利号5,407,034公开了一种阻尼结构，其包括具有交替的外部金属层、中间金属层和内部金属层的粘弹性材料阻尼层。
本发明的某些实施方案可以包括阻尼延迟器组件，即包括移动通过粘性材料（例如气体或流体）的活塞的机械阻尼装置构型。任选地，可以调节阻尼延迟器组件内的流体或气体压力，以便控制阻尼延迟器消振的压力或阻尼。多种这样的机理是本领域已知的，它们适于与本发明的实施方案一起使用。例如，U.S.7,699,147教导了一种具有消振力控制的可调节的阻尼延迟器，其具有至少一个流动调节系统，所述流动调节系统包括加压相和/或减压相的一个或多个消振组件，从而允许阻尼延迟器在硬相和软相之间连续转换（参见，例如在图1中公开的实施方案）。美国专利号7,219,881类似地公开了一种可调节的阻尼延迟器减振器，其具有可选择的行为特征。在该系统中，通过阀可以调节在装置的室内的气体压力，以便设定减振器的压缩或阻尼的基础强度（参见，例如第1列）。
本发明的有些实施方案可以另外包括传感元件（诸如运动传感器和/或温度传感器），其可操作地联接至流体药物蓄池，从而监测流体药物所暴露的环境条件。任选地，这样的传感元件可操作地连接至也包括流体药物蓄池的医疗装置的壳体，例如胰岛素输注泵的壳体。在本发明的一个示例性实施方案中，所述传感器包括加速度计，所述加速度计测量当摇动、冲撞或放下装置（诸如便携式输注泵）时药物所遭受的机械应力（例如与加速度和/或振动有关的那些）。尽管存在几种加速度计通常采用的测量力的机理，几乎全部在性质上是电学的，也就是说，所述装置遭受的力与产生的电压、电容或电阻的变化相关联。尽管单个加速度计可以测量在一个方向的力，多个装置的连接和它们的数据的编译可以提供在多维的信息。这些多向系统已经在下述装置中变得普及：手持式视频游戏控制器；汽车，以检测刹车和展开制动系统、主动式悬架控制系统和气囊；和许多其它运动敏感的装置。在该背景下，许多加速度计是本领域已知的，它们适于与本发明的实施方案一起使用。例如，美国专利申请号2007/0208530公开了一种活动监视器，其包括：用于连接人体的壳体；设置在壳体内的至少一个加速度计；和设置在壳体内的处理器，其用于加工来自加速度计的信号，以评估人体的活动（参见，例如段落[0089]-[0091]）。图4提供了从联接至药物输注泵的加速度计得到的粗数据和简化数据的图。
多种温度传感器系统是本领域已知的，所述温度传感器系统可适于与本发明的实施方案一起使用，例如以监测流体药物的温度，从而确保所述药物没有暴露于过高（或过低）的温度，所述温度具有危害药物（诸如胰岛素）的活性的潜力。可以通过许多方法来测量温度。温度测量的电方法是非常灵敏且方便的，因为它们可以容易地与计算机接口进行数据收集和分析。可以基于1）产生的电压、2）电容的变化或3）电阻率的变化，得到温度观察结果。常见的温度传感装置是热电偶，其依赖于产生的电压。热电偶会测量由两种不同金属的界面产生的电压的温度依赖性的变化；两条金属丝在两端相连，且一个末端暴露于温度的变化。如果该回路在中心断开，电压变成金属类型和它们的温度的函数。热电偶是方便的，因为它们不需要电源或电池，它们对宽温度范围是灵敏的，且它们可以没有不良作用地浸入流体中。基于使用的金属的类型，命名热电偶。在本发明的一个示例性实施方案中，使用具有铬镍-铝镍丝的K-型热电偶。
在下面的实施例1中使用的Omega OM-CP-RFTC4000A装置提供了微型的、无线的、电池供电的、单独的、基于热电偶的温度变送器。在该传感器中的无线变送器可以将读数传回主计算机，在这里可以实时地分析数据，并存入装置的存储器中。美国专利号7,704,227教导了一种输注泵，其包括用于监测温度（诸如药物（诸如胰岛素）可以降解和变成低有效的阈值温度）的温度传感器（参见，例如第8列）。类似地，美国专利号6,302,855教导了一种药物递送装置，其包括用于监测包含在该装置内的药物的温度的传感器，且被设计成与对温度敏感的药物一起使用，如果药物的温度超出给定的区间，所述药物会受到破坏或损害（参见，例如第2列）。
在本发明的有些实施方案中，所述传感器可操作地联接至数据存储元件和/或数据加工元件，所述元件允许用户维持药物所暴露的机械和/或热应力的记录。例如，美国20070229248公开了一种传感器标签，其可以固定在机械或电子系统上或附近，所述系统包括：加速度计或应变计形式的传感器、用于接收来自传感器的信号并计算产生的损伤的计算装置、用于记录代表产生的损伤和相对损伤的数据的存储器、以及用于使记录的数据被读出的装置（参见，例如段落[0021]-[0028]）。类似地，美国专利号6,605,038公开了一种佩戴在上臂上的加速度计，其联接至中央监测单元，所述中央监测单元产生分析状态数据，所述数据传递至接收者（参见，例如第22列）。
本发明的有些实施方案可以包括联接至警报器的传感元件，在流体药物暴露于超过临界阈值（例如可以损害多肽药物的活性的机械应力程度或温度阈值）的机械应力或温度的情况下，所述警报器会被触发。这样的机械应力或温度警报器可以是彼此可区分的，且可以包括多种信号（诸如听觉信号、视觉信号、触觉信号）中的任一种、显示屏和/或类似物。在一个示例性实施方案中，所述警报器包括视觉指示器，当传感器检测到超过临界阈值的机械应力或温度（例如低于4℃的温度、高于40℃的温度等）时，所述视觉指示器改变颜色。
在本发明的某些实施方案中，所述流体药物蓄池包括用于抑制多肽聚集的额外元件，例如可变形容器，所述容器适于抑制随着流体从容器除去在所述容器内形成空隙空间。在本发明的有些实施方案中，将多肽药物设置在流体药物蓄池内，其中所述流体药物与选择成用于抑制多肽聚集的试剂（例如表面活性剂，诸如
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）相组合。在某些实施方案中，所述药物输注泵包括具有小于15x15厘米x15（且通常小于15x15x5厘米）的尺寸的连续输注泵。
任选地，所述医疗装置可操作地联接至便于其与用户连接的接口上。例如，在本发明的有些实施方案中，所述接口可以包括夹子、条带、搭扣、卡箍或粘着条。在本发明的实施方案中，装置的元件（诸如接口）可以包括万向接头，即用于在用户运动时保持装置（诸如便携式输注装置）处于特定方向的元件排列（例如从而抑制装置元件的摇动）。在本发明的有些实施方案中，装置的其它元件（诸如将流体药物蓄池保持在装置内的组件）可以包括万向接头。多种万向接头支座/系统是本领域已知的，它们可以适于与本文公开的本发明的实施方案一起使用。例如，美国专利申请20040008157（它们的内容通过引用并入本文）公开了一种便携式万向接头组件，其用于连接棒球帽护目镜或帽缘（参见，例如在图1中公开的实施方案）。美国专利6,817,974（它们的内容通过引用并入本文）公开了多种万向接头系统，它们设计成与医疗装置元件（包括缆线）一起使用（参见，例如在图5中公开的实施方案）。另外，美国专利5,978,137、5,579,071和6,831,765和美国专利申请20080115611、20060053912和20090052037也公开了本领域已知的许多示例性的非限制性的万向接头系统元件和/或组件。
本发明的一个有关的实施方案是药物输注系统，其包括输注装置管道和药物输注泵，所述药物输注泵包括：壳体；设置在壳体内且适于储存待施用给患者的药物的流体药物蓄池；和适于抑制储存在流体药物蓄池内的流体的搅动的阻尼系统。所述泵包括：程序存储器；用于读出和执行在程序存储器中容纳的指令的处理器；和适于给用户递送流体药物的马达。通常，所述系统另外包括：便于所述泵与用户的连接的接口；和/或蓄池连接器，所述蓄池连接器便于流体药物蓄池插入药物输注泵的壳体中和从所述药物输注泵的壳体取出。在这样的系统中，一个示例性的阻尼系统包括：设置在壳体上的一个或多个振动吸收材料层；和/或设置在壳体和流体药物蓄池之间的一个或多个振动吸收材料层，其中至少一个材料层包括粘弹性材料，所述粘弹性材料用于减少所述泵的加速度，所述加速度由壳体运动造成。在本发明的某些药物输注系统中，所述阻尼系统包括：包括万向接头的流体蓄池支座；和/或便于所述泵与用户的连接的接口，包括万向接头。任选地，在药物输注系统中，所述流体药物蓄池包括胰岛素或干扰素。
如上面所指出的，本发明的实施方案包括这样的输注装置：其包括适于减少作用于（例如搅动）这些装置内含有的流体药物的不同力（例如振动等）的量级的元件和/或元件排列。本发明的实施方案包括这样的装置：其具有可操作地联接至流体药物瓶（例如设置在其周围）的第一阻尼材料层。任选地，该第一层可操作地联接至第二阻尼材料层，后者可以任选地联接第三层（或第四层）阻尼材料等。这些材料层可以具有不同尺寸，例如具有大于（或小于）1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mm的厚度。在本发明的某些实施方案中，选择材料以具有希望的杨氏模量或动态剪切模量性质，所述性质至少等于本文公开的示例性材料之一的性质，所述示例性材料例如有机硅、聚氨酯（例如低硬度聚氨酯）、橡胶、聚乙烯、聚丙烯、非共轭二烯或它们的组合。
本发明的实施方案也包括，使用本文公开的阻尼系统的阻尼方法。本发明的一个这样的实施方案是，抑制在药物输注泵的流体药物蓄池中含有的多肽的聚集的方法，其中所述泵用于给用户递送流体药物，所述方法包括，使用药物输注泵，所述药物输注泵包括：壳体；设置在壳体内且适于储存待施用给患者的药物的流体药物蓄池；和适于抑制储存在流体药物蓄池内的流体的搅动的阻尼系统，其中搅动的抑制会抑制在流体药物蓄池中含有的多肽的聚集。任选地，在这样的方法中，所述阻尼系统包括设置在壳体上的一种或多种振动吸收材料，其中所述振动吸收材料适于减少施加给设置在流体药物蓄池内的药物的加速力的量级。
在本发明的有些实施方案中，所述阻尼系统包括流体蓄池支座，所述支座一个或多个振动吸收材料层。任选地，所述流体蓄池支座包括：用于将流体药物蓄池联接至流体导管的帽；设置在帽中且适于将流体导管固定至所述帽的导管腔；适于结合壳体的壳体结合部件；突片，其设置在所述帽上，以提供用户抓紧和扭转所述帽的表面，从而在帽旋转后结合药物泵壳体。本发明的有些实施方案另外包括，使用流体药物蓄池，所述流体药物蓄池包括可变形容器，所述容器适于抑制随着流体从容器除去在所述容器内形成空隙空间。
如上面所指出的，在本发明的某些实施方案中，通过具有本文公开的阻尼系统的医疗装置，以“基本上连续的方式”施用治疗剂。通常，通过连续输注泵，例如通常用于给糖尿病患者施用胰岛素的泵，以基本上连续的方式施用治疗剂。可以采用阻尼系统的合适类型的泵包括、但不限于：渗透泵、介体泵、输注泵、植入型泵、蠕动泵、其它药用泵或通过在预期递送部位处或附近插入导管而施用的系统，所述导管可操作地连接至药物递送泵。应当理解，这样的泵可以适当地植入内部（例如患者的腹部（腹膜）腔内）或佩戴在外部（例如夹在带环上）。本发明的典型方法采用用于本文所述方法的可编程的泵。
外部泵的一个实例是Medtronic
Figure BDA00001783460200161
泵，合适的植入式泵的一个实例是Medtronic
Figure BDA00001783460200162
泵，二者均由明尼苏达州明尼阿波利斯的Medtronic（Medtronic,Minneapolis,Minnesota）生产。在这些泵中，治疗剂从泵室泵入药物递送装置中，所述药物递送装置将治疗剂引导至靶位。治疗剂从所述泵的递送速率通常由处理器根据从程序调控器接收的指令进行控制。这允许所述泵用于连续地、在指定的时间或在递送之间以设定的间隔递送类似或不同量的治疗剂，从而控制释放速率与希望的目标释放速率相对应。可以皮下地、肌肉内地、肠胃外地、腹膜内地、透皮地或全身地递送治疗多肽。在具体实施方案中，可以皮下地递送治疗多肽，或用于全身输注。可以将药物递送装置连接至所述泵，并在皮下通至体内的预期递送部位。合适的药物递送装置包括、但不限于：在美国专利号6,551,290和7,153,292中公开的那些装置。
本领域已知的多种连续输注装置可以整合阻尼系统，并将一种或多种治疗剂递送给：被诸如HCV等病毒感染的患者、遭受诸如黑素瘤等癌症的患者或遭受诸如糖尿病等代谢障碍的患者。例如，使用用于在适当间隔（例如至少每小时）的皮下或静脉内注射（持续适当的时间段，以会促进或增进希望的治疗效果的量）的输注泵，可以实现连续给药。通常，在本发明的方法中使用的连续输注装置具有非常希望的特征，所述特征存在于例如由Medtronic公司生产和销售的泵中。在本发明的示例性的实施方案中，通过输注泵来施用细胞因子，所述输注泵例如Medtronic MiniMed407C型、508型或由Medtronic MiniMed Diabetes division,Northridge Ca.生产的另一种输注泵。通常，所述泵包括小的、手持式远距离程序调控器，其使糖尿病患者能够对细胞因子递送进行编程，无需接近泵本身。
或者，通过例如本领域已知的另一种装置，诸如搏动式电子注射器驱动器（Provider Model PA 3000,PANCRETEC Inc.,San Diego Ca.），可以实现连续给药，也可以使用便携式注射泵诸如Graseby MS 16A型（GRASEBY MEDICAL Ltd.,Watford,Herts England）或恒定输注泵诸如DISETRONIC MODEL PANOMAT C-S渗透泵（可从ALZA/Johnson& Johnson Inc.,Vacaville Ca.得到）。由于连续皮下注射的使用允许患者走动，它通常被选择用于连续静脉内注射。
可以将用于本发明的实施方案中的输注泵和监视器设计成紧凑的（例如小于15x15x15厘米、小于15x15x5厘米等）以及防水的，且因而可以适于由用户携带，例如，借助于带夹。结果，可以精确地且以自动化的方式将重要的药物递送给用户，不会显著限制用户的活动性或生活方式。与本文公开的阻尼系统相组合的泵和/或监视器的紧凑的且便携的性质，使得在使用所述装置时具有高度的多样性。结果，所述泵的理想排列可以宽泛地变化，这取决于用户的大小、活动、躯体残障和/或个人偏好。在一个具体的实施方案中，所述泵包括：促进所述泵的携带性的接口（例如通过促进与移动式用户的联接）。典型的接口包括夹子、条带、卡箍或扎带。任选地，所述接口另外包括万向接头。
在图1中显示了输注介质递送系统10的一个示例性实施方案，其可以包括本文公开的阻尼元件和/或系统。通常，这样的系统包括递送装置12，其包括本文所述的本发明的阻尼元件。所述系统10还可以包括本领域已知的其它组件。例如，所述系统可以联接成与递送装置12通讯，所述递送装置12包括、但不限于：传感器或监视器14、命令控制装置（CCD）16和计算机18。CCD16、传感器或监视器14、计算机18和递送装置12中的每一个可以包括接收器、变送器或收发器电子器件，它们允许与系统的其它组件通讯。递送装置12可以包括电子器件和软件，它们用于分析传感器数据，并用于根据感知的数据和/或预编程的递送程序来递送输注介质。加工、递送程序储存和控制功能中的一些可以由CCD 16和/或计算机18实现，以允许用更简化的电子器件制备递送装置12。但是，在其它实施方案中，所述系统10可以包括递送装置12，其在没有图1所示的系统10的任何一个或多个其它组件的情况下运行。通讯类型和/或控制能力的实例以及装置特征集合和/或程序选项可以参见：2003年5月27日提交的美国专利申请系列号10/445,477，其标题为“External Infusion Device with RemoteProgramming,Bolus Estimator and/or Vibration Alarm Capabilities”，和2003年5月5日提交的美国专利申请系列号10/429,385，其标题为“Handheld Personal Data Assistant(PDA)with a Medical Device andMethod of Using the Same”，2001年3月21日提交的美国专利申请系列号09/813,660，其标题为“Control Tabs For Infusion Devices And Methods OfUsing The Same”。
在图1的一般系统简图中，将递送装置12和传感器或监视器14固定于患者-用户1上。在图1中这些组件固定在患者-用户1上的位置仅作为代表性的非限制性实例而提供。递送装置12和传感器或监视器14可以固定在患者-用户1上的其它位置，这样的位置可以取决于系统10要施用的治疗的类型。这样的其它位置可以包括但不限于：在患者-用户的身体上的其它位置，在患者-用户的衣服、腰带、吊带、条带、钱包、手提袋或可以由患者-用户携带的其它结构上的位置。如下面进一步详细描述的，递送装置12含有输注介质蓄池和泵，所述泵用于将输注介质（例如，但不限于胰岛素制剂）以受控方式递送进患者-用户的身体中。控制指令和/或数据可以在递送装置12、传感器或监视器14、CCD 16和计算机18之间通讯。递送装置12可以构造成以贴片的方式固定在患者-用户1的皮肤上，在患者-用户上的希望位置处。在这样的实施方案中，希望递送装置12具有相对较小的尺寸，为了舒适和掩饰所述装置的能力，例如，在外衣下面。
本发明的实施方案适于与本领域已知的多种其它装置（例如贴片样递送装置以及植入式递送装置）一起使用。在2005年8月23日提交的美国专利申请系列号11/211,095中，描述了贴片样递送装置的实例。在美国专利申请系列号11/211,095中描述的递送装置采用这样的蓄池结构：所述蓄池结构具有可移动的柱塞，用于选择性地推动来自蓄池的流体。可以包括本文公开的阻尼系统的植入式装置的实例，包括在美国专利7,288,085中描述的那些。美国专利7,288,085描述了一种具有永磁体螺线管泵的植入式药物递送装置，所述装置包括壳体、流体药物蓄池、电源、电子器件和永磁体螺线管泵。通常，治疗物质递送装置组件装载在单个壳体中，所述壳体由生物相容并密封的材料（诸如钛、钽、不锈钢、塑料、陶瓷等）制成。治疗物质蓄池可以放在壳体内，或可以与壳体被液力偶合器（诸如在蓄池和壳体之间的管）隔开。治疗物质蓄池可以构造成含有治疗物质诸如，且可以使用与本文公开的阻尼系统互补的几何形状，诸如波纹管、可收缩袋等。
本发明的实施方案包括这样的流体药物蓄池，其设置在医疗装置的壳体内，且可操作地联接至本文公开的阻尼系统。通常，所述蓄池包括这样的容器：所述容器具有用于容纳流体输注介质（例如，但不限于胰岛素制剂）的内体积。所述蓄池可以由适当地与输注介质相容的任何材料制成，所述材料包括但不限于合适的金属、塑料、陶瓷、玻璃、复合材料等。例如，所述蓄池可以由称作TOPAS（Ticona,Florence,Ky的商标，该公司是Celanese Corporation的子公司），诸如描述在2005年4月5日提交的美国专利申请系列号11/100,188（公开号2005/0197626）中）的塑料材料形成。
在本发明的实施方案中，所述蓄池和/或阻尼系统可以由壳体的蓄池保留部分以任意合适的方式支撑。例如，所述蓄池可以支撑在基质（例如壳体壁、蓄池连接器等）的表面上，并被一个或多个突出物、壁或其它表面保持就位。在本发明的某些实施方案中，一种或多种阻尼材料联接至所述基质上，从而为蓄池提供阻尼系统。在有些实施方案中，所述蓄池（任选地，包括蓄池连接器和阻尼系统）可以构造成相对于壳体可移动的和可替换的。在其它实施方案中，所述蓄池可以以意图抑制蓄池脱离壳体的方式固定在壳体上。可以使用粘着材料，将蓄池的表面粘着在结合元件、阻尼元件或壳体的其它结构上。在其它实施方案中，多个粘合材料层（它们与多个阻尼材料层相交替）可以联接至蓄池上，以允许蓄池固定、去除、然后再次固定在基底上，或者用另一个蓄池替换以固定在基底上，进行蓄池更换、重新填充或其它服务。
在本发明的某些实施方案中，所述流体药物蓄池可以与壳体的蓄池保留部分形成单元，例如，作为在壳体内提供的中空室。在这样的实施方案中，可以用合适的阻尼材料和/或金属、塑料、塑料TOPAS（Ticona的商标，Ticona是Celanese Corporation的子公司）、陶瓷、玻璃、复合材料等包被或内衬蓄池保留部分的中空内部。替代地或额外地，所述保留部分自身可以由合适的金属、塑料、塑料、TOPAS（Ticona的商标，Ticona是Celanese Corporation的子公司）、陶瓷、玻璃、复合材料等制成。
在本发明的典型实施方案中，所述蓄池具有输出口，包含在所述蓄池内部的输注介质可以穿过所述输出口流出蓄池。所述输出口向蓄池的内部开放，且可以包括一个或多个流体导管，所述流体导管用于连接与输出孔流体流动连通的流体导管。在该背景下，这样的容纳治疗剂（诸如多肽）的流体导管可以可操作地联接至本文公开的阻尼系统。所述连接结构可以包括任意合适的连接结构，其可以选择性地（或者，在有些实施方案中，永久地）连接至蓄池上，以提供与蓄池内部的流体流动连通。例如，所述连接结构可以与位于蓄池的输出孔内的可刺穿的隔膜一起工作。在这样的实施方案中，所述连接结构可以包括典型的路厄型连接器，所述路厄型连接器具有用于接收蓄池的输出孔的帽结构和用于刺穿蓄池的输出孔内的隔膜的空心针，例如，但不限于，在2006年8月23日提交的标题为“InfusionMedium Delivery Device”的美国专利申请系列号60/839,840中描述的蓄池连接器86，该申请通过引用整体并入本文。针/隔膜连接器的其它实例可以参见：2003年12月22日提交的标题为“Reservoir Connector”的美国专利申请系列号10/328,393。在其它替代方案中，可以使用非隔膜连接器，诸如路厄粗头旋口连接器等。所述导管可以包括提供流体流动通道的任意合适的结构，例如，但不限于由任意合适的材料制成的管形导管，所述材料包括但不限于阻尼材料，诸如有机硅或其它塑料以及金属、陶瓷制品或复合材料。
可以定制治疗多肽制剂，用于与本文公开的阻尼系统一起使用。用于肠胃外、真皮内或皮下施用的治疗性溶液或悬浮液可以包括下述组分：针对它的抑制治疗多肽聚集的能力进行选择的试剂（例如
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），无菌的稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液；不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗细菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如EDTA；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调节张度的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。
通过以低压冻干的制剂、水溶液或水性悬浮液的形式混合具有适当纯度的希望的细胞因子和聚集抑制剂、药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，可以制备细胞因子（诸如胰岛素和干扰素-α）的治疗组合物（参见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy LippincottWilliams & Wilkins；第21版（2005）,和Ansel's Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems Lippincott Williams & Wilkins；第8版（2004））。例如，可以用在无菌注射用水中的合适的缓冲剂（例如，三羟甲基氨基甲烷-HCl、乙酸盐或磷酸盐诸如磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲剂）和药学上可接受的赋形剂（例如，蔗糖）、载体（例如人血浆白蛋白）、毒性剂（例如NaCl）、防腐剂（例如硫柳汞、甲酚或苯甲醇）和表面活性剂（例如吐温或聚山梨酯），配制适于肠胃外给药的聚乙二醇化的干扰素α的药物组合物。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在采用的剂量和浓度通常对受体是无毒的，且包括：缓冲剂，诸如三羟甲基氨基甲烷、羟乙基哌嗪乙磺酸、PIPES、磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂（诸如十八基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚）；低分子量（小于约10个残基）多肽；蛋白，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水的聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；糖类，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成盐的抗衡离子，诸如钠；和/或非离子型表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇（PEG）。用于施用细胞因子的溶液或悬浮液可以包括下述组分：无菌的稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液；不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗细菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如EDTA；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张度的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。
实施例1:本发明的示例性实施方案
本实施例提供了示例性的非限制性的系统和方法，它们允许收集和评价基线数据，所述基线数据详述了在1周正常磨损期间在外部泵中的流体所经历的力和温度。所述泵是MiniMed 407C，其经常在糖尿病（特别是1型糖尿病）的治疗中用于施用胰岛素。使用3个加速度计（在X、Y和Z方向各一个）的系统和由Medtronic,Inc.的神经学分部（NeurologicalDivision of Medtronic,Inc.）开发的移动式数据记录器II（ADRII）系统（参见，例如，WO/2007/064642），测量力。使用小K-型丝热电偶和由OmegaEngineering,Inc设计的数据收集器，并行地监视泵蓄池中的溶液的温度。
材料和方法
温度记录装置
使用从Omega Engineering,Inc.（型号SC-TT-K-36-36）得到的K型30-号热电偶丝，检测在MiniMed 407C商业胰岛素泵的流体药物蓄池内的水的温度（图5、B和C）。去除通常将所述泵与实际注射装置相连的蓄池的针样部分，将热电偶丝穿过产生的孔，使得所述丝的末端延伸进蓄池的中央。将热电偶连接至小数据记录器（Omega,型号OM-CP-TC4000）（图5、A和C）。所述记录器每60秒记录热电偶温度和环境温度。由Omega设计的伴随数据记录器的软件能够实现收集的数据点的方便提取和可视化。
力记录装置
由Medtronic,Inc.的神经学分部（Neurological Division of Medtronic,Inc.）开发的移动式数据记录器II（ADRII）系统测量和记录施加在所述泵上的力。该双部件系统包括：含有3个加速度计（相对于加速度计自身在X、Y和Z方向各一个）的小单元（图6A）和与加速度计组件无线通讯的数据记录器（图6B）。ADRII相对于所述泵的方向是恒定的，但是所述泵相对于地面的方向不是恒定的；当搭乘公交车时遭受的力不同于慢跑或攀岩时遭受的力。不同参与者的身体形状的变化会改变与地面的角度。MiniMed泵的优点之一是它的以患者感觉舒适的任意角度佩戴在腰带上的能力。产生的数据反映了该灵活性，且实际的X、Y和Z方向基于参与者如何佩戴泵而变化。以50Hz的频率进行测量。记录器将数据存储在MicroSD卡上作为二进制文件，所述二进制文件可以被计算机直接地访问。使用由Medtronic提供的Perl脚本，将来自*.bin文件的数据分析成可读的有用形式（逗号分开的值或*.csv）。图4提供了从联接至药物输注泵的加速度计得到的粗数据和简化数据的图。在该图中，蓝色、绿色和红色图分别是x、y和z方向的加速度计数据，而浅绿色图是从另外3个计算出的合成加速度量级。y-轴代表加速度量级，x-轴是样品数目（与时间成比例）。
胰岛素泵、热电偶系统和ADRII加速度计单元一起联接成紧凑的、具有带夹的可佩戴的装置（图7）。将部件缠绕在塑料包中，以保护它们免于扎带残余物，并用干净的包装扎带牢固地捆扎在一起，以避免相对于彼此移动。将ADRII数据记录器放入单独的具有带夹的袋中，以便于方便的佩戴。制备了3个复合材料系统，它们允许同时从3个单独的参与者收集数据组。
用户方案
招募用户，基于他们的兴趣、与试验预期合作的意愿和与特定参与要求的一致性进行参与。预期每个参与者在1周中的所有行走时间期间（不包括洗浴、游泳或其它活动，诸如可能损害所述系统和经证实对参与者有害的冲撞运动）在他们的臀部佩戴复合装置。
结果
在2周时段内收集6个数据组。对这些数据组进行组织，并存储在USB闪存驱动器上。温度数据易于使用Omega 2.00.73软件而可视化（图8）。
将来自二进制（*.bin）文件的力数据分析成逗号分隔的值（*.csv）文件，但是需要能够处理大数据组的程序（诸如Matlab）来有效地可视化（每位参与者在1周内产生大约90,720,000个数据点）。由ADRII记录器记录的数据是来自传感器的原始10位数据。通常以“g”或地球重力加速度的方式，考虑加速度计数据。1g被定义为，由在海平面处的重力导致的标准加速度，约9.81m/s2。然后以g的倍数，测量偏离该值的变化。为了将10位数据转化成g，考虑每个单个传感器的最小值和最大值。这些值的平均值等于特定传感器的0g。使用最大g值和平均g值来找到将位转化成该传感器的g的比率。
本实施例提供了示例性的有效的系统，所述系统用于同时测量外部药物泵所遭受的温度和力。本领域技术人员会理解，公开的方法、材料、系统、试剂盒等存在多种变换，可以混合和匹配本文公开的不同元件，以产生多种实施方案。在本申请中，提及不同的期刊文章、专利、专利申请和其它出版物等，以提供技术水平的例证。本发明的范围不受本文公开的实施方案的限制，它们意图作为本发明的单个方面的单一例证，在功能上等效的任意方案都在本发明的范围内。此外，尽管已经参照特定实施例和实施方案描述了本文的发明，应当理解，这些实施例和实施方案仅仅是本发明的原理和用途的示例。因此，应当理解，可以对示例性实施方案做出众多修改，并且可以构思出其它排列，而不脱离下述权利要求书定义的本发明的精神和范围。描述该技术的多个方面的出版物包括：例如，美国专利申请号2008/0051716、2008/0009824、2008/102119和2008/0097375，和美国专利号7,658,734和7,288,085；美国专利申请号2005/0063949和2007/0077225；美国专利号6,172,046、6,245,740、5,824,784、5,372,808、5,980,884；公开的国际专利申请WO 96/21468、WO 96/11953;Torre等人（2001）J.Med.Virol.64:455-459;Bekkering等人（2001）J.Hepatol.34:435-440;Zeuzem等人（2001）Gastroenterol.120:1438-1447;Zeuzem（1999）J.Hepatol.31:61-64;Keeffe和Hollinger（1997）Hepatol.26:101S-107S;Wills（1990）Clin.Pharmacokinet.19:390-399;Heathcote等人（2000）New Engl.J.Med.343:1673-1680;Husa和Husova（2001）Bratisl.Lek.Listy 102:248-252;Glue等人（2000）Clin.Pharmacol.68:556-567;Bailon等人（2001）Bioconj.Chem.12:195-202；和Neumann等人（2001）Science 282:103;Zalipsky（1995）Adv.Drug Delivery ReviewsS.16,157-182;Mann等人（2001）Lancet 358:958-965;Zeuzem等人（2000）New Engl.J.Med.343:1666-1672；美国专利号5,985,265、5,908,121、6,177,074、5,985,263、5,711,944、5,382,657和5,908,121;Osborn等人（2002）J.Pharmacol.Exp.Therap.303:540-548;Sheppard等人（2003）Nat.Immunol.4:63-68;Chang等人（1999）Nat.Biotechnol.17:793-797;Adolf（1995）Multiple Sclerosis 1 Suppl.1:S44-S47。除了本文所述的那些以外，本领域技术人员从前述描述和教导将明白对本发明的模型和方法的不同修改，所述修改类似地意图落入本发明的范围内。可以实践这样的修改或其它实施方案，而不脱离本发明的真实范围和精神。但是，本发明仅由所附权利要求书的范围来限定。在说明书和伴随的权利要求书中列举的所有数值（指的是可以用数字表征的值，例如治疗持续时间、治疗化合物的浓度等）可以用术语“约”加以修饰。

Claims (20)

1.一种药物输注泵，其包括：
壳体；
设置在所述壳体内且适于储存待施用给用户的药物的流体药物蓄池；和
适于抑制储存在所述流体药物蓄池内的药物的搅动的阻尼系统，其中所述阻尼系统：
包括设置在所述壳体和所述药物蓄池之间的一个或多个阻尼材料层；且
包裹所述流体药物蓄池。
2.根据权利要求1所述的药物输注泵，其中所述药物输注泵包括：具有小于15x15厘米的尺寸的连续输注泵。
3.根据权利要求2所述的药物输注泵，其中所述阻尼系统设置在蓄池连接器上，所述蓄池连接器包括：
用于将所述流体药物蓄池联接至流体导管的帽；
设置在所述帽中且适于将流体导管固定至所述帽的导管腔；
适于结合所述壳体的壳体结合部件；且
其中所述蓄池连接器适于可释放地固定在壳体内。
4.根据权利要求3所述的药物输注泵，其中所述流体药物蓄池包括可变形容器，所述容器适于抑制随着流体从容器除去在所述容器内形成空隙空间。
5.根据权利要求1所述的药物输注泵，其中所述阻尼系统另外包括：设置在壳体上的一种或多种振动吸收材料，其中所述振动吸收材料适于减少施加给设置在流体药物蓄池内的药物的加速力的量级。
6.根据权利要求5所述的药物输注泵，其中所述振动吸收材料包括橡胶、有机硅、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、非共轭二烯或它们的组合。
7.根据权利要求1所述的药物输注泵，其中所述阻尼系统包括流体蓄池支座，所述流体蓄池支座包括与所述药物蓄池可操作地接触的一个或多个振动吸收材料层。
8.根据权利要求1所述的药物输注泵，其另外包括：设置在流体药物蓄池内的多肽药物，其中所述流体药物与选择成用于抑制所述多肽的聚集的试剂相组合。
9.根据权利要求1所述的药物输注泵，其中所述阻尼系统包括万向接头。
10.根据权利要求9所述的连续输注泵，其中所述泵可操作地联接至便于其与用户连接的接口上，其中所述接口包括夹子、条带、搭扣、卡箍或粘着条。
11.一种药物输注系统，其包括：
输注装置管道；
药物输注泵，所述药物输注泵包括：
壳体；
设置在所述壳体内且适于储存待施用给患者的药物的流体药物蓄池；
适于抑制储存在所述流体药物蓄池内的流体的搅动的阻尼系统，其中所述阻尼系统：包括设置在所述壳体和所述药物蓄池之间的一个或多个阻尼材料层；且包围所述流体药物蓄池；
程序存储器；
用于读出和执行在所述程序存储器中容纳的指令的处理器；
适于给用户递送流体药物的马达；和
便于所述泵与用户的连接的接口；和/或
蓄池连接器，所述蓄池连接器便于流体药物蓄池插入所述药物输注泵的壳体中和从所述药物输注泵的壳体取出。
12.根据权利要求11所述的药物输注系统，其中所述阻尼系统另外包括：
设置在壳体上的一个或多个振动吸收材料层，其中至少一个层包括用于减少由壳体运动导致的所述泵的加速度的粘弹性材料；且
至少一个层包括用于减少由壳体运动导致的所述泵的加速度的粘弹性材料。
13.根据权利要求12所述的药物输注系统，其中进一步选择所述振动吸收材料的使流体药物蓄池与药物输注泵所经历的温度波动隔离的能力。
14.根据权利要求11所述的药物输注系统，其中：
所述阻尼系统包括联接至警报器的运动或温度传感器，在所述传感器检测到超过临界阈值的机械应力或温度时，所述警报器会被触发；
所述阻尼系统包括具有万向接头的流体蓄池支座；和/或
便于所述泵与用户连接的接口包括万向接头。
15.根据权利要求11所述的药物输注系统，其中：
所述流体药物蓄池包括胰岛素或干扰素；且
所述泵是具有小于15x15厘米的尺寸的连续输注泵。
16.一种抑制多肽聚集的方法，所述多肽被包含在药物输注泵的流体药物蓄池中，其中所述泵用于给用户递送流体药物，所述方法包括，使用药物输注泵，所述药物输注泵包括：
壳体；
设置在壳体内且适于储存待施用给患者的药物的流体药物蓄池；和
适于抑制储存在所述流体药物蓄池内的流体的搅动的阻尼系统，其中所述阻尼系统：包括设置在所述壳体和所述药物蓄池之间的一个或多个阻尼材料层；且包裹所述流体药物蓄池；
且其中搅动的抑制会抑制在所述流体药物蓄池中含有的多肽的聚集。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述阻尼系统另外包括：设置在壳体上的一种或多种振动吸收材料，其中所述振动吸收材料适于减少施加给设置在流体药物蓄池内的药物的加速力的量级。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述阻尼系统包括流体蓄池支座，所述支座包括一个或多个振动吸收材料层。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述流体蓄池支座包括：
用于将流体药物蓄池联接至流体导管的帽；
设置在帽中且适于将流体导管固定至所述帽的导管腔；
适于结合壳体的壳体结合部件；和
突片，其设置在所述帽上，以提供用户抓紧和扭转所述帽的表面，从而在帽旋转后结合药物泵壳体。
20.根据权利要求16所述的方法，所述方法另外包括，使用包括可变形容器的流体药物蓄池，所述可变形容器适于抑制随着流体从容器除去在所述容器内形成空隙空间。
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