CZ231998A3 - Použití konvenčního interferonu - Google Patents
Použití konvenčního interferonu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ231998A3 CZ231998A3 CZ982319A CZ231998A CZ231998A3 CZ 231998 A3 CZ231998 A3 CZ 231998A3 CZ 982319 A CZ982319 A CZ 982319A CZ 231998 A CZ231998 A CZ 231998A CZ 231998 A3 CZ231998 A3 CZ 231998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ifn
- patients
- treatment
- interferon
- hcv
- Prior art date
Links
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims abstract description 39
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 68
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 claims description 37
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 claims 1
- 201000010878 atypical lipomatous tumor Diseases 0.000 claims 1
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 claims 1
- 208000022752 well-differentiated liposarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 39
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 31
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 20
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 20
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 8
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 231100001156 grade 3 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001064 anti-interferon Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 102200082402 rs751610198 Human genes 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000005582 sexual transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky:
Předložený vynález se týká použití konvenčního interferonu (IFN-con) pro výrobu léčiva pro přeléčení pacientů napadených virem hepatitidy C (HCV), kteří nereagují na počáteční průběh léčení interferonem, nebo kteří, po přerušení terapie interferonem, trpí recidivou.
Dosavadní stav techniky:
Vir hepatitidy C (HCV) je jedním z pěti virových činitelů o nichž je známo, že způsobují virovou hepatitidu. HCV je malý RNA vir, který připomíná flavi- nebo pestiviry svou nukleotidovou sekvencí a genomickou strukturou; Houghton a kol., Hepatology, 14.:381, 1991. Pacienti aktivně infikovaní HCV mají v krvi HCV-RNA, která může být detekována použitím citlivých testů používajících reverzní transkripci následovanou amplifikací polymerázové řetězové reakce (RT-PCR); Weiner a kol., Lancet, 335:1, 1990. HCV se replikuje rozsáhleji, pokud ne výhradně, v játrech, a způsobuje akutní a chronickou hepatitidu.
Centrem pro kontrolu a prevenci nemocí bylo odhadnuto, že
HCV je zodpovědný každý rok za 160 000 nových případů akutní hepatitidy ve Spojených státech. Zatímco většina pacientů je bez příznaků, přibližně u 25% těchto pacientů se rozvine žloutenka nebo jiné symptomy hepatitidy, a až u 70 % těchto pacientů se může vyvinout do chronického onemocnění jater, jak je doloženo trvalým zvýšením hladiny sérové alaninaminotransferazy (ALT), stejně jako stálou přítomností kružnicové HCV-RNA. Progrese HCV infekce na hepatocelulární karcinom je velmi dobře dokumentována; Tong a kol., WJM,
160,2:133-138 . 1994. Epidemiologické studie prováděné Centry • · · pro kontrolu nemocí předpokládají, že pouze 4 % z HCV infekcí jsou přenášena krevními transfuzemi, 3 % hemodialýzou, 10 % sexuálním přenosem, 35 % intravenoznim dávkováním drogy a ve 48 % není přenos znám.
Interferony jsou podtřídou cytokinů, které vykazují antivirovou i antiproliferační aktivitu. Na bázi biochemických a imunologických vlastností jsou přirozeně se vyskytující lidské interferony sdruženy do tří tříd:
Interferon-alfa a interferon-gama (imunní) (sdružených do subtypu am i nokyse1 i nové sekvence, a sekvenováním (leukocyt), interferon-beta (fibroblast) Alespoň čtrnáct alfa interferonů A přes Η), majících jiné bylo identifikováno izolováním tyto polypeptidy. Alfa význam
DNA kóduj ící interferony získaly značný terapeutická činidla díky své protivirové inhibici a inhibici růstu nádorů.
jako potenciální
Americké patenty US 4 695 623 a 4 897 471 popisují nové lidské interferonové polypeptidy, mající aminokyselinové sekvence, které zahrnují běžné nebo převažující aminokyseliny nalezené v každé pozici mezi přirozeně se vyskytujícími subtypy polypeptidových alfa interferonů a jsou označovány jako konvenční interferony (IFN-con). Popisované IFN-con aminokyselinové sekvence jaou označeny jako IFN-com, IFN-con2, a IFN-con3. Rovněž je popsána příprava vyrobených genů kódujících IFN-con a exprese uvedených genů v E.sol i. Studie in vitro, které porovnávají relativní protivirovou, antiproliferační a přirozenou smrtící aktivitu buněk rekombinantního IFN-con, bud s leukocytem nebo jinými interferony, demonstrují, že IFN-con vykazuje výrazně vyšší aktivitu, pokud se porovnávají na hmotnostní bázi: Ozes a kol., J Interferon Research, 12: 55-59, 1992.
Americký patent US 5 372 808 popisuje způsoby léčení nemocí konvenčním interferonem. Je uvedeno, že IFN-con, pokud se použije při léčení nemocí citlivých na léčení alfa • · · · interferony, nevykazuje u pacientů stejný stupeň vedlejších účinků, jako mají alfa interferony. Dále bylo uvedeno, že mohou být použity 3 až 5 krát vyšší dávky IFN-con, vedoucí ke zvýšeným terapeutickým účinkům, v podstatě bez odpovídajícího zvýšení častosti nebo závažnosti nežádoucích vedlejších úč i nků.
HCV je jednou z několika klinických indikací, pro něž byly interferony schváleny organozací Food and Drug Administration, a IFN-alfa je v současnosti patentovaný pro použití u chronické HCV; Hoofnagle a kol., Interferon: Principles and Medical Applications, 1. vydání, Kap. 31, str. 433-462. Typy reakcí, které se objevují během terapie IFN-alfa, mohou být charakterizovány jako (1) vytrvalá úplná odezva (trvanlivá), kdy hodnoty sérové ALT pacientů začínají klesat během prvního měsíce léčení, normalizované jsou často během dvou až tří měsíců, a zůstávají normální dokonce tehdy, když je terapie zastavena (tito pacienti se také mohou stát negativními pro sérovou HCV RNA); (2) přechodná úplná odezva následovaná opětovným zhoršením po zastavení terapie (opětovné zhoršení); (3) částečná nebo přechodná odezva, kdy se hodnoty sérové ALT pacientů snižují, ale nestávají se normálními, nebo se stávají dočasně normálními, a potom se zvyšují navzdory nepřetržité terapii interferonem (částečná odezva); a (4) bez odezvy, kdy aktivity sérové ALT pacientů zůstávají během léčby interferonem zvýšeny (bez odezvy).
Použití INF-alfa v dávce postačující k poskytnutí klinické účinnosti ( např. v množstvích kolem 10 x 106 jednotek/ léčení a výše ) je obvykle spojeno se syndromem podobným chřipce, který je charakterizovaný horečkou, bolestí hlavy, letargií, ataralgií a myalgií ; Tyring a kol., Interferon; Principles and Medical Applications, l.vyd., Sekce VIII., str. 399-408, 1992. Při vyšších dávkách, např. 5-10 x 106 jednotek/léčení a výše, jsou jiné toxické účinky mnohem častější a mohou být omezením pro dávkování. Tyto účinky • · · · • · • ( ► « · zahrnují nauzeu, zvracení, průjem a anorexii; Id. ve 403. Laboratorní změny spojené s podáváním velkých dávek zahrnují relativní leukopenii a trombocytopeni i a zvýšení séra v enzymech jater; Id.
Doporučená léčba IFN-alfa pro chronickou HCV je 3-5 MU intramuskulárně po 6 až kol., N Engl J Med., a kol., HepaLology, kol., Gastroenterology,
Hepatology, 18 = 106a, 1993.
padesát procent pacientů léčení normální hodnoty třikrát týdně bud subkutánně nebo 12 měsíců; viz např. Davis a 321 = 1501 - 1506, 1989; Marcellin
13=393-397, 1991; Causse a
101=497-502, 1991; Linseya kol..
Obecně lze uvést, ěe přibližně léčených IFN-alfa vykazuje na konci séra ALT. Avšak následným přerušením léčení IFN-alfa se mezi 50-100 % odpovídajících pacientů opětovně zhoršilo, což má za následek 0-25 % trvanlivého podílu odezvy ALT, a 0-25 % opětovného zhoršení podílu odezvy. Bohužel neexistují spolehlivé způsoby, jak předpovědět, kteří z pacientů budou pravděpodobně reagovat na IFN-alfa, a kteří z nich budou mít trvanlivou odezvu.
S ohledem na nedostatky spojené s léčením chronického HCV pomocí IFN-alfa se výzkumní pracovníci zabývali zvýšením podílu odezvy u chronického HCV, s několika pokusy zaměřenými na použití vyšších dávek. Zprávy z těchto studií předpokládají, že vyšší dávky IFN-alfa, například mezi 5 a 10 MU TIW (třikrát týdně) až denně, mohou zvýšit dlouhodobé podíly odpovědi ALT; viz např. Linsey a kol., Hepatology 18 = 106a, 1993; Hoofnagle a kol., N Engl J Med., 315 =1575-1578. 1989; Kakumu a kol., Am J Gastroenterology, 85=655-659, 1990. Avšak vzhledem k s tím spojenému zvýšení toxicity jsou tyto dávky obtížně nastavitelné, a studie, používající dávky nad 10 MU denně, byly prováděny pouze u pacientů, kteří byly hospitalizováni vzhledem k této léčbě; Tino a kol., Did Dis Sci 38=612-618, 1993.
Další pokusy byly zaměřeny na terapii přeléčením IFN-alfa.
• · » 4 • · • · · · » · · 1 » · ·
Například Toyoda a kol., Amer. Jour. of Gastroent., 89 = 9 =1453- 1457, 1994, analyzoval přeléčeni chronického HCV s IFN-alfa, jej vyuš i j í aby zjistil Toyoda a s opětovným zhoršení!
hlediska pro výběr pacientů, kteří kol. přeléčili 23 pacientů (15 8 bez odezvy) a uvedl i, že osm pacientů (34,8 %) mělo během přeléčeni normalizované hodnoty
ALT séra. Všech osm opětovného zhoršení HCV-RNA na
IFN-alfa. Na pacientů bylo pacienty ze skupiny která měla nestanoví telnou sérovou konci jejich počátečního období léčení pomocí základě svých zjištění Toyoda a kol. vyvodili, že výběr pacientů, kteří budou přeléčeni, vyžaduje pečlivé zvážení genotypu, koncentrace HCV-RNA a klinické odezvy na počáteční léčení, a že přeléčeni interferonem může být účinné v případech s opětovným zhoršením, kde má pacient nestanoví telnou sérovou HCV-RNA na konci svého počátečního léčení.
Weiland a kol., Scand J Infect Die., 25=25-30, 1993, uvádí výsledky přeléčeni interferonem-alfa u 10 pacientů s opětovným zhoršením (všech 10 pacientů mělo normalizované hladiny sérové ALT během devítiměsíčního počátečního léčení). Weiland a kol. vyvodili, še 6ti měsíční doba přeléčeni indukovala normalizaci hladin sérové ALT ještě jednou u většiny pacientů (6/10), a še titry HCV-RNA v seru klesly během přeléčeni do nestanoví telných hodnot, ale še se všichni pacieni opakovaně zhoršili zase brzy po přerušení léčení, tedy še druhé období léčení nemá úspěch při zvýšování počtu pacientů s trvanlivými odezvami.
Marcellin a kol., J Infect Dis., 167 = 780. 1993, popisují studii, kterou byla testována účinnost přeléčeni s INF-alfa u pacientů s chronickým HCV, kteří nereagovali, nebo kteří se po počátečním léčení opakovaně zhoršili. U dvaceti pacientů, kteří byli přeléčeni, neindukovalo přeléčeni stejnou dávkou stejného interferonu žádné trvanlivé odezvy. Celkový podíl odezvy na přeléčeni se nelišil od podílu pozorovaného u prvního léčení, např. pacienti s opětovným zhoršením • · · · a pacienti bez pře 1éčen í.
• · · · • · · · • · · · · · · • · · • · · · • · · • · · · • · · · měli odezvu, ale potom se opět zhoršili, odezvy na počáteční léčení byli bez odezvy na
Marriott a kol., J. Infect Dis., 166=1200-1201, 1992, zhodnotili mošnou výhodu druhého cyklu podávání IFN pacientům, kteří byli pacienty s opětovným zhoršením nebo bez odezvy na jeden cyklus léčení IFN. Z opětovně přeléčených pacientů mělo během přeléčení 70 % (14/20) normalizované hodnoty séra ALT, s 90 % z pacientů s opětovným zhoršením majících normálizované hodnoty sérové ALT, a pouze 28 % z pacientů bez odezvy normalizovaných během přeléčení. Ze 14 pacientů, kteří byli normalizováni během přeléčení, měl pouze jeden trvanlivou odezvu.
Marriott a kol. usuzují, še druhý cyklus terapie poskytl pouze přechodnou výhodu, a nebyl uši tečný pro zlepšení rychlosti trvanlivé normalizace sérové ALT.
Schvarcz a kol., Scand J Infect Dis., 23= 413-420, 1991, uvádí výsledek léčení se zvýšenými dávkami interferonu u pacientů “bez odezvy. Šest pacientů bez odezvy bylo ošetřeno 3 MU alfa-2B interferonu třikrát týdně (t.i.w.), a byli přeléčení 6 MU t.i.w. po alespoň 8 týdnů. Schvarcz a kol uvádí, še žádný z pacientů bez odezvy neměl během přeléčení vyššími dávkami normalizované hladiny sérové ALT. Dále, se zvýšenými dávkami byly vedlejší účinky mnohem zřetelnější.
Arase a kol., J. of Gasbroent.,29=299-304, 1994, studoval výsledky přeléčení použitím lidského lymfolastového alfa interferonu u pacientů, kteří neuspěli při odezvě na počáteční léčení interferonem beta. Konkrétně studoval Arase a kol. výsledky přeléčení ve vztahu k hladinám sérové ALT po počátečním léčení, a vyvodil, še vysoká dávka (6 MU) a prodloužené opětovné podání IFN-alfa může být strategicky významné u pacientů s HCV sybtypem III, nebo u těch, kteří vykazují přechodnou normalizaci hladin sérové ALT, a kteří jsou negativní na sérovou HCV-RNA během nebo po jejich počátečním léčení. Ale u pacientů s HCV subtypem II nebo • · • · ♦ · ími hladinami léčení, je trvale pozitivní sérovou HCV-RNA a abnormáln sérové ALT během nebo po jejich počátečním pravděpodobně pře léčení IFN-alfa neúspěšné.
se zdá, že omezené účinky u pacientů a malé, pokud nějaké, účinky Důležitěji, přeléčení selhává při normalizace sérové ALT, tedy
Na bázi výše uvedených zj ištěných odkazů přeléčení s IFN-alfa má s opětovným zhoršením, a u pacientu bez odezvy zvyšování podílu vytrvalé u trvanlivých odezev. Je potom jasné, že jsou potřeba nová řešení nebo modifikace léčby HCV interferonem-alfa. Předmětem tohoto vynálezu je tudíž způsob přeléčení, použitím IFN-con, pacientů trpících HCV, aby byl podíl trvanlivých odezev zvýšen.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje způsoby přeléčení, použitím terapeuticky účinného množství IFN-con, pacientů trpících HCV , kteří neměli odezvu na léčbu INF-alfa, nebo kteří po přerušené léčby INF-alfa, trpí recidivou. Vynález je založen na zjištění, že přeléčení HCV pacientu IFN-con vyvolá přibližně 46% podíl odezvy u pacientů s recidivou a/nebo pacientů bez doezvy, a že přeléčení může být vhodné pro zvýšení podílu trvalé normalizace ALT.
IFN-con je polypeptid, který se nevyskytuje přirozeně, č který má antiproliferační aktivitu. Výhodně je IFN-cor polypeptid, který má aminokyselinovou sekvenci IFN-com, IFN-con2 nebo IFN-con3. Nejvýhodněji má IFN-cor aminokyselinovou sekvenci IFN-com.
Podrobný popis vynálezu
Jak se zde používá, označuje lidský konvenční interferon (IFN-con) polypeptid nevyskytující se přirozeně, který zahrnuje převážně ty aminokyselinové zbytky, které jsou reprezentujícímu většinu vyskytujícího lidského společné subsetu interferonů-alfa sekvencí subtypu přirozeně se interferonu, a který zahrnuje v jedné nebo více z těch poloh, kde není žádná aminokyselina společná pro všechny subtypy, aminokyselinu, která se převážně vyskytuje v této poloze, a v žádném případě nezahrnuje aminokyselinový zbytek, který není umístěn v této poloze u alespoň jednoho přirozeně se vyskytujícího subtypu. IFN-con zahrnuje, ale neomezuje se na ně, aminokyselinové sekvence označené IFN-com, IFN-conz a IFN-con3, které jsou popsány společně v patentech US 4 695 623 a 4 897 471, jejichž celý popis je zde začleněn jako odkaz. Sekvence DNA kódující IFN-con mohou být syntetizovány, jak je popsáno ve výše uvedených patentech, nebo jinými standardními postupy.
Polypeptidy IFN-con jsou přednostně produkty exprese vyrobených DNA sekvencí transformovaných nebo transfekovaných do bakteriálních hostitelů, zejména E.coli. To znamená, že IFN-con je rekombinantní IFN-con. IFN-con je přednostně produkován v E.coli a je purifikován postupy známými odborníkovi ze stavu techniky a obecně popsanými v Klein a kol., J. Chromatog.454'205-215 (1988). IFN-com, purifikovaný tímto způsobem, je popsán, že má specifickou aktivitu 3 χ 109 jednotek/mg proteinu, jak byla naměřena v testu inhibice cytopatických účinků použitím T98G lidské buněčné linie; Fish a kol., J. InLerferon Res. 9, 97-114 (1989).
Předložený vynález poskytuje způsob přeléčení, použitím terapeuticky účinného množství IFN-com , pacienta trpícího HCV, který předtím neměl odezvu na léčbu INF-alfa, nebo měl dříve odezvu na léčbu INF-alfa, ale po přerušení léčby trpí recidivou. Výhodným provedením tohoto vynálezu je způsob pře léčení zahrnující podání terapeuticky účinného množství IFN-com, IFN-con2 nebo IFN-con3. Výhodněji se podává terapeuticky účinné množství IFN-com. Nejvýhodněji se podává subkutánně 15 MU IFN-com třikrát týdně po 24 nebo 48 týdnů.
• · · « · · i · · • ·
Příklady provedeni
V příkladu 1 popsaném dále je znázorněno, že IFN-com je účinný ve vyvolání přibližně 46 % odezvy u pacientů, kteří předtím neměli odezvu na léčbu IFN, nebo kteří po přerušení léčby INF trpěli recidivou. Ještě přesněji, je znázorněno, že 27 % přeléčených pacientů má trvanlivou odezvu. Příklad je uveden proto, aby úplněji ilustroval vynález, ale není vytvořen tak, aby omezoval rozsah vynálezu.
Účinky IFN-coni podávaného pacientům s HCV po prvním léčení interferonem
Ke stanovení účinnosti IFN-com při přeléčení pacientů s HCV, kteří vykazují po předchozím léčení interferonem hodnoty sérové ALT nad hodní hranicí normálu , tedy opětovné zhoršení nebo bez odezvy, byla provedena nahodilá multicentrální studie s otevřeným značením. Účinky IFN-com byly hodnoceny měřením změn hodnot sérové ALT v průběhu přeléčení. Studie demonstruje trvanlivost odezvy a působení přeléčením IFN-com na sérovou HCV RNA, měřenou PCR analýzou. Studie byla rozdělena mezi dvě nezávisle zkoumané statistické skupiny: skupinu A (přeléčení) a skupinu B (pouze pozorován i) .
A. Popis produktu a kol., supra byl IFN-com
IFN-com byl produkován v E.coli použitím postupů popsaných v patentech US 4 695 623 a 4 897 471. IFN-com byl purifikován postupy obecně popsanými Kleinem (1988). Pro subkutánní podání v této studii podáván jako čirý, bezbarvý sterilní proteinový roztok bez volných částeček a formulovaný ve vodném pufru předtím, než byl podroben sterilní filtraci a plnění do lékovek. Rekombinantní IFN-com není menší čistoty než 95%.
B. Výběr pacienta • · · · ♦ · · • · > · 4 • · • · · ·
Studie zahrnuje přibližně 431 pacientů, kteří měli úplný Amgen lne. protokol CIFN-9210. CIFN-9210 byla dvojitě ukončená, náhodná, pozitivně řízená, multicentrálηí studie ke stanovení účinnosti podávání IFN-com ve dvou hladinách dávek, 3 pg ( 3 MU) a 9 pg (9 MU), ve srovnání s 15 pg (3 MU) Intronu <R) A (Schering-Plough). Byla porovnávána trvanlivost odezvy, vnitřní změny u pacientů před- a po- léčení v sérové HCV RNA, histologie jater, tvorba protilátek proti interferonu, a kvalita života.
Pro CIFN-9210 přicházeli v úvahu pacienti, kterým bylo alespoň 18 let, s chronickým HCV, pozitivní na HCV-RNA, s odpovídající kostní dření a funkcemi orgánů, a s ALT vyšší než 1,5násobek horní hranice normálu. Vhodní pacienti byli nahodile přiřazeni pro příjem subkutánních injekcí 3 pg IFN-com, 9 pg IFN-coni nebo 15 pg Intronu <R)A třikrát týdně po 24 týdnů. Potom bxli pacienti pozorování po 24 týdnů
Kritéria účinnosti odezvy pro ALT byla následující: (1) úplná odezva (complet respons, ALT-CR) byla definována jako snížení měsíčně ALT hodnot na méně než, nebo stejně, jako je horní hranice normálu kdykoliv během zdvojené léčebné periody, takže zůstává méně než nebo stejně jako je horní hranice normálu na konci zdvojené léčebné periody; (2) téměř úplná odezva (near-complete , ALT-NCR) byla definována jako jakékoliv snížení měsíčně ALT hodnot na méně než nebo stejně jako je 1,5 násobek horní hranice normálu kdykoliv během zdvojené léčebné periody, takže zůstává na konci zdvojené léčebné periody méně než nebo stejně jako je 1,5 násobek horní hranice normálu ; (3) částečná odezva ( partial responce ALT-PR) byla definována jako snížení hodnoty ALT na méně než nebo stejně jako je 50 % základní linie ale ne méně než je nebo stejně jako je 1,5 násobek horní hranice normálu na konci zdvojené periody léčení, je klasifikována jako ALT-PR; a (4) pokud žádná odezva nesplňovala výše specifikovaná kritéria, byla považována za bez odezvy (non response, ALT-NR).
• ·
Μ
Účinky byly posuzovány u pacientů, kteří měli v protokolu CIFN-9210 na konci 24týdeního post1éčebného období pozorovány hodnoty sérové ALT nad horní hranicí normálu, a u pacientů, jejichž hodnoty sérové ALT byly při ukončení protokolu CIFN-9210 v normálních rozmezích a následně se zvýšily nad horní hranici normálu během přibližně 4 let po dokončení protokolu CIFN-9210.
C. Postup přeléčení
Přeléčení skupiny A
Byli zaregistrováni vybraní ukončením protokolu CIFN-9210. sérové ALT nad horní hranicí pacienti s přibližně 28denním Pacienti, kteří měli hodnoty normálu po 2 po sobě jdoucí oddělená měření v alespoň dvou týdnech, byli zapsáni a namátkově vybráni pro léčení s 15 pg IFN-σοηι v poměru 1:1 po bud 24 týdnů nebo 48 týdnů. Zkoumané léčivo bylo podáváno subkutánně třikrát týdně v rozmezí po alespoň 48 hodin. Pacienti byli během studie sledováni z hlediska bezpečnosti, účinnosti a tolerance ke studovanému léčivu. Byly stanoveny odezvy na konci 24-týdenního nebo 48-týdenního období léčení a na konci 24-týdenního post 1éčebného období.
Pacienti, u nichž nevykazovaly během studie hodnoty sérové ALT snížení na méně než 1,Snásobek horního rozmezí normálu nebo alespoň 50% snížení z jejich základní hodnoty v průběhu tří měsíců od začátku přeléčení, byli ze studie vyloučeni. Dále u pacientů, nahodile vybraných pro 48-týdenní přeléčení, pokud, vzhledem k názoru výzkumných pracovníků, nebyly do
24. týdne patrné žádné další výhody, byli někteří z pacientů vyloučeni ze studie.
Pacientům, kteří prodělali netolerovate1nou toxicitu stupně 2, toxicitu stupně 3 nebo neutropenii stupně 4 (kriteria stanovená Světovou zdravotnickou organizací a dále popsaná v Miller a kol., Cancer 47- 210-211, 1981), které • · · 4 byly posouzeny výzkumnými pracovníky jako možná, pravděpodobně nebo určitě se týkající studovaného léčiva, byly jejich dávky studovaného léčiva zadrženy, dokud nebyla pracovníky stanovena toxicita jako tolerovatelný stupeň toxicity 2 nebo méně. Studovaná léčiva byla opětovně podávána při příští nižší dávce, jak je znázorněno v tabulce 1.
Tabulka 1
Snížení dávek s ohledem na toxicitu
Toxicita** dávka (ug) Injekční objem
| IFN-com | ( ml) | |
| Žádná | 15 | 0, 5 |
| Prvn i | 12 | 0,4 |
| Druhá | 9 | 0, 3 |
| Třet i | 6 | 0, 2 |
| Čtvrtá | 3 | 0, 1 |
xx Pacienti, kteří prodělali více než čtyři dávková snížení byli vyloučeni ze studie
Pacienti, pokud vyžadovali více než čtyři dávky snížení, nebo pokud prodělali netolerovatelný stupeň 2 toxicity, nebo stupeň 3 toxicity (vyjma neutropenie) , uvažovaných, že se týkají studovaného léčiva, po více než 14 dní, byli vyloučeni ze studie. Pacienti, kteří prodělali stupeň čtyři toxicity (vyjma neutropenie) byli také vyloučeni. Pacienti, kteří ukončili 24-nebo 48-týdenní období přeléčeni, budou pokračovat v post léčebné zkoumané periodě po další aě čtyři roky.
Léčení skupiny B
Pacienti, u nichž byly hodnoty sérové ALT menší nebo stejné jako je horní hranice normálu během 28 dní po ukončení • · · · • · · .· t protokolu CIFN-9210 (týden 60), byli zaregistrováni do skupiny B a sledováni na trvalost odezvy ( doba periody, v níž hodnoty sérové ALT zůstávají v normálním rozmezí) a dobu k opakovanému zhoršení (časový bod, kdy se hodnoty sérové ALT zvyšují nad horní hranici normálu) po až 4 roky. V čase zhoršení bylo těmto pacientům přiděleno nové statistické číslo a byli převedeni do skupiny k přeléčení A, jak bylo popsáno výše.
D. Výsledky
Tabulka 2
Procenta pacientů s normálními hodnotami ALT po přeléčení s ng IFN-com .
Počáteční léčená skupina*
| Intron <R)A | ( 15 jjg) |
| IFN- com | (3 Wg) |
| IFN-com | (9 jag) |
Období léčení (týden 24)
43% (28/65)
42% (25/59)
54% (26/48) χ zde znamená typ a dávku interferonu použitou pro léčení skup i ny původně.
Jak je doloženo v tabulce 2 výše, pacienti přeléčení s INF-coni při 15 pg třikrát týdně po 24 týdnů měli úplné podíly ALT odezvy, které ležely v rozmezí od 42 % do 54 %. Výše uvedené dokládá, že přeléčení s INF-com je účinné ve vyvolání úplné odezvy u pacientů, kteří předtím postrádali odezvu na léčbu interferonem, nebo kteří během přerušení léčby trpěli recidivou.
• · • · • · · »
Tabulka 3
| 15 |jg IFN-coni. Počáteční léčená | skupina* | Období | po léčení zastaveno |
| (týden | 12) | ||
| Intron <R>A | (15 yg) | 25% | ( 16/65) |
| IFN-coni | (3 yg) | 25% | ( 15/59) |
| IFN-coni | (9 Mg) | 33% | (16/48) |
x zde znamená typ a dávku interferonu použitou pro léčení skup i ny původně.
Jak je doloženo v tabulce 3 výše, výsledkem přeléčení s INF-coni při 15 yg třikrát týdně po 24 týdnů byl trvanlivý” podíly odezvy, který ležel v rozmezí od 25 % do 33 %. Tyto hodnoty dokládají, že přeléčení s INF-coni zvyšuje podíl trvanlivé odezvy u chronických HCV pacientů ve srovnání s dříve uvedenými režimy léčení a/nebo přeléčení.
Ačkoliv byl předložený vynález popsán v termínech výhodného provedení, je zřejmé, že odborník v dané oblasti techniky může předpokládat jeho variace a úpravy. Proto se uvádí, že připojené patentové nároky pokrývají všechny tyto ekvivalentní obměny, které spadají do rozsahu vynálezu, jak je nárokován.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití konvenčního interferonu pro výrobu léčiva pro přeléčení HCV pacientů, kteří byli předtím podrobení léčbě interferonem a/nebo pro získání normalizovaných hladin sérové alaninaminotransferázy ALT u pacientů trpících HCV, kteří předtím byli podrobeni léčbě interferonem.
- 2. Použití podle nároku, kde konvenční interferon je vybrán ze skupiny sestávající z IFN-con^, IFN-con2 a IFN-con3.
- 3. Použití podle nároku 2 , kde konvenčním interferonem je IFN-con-^.
- 4. Použití podle nároku 1, kde konvenční interferon je produktem prokaryotické exprese exogenní DNA sekvence.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/595,440 US5980884A (en) | 1996-02-05 | 1996-02-05 | Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ231998A3 true CZ231998A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=24383236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982319A CZ231998A3 (cs) | 1996-02-05 | 1997-01-13 | Použití konvenčního interferonu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5980884A (cs) |
| EP (1) | EP0879059A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000504010A (cs) |
| KR (1) | KR19990082084A (cs) |
| CN (1) | CN1217660A (cs) |
| AU (1) | AU1531897A (cs) |
| BR (1) | BR9700829A (cs) |
| CZ (1) | CZ231998A3 (cs) |
| EA (1) | EA199800674A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900929A3 (cs) |
| IL (1) | IL125494A0 (cs) |
| NO (1) | NO983410L (cs) |
| SK (1) | SK101798A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997027866A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA97721B (cs) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE205397T1 (de) * | 1996-02-28 | 2001-09-15 | Unihart Corp | Natürliches menschliches alpha interferon enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| EA200601591A1 (ru) * | 2000-05-26 | 2007-02-27 | Айденикс (Кайман) Лимитед | Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций |
| US6878364B2 (en) * | 2000-12-01 | 2005-04-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Animal model for flaviviridae infection |
| CN1245215C (zh) * | 2001-02-28 | 2006-03-15 | 四川省生物工程研究中心 | 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂 |
| US20050079579A1 (en) * | 2001-02-28 | 2005-04-14 | Guangwen Wei | Uses of spatial configuration to modulate protein function |
| US8551469B2 (en) * | 2001-02-28 | 2013-10-08 | Superlab Far East Limited | Treatment of tumors and viral diseases with recombinant interferon alpha |
| US20060035327A1 (en) * | 2001-02-28 | 2006-02-16 | Guangwen Wei | Recombinant super-compound interferon and uses thereof |
| KR20040037191A (ko) * | 2001-09-28 | 2004-05-04 | 인터뮨, 인크. | 치료 실패 환자에서 ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 방법 |
| PL369129A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-18 | Intermune, Inc. | Method for treating hepatitis c virus infection in treatment failure patients |
| WO2003026589A2 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides |
| JP2005508943A (ja) * | 2001-10-05 | 2005-04-07 | インターミューン インコーポレイテッド | 多相インターフェロン送達プロフィールによる肝炎ウイルス感染症の治療法 |
| JP2005508935A (ja) * | 2001-10-05 | 2005-04-07 | インターミューン インコーポレイテッド | 肝線維症およびｃ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法 |
| EP1461067A1 (en) * | 2001-12-07 | 2004-09-29 | Intermune, Inc. | Compositions and method for treating hepatitis virus infection |
| KR20040094692A (ko) * | 2002-02-14 | 2004-11-10 | 파마셋, 리미티드 | 변형된 불소화 뉴클레오사이드 유사체 |
| US20040063912A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-04-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
| US20030199464A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Silviu Itescu | Regeneration of endogenous myocardial tissue by induction of neovascularization |
| TW200500374A (en) | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenlx Cayman Ltd | 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections |
| CN101172993A (zh) | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| MXPA04012802A (es) | 2002-06-28 | 2005-04-19 | Idenix Cayman Ltd | Ester 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil-citidina para el tratamiento de infecciones por flaviviridae. |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| SI1576138T1 (sl) | 2002-11-15 | 2017-07-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-metil nukleozidi v kombinaciji z interferon in flaviviridae mutacijo |
| KR20050109918A (ko) | 2002-12-12 | 2005-11-22 | 이데닉스 (케이만) 리미티드 | 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법 |
| WO2004078127A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Intermune, Inc. | Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection |
| AU2003225670A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-28 | Intermune, Inc. | Interferon drug therapy for the treatment of viral diseases and liver fibrosis |
| PT2604620T (pt) | 2003-05-30 | 2016-08-18 | Gilead Pharmasset Llc | Analogos de nucleósido fluorados modificados |
| US7585647B2 (en) * | 2003-08-28 | 2009-09-08 | Guangwen Wei | Nucleic acid encoding recombinant interferon |
| US20050208019A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-09-22 | Guangwen Wei | Uses of interferons with altered spatial structure |
| RS20110578A3 (en) | 2003-10-14 | 2016-02-29 | F. Hoffmann-La Roche Ltd | MACROCYCLIC CARBOXYLIC ACIDS AND ACYLSULPHONAMIDES AS HCV REPLICATION INHIBITORS |
| GB2426762A (en) | 2004-02-02 | 2006-12-06 | Ambrx Inc | Modified human growth hormone polypeptides and their uses |
| CN1980657A (zh) | 2004-05-05 | 2007-06-13 | 耶鲁大学 | 新颖的抗病毒赛菊宁黄质类似物 |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| SG158136A1 (en) | 2004-09-14 | 2010-01-29 | Pharmasset Inc | Preparation of 2`-fluoro-2`- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
| CN101137391B (zh) * | 2005-03-09 | 2012-07-18 | 魏光文 | 重组高效复合干扰素的用途 |
| EP2305695A3 (en) | 2005-07-25 | 2011-07-27 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
| MX2008004754A (es) | 2005-10-11 | 2009-03-02 | Intermune Inc | Compuestos y metodos para inhibir la replicacion viral de hepatitis c. |
| WO2007075876A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| JP5713919B2 (ja) | 2008-12-23 | 2015-05-07 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | ヌクレオシドホスホラミデート |
| KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| CA2764759A1 (en) * | 2009-06-09 | 2010-12-16 | Defyrus, Inc. | Administration of interferon for prophylaxis against or treatment of pathogenic infection |
| WO2011014882A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Medtronic, Inc. | CONTINUOUS SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF INTERFERON-α TO HEPATITIS C INFECTED PATIENTS |
| PT2609923T (pt) | 2010-03-31 | 2017-08-30 | Gilead Pharmasset Llc | Processo para a cristalização de 2-(((s)- (perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)-isopropilo |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| WO2011159930A2 (en) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Medtronic, Inc. | Damping systems for stabilizing medications in drug delivery devices |
| AR084044A1 (es) | 2010-11-30 | 2013-04-17 | Pharmasset Inc | Compuestos 2’-espiro-nucleosidos |
| JP5677646B2 (ja) | 2011-10-21 | 2015-02-25 | アッヴィ・インコーポレイテッド | Ｈｃｖの治療に使用するためのｄａａの（例えばａｂｔ−０７２もしくはａｂｔ−３３３との）併用治療 |
| US8853176B2 (en) | 2011-10-21 | 2014-10-07 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| US8809354B2 (en) | 2011-12-31 | 2014-08-19 | Sheikh Riazuddin | 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections |
| TWI726291B (zh) | 2013-01-07 | 2021-05-01 | 英屬維爾京群島商遠東超級實驗室有限公司 | 通過干擾素的經皮和/或經粘膜給藥治療骨癌、皮膚癌、皮下癌、粘膜癌和/或粘膜下癌的方法和組合物 |
| AU2014311827B2 (en) | 2013-08-27 | 2017-09-14 | Gilead Sciences, Inc. | Combination formulation of two antiviral compounds |
| CA3022119A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6936694B1 (en) * | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
| US5372808A (en) * | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
-
1996
- 1996-02-05 US US08/595,440 patent/US5980884A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-13 EA EA199800674A patent/EA199800674A1/ru unknown
- 1997-01-13 JP JP9527645A patent/JP2000504010A/ja active Pending
- 1997-01-13 AU AU15318/97A patent/AU1531897A/en not_active Abandoned
- 1997-01-13 KR KR1019980705806A patent/KR19990082084A/ko not_active Ceased
- 1997-01-13 HU HU9900929A patent/HUP9900929A3/hu unknown
- 1997-01-13 SK SK1017-98A patent/SK101798A3/sk unknown
- 1997-01-13 IL IL12549497A patent/IL125494A0/xx unknown
- 1997-01-13 CZ CZ982319A patent/CZ231998A3/cs unknown
- 1997-01-13 WO PCT/US1997/000340 patent/WO1997027866A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-01-13 CN CN97193506A patent/CN1217660A/zh active Pending
- 1997-01-13 EP EP97901413A patent/EP0879059A1/en not_active Withdrawn
- 1997-01-29 ZA ZA9700721A patent/ZA97721B/xx unknown
- 1997-01-30 BR BR9700829A patent/BR9700829A/pt active Search and Examination
-
1998
- 1998-07-23 NO NO983410A patent/NO983410L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0879059A1 (en) | 1998-11-25 |
| EA199800674A1 (ru) | 1999-02-25 |
| BR9700829A (pt) | 1998-07-07 |
| WO1997027866A1 (en) | 1997-08-07 |
| KR19990082084A (ko) | 1999-11-15 |
| IL125494A0 (en) | 1999-03-12 |
| AU1531897A (en) | 1997-08-22 |
| US5980884A (en) | 1999-11-09 |
| NO983410D0 (no) | 1998-07-23 |
| HUP9900929A3 (en) | 1999-11-29 |
| JP2000504010A (ja) | 2000-04-04 |
| SK101798A3 (en) | 2000-03-13 |
| HUP9900929A2 (hu) | 1999-07-28 |
| NO983410L (no) | 1998-10-05 |
| ZA97721B (en) | 1997-08-01 |
| CN1217660A (zh) | 1999-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ231998A3 (cs) | Použití konvenčního interferonu | |
| AU680858B2 (en) | Therapeutic combination containing interferon | |
| US6472373B1 (en) | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection | |
| US6172046B1 (en) | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection | |
| EP0956861B1 (en) | Combination therapy comprising ribavirin and interferon alpha in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis c infection | |
| CZ55194A3 (en) | Preparation for treating mammals infected by hepatitis c virus | |
| US20020127203A1 (en) | Ribavirin-pegylated interferon alfa HCV combination therapy | |
| CZ247194A3 (en) | Conventional leukocytic interferon, its use for preparing a medicament and a pharmaceutical preparation based thereon | |
| JP2013542206A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス感染症の新規治療 | |
| Heathcote | Consensus interferon: a novel interferon for the treatment of hepatitis C | |
| EP0687181B1 (en) | Use of thymosin for treating hepatitis c in non-responders to interferon treatment | |
| AU2016200370A1 (en) | New treatments of Hepatitis C virus infection | |
| AU746648B2 (en) | Use of IFN-alpha and amantadine for the treatment of chronic hepatitis C | |
| CA2244696A1 (en) | Methods for retreatment of patients afflicted with hepatitis c using consensus interferon | |
| Dianzani et al. | A new type of human interferon produced by peripheral blood mononuclear cells treated with inhibitors of transcription | |
| EFFECTIVENESS et al. | ETR SR | |
| JP2002128692A (ja) | 表面抗原提示分子のハプロタイプ解析に基づいて投与されるｉｆｎ含有肝機能改善剤 | |
| HU201679B (en) | Process for producing synergetic pharmaceutical compositions against retrovirus contaminations |