JP2012502999A - インターフェロンおよびリバビリンとのhcvns3プロテアーゼ阻害剤の組合せ - Google Patents
インターフェロンおよびリバビリンとのhcvns3プロテアーゼ阻害剤の組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012502999A JP2012502999A JP2011527889A JP2011527889A JP2012502999A JP 2012502999 A JP2012502999 A JP 2012502999A JP 2011527889 A JP2011527889 A JP 2011527889A JP 2011527889 A JP2011527889 A JP 2011527889A JP 2012502999 A JP2012502999 A JP 2012502999A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- interferon
- hcv
- day
- ribavirin
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Description
本発明は、本明細書において記載されたような化合物(1)、インターフェロンαおよびリバビリンを含む治療上の組合せに関する。本発明はまた、患者においてHCV感染を治療し、または1つもしくは複数のその症状を軽減するためのこのような治療上の組合せを使用する方法に関する。本発明はまた、本発明の治療上の組合せを含むキットを提供する。
いくつかのタイプのインターフェロン、特に、α−インターフェロンは、慢性HCVの治療のために承認されている。例えば、インターフェロン−α−2a(ROFERON(登録商標)−A)、インターフェロン−α−2b(INTRON(登録商標)−A)、コンセンサスインターフェロン(INFERGEN(登録商標))、ならびにこれらおよび他のインターフェロンのペグ化形態(ペグ化インターフェロンα−2a(PEGASYS(登録商標))およびペグ化インターフェロンα−2b(PEG−INTRON(登録商標))など)。しかし、大部分の患者はインターフェロン−α治療に反応せず、反応者の中でも、治療の停止後6カ月以内での再発率は高い(Liangら、J.Med.Virol.40:69、1993)。
「化合物(1)」は、上記定義の通りである。
「インターフェロン」は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調整する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーのメンバーを意味する。ヒトインターフェロンは、それらの細胞の起源および抗原性に基づいて3つのクラスに分類される。α−インターフェロン(白血球)、β−インターフェロン(線維芽細胞)およびγ−インターフェロン(B細胞)。各群の組換え形態が開発されてきており、市販されている。各群におけるサブタイプは、抗原性/構造の特徴に基づいている。別個のアミノ酸配列を有する少なくとも24種のインターフェロンα(サブタイプAからHに分類される)が、これらのペプチドをコードするDNAを単離し、配列決定することによって同定されてきた。「α−インターフェロン」、「アルファ−インターフェロン」および「インターフェロンα」という用語は、この群のメンバーを記載するために本出願において互換的に使用される。コンセンサスインターフェロンを含めた天然および組換えα−インターフェロンの両方を、本発明の実施において使用し得る。
本発明のための適切なインターフェロン−αには、これらに限定されないが、組換えインターフェロンα−2b(INTRON(登録商標)−AインターフェロンおよびVIRAFERON(登録商標)など);組換えインターフェロンα−2a(ROFERON(登録商標)インターフェロンなど);組換えインターフェロンα−2c(BEROFOR(登録商標)α2インターフェロンなど);インターフェロンα−n1、天然αインターフェロンの精製したブレンド(SUMIFERON(登録商標)もしくはWELLFERON(登録商標)インターフェロンα−n1(INS)など);またはコンセンサスαインターフェロン(米国特許第4,897,471号および同第4,695,623号に記載されているものなど);またはインターフェロンα−n3、天然αインターフェロンの混合物(ALFERON(登録商標)など)が含まれる。インターフェロンα−2aまたはα2bの使用が好ましい。インターフェロンα2bの製造は、米国特許第4,530,901号に記載されている。
この用語には、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。適切な塩の一覧は、例えば、S.M.Birgeら、J.Pharm.Sci.、1977、66、1〜19頁に見出される。
一般の実施形態によると、本発明は、患者に、本明細書に定義されているような化合物(1)、または薬学的に許容されるその塩を、インターフェロンαおよびリバビリンと共に含む治療上の組合せを投与するステップを含む、患者においてHCV感染を治療し、または1つもしくは複数のその症状を軽減する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者においてC型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療し、または1つもしくは複数のその症状を軽減するための、医薬品キットの調製のための、本明細書に定義されているような化合物(1)、または薬学的に許容されるその塩、インターフェロンα、およびリバビリンの使用を教示する。
この併用療法は全てのHCV遺伝子型に対して有効であることが予想されるが、サブ遺伝子型1aおよび1bを含めたHCV遺伝子型1型感染を治療するのに特に有効であることが示されてきた。
(a)少なくとも48mg/日、
(b)少なくとも100mg/日、
(c)少なくとも120mg/日、
(d)少なくとも200mg/日、
(e)少なくとも240mg/日、
(f)少なくとも360mg/日、
(g)少なくとも480mg/日、
(h)約40mg/日〜約480mg/日、
(i)約48mg/日〜約240mg/日、
(j)約100mg/日〜約300mg/日、
(k)約120mg/日〜約300mg/日、
(l)約120mg/日〜約240mg/日、
(m)約240mg/日〜約480mg/日、
(n)約48mg/日、
(o)約120mg/日、
(p)約240mg/日、
(q)約360mg/日、
(r)約480mg/日
が含まれる。
治療上の組合せの第2の成分、すなわち、インターフェロン−αは、医薬組成物中に含まれる。典型的には、このような組成物は、インターフェロン−αおよび薬学的に許容されるアジュバントまたは担体を含む注射可能な製剤であり、いくつかの市販されているインターフェロン−α製剤を含めて当技術分野で周知である。例えば、様々な市販されているインターフェロン−α製品、および本明細書において上記で引用したインターフェロン−αに関する様々な特許および他の文献を参照されたい。
公知の市販されているインターフェロンα製品を使用するとき、このような製品は、HCV感染の治療のためにインターフェロンおよびリバビリン併用療法に適応される、それらのラベル表示されている投与量レベルで投与し得る。当然ながら、本発明の3剤併用療法によって、このような療法と通常関連する副作用がより少なく、現在の標準的な療法と同じまたはよりよい有効性を実現する一方で、より低い(例えば、現在の標準的なインターフェロンおよびリバビリン療法において使用されるよりも有意に低い)投与量のインターフェロンαを使用することが可能であることがある。
(a)約0.5μg/kg/週〜約2μg/kg/週、
(b)約1μg/kg/週〜約2μg/kg/週、
(c)約1.5μg/kg/週〜約2μg/kg/週、
(d)約1.5μg/kg/週
の投与量で投与し得る。
さらなる実施形態によれば、ペグ化インターフェロンα−2aは、
(a)約90〜約200μg/週、
(b)約160〜約200μg/週、
(b)約180μg/週
の投与量で投与し得る。
(a)400mg/日〜約1200mg/日、
(b)約800mg/日〜約1200mg/日、
(c)約1000mg/日〜約1200mg/日、
(d)約1000mg/日、
(e)約1200mg/日、
(f)約300mg/日〜約800mg/日、
(g)約300mg/日〜約700mg/日、
(h)500mg/日〜約700mg/日、
(i)400mg/日〜約600mg/日、
(j)約400mg/日、
(k)約600mg/日、
(l)約800mg/日
の投与量で投与し得る。
本発明の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩およびインターフェロンαおよびリバビリンの3剤併用療法に関して、本発明は、本明細書において上記の様々な好ましい実施形態および部分実施形態の全ての組合せを意図し、それらが含まれる。
例えば、一実施形態において、本発明は、患者に、
(a)1日当たり約48mgから1日当たり約480mgの投与量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩と、
(b)約160〜約200μg/週の投与量のペグ化インターフェロンα−2a、または約0.5μg/kg/週〜約2μg/kg/週の投与量のペグ化インターフェロンα−2bと、
(c)約400mg/日〜約1200mg/日の投与量のリバビリンと
を含む治療上の組合せを投与するステップを含む、患者においてC型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療し、または1つもしくは複数のその症状を軽減する方法を意図する。
(a)1日当たり約48mgから1日当たり約480mgの投与量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩と、
(b)約180μg/週の投与量のペグ化インターフェロンα−2aと、
(c)約1000mg/日〜約1200mg/日の投与量のリバビリンと
を含む治療上の組合せを投与するステップを含む、患者においてC型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療し、または1つもしくは複数のその症状を軽減する方法を意図する。
別の実施形態において、本発明は、患者に、
(a)1日当たり約48mgから1日当たり約480mgの投与量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩と、
(b)約1.5μg/kg/週の投与量のペグ化インターフェロンα−2bと、
(c)約800mg/日の投与量のリバビリンと
を含む治療上の組合せを投与するステップを含む、患者においてC型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療し、または1つもしくは複数のその症状を軽減する方法を意図する。
さらなる実施形態には、上記の実施形態のいずれかが含まれ、
(a)HCV感染は、遺伝子型1型であり、患者は、未治療患者であり、または
(b)HCV感染は、遺伝子型1型であり、患者は、インターフェロンおよびリバビリンの併用療法に対して非反応性である、治療経験のある患者である。
さらなる実施形態には、上記の実施形態のいずれかが含まれ、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩は1日1回投与され、インターフェロンαは週1回投与され、リバビリンは1日2回投与される。
(i)1日1回、治療有効量の化合物(1)または薬学的に許容されるその塩と、
(ii)週1回、治療有効量のインターフェロンαと、
(iii)1日2回、治療有効量のリバビリンと
を投与することを含む。
別の実施形態によれば、本発明は、患者においてHCV感染を治療するのに使用するためのキットを提供する。本発明のキットは、本発明の治療上の組合せのいずれかを含み得る。キットは、治療上の組合せを利用するための説明書をさらに含む。キットは、患者のクラスもしくはタイプ、または他の臨床的関連要因(年齢、体重、併発した疾患/状態、HCV感染の重症度およびステージ、従前の治療に対する反応性または非反応性、副作用についての傾向など)のニーズに合わせ得る。
別の実施形態によれば、本発明は、
(a)化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を含む第1の医薬組成物と、
(b)インターフェロンαを含む第2の医薬組成物と、
(c)リバビリンを含む第3の医薬組成物と、
(d)上記の組成物を利用するための説明書と
を含むキットを提供する。
したがって、さらなる実施形態において、本発明の併用療法の間にウイルス抵抗性の出現は限定されるか、または出現しない。より特定の実施形態において、本発明の併用療法の間にR155および/もしくはD168および/もしくはA156の1つもしくは複数においてHCV NS3プロテアーゼアミノ酸置換をコードするHCV変異体の出現は限定されるか、または出現しない。
さらなる実施形態には、上記の実施形態のいずれかが含まれ、
(a)HCV感染は、遺伝子型1aであり、患者は、未治療患者であり、または
(b)HCV感染は、遺伝子型1aであり、患者は、インターフェロンおよびリバビリンの併用療法に対して非反応性である、治療経験のある患者であり、
本発明の併用療法の間にNS3プロテアーゼアミノ酸R155において置換をコードする変異体の出現は限定されるか、または出現しない。
さらなる実施形態には、上記の実施形態のいずれかが含まれ
(a)HCV感染は遺伝子型1bであり、患者は、未治療患者であり、または
(b)HCV感染は遺伝子型1bであり、患者は、インターフェロンおよびリバビリンの併用療法に対して非反応性である、治療経験のある患者であり、
本発明の併用療法の間にNS3プロテアーゼアミノ酸D168において置換をコードする変異体の出現は限定されるか、または出現しない。
アモルファス化合物(1)を調製する方法は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許6,323,180号、同第7,514,557号および同第7,585,845号に見出すことができる。下記の例1〜5は、本発明に使用し得る化合物(1)のさらなる形態を調製するための方法を提供する。
アモルファス化合物(1)(バッチ7、13.80g)を、1000mlの三つ口フラスコに加えた。無水エタノール(248.9g)を、フラスコに加えた。撹拌している間、フラスコの内容物を、摂氏60度/時間で摂氏約74度まで加熱した(固体は摂氏74度で溶解しない)。次いで、水(257.4g)を4時間に亘りこのように得られたスラリーに直線的に加えた、その間撹拌し、温度を摂氏74度に維持した。水の添加が完了した後、温度を周囲温度に摂氏8度/時間で直線的に低下させ、次いで周囲温度で6時間保持し、その間撹拌した。このように得られた固体を濾過によって集め、1/1(w/w)のEtOH/水(50ml)で洗浄した。湿った固体をケークによってN2を吸引することによって漏斗上で30分間乾燥させた(この試料のXRPD分析は、パターンがEtOH溶媒和物と同様であることを示す)。次いで、固体を摂氏65〜70度にて真空(HgでP=25)および窒素流下で1.5時間乾燥させた。このように得られた固体(12.6g、95.5%の補正収率)は、XRPDによってタイプAの化合物(1)であると確認した。
2.1gのアモルファス化合物(1)のナトリウム塩および8.90gのアセトンをバイアルに加え、周囲温度で3時間撹拌した。スラリーは濾過した母液であり、このように得られた固体を20分間窒素流下で20分間乾燥させた。固体として1.51gの化合物(1)の結晶性ナトリウム塩を集めた。
15.6gの化合物(1)のタイプA、175mlのアセトンおよび3.6mlの水を250mlの反応器に加え、摂氏53度に加熱し、固体を溶解した。900ulのNaOH(10.0N)を反応器に加え、溶液をタイプAで種晶添加した。種晶添加した溶液を摂氏53度で10分間撹拌した。第2の900ul部分のNaOH(10.0N)を加え、系を摂氏53度で30分間撹拌し、その間にスラリーが発生した。スラリーを、1時間当たり摂氏15度の冷却速度で摂氏19度に冷却し、摂氏19度で一晩保持した。最終的なこのように得られたスラリーを濾過し、湿った固体を15mlのアセトンで洗浄した。固体を摂氏52度にて真空下で窒素流により1時間乾燥させ、次いで固体を実験室の空気に1時間曝した。12.1gの化合物(1)の結晶性ナトリウム塩の固体を集めた。
25.4Kgのアモルファス化合物(1)、228LのTHFおよび11.1Kgの10重量%NaOH(水溶液)を、反応器に加えた。成分を摂氏25度で混合し、全ての固体を溶解した。このように得られた溶液を濾過し、反応器およびフィルターを23LのTHFで洗浄した。180Lの溶媒は、摂氏65度で常圧蒸留を使用して除去した。195LのMIBKを加え、166Lの溶媒を、摂氏約44度で減圧蒸留によって除去した。161LのMIBKおよび0.41Kgの水を反応器に戻し、内容物を摂氏70度に加熱した。255gの化合物(1)のナトリウム塩の種晶を摂氏70度で加え、1.42Lの水を1.5時間に亘り加えた。水を添加した後、スラリーを摂氏70度で45分間保持し、次いで摂氏45度に1時間に亘り冷却した。このように得られたスラリーを濾過し、約0.8重量%の水を含有する64LのMIBKで洗浄した。湿ったケークを摂氏55度で乾燥させ、約25Kgの化合物(1)の結晶性ナトリウム塩を得た。
2.00gのアモルファス化合物(1)、9.96gのTHFおよび0.11gの水を反応器に加え、周囲温度で撹拌し、固体を溶解した。エタノール中の21重量%NaOET(0.820ml)を滴下で添加し、その間溶液を撹拌し、溶液Aを得た。15.9gのn−BuAcおよび160ulの水を第2の反応器に加え、摂氏65度に加熱した(溶液B)。2.56gの溶液Aを溶液Bに摂氏65度で加え、このように得られた混合物を40mgの化合物(1)のナトリウム塩の種晶で種晶添加した。種晶添加した混合物を摂氏65度で45分間熟成させた。4つの別々の間隔で2.56gの溶液Bを溶液Aに加え、45分間熟成させた。最後の添加および熟成後に、スラリーを1時間に亘り摂氏50度に冷却し、濾過した。湿ったケークを0.5重量%の水を含有するn−BuAc(6ml)で洗浄した。最終的な固体を、窒素パージを使用して摂氏50度にて真空下で乾燥させた。化合物(1)の結晶性ナトリウム塩固体を集めた。
下記の臨床試験について、投与した製剤は、化合物(1)のナトリウム塩の経口溶液剤であった。化合物(1)のナトリウム塩は、共に供給される溶剤を使用して経口溶液剤を調製するために粉末として医療機関(複数可)に提供した。その溶剤をまた、プラセボとして使用した。
単独療法として、およびペグインターフェロンα2a(P)およびリバビリン(R)と組み合わせて投与される、慢性C型肝炎遺伝子型1型感染を有する未治療患者における、新規なHCV NS3プロテアーゼ阻害剤である化合物(1)のナトリウム塩の安全性および抗ウイルス活性
背景:化合物(1)のナトリウム塩は、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤である(3〜6nMのEC50)。複数の用量漸増研究によって、慢性HCV遺伝子型1型感染を有する未治療患者(pt)における安全性および抗ウイルス活性を、14日間単独療法、それに続くさらに14日間のP+Rとの3剤併用療法として評価した。
方法:0〜3のMetavir線維症スコアを有し、かつ任意のインターフェロンまたはRによる従前の治療を受けていない34人の患者(フランス、ドイツ、スペイン、USA)を、1日1回(qd)の化合物(1)のナトリウム塩(20mg(n=8)、48mg(n=9)、120mg(n=9)、または240mg(n=8))の4つの投与群に無作為割り付けした(2人がプラセボ:6人または7人が活性物質)。化合物(1)のナトリウム塩を、単独療法として14日間投与した。10日目のウイルス量(VL)が<1log10で減少したPtは、14日目以降は化合物(1)のナトリウム塩を中断した。10日目のVLが≧1log10で減少したPtは、15日目に化合物(1)のナトリウム塩を続け、3剤併用療法のためにP(180μg/週)+R(体重に基づく)を28日目まで加えた。主要エンドポイントは、14日目までいかなる時点においても≧2log10のVLの低下であった。血漿HCV−RNAレベルを、Roche COBAS(登録商標)TaqMan(登録商標)アッセイ(LLOQ25IU/mL)で測定した。28日目以降、研究者の判断で、患者は標準的な治療、すなわち、P+Rを続けて受けることができた。
結果:33人のptは白人、1人はアジア人、27人は男性、平均年齢=48.9±11.1歳、平均体重79.1±17.5kg、およびベースラインVL中央値(範囲)は6.8(4.7〜7.7)log10であった。投与群の間に有意な人口統計上の差異はなかった。化合物(1)のナトリウム塩は耐容性良好であった。単独療法の間に有害事象(AE)によって治療を中断したptはなかった。観察されたAEは、P+Rに典型的なものであった。1件の重症のAE(無力症)が、P+Rを開始した6日後に、20mg用量のコホートにおいて発生した。VLの急速な減少が、全てのptにおいて観察され、最大減少は典型的には化合物(1)のナトリウム塩を開始した2〜4日後であった。20mgのコホートにおける1人のptを例外として、化合物(1)のナトリウム塩を投与された全てのptは、単独療法期間の間に>2log10のVLの減少を達成した。20mg、48mg、120mg、および240mgの群についての14日の単独療法の間のVLにおける最大低下中央値(範囲)は、各々3.0(1.5〜3.9)、3.6(3.1〜3.8)、3.7(3.3〜4.1)、および4.2(3.6〜4.8)log10IU/mlであった。プラセボにおいて、VLの有意な変化は観察されなかった。全ての投与群からの患者の大部分において、治療の間のVLのリバウンドが単独療法の最初の14日に見られた。
「20naiv av」=20mg投与群についての平均ウイルス量変化
「48naiv av」=48mg投与群についての平均ウイルス量変化
「120naiv av」=120mg投与群についての平均ウイルス量変化
「240naiv av」=240mg投与群についての平均ウイルス量変化
ベースラインおよび治療の間のリバウンドにおけるNS3/4Aプロテアーゼの集団配列決定(population sequencing)によって、化合物(1)のナトリウム塩にインビトロの抵抗性を与える変異体の選択が明らかになった。様々な投与群において治療期間を通じて、サブタイプ参照(サブ遺伝子型1a:AF009606、またはサブ遺伝子型1b:AJ238799)に関連して、NS3プロテアーゼドメイン内の重要な残基において著しい変化が見出された。詳細については下記の表1〜4を参照されたい。全ての表において、Gtは、HCVサブ遺伝子型を表し、1日目は、ベースライン配列を表し、示されたアミノ酸置換は、重要な残基において天然NS3多形である。薬物抵抗性をコードすることがあり、または関連することがあるさらなる変化は、治療の間に異なる日において確認される。
20mg投与群の未治療患者からの、集団をベースとするアミノ酸配列(population-based amino acid sequences)における重要な残基における主な変異体(サブタイプ参照に関連して)
なし:選択した位置における置換が観察されなかった
BLD:PCR増幅についての検出限界未満
ND:未決定
*V/I170Tベースライン多形をコードする。
48mg投与群の未治療患者からの、集団をベースとするアミノ酸配列における重要な残基における主な変異体(サブタイプ参照に関連して)。
なし:選択した位置における置換が観察されなかった
BLD:配列決定について検出限界未満
ND:未決定
120mg投与群の未治療患者からの、集団をベースとするアミノ酸配列における重要な残基における主な変異体(サブタイプ参照に関連して)
なし:選択した位置における置換が観察されなかった
BLD:配列決定について検出限界未満
ND:未決定
240mg投与群の未治療患者からの、集団をベースとするアミノ酸配列における重要な残基における主な変異体(サブタイプ参照に関連して)
なし:選択した位置における置換が観察されなかった
BLD:PCR増幅および配列決定について検出限界未満
ND:未決定
慢性C型肝炎遺伝子型1型感染を有するP+R治療経験のある患者における、28日間のペグインターフェロンα2a(P)およびリバビリン(R)による併用療法における、新規なHCV NS3プロテアーゼ阻害剤である化合物(1)のナトリウム塩の安全性および抗ウイルス活性
背景:化合物(1)のナトリウム塩は、HCV NS3プロテアーゼ阻害剤である(3〜6nMのEC50)。複数の用量漸増研究によって、慢性C型肝炎遺伝子型1型感染を有するP+R治療経験のある患者(pt)における安全性および抗ウイルス活性を、28日日間のP+Rとの併用療法として評価した。
「48NR av」=48mg投与群について平均ウイルス量変化
「120NR av」=120mg投与群について平均ウイルス量変化
「240NR av」=240mg投与群について平均ウイルス量変化
この研究における患者のウイルス学的反応に関する特定のパラメータ(ウイルス量の低下)を、下記の表に示す(「D」=日、「QD」=1日1回、「N」=患者の数、「定量化の限界未満」は、血清1ml当たり25IU未満を意味する)。
様々な投与群において治療期間を通じて、サブタイプ参照(サブ遺伝子型1a:AF009606、またはサブ遺伝子型1b:AJ238799)に関連して、NS3プロテアーゼドメイン内の重要な残基において著しい変化がある。詳細については下記の表1〜4を参照されたい。全ての表において、Gtは、HCVサブ遺伝子型を表し、1日目は、ベースライン配列を表し、示されたアミノ酸置換は、重要な残基において天然NS3多形である。薬物抵抗性をコードすることがあり、または関連することがあるさらなる変化は、治療の間に異なる日において確認される。
治療経験のある48mg投与群からの、集団をベースとするアミノ酸配列における重要な残基における主な変異体(サブタイプ参照に関連して)。
なし:選択した位置における置換が観察されなかった
BLD:PCR増幅および配列決定について検出限界未満
治療経験のある120mg投与群からの、集団をベースとするアミノ酸配列における重要な残基における主な変異体(サブタイプ参照に関連して)。
なし:選択した位置における置換が観察されなかった
BLD:PCR増幅および配列決定について検出限界未満
*VLは、これらの時点において<1000IU/mlで横ばい状態になる。
治療経験のある240mg投与群からの、集団をベースとするアミノ酸配列における重要な残基における主な変異体(サブタイプ参照に関連して)
なし:選択した位置における置換が観察されなかった
BLD:PCR増幅および配列決定について検出限界未満
これらの結果は、単独療法として14日間1日1回投与の化合物(1)のナトリウム塩で治療された未治療患者において強力で非常に急速な抗ウイルス作用を示し、これに続いて5〜6日の単独療法の後に抗ウイルス抵抗性形成およびウイルス量の増加が起こる。しかし、14日目の本発明の3剤併用療法の開始によって(化合物(1)のナトリウム塩、ならびにペグ化インターフェロンα2aおよびリバビリン)、ウイルス量は連続的に減少したが、これは未治療患者において本発明の3剤併用療法の抗ウイルス有効性を示す。図1を参照されたい。
(1)ウイルス抵抗性を経験した未治療患者における化合物(1)のナトリウム塩単独の同じ用量の作用と比較して(図1を参照されたい、最初の14日)、標準的な用量のペグ化インターフェロンα2aおよびリバビリンと組み合わせた化合物(1)のナトリウム塩で治療された治療経験のある患者において早期の抵抗性形成(例えば、R155および/またはD168においてNS3アミノ酸置換をコードする変異体)がない(図2)。治療経験のある患者において、これらの患者は従前のペグ化インターフェロンおよびリバビリン併用療法に対して非反応性であることにより選択されたため、ペグ化インターフェロンα2aおよびリバビリンを添加しても、5日目以降同様のウイルス抵抗性が起こるであろうと予期されるであろう。
(2)ペグ化インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせた120mg QD(1日1回)のみの用量は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリン療法に対して従前に非反応性であった治療経験のある患者の50%超において、定量化レベル未満(血清1ml当たり25IU未満として定義される)までのウイルスの減少を誘発した(表を参照されたい)。
ウイルスRNA抽出およびPCR増幅
ウイルスRNAをHCV感染した対象の血漿から単離し、完全なNS3−NS4A領域を含有する2.4kbpのDNAフラグメントを、SUPERSCRIPT(商標)IIIワンステップRT−PCRシステム(Invitrogen)、ならびにNS2における位置3276およびNS4Bにおける5650をスパンする2つの遺伝子特異的プライマーを使用して最初に合成した。最初のPCR産物の精製後、2.3kbpまたは0.7kbpの2つの異なる2回目のセミネステッドPCR産物(各々、全NS3/NS4AまたはNS3プロテアーゼドメインのみをスパンする)を、次いでKOD Hot Start DNAポリメラーゼ(Novagen)を使用して生じさせた。RT−PCR増幅法の検出限界によって、分析は1000IU/mlを超えるVLを有する患者試料に限定された。
次いで、BIG DYE(登録商標)Terminator V3.1(Applied Biosystems)およびABI PRISM(登録商標)3130XL Genetic Analyzer(Applied Biosystems)を使用して、2.3kbpのDNA産物を、全NS3−NS4Aの2055nt領域の直接の集団をベースとする配列決定のために使用した。配列は10個のプライマーから得て、NS3−NS4A領域について少なくとも90%の二本鎖カバレッジ(double strand coverage)を達成した。このように得られたヌクレオチド配列は、SEQSCAPE(登録商標)v2.5(Applied Biosystems)で分析した。
ルシフェラーゼレポーター遺伝子および適合Con−1NS3/NS5B領域(adapted Con-1 NS3 /NS5B region)を含むバイシストロニックなHCVレプリコンシャトルベクター(pIT2)を改変し、NS3コドン11および225において2つの独特の制限部位(Mlu IおよびSpe I)を生じさせ、それによってHCV感染患者の血漿試料から単離した適合性のNS3単位複製配列の挿入が可能となった。精製した患者血漿のRNA(集団およびクローンをベースとする配列決定のためのフラグメントを生じさせるためにまた使用した)から合成した1回目のPCR産物を使用して、シャトルベクターへの挿入のための独特のMluIおよびSpeI制限部位を各々含有するプライマー対を有する0.65kbpのフラグメントを増幅した。単位複製配列をpIT2シャトルベクター中に連結させ、再構成プラスミドDNAを使用して、HCVサブゲノムレプリコンRNA転写を生じさせた(T7RIBOMAX(商標)キット、Promega)。インビトロで転写されたRNAを、Huh−7.5細胞中で電気穿孔法によって一時的にトランスフェクトし、次いでそれを96ウェルプレート中に24時間接種し、一連の濃度の化合物(1)のナトリウム塩(またはIFN−α)で72時間の期間処理した。培養プレートの各ウェル中の定量化した発光(CPS)がHCV RNA複製の量を反映するため、インキュベーションの終わりに、BRIGHT−GLO(商標)基質でルシフェラーゼ活性を測定した。阻害剤を含有する各ウェルにおける阻害レベル(%阻害)を下記の式で計算した。%阻害=100−[100×CPS(阻害剤)/CPS(対照)]。HCV RNA複製の50%阻害を生じさせる濃度(EC50)を、SASの非線形回帰ルーチンNLIN手順によって決定した。突然変異体NS3のEC50をベースラインEC50と比較し、倍率変化値を得るために使用した。
Claims (17)
- 成分(a)、(b)および(c)が、前記医薬中に治療有効量で存在する、請求項1または2に記載の使用。
- 前記HCV感染が、遺伝子型1型である、請求項1または2に記載の使用。
- 前記医薬が、未治療患者において、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療し、または1つもしくは複数のその症状を軽減するためである、請求項1または2に記載の使用。
- 前記医薬が、リバビリンおよびインターフェロンαを使用した併用療法に対して非反応性である患者において、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療し、または1つもしくは複数のその症状を軽減するためである、請求項1または2に記載の使用。
- 前記医薬が、患者においてC型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療し、または1つもしくは複数のその症状を軽減するためであり、それによって患者におけるHCV−RNAレベルが、治療の結果として検出可能レベル未満に低下する、請求項1または2に記載の使用。
- 前記医薬を少なくとも4週間投与する、請求項1または2に記載の使用。
- 化合物(1)または薬学的に許容されるその塩の投与量が、1日当たり少なくとも40mgである、請求項1または2に記載の使用。
- リバビリンの投与量が、400mg/日、600mg/日、800mg/日、1000mg/日、または1200mg/日から選択される、請求項1または2に記載の使用。
- インターフェロンαを週1回投与する、請求項1または2に記載の使用。
- 前記インターフェロンαが、ペグ化インターフェロンαである、請求項1または2に記載の使用。
- 前記ペグ化インターフェロンαが、約90〜約200μg/週の投与量で投与するペグ化インターフェロンα−2a、または約0.5μg/kg/週〜約2μg/kg/週の投与量で投与するペグ化インターフェロンα−2bである、請求項12に記載の使用。
- 前記治療が、リバビリンおよびインターフェロンを使用した併用療法に対して非反応性である患者における遺伝子型1型のHCV感染のためであり、化合物(1)または薬学的に許容されるその塩が、1日当たり約48mgから1日当たり約240mgの量で投与され、前記インターフェロンαが、ペグ化インターフェロンα−2aまたはペグ化インターフェロンα−2bである、請求項1または2に記載の使用。
- 化合物(1)または薬学的に許容されるその塩を1日1回投与し、リバビリンを1日2回投与し、インターフェロンαを週1回投与する、請求項1または2に記載の使用。
- R155、D168、またはA156の1つもしくは複数においてHCV NS3プロテアーゼアミノ酸置換をコードしているHCV変異体の出現が限定されるか、または出現しない、請求項1または2に記載の使用。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9775308P | 2008-09-17 | 2008-09-17 | |
US61/097,753 | 2008-09-17 | ||
US10903308P | 2008-10-28 | 2008-10-28 | |
US61/109,033 | 2008-10-28 | ||
US17193509P | 2009-04-23 | 2009-04-23 | |
US61/171,935 | 2009-04-23 | ||
PCT/US2009/056771 WO2010033443A1 (en) | 2008-09-17 | 2009-09-14 | Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012502999A true JP2012502999A (ja) | 2012-02-02 |
JP5539363B2 JP5539363B2 (ja) | 2014-07-02 |
Family
ID=41571875
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011527889A Expired - Fee Related JP5539363B2 (ja) | 2008-09-17 | 2009-09-14 | インターフェロンおよびリバビリンとのhcvns3プロテアーゼ阻害剤の組合せ |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8399484B2 (ja) |
EP (1) | EP2337583A1 (ja) |
JP (1) | JP5539363B2 (ja) |
KR (1) | KR20110054003A (ja) |
CN (1) | CN102159245B (ja) |
AR (1) | AR073516A1 (ja) |
AU (1) | AU2009293493B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0918653A2 (ja) |
CA (1) | CA2737376A1 (ja) |
CL (1) | CL2011000571A1 (ja) |
CO (1) | CO6351753A2 (ja) |
EA (1) | EA019965B1 (ja) |
EC (1) | ECSP11010877A (ja) |
HK (1) | HK1156865A1 (ja) |
IL (1) | IL210152A0 (ja) |
MA (1) | MA32634B1 (ja) |
MX (1) | MX2011002602A (ja) |
MY (1) | MY152824A (ja) |
NZ (1) | NZ591030A (ja) |
PE (1) | PE20110343A1 (ja) |
TW (1) | TWI454263B (ja) |
UA (1) | UA103496C2 (ja) |
UY (1) | UY32124A (ja) |
WO (1) | WO2010033443A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201009151B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015512900A (ja) * | 2012-03-28 | 2015-04-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 特別な患者の遺伝子亜型分集団のhcv感染症を治療するための併用療法 |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
KR20110054003A (ko) | 2008-09-17 | 2011-05-24 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Hcv ns3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물 |
AR075584A1 (es) * | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
CA2775697A1 (en) * | 2009-09-28 | 2011-03-31 | Intermune, Inc. | Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
KR20120106942A (ko) * | 2009-10-30 | 2012-09-27 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Bi201335, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 hcv 병용 치료요법을 위한 투여 용법 |
BR112013007423A2 (pt) | 2010-09-30 | 2016-07-12 | Boehringer Ingelheim Int | terapia combinada no que diz respeito ao tratamento da infecção por hcv |
EP2658858A4 (en) | 2010-12-30 | 2014-06-25 | Enanta Pharm Inc | MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C SERINE PROTEASE PHENANTHRIDINE |
WO2012092409A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Phararmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
AU2012205777A1 (en) * | 2011-01-10 | 2013-08-01 | Proteus Digital Health, Inc. | System, method, and article to prompt behavior change |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8853176B2 (en) | 2011-10-21 | 2014-10-07 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
GB2515942A (en) | 2011-10-21 | 2015-01-07 | Abbvie Inc | Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US20140242029A1 (en) * | 2013-02-27 | 2014-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
WO2013137869A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
WO2013147749A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations |
WO2013147750A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
WO2014138374A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006528937A (ja) * | 2003-05-21 | 2006-12-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎インヒビター化合物 |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4247479A (en) | 1976-12-03 | 1981-01-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the manufacture of aromatic amines from α, β-unsaturated cycloaliphatic ketoximes |
US6387365B1 (en) | 1995-05-19 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Combination therapy for chronic hepatitis C infection |
JP2000507917A (ja) | 1995-11-02 | 2000-06-27 | シェーリング コーポレイション | 持続的低用量サイトカイン注入治療 |
US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US6172046B1 (en) | 1997-09-21 | 2001-01-09 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection |
US6472373B1 (en) | 1997-09-21 | 2002-10-29 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection |
IL139786A0 (en) | 1998-06-08 | 2002-02-10 | Hoffmann La Roche | Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6824768B2 (en) | 1998-12-18 | 2004-11-30 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US6849254B1 (en) | 1999-04-19 | 2005-02-01 | Schering Corporation | HCV combination therapy |
WO2002012192A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinolene derivatives as anti-inflammation agents |
EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
US6867185B2 (en) | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
US7119072B2 (en) | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US20050075279A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7601709B2 (en) | 2003-02-07 | 2009-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
WO2004089974A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of macrocyclic compounds by ruthenium complex catalysed metathesis reaction |
US7148347B2 (en) | 2003-04-10 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
WO2004094452A2 (en) | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus |
NZ545159A (en) | 2003-08-13 | 2009-03-31 | Smith Howard J & Ass Pty Ltd | Method of treating viral infections |
CA2536182C (en) | 2003-09-22 | 2012-07-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
AR045870A1 (es) | 2003-10-11 | 2005-11-16 | Vertex Pharma | Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c |
US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
WO2005049065A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic combinations of dihaloacetamide with interferon or ribavirin for treatment hcv infections |
EP1718608B1 (en) | 2004-02-20 | 2013-07-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Viral polymerase inhibitors |
JP4654239B2 (ja) | 2004-03-15 | 2011-03-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎ウィルス感染症の治療に適した大環状ジペプチドの調製方法 |
EA012389B1 (ru) | 2004-03-30 | 2009-10-30 | Интермун, Инк. | Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации |
EP1753775B1 (en) | 2004-05-25 | 2012-12-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors |
DE102004033312A1 (de) | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kontinuierliches Metatheseverfahren mit Ruthenium-Katalysatoren |
DE602005026294D1 (de) | 2004-07-14 | 2011-03-24 | Novartis Ag | Verwendung einer kombination von cyclosporin und pegylierten interferonen zur behandlung von hepatitis c (hcv) |
EP1794179A1 (en) | 2004-09-17 | 2007-06-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ring-closing metathesis process in supercritical fluid |
WO2006033878A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
PE20080197A1 (es) | 2006-02-09 | 2008-04-11 | Schering Corp | Combinaciones que involucran el (los) inhibidor (es) de la proteasa del hcv, y metodos de tratamiento relacionado al (los) mismos(s) |
WO2008070358A2 (en) * | 2006-11-16 | 2008-06-12 | Phenomix Corporation | N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain |
AP2874A (en) | 2007-06-29 | 2014-03-31 | Gilead Sciences Inc | Antiviral compounds |
CA2692145C (en) | 2007-06-29 | 2015-03-03 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
WO2009014730A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
WO2009021121A2 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Wyeth | Identification and characterization of hcv replicon variants with reduced susceptibility to a combination of polymerase and protease inhibitors, and methods related thereto |
ES2437147T3 (es) | 2008-02-04 | 2014-01-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos |
ME01831B (me) | 2008-09-16 | 2014-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Kristalni oblici 2-tiazolil-4-hinolinil-oksi derivata, snažni hcv inhibitor |
KR20110054003A (ko) | 2008-09-17 | 2011-05-24 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Hcv ns3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물 |
TW201023858A (en) | 2008-09-18 | 2010-07-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of HCV and a nucleoside |
MX2011013824A (es) | 2009-07-07 | 2012-01-30 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica para un inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis c. |
KR20120106942A (ko) | 2009-10-30 | 2012-09-27 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Bi201335, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 hcv 병용 치료요법을 위한 투여 용법 |
US8530497B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
BR112013007423A2 (pt) | 2010-09-30 | 2016-07-12 | Boehringer Ingelheim Int | terapia combinada no que diz respeito ao tratamento da infecção por hcv |
-
2009
- 2009-09-14 KR KR1020117005679A patent/KR20110054003A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-09-14 UA UAA201104531A patent/UA103496C2/uk unknown
- 2009-09-14 EA EA201100506A patent/EA019965B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 EP EP09792492A patent/EP2337583A1/en not_active Withdrawn
- 2009-09-14 BR BRPI0918653A patent/BRPI0918653A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 JP JP2011527889A patent/JP5539363B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-14 NZ NZ591030A patent/NZ591030A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 PE PE2011000635A patent/PE20110343A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-14 AU AU2009293493A patent/AU2009293493B2/en not_active Ceased
- 2009-09-14 CA CA2737376A patent/CA2737376A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-14 WO PCT/US2009/056771 patent/WO2010033443A1/en active Application Filing
- 2009-09-14 MY MYPI20111139 patent/MY152824A/en unknown
- 2009-09-14 MX MX2011002602A patent/MX2011002602A/es active IP Right Grant
- 2009-09-14 CN CN2009801362929A patent/CN102159245B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-16 UY UY0001032124A patent/UY32124A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-16 AR ARP090103556A patent/AR073516A1/es unknown
- 2009-09-16 US US12/560,752 patent/US8399484B2/en active Active
- 2009-09-16 TW TW098131293A patent/TWI454263B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-20 ZA ZA2010/09151A patent/ZA201009151B/en unknown
- 2010-12-21 IL IL210152A patent/IL210152A0/en unknown
-
2011
- 2011-03-09 EC EC2011010877A patent/ECSP11010877A/es unknown
- 2011-03-14 MA MA33700A patent/MA32634B1/fr unknown
- 2011-03-16 CO CO11032826A patent/CO6351753A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-17 CL CL2011000571A patent/CL2011000571A1/es unknown
- 2011-10-20 HK HK11111257.2A patent/HK1156865A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006528937A (ja) * | 2003-05-21 | 2006-12-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎インヒビター化合物 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6012060001; Gastroenterology vol.134, no.4, suppl.1, 200804, p.A755 * |
JPN6012060003; Journal of Hepatology vol.48, 200801, p.S26 * |
JPN6012060006; Journal of Hepatology vol.48, 200801, p.S372 * |
JPN6012060009; Journal of Hepatology vol.49, no.2, 200808, p.163-169 * |
JPN6012060010; Gastroenterology vol.134, no.4, suppl.1, 200804, p.A755 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015512900A (ja) * | 2012-03-28 | 2015-04-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 特別な患者の遺伝子亜型分集団のhcv感染症を治療するための併用療法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CL2011000571A1 (es) | 2011-07-29 |
TWI454263B (zh) | 2014-10-01 |
CN102159245B (zh) | 2013-07-24 |
NZ591030A (en) | 2012-10-26 |
CN102159245A (zh) | 2011-08-17 |
UA103496C2 (uk) | 2013-10-25 |
BRPI0918653A2 (pt) | 2015-12-01 |
ZA201009151B (en) | 2011-09-28 |
US8399484B2 (en) | 2013-03-19 |
AR073516A1 (es) | 2010-11-10 |
PE20110343A1 (es) | 2011-06-25 |
TW201016218A (en) | 2010-05-01 |
AU2009293493A1 (en) | 2010-03-25 |
EP2337583A1 (en) | 2011-06-29 |
AU2009293493B2 (en) | 2014-09-18 |
WO2010033443A1 (en) | 2010-03-25 |
CO6351753A2 (es) | 2011-12-20 |
EA201100506A1 (ru) | 2011-10-31 |
CA2737376A1 (en) | 2010-03-25 |
ECSP11010877A (es) | 2011-04-29 |
MX2011002602A (es) | 2011-04-07 |
UY32124A (es) | 2010-04-30 |
EA019965B1 (ru) | 2014-07-30 |
MY152824A (en) | 2014-11-28 |
US20100068182A1 (en) | 2010-03-18 |
JP5539363B2 (ja) | 2014-07-02 |
HK1156865A1 (en) | 2012-06-22 |
IL210152A0 (en) | 2011-03-31 |
MA32634B1 (fr) | 2011-09-01 |
KR20110054003A (ko) | 2011-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5539363B2 (ja) | インターフェロンおよびリバビリンとのhcvns3プロテアーゼ阻害剤の組合せ | |
US8822496B2 (en) | Dosage regimens for HCV combination therapy | |
JP2008530124A (ja) | フラビウイルス感染症を処置または予防するための組成物および方法 | |
WO2008024843A2 (en) | Combination therapy method for treating hepatitis c virus infection and pharmaceutical compositions for use therein | |
WO2010031832A9 (en) | Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative | |
JP2008515816A (ja) | カスタノスペルミンを含有する、併用抗ウイルス組成物およびその使用方法 | |
US20010046957A1 (en) | Method for treating hepatitis C | |
JP2014509628A (ja) | C型肝炎ウイルス感染症を治療するためのアリスポリビル | |
US20150147295A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population | |
JP2004155777A (ja) | C型慢性肝炎治療剤 | |
WO2004083186A1 (ja) | ウイルス性肝炎治療剤及び制癌剤 | |
US20170049797A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection | |
US20140335052A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population | |
JP2015512900A (ja) | 特別な患者の遺伝子亜型分集団のhcv感染症を治療するための併用療法 | |
JP2015509980A (ja) | Hcv−hiv同時感染患者集団のhcv感染症を治療するための併用療法 | |
WO2012175700A1 (en) | Treatment of chronic hepatitis c with ifn-a5 combined with ifn-a2b in a cohort of patients |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121121 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130221 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130422 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130626 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130926 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20131003 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131219 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140331 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5539363 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140430 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |