EA019965B1 - Комбинация ингибитора протеазы ns3 hcv с интерфероном и рибавирином - Google Patents
Комбинация ингибитора протеазы ns3 hcv с интерфероном и рибавирином Download PDFInfo
- Publication number
- EA019965B1 EA019965B1 EA201100506A EA201100506A EA019965B1 EA 019965 B1 EA019965 B1 EA 019965B1 EA 201100506 A EA201100506 A EA 201100506A EA 201100506 A EA201100506 A EA 201100506A EA 019965 B1 EA019965 B1 EA 019965B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- ribavirin
- patients
- day
- interferon
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В изобретении приведено описание терапевтических комбинаций, содержащих (а) соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль, представленное/представленную в настоящем описании; (б) интерферон-альфа и (в) рибавирин. Соединение (1) представляет собой селективный и эффективный ингибитор сериновой протеазы NS3 HCV. Кроме того, изобретение относится к способам применения указанных терапевтических комбинаций для лечения инфекции, вызываемой HCV, или облегчения одного или нескольких ее симптомов у пациента.
Description
Настоящее изобретение относится к терапевтическим комбинациям, содержащим соединение (1), представленное в настоящем описании, интерферон альфа и рибавирин. Настоящее изобретение относится также к способам применения указанных терапевтических комбинаций для лечения вызываемой НСУ инфекции или облегчения одного или нескольких ее симптомов у пациента. Настоящее изобретение относится также к наборам, содержащим терапевтические комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении.
Предпосылки создания изобретения
Инфекция, вызываемая вирусом гепатита С (НСУ), представляет собой глобальную проблему, связанную со здоровьем человека, при этом только в Соединенных Штатах ежегодно фиксируются примерно 150000 новых случаев. НСУ представляет собой одноцепочечный РНКовый вирус, который является этиологическим фактором, идентифицированным в большинстве случаев не-А, не-Б гепатита, который передается при переливании крови и при трансплантации, и является обычным причинным фактором острого спорадического гепатита. Установлено, что более 50% пациентов, зараженных НСУ, становятся хронически инфицированными и в течение 20 лет у 20% из них развивается цирроз печени.
Для лечения хронической инфекции, вызываемой НСУ, разрешено применять несколько типов интерферонов, в частности альфа-интерфероны, например интерферон-альфа-2а (ΒΟΡΕΒΟΝ®-Α), интерферон альфа-2Ь (ΙΝΤΚΘΝ®-Α), консенсусный интерферон (ΙΝΡΕΚΟΕΝ®), а также пэгилированные формы этих и других интерферонов типа пэгилированного интерферона альфа-2а (РЕСАБУБ®) и пэгилированного интерферона альфа-2Ь (РЕС-ΙΝΤΚΘΝ®). Большая часть пациентов не обладает чувствительностью к лечению интерфероном альфа, а среди респондеров обнаружен высокий уровень рецидивов в течение 6 месяцев после прекращения лечения (Б1апд е! а1., 1. Меб. У1го1. 40, 1993, р. 69).
В клинических опытах было установлено, что рибавирин, аналог гуанозина с широким спектром активности в отношении многих РНКовых и ДНКовых вирусов, обладает эффективностью в отношении хронической вызываемой НСУ инфекции при его применении в сочетании с интерферонами альфа (см., например, Роупагб е! а1., Байсе!, 352, 1998, р. 1426-1432; ЕеюНагб е! а1., Байсе!, 351, 1998, р. 83-87), и эта комбинированная терапия разрешена при лечении НСУ: ΚΕΒΕΤΚΘΝ® (интерферон альфа-2Ь плюс рибавирин, фирма 8сйегтд-Р1оидй); РΕСΑ8Υ8®ΚΒУ® (комбинированная терапия на основе пэгилированного интерферона альфа-2а плюс рибавирина, фирма Воске); см. также Маппк е! а1., Байсе!, 358, 2001, р. 958-965 и Бпеб е! а1., Ν. Εη§1. 1. Меб. 347, 2002, р. 975-982. Однако даже при использовании комбинированной терапии уровень вирусологического ответа все еще находится на уровне 50% или ниже.
Кроме того, с такими терапиями, как правило, ассоциированы существенные побочные действия. Недостатками рибавирина являются тератогенная активность, воздействие на развитие спермы, гемолиз, а также на такие факторы, как утомляемость, головная боль, бессонница, тошнота и/или анорексия. С интерфероном альфа при его применении в сочетании с рибавирином или без него связаны многие побочные действия. В течение периода лечения требуется осуществлять тщательный мониторинг пациентов в отношении симптомов типа лихорадки, депрессии, сыпи и аномальной формулы крови. Пациенты, которых можно подвергать лечению интерфероном альфа-2Ь плюс рибавирином, не должны иметь состояний в виде серьезной почечной дисфункции, и только таких пациентов можно рассматривать как пригодных для лечения гепатита С, при этом требуется осуществлять тщательный мониторинг.
Определенные комбинированные терапии, включающие применение интерферона, которые предназначены для лечения вызываемой НСУ инфекции, описаны также в следующих опубликованных заявках на патент США: И8 2005/0112093; И8 2005/0129659 и И8 2008/0138316.
- 1 019965
Приведенное ниже соединение (1)
известно в качестве избирательного и эффективного ингибитора сериновой протеазы N83 НСУ и его можно применять для лечения вызываемой НСУ инфекции.
Соединение (1) относится к группе ациклических пептидных ингибиторов НСУ, которые описаны в и8 6323180, 7514557 и 7585845. Соединение (1) описано конкретно как соединение № 1055 в И8 7585845 и как соединение № 1008 в И8 7514557. Соединение (1) и включающие его фармацевтические препаративные формы можно получать с помощью общих процедур, которые описаны в процитированных выше ссылках, которые все полностью включены в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительными формами соединения (1) являются кристаллические формы, в частности кристаллическая форма в виде натриевой соли, которую можно получать согласно методам, представленным в настоящем описании в разделе Примеры.
Соединение (1) можно описывать также с помощью другой химической структуры, которая эквивалентна указанной выше структуре:
в которой В обозначает Ь0 обозначает МеО;
Ь1 обозначает Вг;
В2 обозначает
Хотя установлено, что соединение (1) в целом обладает эффективностью в отношении снижения вирусной нагрузки и лечения вызываемой НСУ инфекции, при этом обнаружен определенный уровень устойчивости вирусов, что приводит к восстановлению вирусной нагрузки. Например, установлено, что при осуществлении 14-дневной монотерапии путем введения соединения (1) один раз в день не подвергавшимся ранее лечению пациентам наблюдается сильное и очень быстро проявляющееся противовирусное действие, после чего через 5-6 дней формируется определенный уровень устойчивости.
Таким образом, продолжает сохраняться необходимость в других терапиях для лечения и предупреждения вызываемой НСУ инфекции.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения вызываемой НСУ инфекции или облегчению одного или нескольких ее симптомов у пациента, заключающемуся в том, что вводят пациенту терапевтическую комбинацию, которая содержит соединение (1), представленное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль и интерферон альфа и рибавирин, представленные в настоящем описании. Три действующих вещества, которые входят в комбинацию, можно вводить одновременно или раздельно в качестве части схемы применения.
Настоящее изобретение относится также к набору, содержащему первую фармацевтическую композицию, которая включает соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль; вторую фармацев- 2 019965 тическую композицию, включающую интерферон альфа; и третью фармацевтическую композицию, включающую рибавирин.
Краткое описание чертежей
На чертежах показано:
на фиг. 1 - среднее изменение вирусной нагрузки НСУ в четырех группах пациентов, которые состояли из не подвергавшихся ранее лечению пациентов с хронической инфекцией, связанной с НСУ генотипа-1, в процессе лечения путем введения натриевой соли соединения (1) в качестве 14-дневной монотерапии, с последующим применением комбинированной терапии, включающей введение натриевой соли соединения (1), пэгилированного интерферона альфа-2а и рибавирина в течение еще 14 дней;
на фиг. 2 - среднее изменение вирусной нагрузки НСУ в трех группах пациентов, которые состояли из подвергавшихся ранее лечению пациентов с хронической инфекцией, связанной с НСУ генотипа-1, в процессе лечения путем введения натриевой соли соединения (1), пэгилированного интерферона альфа2а и рибавирина в качестве 28-дневной комбинированной терапии.
Подробное описание изобретения
Определения.
Понятие соединение (1) относится к описанному выше соединению.
Понятие интерферон относится к представителю семейства обладающих высокой степенью гомологии видоспецифических белков, которые ингибируют вирусную репликацию и клеточную пролиферацию и модулируют иммунный ответ. Человеческие интерфероны сгруппированы в три класса на основе их клеточного происхождения и антигенности: α-интерферон (лейкоциты), β-интерферон (фибробласты) и γ-интерферон (В-клетки). Созданы и поступают в продажу рекомбинантные формы каждой группы. Разделение каждой группы на подтипы основано на антигенных/структурных характеристиках. Идентифицировано по меньшей мере 24 интерферона альфа (сгруппированы в подтипы от А до Н), которые имеют различные аминокислотные последовательности, путем выделения и секвенирования ДНК, кодирующих эти пептиды. Понятия α-интерферон, альфа-интерферон и интерферон альфа в контексте настоящего описания применяют взаимозаменяемо для описания представителей этой группы. Для воплощения изобретения на практике можно применять как встречающиеся в естественных условиях, так и рекомбинантные альфа-интерфероны, включая консенсусный интерферон.
Пригодными для применения согласно настоящему изобретению интерферонами альфа являются (но не ограничиваясь только ими) рекомбинантный интерферон альфа-2Ь, такой как интерферон ΙΝΤΚΌΝ® и νΙΚΑΡΕΚΌΝ®; рекомбинантный интерферон альфа-2а, такой как интерферон ΚΌΕΕΚΌΝ®; рекомбинантный интерферон альфа-2с, такой как интерферон ΒΕΚΌΕΟΚ.® альфа 2; интерферон альфап1, очищенная смесь встречающихся в естественных условиях альфа-интерферонов, такая как 8ИΜΙΡΕΚΌΝ®, или интерферон альфа-п1 (ΙΝ8) ΧνΕΕΕΕΕΚΌΝ®; или консенсусный альфа-интерферон, например, описанный в И8 4897471 и 4695623; или интерферон альфа-п3, смесь встречающихся в естественных условиях альфа-интерферонов, такая как ΑΕΕΕΚΌΝ®. Предпочтительным является применение интерферона альфа-2а или альфа-2Ь. Получение интерферона альфа-2Ь описано в И8 4530901.
Понятие интерферон альфа относится также к интерферону, который включает пэгилированные аналоги, т.е. модифицированные полиэтиленгликолем конъюгаты интерферона альфа, предпочтительно интерферона альфа-2а и -2Ь. Предпочтительный конъюгат полиэтиленгликоль-интерферон альфа-2Ь представляет собой ПЭГ12000-интерферон альфа-2Ь. Понятие ПЭГ^то-ΙΕΝ альфа в контексте настоящего описания означает конъюгаты, такие как полученные согласно методам, описанным в международной заявке на патент \УО 95/13090, и которые содержат уретановые связи между аминогруппами интерферона альфа-2а или -2Ь и полиэтиленгликолем со средней молекулярной массой 12000.
Предпочтительный конъюгат ПЭГ12000-интерферон альфа-2Ь получают путем присоединения полимера ПЭГ к эпсилон-аминогруппе остатка лизина в молекуле ΙΕΝ альфа-2Ь. Одну молекулу ПЭГ!2000 конъюгируют со свободными аминогруппами молекулы ΙΕΝ альфа-2Ь через уретановую связь. Этот конъюгат отличается молекулярной массой присоединенного ПЭГ12000. Конъюгат ПЭГ^^-ΙΕΝ альфа-2Ь приготавливают в виде лиофилизированного порошка для инъекций. Цель конъюгации ΙΕΝ альфа с ПЭГ заключается в улучшении характеристик вводимого белка путем значительного удлинения времени его полужизни в плазме, обеспечивая, тем самым, пролонгированную активность ΙΕΝ альфа.
Наиболее предпочтительными конъюгатами интерферона альфа, которые можно применять согласно настоящему изобретению, являются пэгилированные альфа-интерфероны, например пэгилированный интерферон альфа-2а, пэгилированный интерферон альфа-2Ь, пэгилированный консенсусный интерферон или пэгилированный очищенный продукт интерферона альфа. Пэгилированный интерферон альфа2а описан, например, в ЕР 0593868, и он поступает в продажу, например, под товарным знаком ΡΕΟΑ8Υ8® (фирма Нойтапп-Ьа Воске). Пэгилированный интерферон альфа-2Ь описан, например, в И8 5908621 и \УО 98/48840, и он поступает в продажу, например, под товарным знаком ΡΕ6-ΙΝΤΚΌΝ® А (фирма 8скепп§ Р1оидк). Пэгилированный консенсусный интерферон описан в \УО 96/11953. Предпочтительными пэгилированными альфа-интерферонами являются пэгилированный интерферон альфа-2а и пэгилированный интерферон альфа-2Ь. Предпочтительным является также пэгилированный консенсус
- 3 019965 ный интерферон.
Понятие интерферон альфа относится также к другим конъюгатам интерферона альфа, которые можно получать путем связывания интерферона альфа с водорастворимым полимером. Примерами таких полимеров являются (но не ограничиваясь только ими) другие гомополимеры полиалкиленоксида, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ), полипропиленгликоли, полиоксиэтиленированные полиолы, их сополимеры и их блок-сополимеры. В качестве альтернативы полимеров на основе полиалкиленоксида можно применять эффективные, не обладающие антигенными свойствами материалы, такие как декстран, поливинилпирролидоны, полиакриламиды, поливиниловые спирты, полимеры на основе углеводов и т.п. Такие конъюгаты интерферон альфа-полимер описаны в И8 4766106, И8 4917888, европейской заявке на патент 0236987, европейских заявках на патент 0510356, 0593868 и 0809996 (пэгилированный интерферон альфа-2а) и в опубликованной международной заявке на патент νΟ 95/13090.
Понятие интерферон альфа относится также к слитым белкам интерферона альфа, например слитым белкам интерферона- а-2а, интерферона- а-2Ь, консенсусного интерферона или очищенного продукта интерферона-α, каждый из которых слит с другим белком. Конкретные предпочтительные слитые белки, содержащие интерферон (например, интерферон-а-2Ь) и альбумин, описаны в И8 6972322 и в опубликованных международных заявках на патент νΟ 2005/003296 и νΟ 2005/077042. Предпочтительным интерфероном, конъюгированным с человеческим альбумином, является ΆΓΒυΡΕΚΌΝ®, который представляет собой обладающую более длительным действием форму интерферона альфа, созданную с помощью технологии слияния с альбумином. ΑΓΒυΡΕΚΟΝ® получают путем генетического слияния человеческого альбумина и интерферона альфа. К ним относятся также консенсусные интерфероны, такие как ΙΝΡΕΚ.ΟΕΝ®.
Понятие фармацевтически приемлемая соль обозначает соль соединения формулы (1), которую с медицинской точки зрения можно использовать в контакте с тканями человека и низших животных, не вызывая при этом признаков повышенной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., для которой имеет место приемлемое соотношение польза/риск и которая, как правило, может растворяться или диспергироваться в воде или масле и обладает эффективностью при ее целевом применении. Понятие включает фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований. Перечень приемлемых солей приведен, например, у 8.М. Виде с1 а1., 1. РНагш. δοΐ., 66, 1977, р. 1-19.
Понятие фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль обозначает соли, которые сохраняют свою биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются нежелательными с биологической точки зрения или по другим причинам, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная, сульфаминовая, азотная, фосфорная кислоты и т.п., и с органическими кислотами, такими как уксусная, трифторуксусная, адипиновая, аскорбиновая, аспарагиновая, бензолсульфоновая, бензойная, масляная, камфорная, камфорсульфоновая, коричная, лимонная, диглюконовая, этансульфоновая, глутаминовая, гликолевая, глицерофосфорная, полусерная, капроновая, муравьиная, фумаровая, 2-гидроксиэтансульфоновая (изэтионовая кислота), молочная, гидроксималеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, мезитиленсульфоновая, метансульфоновая, нафталинсульфоновая, никотиновая, 2-нафталинсульфоновая, щавелевая, памовая, пектиновая, фенилуксусная, 3-фенилпропионовая, пивалиновая, пропионовая, пировиноградная, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, винная, паратолуолсульфоновая, ундекановая кислоты и т.п.
Понятие фармацевтически приемлемая соль присоединения основания обозначает соли, которые сохраняют свою биологическую эффективность и свойства свободных кислот и которые не являются нежелательными с позиций биологии или по другим причинам, образованные с неорганическими основаниями, такими как аммиак или гидроксид, карбонат или бикарбонат аммония, или катионами металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п. Наиболее предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, четвертичных аминовых соединений, замещенных аминов, включая встречающиеся в естественных условиях замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, изопропиламин, трипропиламин, трибутиламин, этаноламин, диэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, производные тетраметиламмония, производные тетраэтиламмония, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, дициклогексиламин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенэтиламин, 1-эфенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, полиаминовые смолы и т.п. Наиболее предпочтительными органическими нетоксическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
- 4 019965
Понятие рибавирин относится к 1-в-П-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиду, который выпускает фирма ΙΟΝ Рйаттасеи11са1к 1пс., Коста-Меса, шт. Калифорния и который описан в 1Пс Мегск 1ийех, 11-е изд. как соединение № 8199. Его получают и включают в препаративные формы согласно методу, описанному в И8 4211771. Предпочтительными имеющимися на рынке продуктами на основе рибавирина являются РЕВЕТОЬ® и СОРЕОИ8®. Под понятие подпадают также производные и аналоги рибавирина, например, описанные в И8 6063772, 6403564 и 6277830. Например, производные или аналоги включают модифицированные рибавирины, такие как сложные 5'-аминоэфиры, разработанный фирмой Κ’Ν Рйаттасеи11са1 Ь-энантиомер рибавирина (1СЫ 17261), 2'-дезоксипроизводные рибавирина и 3-карбоксамидиновые производные рибавирина, вирамидин (ранее известный как рибамидин) и т.п.
Понятие терапевтическая комбинация в контексте настоящего описания означает комбинацию, включающую одну или несколько лекарственных субстанций, т.е. соединений, имеющих терапевтическую применимость. Как правило, каждое такое соединение в терапевтических комбинациях, предлагаемых в настоящем изобретении, должно присутствовать в виде фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения в терапевтической комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, можно вводить одновременно или раздельно в качестве части схемы применения.
Варианты осуществления изобретения
Основной вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения вызываемой НСУ инфекции или облегчения одного или нескольких ее симптомов у пациента, заключающемуся в том, что вводят пациенту терапевтическую комбинацию, которая содержит соединение (1), указанное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с интерфероном альфа и рибавирином. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения (1), указанного в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли, интерферона альфа и рибавирина для приготовления фармацевтического набора, предназначенного для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (НСУ), или облегчения одного или нескольких ее симптомов у пациента. Хотя ожидается, что указанная комбинированная терапия должна обладать эффективностью в отношении всех генотипов НСУ, было продемонстрировано, что она обладает эффективностью прежде всего в отношении лечения инфекции, вызываемой генотипом 1 НСУ, включая субгенотипы 1а и 1Ь.
Популяцию пациентов, подлежащих лечению с помощью комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, можно дополнительно классифицировать как пациентов не подвергавшихся ранее лечению, т.е. пациентов, которые ранее не подвергались никакому лечению инфекции, вызываемой НСУ, и пациентов, подвергавшихся ранее лечению, т.е. пациентов, которые ранее подвергались лечению инфекции, вызываемой НСУ. С помощью комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, можно лечить пациентов, относящихся к любому из этих классов. Конкретным классом пациентов, которых наиболее предпочтительно лечить таким путем, являются подвергавшиеся ранее лечению пациенты, которых ранее лечили с помощью терапии, включающей применение интерферона плюс рибавирина, но которые не обладали чувствительностью к указанной терапии (обозначены в контексте настоящего описания как нереспондеры). Указанных нереспондеров подразделяют на три различные группы пациентов: (1) пациенты, у которых в процессе лечения интерфероном плюс рибавирином максимальное снижение уровней РНК НСУ составляло <1 х1од10 (нулевые респондеры); (2) пациенты, у которых в процессе лечения интерфероном плюс рибавирином максимальное снижение уровней РНК НСУ составляло >1х1од10, но у которых никогда не достигались уровни РНК НСУ ниже предела обнаружения (частичные респондеры); и (3) пациенты, у которых удавалось достигать вирусологического ответа с помощью и в период осуществления лечения интерфероном плюс рибавирином, но у которых происходило восстановление вирусной нагрузки либо в процессе лечения (по причине, отличной от несоблюдения пациентом режима и схемы лечения), либо после завершения лечения (пациент, имеющий рецидив). Как будет более подробно описано ниже, при создании изобретения при лечении некоторых пациентов-нереспондеров с помощью схемы комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, были получены особенно неожиданные результаты.
Согласно альтернативному варианту осуществления изобретения настоящее изобретение относится к способу снижения уровней РНК НСУ у пациента, нуждающегося в этом, заключающемуся в том, что вводят пациенту терапевтическую комбинацию, предлагаемую в настоящем изобретении. Предпочтительно способ, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет снижать уровни РНК НСУ у пациентов до уровня, находящегося ниже выявляемого уровня. Понятия ниже выявляемого уровня и ниже уровня обнаружения в контексте настоящего описания имеют одинаковое значение и означают уровень, более низкий, чем выявляемый уровень РНК НСУ. Выявляемый уровень РНК НСУ согласно настоящему изобретению соответствует по меньшей мере 50 международным единицам (МЕ) на 1 мл сыворотки пациента при оценке с помощью методологии количественной, состоящей из многих циклов ПЦР с обратной транскриптазой согласно международному стандарту ВОЗ (8а1айаийа 1., Ьейе Ν. и Неа111 А., Ек1аЬ11кйтеи1 о£ 1йе Пгз( ш1егпа1юиа1 к1аийатй £от иис1е1с аай атрШтсайои 1ес1шо1оду (ΝΑΤ) аккаук £от НСУ ΚΝΑ. \УНО СойаЬогаЙуе 81ийу Отоир. Уох 8аид 76, 1999, р. 149-158). Указанные методы хорошо извест- 5 019965 ны в данной области. В предпочтительном варианте осуществления изобретения способ, предлагаемый в настоящем изобретении, позволяет снижать уровни РНК НСУ у пациентов до величины, составляющей менее чем 25 МЕ на 1 мл сыворотки, еще более предпочтительно до величины, составляющей менее чем
МЕ на 1 мл сыворотки.
Обычная продолжительность лечения с использованием стандартной терапии на основе интерферона плюс рибавирина составляет по меньшей мере 48 недель в случае инфекции, вызываемой НСУ генотипа 1, и по меньшей мере 24 недели в случае НСУ генотипов 2 и 3. Однако при добавлении соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли при использовании тройной комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, можно существенно укорачивать продолжительность лечения. При использовании тройной комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, предполагаемая продолжительность лечения составляет по меньшей мере 4 недели, предпочтительно по меньшей мере 12 недель, например от примерно 12 до примерно 24 недель, хотя также возможно осуществлять лечение в течение вплоть до 48 недель и более. Таким образом, согласно другим вариантам осуществления изобретения продолжительность лечения составляет по меньшей мере 24 недели и по меньшей мере 48 недель. Ожидается, что период лечения инфекции, вызываемой различными генотипами НСУ, например генотипами НСУ 2, 3 или 4, является одинаковым. Предполагается также, что за начальной схемой лечения с использованием тройной комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, следует лечение с использованием двойной комбинированной терапии на основе только интерферона плюс рибавирина. Таким образом, возможными сценариями применения сначала тройной, а затем двойной комбинированной терапии являются: (1) 4 недели применения тройной комбинированной терапии, затем 20-44 недели применения терапии только на основе интерферона плюс рибавирина; (2) 12 недель применения тройной комбинированной терапии, затем 12-36 недель применения терапии только на основе интерферона плюс рибавирина; и (3) 24 недели применения тройной комбинированной терапии, затем 12-24 недели применения терапии только на основе интерферона плюс рибавирина.
В состав композиции входит первый компонент терапевтической комбинации, а именно соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль. Указанная композиция содержит соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый адъювант или носитель. Типичные фармацевтические композиции, в составе которых можно применять соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль, описаны в И8 7585845.
Как правило, соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в дозе, составляющей по меньшей мере 40 мг/день (в виде однократных или разделенных доз). В других вариантах осуществления изобретения уровни и диапазоны доз (при введении в виде однократных или разделенных доз) могут представлять собой:
(а) по меньшей мере 48 мг/день;
(б) по меньшей мере 100 мг/день;
(в) по меньшей мере 120 мг/день;
(г) по меньшей мере 200 мг/день;
(д) по меньшей мере 240 мг/день;
(е) по меньшей мере 360 мг/день;
(ж) по меньшей мере 480 мг/день;
(з) от примерно 40 до примерно 480 мг/день;
(и) от примерно 48 до примерно 240 мг/день;
(к) от примерно 100 до примерно 300 мг/день;
(л) от примерно 120 до примерно 300 мг/день;
(м) от примерно 120 до примерно 240 мг/день;
(н) от примерно 240 до примерно 480 мг/день;
(о) примерно 48 мг/день;
(п) примерно 120 мг/день;
(р) примерно 140 мг/день;
(с) примерно 360 мг/день;
(т) примерно 480 мг/день.
Хотя соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде однократных или разделенных суточных доз, предпочтительным является введение суточной дозы один раз в день. Однако, как должно быть очевидно специалисту в данной области, могут потребоваться дозы, более низкие или более высокие по сравнению с вышеуказанными. Конкретные дозы и схемы лечения для любого конкретного пациента должны зависеть от различных факторов, включая возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, продолжительность введения, скорость экстракции, комбинацию лекарственных средств, серьезность и течение инфекции, предрасположенность пациента к инфекции и рекомендацию лечащего врача. В целом, соединение наиболее предпочтительно применять, используя уровень концентрации, который, как правило, приводит к антивирусному действию, не вызывая при этом вредных или опасных побочных действий.
В состав фармацевтической композиции входит второй компонент терапевтической комбинации, а
- 6 019965 именно интерферон альфа. Как правило, указанные композиции представляют собой предназначенные для инъекций препаративные формы, содержащие интерферон альфа и фармацевтически приемлемый адъювант или носитель, которые известны в данной области, в том числе ряд поступающих в продажу препаративных форм интерферона альфа (см., например, описание различных поступающих в продажу продуктов на основе интерферона альфа и различные патенты и другую литературу, касающуюся интерферона альфа, которые процитированы выше в настоящем описании).
Типы интерферонов альфа, которые можно применять в комбинации, указаны выше в настоящем описании в разделе Определения. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения интерферон альфа представляет собой пэгилированный интерферон альфа. В другом варианте осуществления изобретения интерферон альфа представляет собой пэгилированный интерферон альфа-2а или пэгилированный интерферон альфа-2Ь. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения интерферон альфа представляет собой ΡΕΟΆ8Υ8® или ΡΕΟ-ΙΝΤΚΟΝ®.
При применении известных поступающих в продажу продуктов на основе интерферона альфа указанные продукты можно вводить в указанных на этикетке дозах, которые показаны для применения в комбинированной терапии с использованием комбинации интерферона плюс рибавирина при лечении вызываемой НСУ инфекции. Естественно, что при использовании тройной комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, можно применять более низкие дозы интерферона альфа, например существенно более низкие, чем применяемые при современной стандартной терапии на основе интерферона плюс рибавирина, достигая при этом такой же или более высокой эффективности по сравнению с современной стандартной терапией, что сопровождается меньшими побочными действиями, обычно присущими такой терапии.
В одном из вариантов осуществления изобретения интерферон альфа можно вводить парентерально 1-3 раза в неделю, предпочтительно 1 или 2 раза в неделю. Касательно пэгилированных интерферонов альфа следует отметить, что их, как правило, вводят 1 раз в неделю, и диапазоны общих недельных доз составляют, например, от примерно 0,5 до примерно 2 мкг/кг/неделю в случае пэгилированного интерферона альфа-2Ь, а в случае пэгилированного интерферона альфа-2а доза зависит от веса тела пациента и, как правило, составляет примерно от 90 до 200 мкг/неделю, более предпочтительно от примерно 160 до примерно 200 мкг/неделю. В комбинации с рибавирином стандартная доза пэгилированного интерферона альфа-2Ь составляет примерно 1,5 мкг/кг/неделю, а стандартная доза пэгилированного интерферона альфа-2а составляет примерно 180 мкг/неделю, и ее применяют в сочетании примерно с 600-1200 мг/день, в частности 800-1200 мг/день вводимого орально рибавирина.
Согласно другим вариантам осуществления изобретения пэгилированный интерферон альфа-2Ь можно вводить в следующих дозах:
(а) от примерно 0,5 до примерно 2 мкг/кг/неделю;
(б) от примерно 1 до примерно 2 мкг/кг/неделю;
(в) от примерно 1,5 до примерно 2 мкг/кг/неделю;
(г) примерно 1,5 мкг/кг/неделю.
Согласно другим вариантам осуществления изобретения пэгилированный интерферон альфа-2а можно вводить в следующих дозах:
(а) от примерно 90 до примерно 200 мкг/кг/неделю;
(б) от примерно 160 до примерно 200 мкг/кг/неделю;
(в) примерно 180 мкг/кг/неделю.
В состав фармацевтической композиции входит третий компонент терапевтической комбинации, а именно рибавирин. Как правило, такие композиции включают рибавирин и фармацевтически приемлемый адъювант или носитель, и они хорошо известны в данной области, включая ряд поступающих в продажу препаративных форм рибавирина. Содержащие рибавирин препаративные формы описаны, например, в И8 4211771.
Типы рибавирина, которые можно применять в комбинации, указаны выше в настоящем описании в разделе Определения. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения рибавирин представляет собой либо КЕВЕТОЬ®, либо СОРЕОИ8®, и его можно вводить в указанных на этикетке дозах, которые показаны при применении в комбинированной терапии, включающей комбинацию интерферона плюс рибавирина, для лечения вызываемой НСУ инфекции. Естественно, при использовании тройной комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, можно применять более низкие дозы рибавирина, например более низкие, чем дозы, применяемые при современной стандартной терапии на основе интерферона плюс рибавирина, достигая при этом такой же или более высокой эффективности по сравнению с современной стандартной терапией, что сопровождается меньшими побочными действиями, чем те, которые обычно присущи такой терапией.
- 7 019965
Согласно различным вариантам осуществления изобретения рибавирин можно вводить в дозах (в виде однократных или разделенных доз), составляющих:
(а) от 400 до примерно 1200 мг/день;
(б) от примерно 800 до примерно 1200 мг/день;
(в) от примерно 1000 до примерно 1200 мг/день;
(г) примерно 1000 мг/день;
(д) примерно 1200 мг/день;
(е) от примерно 300 до примерно 800 мг/день;
(ж) от примерно 300 до примерно 700 мг/день;
(з) от примерно 500 до примерно 700 мг/день;
(и) от примерно 400 до примерно 600 мг/день;
(к) примерно 400 мг/день;
(л) примерно 600 мг/день;
(м) примерно 800 мг/день.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения включающая рибавирин композиция содержит рибавирин в виде препаративной формы, пригодной для дозирования 1 раз в день, 2 раза в день, 3 раза в день, 4 раза в день, 5 раз в день или 6 раз в день. Например, если терапевтическая комбинация содержит рибавирин в дозе, составляющей примерно 1000 мг/день, и дозирование осуществляют при необходимости 5 раз в день, то терапевтическая комбинация должна содержать рибавирин в препаративной форме, например в таблетке, которая содержит, например, примерно 200 мг рибавирина.
Касательно тройной комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, которая основана на применении соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с интерфероном альфа и в сочетании с рибавирином, следует иметь в виду, что настоящее изобретение относится ко всем комбинациям различных предпочтительных вариантов осуществления и подвариантов осуществления изобретения, которые изложены выше, и все они подпадают под объем изобретения.
Например, одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является способ лечения вызываемой вирусом гепатита С (НСУ) инфекции или облегчения одного или нескольких ее симптомов у пациента, заключающийся в том, что вводят пациенту терапевтическую комбинацию, содержащую:
(а) соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль в дозе, составляющей от примерно 48 до примерно 480 мг в день;
(б) пэгилированный интерферон альфа-2а в дозе, составляющей от примерно 160 до примерно 200 мкг/неделю, или пэгилированный интерферон альфа-2Ь в дозе, составляющей от примерно 0,5 до примерно 2 мкг/кг/неделю; и (в) рибавирин в дозе, составляющей от примерно 400 до примерно 1200 мг/день.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения вызываемой вирусом гепатита С (НСУ) инфекции или облегчения одного или нескольких ее симптомов у пациента, заключающийся в том, что вводят пациенту терапевтическую комбинацию, содержащую:
(а) соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль в дозе, составляющей от примерно 48 до примерно 480 мг в день;
(б) пэгилированный интерферон альфа-2а в дозе, составляющей примерно 180 мкг/неделю; и (в) рибавирин в дозе, составляющей от примерно 1000 до примерно 1200 мг/день.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения вызываемой вирусом гепатита С (НСУ) инфекции или облегчения одного или нескольких ее симптомов у пациента, заключающийся в том, что вводят пациенту терапевтическую комбинацию, содержащую:
(а) соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль в дозе, составляющей от примерно 48 до примерно 480 мг в день;
(б) пэгилированный интерферон альфа-2Ь в дозе, составляющей примерно 1,5 мкг/неделю; и (в) рибавирин в дозе, составляющей примерно 800 мг/день.
Следующие варианты осуществления изобретения включают любой из вышеуказанных вариантов, в которых:
(а) вызываемая НСУ инфекция ассоциирована с генотипом 1 и пациент представляет собой ранее не подвергавшегося лечению пациента; или (б) вызываемая НСУ инфекция ассоциирована с генотипом 1 и пациент представляет собой ранее подвергавшегося лечению пациента, нечувствительного к комбинированной терапии на основе интерферона плюс рибавирина.
Следующие варианты осуществления изобретения включают любой из вышеуказанных вариантов и в них соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день, интерферон альфа вводят один раз в неделю и рибавирин вводят дважды в день.
Согласно другому варианту осуществления терапевтическая схема, предлагаемая в настоящем изобретении, предусматривает обработку пациента в течение по меньшей мере примерно 4 недель, более предпочтительно либо в течение по меньшей мере примерно 12 недель, либо в течение по меньшей мере примерно 24 недель:
- 8 019965 (I) взятом в терапевтически эффективном количестве соединением (1) или его фармацевтически приемлемой солью один раз в день;
(II) взятом в терапевтически эффективном количестве интерфероном альфа один раз в неделю;
(III) взятом в терапевтически эффективном количестве рибавирином два раза в день.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются наборы, предназначенные для лечения вызываемой НСУ инфекции у пациента. Наборы, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать любую из терапевтических комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении. Наборы могут содержать также инструкции по применению терапевтических комбинаций. Наборы могут удовлетворять потребностям различных классов или типов пациентов или другим клинически значимым факторам, таким как возраст, сопутствующие заболевания/состояния, серьезность и стадия вызываемой НСУ инфекции, чувствительность или нечувствительность к предшествующему лечению, предрасположенность к побочным действиям и т.д.
Согласно другому варианту осуществления изобретения в настоящем изобретении предложен набор, включающий:
(а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль:
(б) вторую фармацевтическую композицию, содержащую интерферон альфа;
(в) третью фармацевтическую композицию, содержащую рибавирин; и (г) инструкции по применению вышеуказанных композиций.
Кроме того, при создании изобретения неожиданно было обнаружено подавление устойчивости вируса НСУ в процессе лечения с использованием комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении. Применение различных доз соединения (1) (натриевая соль) в качестве монотерапии приводило к быстрому восстановлению вирусной нагрузки в первые 14 дней лечения у большинства пациентов из всех обрабатываемых разными дозами групп, не подвергавшихся ранее лечению пациентов, у которых обнаружено снижение вирусной нагрузки. В противоположность этому, из 19 подвергавшихся ранее лечению пациентов, которым вводили соединение (1) (натриевую соль) один раз в день в дозах 48 мг (п=6), 120 мг (п=7) или 240 мг (п=6) в комбинации с пэгилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином (ПЭГ-ШЫ/КВУ) в течение 28 дней, восстановление вирусной нагрузки в течение 28 дней лечения обнаружено только у 2/6 пациентов в группе, обработанной дозой 48 мг, и у 1/7 пациентов в группе, обработанной дозой 120 мг. Важно, что не обнаружено восстановление вирусной нагрузки в течение первых 28 дней лечения в группе подвергавшихся ранее лечению пациентов, которым вводили соединение (1) (натриевую соль) в дозе 240 мг/день в комбинации с ПЭГ-ШЫ/КВУ.
Таким образом, согласно другому варианту осуществления изобретения имело место ограничение или отсутствие возникновения устойчивости вируса при использовании комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении. Согласно более конкретному варианту осуществления изобретения имеет место ограничение или отсутствие возникновения вариантов НСУ, которые кодируют в протеазе N83 НСУ одну или несколько следующих аминокислотных замен: К155, и/или Ό168, и/или А156, при использовании комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении.
Следующие варианты осуществления изобретения включают любой из вышеуказанных вариантов, в которых:
(а) вызываемая НСУ инфекция ассоциирована с генотипом 1 и пациент представляет собой ранее не подвергавшегося лечению пациента; либо (б) вызываемая НСУ инфекция ассоциирована с генотипом 1 и пациент представляет собой ранее подвергавшегося лечению пациента, нечувствительного к комбинированной терапии на основе интерферона плюс рибавирина;
и в них ограничено или отсутствует возникновение вариантов НСУ, которые кодируют замены в протеазе N83 НСУ аминокислоты К155, при использовании комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении.
Следующие варианты осуществления изобретения включают любой из вышеуказанных вариантов, в которых:
(а) вызываемая НСУ инфекция ассоциирована с генотипом 1Ь и пациент представляет собой ранее не подвергавшегося лечению пациента; либо (б) вызываемая НСУ инфекция ассоциирована с генотипом 1Ь и пациент представляет собой ранее подвергавшегося лечению пациента, нечувствительного к комбинированной терапии на основе интерферона плюс рибавирина;
и в них ограничено или отсутствует возникновение вариантов НСУ, которые кодируют замены в протеазе N83 НСУ аминокислоты Ό168, при использовании комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении.
- 9 019965
Примеры
I. Методы получения соединения (1).
Методы получения аморфного соединения (1) описаны в И8 6323180, 7514557 и 7585845, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. В приведенных ниже примерах 1-5 представлены методы получения дополнительных форм соединения (1), которые можно применять согласно настоящему изобретению.
Пример 1. Получение кристаллической формы типа А соединения (1).
Аморфное соединение (1) (партия 7, 13,80 г) вносили в 1000-миллилитровую трехгорлую колбу. В колбу добавляли абсолютный этанол (248,9 г). При перемешивании содержимое колбы нагревали со скоростью 60°С/ч до ~74°С. (Твердые частицы не растворялись при 74°С). Затем к образовавшейся суспензии с линейной скоростью добавляли при перемешивании воду (257,4 г) в течение 4 ч и поддерживали температуру на уровне 74°С. После завершения добавления воды температуру линейно снижали до температуры окружающей среды со скоростью 8°С/ч, а затем смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение 6 ч при перемешивании. Образовавшиеся твердые частицы собирали фильтрацией и промывали 50 мл смеси 1/1 (мас./мас.) ΕΐΟΗ/вода. Влажные твердые частицы сушили в воронке в течение 30 мин путем прокачивания Ν2 через осадок (ΧΚΡΌ-анализ (рентгеновская порошковая дифракция) этого образца позволил установить, что его структура аналогична ΕΐΟΗ-сольвату). Затем твердые частицы сушили при 65-70°С в вакууме (Р=25 мм рт.ст.) и выпускали азот в течение 1,5 ч. Анализ образовавшихся твердых частиц (12,6 г, скорректированный выход 95,5%) с помощью ΧΚΡΌ подтвердил, что получено соединение (1) типа А.
Пример 2. Получение натриевой соли соединения (1).
Метод 1.
2,1 г аморфной натриевой соли соединения (1) и 8,90 г ацетона добавляли во флакон и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Суспензию отфильтровывали от маточного раствора и образовавшиеся твердые частицы сушили в течение 20 мин в потоке азота. Собирали 1,51 г кристаллической натриевой соли соединения (1).
Пример 3. Получение натриевой соли соединения (1).
Метод 2.
15,6 г соединения (1) типа А, 175 мл ацетона и 3,6 мл воды вносили в 250-миллилитровый реактор и нагревали до 53°С до растворения твердых частиц. В реактор добавляли 900 мкл 10н. ΝαΟΗ и в раствор вносили затравочный кристалл типа А. Содержащий затравку раствор перемешивали при 53°С в течение 10 мин. Добавляли вторую порцию объемом 900 мкл 10н. ΝαΟΗ и систему перемешивали при 53°С в течение 30 мин, при этом образовывалась суспензия. Суспензию охлаждали до 19°С со скорость охлаждения 15°С/ч и выдерживали в течение ночи при 19°С. Конечную образовавшуюся суспензию фильтровали и влажные твердые частицы промывали 15 мл ацетона. Частицы сушили в течение 1 ч при 52°С в вакууме в потоке азота и затем твердые частицы выдерживали на воздухе в лаборатории в течение 1 ч. Собирали 12,1 г твердых частиц, представляющих собой кристаллическую натриевую соль соединения (1).
Пример 4. Получение натриевой соли соединения (1).
Метод 3.
25,4 кг аморфного соединения (1), 228 л ТГФ и 11,1 кг 10 мас.% ΝαΟΗ (ад) вносили в реактор. Компоненты перемешивали при 25°С до растворения всех твердых частиц. Образовавшийся раствор фильтровали и реактор и фильтр промывали 23 л ТГФ. Удаляли 180 л растворителя с помощью атмосферной перегонки при 65°С. Добавляли 195 л ΜΙΒΚ (метилизобутилкетон) и 166 л растворителя удаляли путем вакуумной перегонки при ~44°С. В реактор вновь добавляли 161 л ΜΙΒΚ и 0,41 кг воды и содержимое нагревали до 70°С. 255 г затравочных кристаллов натриевой соли соединения (1) добавляли при 70°С и вносили в течение 1,5 ч 1,42 л воды. После добавления воды суспензию выдерживали при 70°С в течение 45 мин и затем охлаждали до 45°С в течение 1 ч. Образовавшуюся суспензию фильтровали и промывали 64 л ΜΙΒΚ, содержащего ~0,8 мас.% воды. Влажный осадок сушили при 55°С, получая ~25 кг кристаллической натриевой соли соединения (1).
Пример 5. Получение натриевой соли соединения (1).
Метод 4.
В реактор вносили 2,00 г аморфного соединения (1), 9,96 г ТГФ и 0,11 г воды и перемешивали при температуре окружающей среды до растворения твердых частиц. Добавляли в раствор по каплям при перемешивании 0,820 мл 21 мас.% ΝαΟΕΤ в этаноле, получая раствор А. Во второй реактор добавляли 15,9 г н-ВиАс и 160 мкл воды и нагревали до 65°С (раствор Б). 2,56 г раствора А добавляли в раствор Б при 65°С и в образовавшуюся смесь вносили 40 мг натриевой соли соединения (1) в качестве затравочных кристаллов. Содержащую затравку смесь выдерживали при 65°С в течение 45 мин. 2,56 г раствора Б добавляли в раствор А и выдерживали в течение 45 мин с использованием четырех отдельных интервалов. После конечного добавления и выдерживания суспензию охлаждали до 50°С в течение 1 ч и фильт
- 10 019965 ровали. Влажный осадок промывали 6 мл раствора н-ВиАс, содержащего 0,5 мас.% воды. Конечные твердые частицы сушили при 50°С в вакууме, применяя продувку азотом. Собирали твердые частицы, представляющие собой кристаллическую натриевую соль соединения (1).
II. Результаты клинических исследований.
В описанных ниже клинических исследованиях применяемый лекарственный продукт представлял собой раствор натриевой соли соединения (1), предназначенный для орального введения. Натриевую соль соединения (1) поставляли в место(а) проведения клинического(их) исследования(ий) в виде порошка, предназначенного для приготовления орального раствора с помощью поставляемого в комплекте растворителя. Растворитель использовали также в качестве плацебо.
Пример 6. Клиническое исследование, проведенное на не подвергавшихся ранее лечению пациентах.
Исследовали безопасность и противовирусную активность натриевой соли соединения (1), нового ингибитора протеазы N83 НСУ, на не подвергавшихся ранее лечению пациентах с хроническим гепатитом, вызываемым вирусом гепатита С генотипа-1, при применении в виде монотерапии и в сочетании с ПЭГ-интерфероном альфа-2а (Р) и рибавирином (В).
Краткое описание исследования.
Натриевая соль соединения (1) представляет собой ингибитор протеазы N83 НСУ (ЕС50 3-6 нМ). Проведено исследование нескольких возрастающих доз этого соединения для оценки безопасности и противовирусной активности на не подвергавшихся ранее лечению пациентов (ρΐδ) с хроническим гепатитом, вызываемым вирусом гепатита С генотипа-1, при применении в виде монотерапии в течение 14 дней с последующим применением тройной комбинированной терапии с использованием Р+В в течение еще 14 дней.
Методы.
пациента (из Франции, Германии, Испании, США) с индексами фиброза (печени) по шкале Ме1ау1т 0-3 и не подвергавшиеся ранее терапии с применением любого интерферона или В, произвольно разделяли (в группе по 2 пациента, которых обрабатывали плацебо; 6 или 7 пациентов, которых обрабатывали действующими веществами) на 4 группы, которым вводили один раз в день (с.|й) натриевую соль соединения (1): 20 мг (п=8), 48 мг (п=9), 120 мг (п=9) или 240 мг (п=8). Натриевую соль соединения (1) применяли в виде монотерапии в течение 14 дней. Пациентам, у которых обнаружено снижение вирусной нагрузки (УЪ), составляющее <1 х 1од10, в день 10, прекращали введение натриевой соли соединения (1) после дня 14. Пациентам, у которых обнаружено снижение УЕ, составляющее > 1 х1од10, в день 10, продолжали введение натриевой соли соединения (1) в день 15 и добавляли Р (180 мкг/неделю) + В (в зависимости от веса тела) в качестве тройной комбинированной терапии до дня 28. Первичная конечная точка соответствовала снижению УЪ, составляющему >2х1од10, в любой момент времени до дня 14. Уровни в плазме РНК НСУ оценивали с помощью анализа Восйе СОВА8® ТацМап® (ЪЪОО (предел определения) 25 МЕ/мл). Через 28 дней по усмотрению исследователя пациенты могли продолжать получать стандартное лечение, т.е. Р+В.
Результаты.
пациента относились к белой расе, 1 - к азиатской, среди них было 27 мужчин, средний возраст = 48,9±11,1 лет, средний вес тела 79,1±17,5 кг, и медианный (с учетом диапазонов) основной уровень УЪ составлял 6,8 (4,7-7,7) 1од10. Между группами не существовало никаких значительных демографических различий. Натриевая соль соединения (1) хорошо переносилась. Никто из пациентов не прервал участие в опыте на стадии монотерапии из-за нежелательных явлений (НЯ). Как правило, НЯ обнаруживали при использовании Р+В. Одно серьезное НЯ в виде астении обнаружено в группе пациентов, которых обрабатывали дозой 20 мг, через 6 дней после начала применения Р+В. Быстрое снижение УЪ обнаружено у всех пациентов, при этом максимальное снижение обнаружено, как правило, через 2-4 дня после начала применения натриевой соли соединения (1). За исключением 1 пациента из группы пациентов, которых обрабатывали дозой 20 мг, у всех пациентов, которым вводили натриевую соль соединения (1), было обнаружено снижение УЪ, составляющее >2х1од10, в период осуществления монотерапии. Медианное (с учетом диапазонов) максимальное снижение УЪ во время 14-дневной монотерапии в группах, обработанных 20, 48, 120 и 240 мг, составляло 3,0 (1,5-3,9), 3,6 (3,1-3,8), 3,7 (3,3-4,1) и 4,2 (3,6-4,8) 1од10 МЕ/мл соответственно. Никакого существенного изменения УЪ не обнаружено в плацебо-группе. Восстановление УЪ в процессе лечения обнаружено в течение первых 14 дней применения монотерапии у большинства пациентов из групп, обрабатываемых всеми исследуемыми дозами.
Заключение.
Лечение с применением натриевой соли соединения (1) в качестве 14-дневной монотерапии с последующим применением в сочетании с Р+В в течение еще 14 дней хорошо переносилось и вызывало сильный и быстрый противовирусный ответ у не подвергавшихся ранее лечению пациентов.
На фиг. 1 представлены данные о среднем изменении вирусной нагрузки НСУ, полученные в этом исследовании, у пациентов из групп, которых обрабатывали четырьмя дозами, т.е. у не подвергавшихся ранее лечению пациентов с хронической инфекцией, вызываемой НСУ генотипа-1, которых лечили с
- 11 019965 использованием натриевой соли соединения (1) в качестве монотерапии в течение 14 дней с последующим использованием комбинированной терапии на основе натриевой соли соединения (1), пэгилированного интерферона альфа-2а и рибавирина в течение еще 14 дней. На чертеже изменение вирусной нагрузки выражали в единицах 1од 10 МЕ/мл, а четыре группы пациентов, которым вводили указанные дозы, обозначены следующим образом:
ηηίν ау = среднее изменение вирусной нагрузки в группе, в которой осуществляли обработку дозой 20 мг;
ηηίν ау = среднее изменение вирусной нагрузки в группе, в которой осуществляли обработку дозой 48 мг;
120 ηαίν αν = среднее изменение вирусной нагрузки в группе, в которой осуществляли обработку дозой 120 мг;
240 ηηίν ау = среднее изменение вирусной нагрузки в группе, в которой осуществляли обработку дозой 240 мг.
Появление вариантов в процессе обработки не подвергавшихся ранее лечению пациентов.
Популяционное секвенирование протеазы Ν83/4Α в исходный момент времени (основной уровень) и при восстановлении вирусной нагрузки в процессе лечения позволяло осуществлять отбор вариантов, обусловливающих устойчивость ίη уйто к натриевой соли соединения (1). Обнаружены значительные изменения в имеющих решающее значение остатках в домене протеазы N83 относительно эталонного субтипа (субгенотип 1а: ΛΡΌ09606 или субгенотип 1й: Л1238799) в процессе лечения в группах, обработанных различными дозами (более подробные данные см. ниже в табл. 1-4). Во всех таблицах Οί обозначает субгенотип НСУ, а день 1 обозначает исходную последовательность, и указанные аминокислотные замены представляют собой встречающиеся в естественных условиях полиморфизмы имеющих решающее значение аминокислот в N83. Дополнительные изменения, которые могут кодировать или которые могут быть ассоциированы с устойчивостью к лекарственному средству, указаны в различные дни в процессе лечения.
Таблица 1 Преобладающие варианты (относительно эталонного субтипа) имеющих решающее значение остатков аминокислотных последовательностей, обнаруженные у характерных для популяции не подвергавшихся ранее лечению пациентов из группы, для обработки которой использовали дозу 20 мг
Пациент | с» | День лечения | |||||
1 | 6 | 14 | 28 | 56 | 168 | ||
20Ν1 | 1Ь | 17IV, О86Р | 171V, Ф86Р | 17] V, <Э86Р | Νβ | Νϋ | Νϋ |
20Ν2 | 1Ь | нет | ВШ | ϋ!68ν | Κ155[Κ,Ο,Κ], Ο168[Ο,νΐ | К155[К,<Э,К], В168[В,У] | виз |
20Ν3* | 1Ь | О86А, У/1170Т | Ф86А, У/1170Т | Ф86А, У/1170Т | Βίβ | выз | вьо |
20Ν4 | 1а | нет | У/1170[1,Т] | К.155К | К.155К | К155К | вьв |
20Ν5 | 1Ь | <58ои | р80Ь, β168(Ο,Α1 | фвОЬ, Ο168[Ε,ϋ1 | виз | вьо | В1Д> |
20Ν6 | 1а | нет | нет | нет | ΝΒ | Νβ | Νϋ |
20Ν7 | 1а | нет | К155К | К155К | К155К | К.155К | К155К |
20Ν8 | 1а | нет | ΚΙ55ΙΚ.Κ1 | К155К | К155К | К155К | виз 1 |
нет: не обнаружено никаких замен в отобранных положениях; ВТБ: ниже предела обнаружения при ПЦР-амплификации; ΝΏ: не определяли;
*кодирует исходный полиморфизм Υ/Ι170Τ.
- 12 019965
Таблица 2 Преобладающие варианты (относительно эталонного субтипа) имеющих решающее значение остатков аминокислотных последовательностей, обнаруженные у характерных для популяции не подвергавшихся ранее лечению пациентов из группы, для обработки которой использовали дозу 48 мг
Пациент | Οί | День лечения | ||
1 | 14 | 28 | ||
48Ν1 | 1 а | Т54[Т,8] | Τ541Τ.8] | Νϋ |
4*142 | 1Ь | 171V, <}86Р | 17IV, ς86Ρ VI 70(Ε,νΐ | Νϋ |
48Ν3 | 1Ь | Р895 | Р898, βΐόβν | Ρ895, ϋ168ν |
48Ν4 | 1Ь | 171V | 171V, ϋΐΰβν | Τ54[Τ, Α], 17IV, Ο16»ν |
48Ν5 | 1а | нет | Κ155Κ | Κ155Κ |
48Ν6 | 1Ь | нет | 0 Ι68(Τ,Ι,Α,νΐ | 0168 [Τ,Ι. Α, V] |
48Ν7 | 1Ь | нет | ΒΕΟ | В1ЛЭ |
48Ν8 | 1а | О80К | ς)80Κ, Κ155Κ | ВШ |
48Ν9 | 1Ь | 17IV, ΟβοίΩ,Β.] | 17IV, <?80[(Э,К] Κ155[Β.,ΐν], 0 168[ϋ,νΐ | Νϋ |
нет: не обнаружено никаких замен в отобранных положениях; ВЬБ: ниже предела обнаружения при секвенировании;
ΝΏ: не определяли.
Таблица 3 Преобладающие варианты (относительно эталонного субтипа) имеющих решающее значение остатков аминокислотных последовательностей, обнаруженные у характерных для популяции не подвергавшихся ранее лечению пациентов из группы, для обработки которой использовали дозу 120 мг
Пациент | с» | День лечения | |||
1 | 14 | 28 | Л4 | ||
120Ν1 | 1а | 980К | <»80К | N0 | ΝΟ |
120Ν2 | 1 | О168Р/Е | Νϋ | Νϋ | |
120Ν3 | 1а | нет | К155К | ВЬЕ | ВЕР |
120Ν4 | 1а | 980К | ВЬО | ΝΟ | Νϋ |
Ι2ΟΝ5 | 1Ь | нет | О168У | ВЦП | ВЬО |
120Ν6 | 1Ь | Р89Т | Р89Т, О168У | Р89Т, О168У | Р89Т, О168У |
120Ν7 | 1а. | нет | К155К | ВЬО | ВИ) |
120Ν8 | <ь | нет | О168У | О168У | ВЬО |
120Ν9 | 1Ь | р86Р | р86Р, А156[Т, А], Ο168[ϋ, V] | р86Р, Ο168[ϋ,Ι, А, У) | О86Р, К155К |
нет: не обнаружено никаких замен в отобранных положениях;
ВЬБ: ниже предела обнаружения при секвенировании;
ΝΏ: не определяли.
Таблица 4 Преобладающие варианты (относительно эталонного субтипа) имеющих решающее значение остатков аминокислотных последовательностей, обнаруженные у характерных для популяции не подвергавшихся ранее лечению пациентов из группы, для обработки которой использовали дозу 240 мг
Пациент | СИ | День лечения 1 „ | |||
1 | ” ' 14 ' | 28 | 84 | ||
240Ν1 | 1Ь | рвоь, 986Р | ¢)801,, ()86Р | N0 | |
240Ν2 | 1Ь | нет | нет | Νϋ | ΝΟ |
240Ν3 | 1а | У36[Ь, V], О80К | У36Ь} С)80К, ΚΙ55Κ | Νϋ | У36Б, 980К, К155К. |
240Ν4 | 1Ь | нет | ВЕО | ВЬО | ΒίΩ |
240Ν5 | 1Ь | Р89А | Р89А, О168У | Р89А, О168У | ВЬЭ |
240Ν6 | 1 | нет | П168У | О168У | Βίϋ |
240Ν7 | 1Ь | нет | О168У | ВЕО | вьо |
240Ν8 | 1а | ()89Р | ВЬО | ВЬО | ВЬО |
нет: никаких замен не обнаружено в отобранных положениях;
ВЬБ: ниже предела обнаружения при ПЦР-амплификации и секвенировании; ΝΏ: не определяли.
Пример 7. Клиническое исследование, проведенное на подвергавшихся ранее лечению пациентах.
Исследовали безопасность и противовирусную активность натриевой соли соединения (1), нового ингибитора протеазы N83 НСУ, на подвергавшихся ранее лечению с использованием Р+Я пациентов с
- 13 019965 хроническим гепатитом, вызываемым вирусом гепатита С генотипа-1, при применении в виде комбинированной терапии в сочетании с ПЭГ-интерфероном альфа-2а (Р) и рибавирином (В) в течение 28 дней.
Краткое описание исследования.
Натриевая соль соединения (1) представляет собой ингибитор протеазы N83 НСУ (ЕС50 3-6 нМ). Проведено исследование нескольких возрастающих доз этого соединения для оценки безопасности и противовирусной активности на подвергавшихся ранее лечению с использованием Р+В пациентов (ρΙ<) с хроническим гепатитом, вызываемым вирусом гепатита С генотипа -1, при применении в виде комбинированной 28-дневной терапии в сочетании с Р+В.
Методы.
Оценивали 19 пациентов (из Франции, Германии, Испании, США) с индексами фиброза (печени) по шкале Ме1ауй 0-3, для которых был выявлен неблагоприятный исход проведенного ранее лечения вирусного заболевания с помощью комбинированной терапии на основе Р+В, которым вводили натриевую соль соединения (1) один раз в день (с.|б) в дозах 48 мг (п=6), 120 мг (п=7) или 240 мг (п=6) в сочетании с Р (180 мкг/неделю)+В (в зависимости от веса тела) в течение 28 дней. Осуществляли мониторинг всех пациентов в отношении безопасности и переносимости исследуемых лекарственных средств. Первичная конечная точка соответствовала снижению вирусной нагрузки (УЬ) НСУ, составляющему >2х1од10 относительно исходного уровня в любой момент времени до дня 28. Уровни в плазме РНК НСУ оценивали с помощью анализа Воейе СОВА8® ТацМап® (ББОО 25 МЕ/мл). Включенные в настоящее исследование подвергавшиеся ранее лечению пациенты включали нулевых Р+В-респондеров (т.е. пациентов, которые вообще не давали никакого ответа на комбинированную терапию) и частичных респондеров. Через 28 дней по усмотрению исследователя пациенты могли продолжать получать стандартное лечение, т.е. Р+В.
Результаты.
пациентов относились к белой расе, среди которых было 11 мужчин, средний возраст = 48±9 лет, средний вес тела 81±15 кг, и медианный (с учетом диапазонов) основной уровень УЬ составлял 6,9 (5,9-7,4) 1од10. Между группами не существовало никаких значительных демографических различий. Натриевая соль соединения (1) хорошо переносилась, и у пациентов в этом исследовании не было обнаружено никаких серьезных или тяжелых нежелательных явлений (НЯ). Как правило, НЯ обнаруживали при использовании Р+В. Один пациент прервал участие в опыте из-за НЯ (состояние тревоги). У всех пациентов обнаружено быстрое, зависящее от дозы снижение УЬ. При применении тройной комбинированной терапии у всех пациентов, обработанных натриевой солью соединения (1)+Р+В, обнаружено снижение УЬ, достигающее >2х1од 10. Медианное (с учетом диапазонов) максимальное снижение УЬ во время 28-дневной комбинированной терапии в группах, обработанных дозами 48, 120 и 240 мг, составляло 4,8 (3,4-5,9), 5,2 (3,9-6,0) и 5,3 (4,8-6,1) 1од 10 МЕ/мл соответственно. Было обнаружено восстановление вирусной нагрузки в процессе лечения в течение первых 28 дней применения натриевой соли соединения (1)+Р+Ву 2/6 пациентов при применении дозы 48 и у 1/7 пациентов при применении дозы 120 мг. Популяционное секвенирование у этих пациентов протеазы Ν83/4Α в исходный момент времени (основной уровень) и при восстановлении вирусной нагрузки в процессе лечения позволяло осуществлять отбор вариантов, обусловливающих устойчивость ίη уйто к натриевой соли соединения (1). У одного пациента из группы, в которой осуществляли обработку дозой 120 мг, не обнаружено восстановление вирусной нагрузки, но обнаружен выход на плато с уровнем УБ ~500 копий МЕ/мл ко дню 28 и наличие кодируемого мутанта В155К; этим образом, уровень вирусной нагрузки в указанном образце находился ниже нижнего предела обнаружения в фенотипических анализах устойчивости, проведенных при создании настоящего изобретения.
В течение 28-дневного лечения В1 201335 не было обнаружено никакого восстановления в группе, которую обрабатывали дозой 240 мг/день: у 5/6 пациентов уровень УЬ составлял <25 МЕ/мл в день 28. У шестого пациента уровень УЬ снижался до 4,7х1од10 относительно исходного уровня в день 28, и при следующем визите в день 42 уровень УЬ составлял <25 МЕ/мл.
Заключение.
Лечение с применением натриевой соли соединения (1) при введении один раз в день в комбинированной терапии с сочетании с Р+В в течение 28 дней хорошо переносилось и вызывало сильный и быстрый противовирусный ответ у подвергавшихся ранее лечению пациентов.
На фиг. 2 представлены данные о среднем изменении вирусной нагрузки НСУ, полученные в этом исследовании, у пациентов из групп, которых обрабатывали тремя дозами, т.е. у подвергавшихся ранее лечению пациентов с хронической инфекцией, вызываемой НСУ генотипа-1, которых лечили с помощью комбинированной терапии, включающей применение натриевой соли соединения (1), пэгилированного интерферона альфа-2а и рибавирина в течение 28 дней. На чертеже изменение вирусной нагрузки выражали в единицах 1од 10 МЕ/мл, а три группы пациентов, которым вводили указанные дозы, обозначены следующим образом:
ΝΚ. αν = среднее изменение вирусной нагрузки в группе, в которой осуществляли обработку дозой 48 мг;
- 14 019965
120 ΝΚ αν = среднее изменение вирусной нагрузки в группе, в которой осуществляли обработку дозой 120 мг;
240 ΝΚ ау = среднее изменение вирусной нагрузки в группе, в которой осуществляли обработку дозой 240 мг.
В табл. 5 представлены некоторые параметры вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки) у пациентов в этом исследовании (где Ό обозначает день и РЭ обозначает один раз в день; Ν обозначает количество пациентов; ниже нижнего предела количественного обнаружения означает менее 25 МЕ/мл сыворотки).
Таблица 5
Появление вариантов в процессе обработки подвергавшихся ранее лечению пациентов.
Обнаружены значительные изменения в имеющих решающее значение остатках в домене протеазы N83 относительно эталонного субтипа (субгенотип 1а: ЛВ009606 или субгенотип 1Ь: ΆΣ238799) в процессе лечения в группах, обработанных различными дозами (более подробные данные см. в табл. 6-8). Во всех таблицах 01 обозначает субгенотип НСУ, а день 1 обозначает исходную последовательность, и указанные аминокислотные замены представляет собой встречающиеся в естественных условиях полиморфизмы имеющих решающее значение аминокислот в N83. Дополнительные изменения, которые могут кодировать или которые могут быть ассоциированы с устойчивостью к лекарственному средству, указа ны в различные дни в процессе лечения.
Таблица 6 Преобладающие варианты (относительно эталонного субтипа) имеющих решающее значение остатков аминокислотных последовательностей, обнаруженные у характерных для популяции подвергавшихся ранее лечению пациентов из группы, для обработки которой использовали дозу 48 мг
Пациент | с» | День лечения | |||
1 | 14 | г& | 168 | ||
48ТЕ1 | 1а | 080К | <580К | О80К, К.155К | О80К, ΚΙ55Κ |
48ТЕ2 | 1а | <?80Ь | вьо | виз | вьо |
48ТЕ4 | 1а | О80К | вш | вш | ВШ |
48ΤΕ3 | 1Ь | нет | Ш68У | Ц168У | К155И/КЮ |
48ΤΕ5 | 1Ь | ς>86Ρ | ВШ | ВШ | ВШ |
48ТЕ6 | 1Ь | <?86Р | вш | ВШ | О86Р, ΚΙ55Κ |
нет: никаких замен не обнаружено в отобранных положениях;
ВЬБ: ниже предела обнаружения при ПЦР-амплификации и секвенировании.
- 15 019965
Таблица 7 Преобладающие варианты (относительно эталонного субтипа) имеющих решающее значение остатков аминокислотных последовательностей, обнаруженные у характерных для популяции подвергавшихся ранее лечению пациентов из группы, для обработки которой использовали дозу 120 мг
Пациент | С1 | День лечения | ||
1 | 14 | 28 | ||
120ТЕ1 | 1а | Ц80К | Ц80К, К.155К | ζ>80Κ, К.155К |
120ТЕ2 | 1 а | ζ)89Υ | ВЬБ | ΒίΟ |
120ТЕЗ | 1Ь | ζ>86Ρ, Ρ89δ | ВЬБ | ВБО |
120ТЕ4 | 1Ь | (286А | вьо | ΒΙ_Γ) |
120ТЕ5 | 1Ь | Р89[Р, 8] | вьй | ΒΙΤ) |
120ТЕ6 | 1а | нет | Βίϋ | виз |
12ОТЕ7 | 1а | нет | К155К* | Κ155Κ* |
нет: никаких замен не обнаружено в отобранных положениях;
БЬО: ниже предела обнаружения при ПЦР-амплификации и секвенировании; * уровень УЬ выходит на плато <1000 МЕ/мл в эти моменты времени.
Таблица 8 Преобладающие варианты (относительно эталонного субтипа) имеющих решающее значение остатков аминокислотных последовательностей, обнаруженные у характерных для популяции подвергавшихся ранее лечению пациентов из группы, для обработки которой использовали дозу 240 мг
БЬО: ниже предела обнаружения при ПЦР-амплификации и секвенировании. Общие выводы.
Эти результаты продемонстрировали наличие сильного и очень быстрого противовирусного ответа при обработке не подвергавшихся ранее лечению пациентов натриевой солью соединения (1) при введении один раз в день в качестве 14-дневной монотерапии, после чего происходило формирование антивирусной устойчивости и повышение вирусной нагрузки после 5-6 дней монотерапии. Однако после начала применения тройной комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, в день 14 (натриевая соль соединения (1) в сочетании с пэгилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином), вирусная нагрузка постепенно снижалась, что демонстрировало противовирусную эффективность тройной комбинированной терапии, предлагаемой в настоящем изобретении, при обработке не подвергавшихся ранее лечению пациентов (см. фиг. 1).
Когда натриевую соль соединения (1) вводили один раз в день подвергавшимся ранее лечению пациентам (интерферон плюс рибавирин, нулевые респондеры и частичные респондеры) в сочетании с пэгилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином в течение 28 дней, то результаты продемонстрировали такой же сильный и очень быстрый противовирусный ответ, но при этом была обнаружена пониженная способность к формированию устойчивости (см. фиг. 2). Следовало ожидать, что у таких подвергавшихся ранее лечению пациентов-нереспондеров также устойчивость к вирусам должна формироваться через 5 дней, поскольку эти пациенты отобраны по признаку отсутствия чувствительности к терапии на основе пэгилированного интерферона плюс рибавирина. Однако имело место продолжительное по давление вирусов.
В сущности, было установлено, что тройная комбинированная терапия, предлагаемая в настоящем изобретении, может обеспечивать эффективное снижение вирусной нагрузки у не подвергавшихся ранее лечению пациентов и у подвергавшихся ранее лечению пациентов, страдающих хронической инфекцией, вызываемой вирусом гепатита С генотипа-1, причем у некоторых пациентов она поддерживалась на уровне ниже выявляемого, за который принимали уровень, составляющий ниже 50 международных единиц на 1 мл сыворотки пациента при оценке с помощью методологии количественной состоящей из мно
- 16 019965 гих циклов ПЦР с обратной транскриптазой согласно международному стандарту ВОЗ. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения тройная комбинированная терапия, предлагаемая в настоящем изобретении, может обеспечивать эффективное снижение вирусной нагрузки у пациентов с хронической инфекцией, вызываемой вирусом гепатита С генотипа-1, до уровня, составлявшего менее 10 международных единиц на 1 мл сыворотки.
При создании изобретения получены следующие неожиданные результаты:
(1) отсутствие быстро возникающей устойчивости (например, вариантов, кодирующих аминокислотные замены в Ν83 в положениях К155 и/или Ό168) у подвергавшихся ранее лечению пациентов, которым вводили натриевую соль соединения (1) в сочетании с пэгилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином в стандартных дозах (фиг. 2), в отличие от воздействия натриевой соли соединения (1) в такой же дозе индивидуально при обработке не подвергавшихся ранее лечению пациентов, у которых обнаружена устойчивость к вирусу (см. фиг. 1, первые 14 дней). Можно было ожидать, что у таких подвергавшихся ранее лечению пациентов устойчивость к вирусам должна формироваться через 5 дней даже при добавлении пэгилированного интерферона альфа-2а и рибавирина, поскольку эти пациенты были отобраны по признаку отсутствия чувствительности к комбинированной терапии на основе пэгилированного интерферона плюс рибавирина; и (2) тот факт, что доза, составлявшая всего лишь 120 мг РЭ (один раз в день), в сочетании с пэгилированным интерфероном и рибавирином индуцировала вирусное истощение до уровня ниже уровня количественного определения (установленного на уровне менее 25 ΜΕ на 1 мл сыворотки) более чем у 50% у подвергавшихся ранее лечению пациентов, у которых ранее отсутствовала чувствительность к терапии на основе пэгилированного интерферона плюс рибавирина (см. таблицу).
Пример 8. Методы идентификации вариантов Ν83 НСУ.
Экстракция и ПЦР-амплификация вирусной РНК.
Вирусную РНК выделяли из плазмы НСУ-инфицированных индивидуумов и сначала синтезировали ДНК-фрагмент длиной 2,4 т.п.н., содержащий полную Х83-Х84А-область, с помощью системы для одноступенчатой ОТ-ПЦР δ^Ε^δί-ΈΦΤ™ (фирма 1пуйгодеп) и с использованием двух специфических для гена праймеров, охватывающих положениях 3276 в Ν82 и 5650 в Ν84Β. После очистки первого ПЦРпродукта с помощью второго цикла полугнездовой РНК с использованием ДНК-полимеразы ΚΟΌ Но! 8!ай (фирма №тадеп) создавали два различных ПЦР-продукта длиной либо 2,3, либо 0,7 т.п.н. (которые перекрывали полную Ν83/Ν84Α или только №3-протеазный домен соответственно). По причинам, связанным с пределом обнаружения метода ОТ-ПЦР-амплификации, анализ образцов из организма пациентов был ограничен образцами с уровнем УЬ, превышающим 1000 МЕ/мл.
Анализ последовательностей.
ДНК-продукт длиной 2,3 т.п.н. затем применяли для непосредственного секвенирования на популяционной основе полной №3-Ы84А-области, состоящей из 2055 нуклеотидов, с помощью В1С ΌΥΕ® Тегш1па!ог У3.1 (фирма Аррйеб Вюкуйетр и генетического анализатора ΑΒΙ РК18М® 3130ХБ (фирма Аррйеб Вю5у51ет5). Последовательности получали с использованием 10 праймеров, достигая по меньшей мере 90%-ного перекрытия двойной цепи №3-Ы84А-области. Полученные нуклеотидные последовательности анализировали с помощью устройства δΕρδΕΆΓΕ® ν2.5 (фирма Аррйеб Вюкуйетр.
ДНК-фрагмент длиной 0,7 т.п.н. применяли для создания на клональной основе (набор для клонирования ΖΕΚΘΒΕυΝΤ® ТОРО®, фирма 1птЦгодеп) последовательностей состоящей из 543 нуклеотидов области №3-проеазы, кодирующей первые 181 аминокислот Ν83; из каждого образца отбирали по 96 клонов и секвенировали с использованием универсальных праймеров и термоячейки для ПЦРсеквенирования АВ1 РШ8М® В1С ΌΥΕ™ Тегт1па!ог Сус1е. Осуществляли анализ двух индивидуальных последовательностей каждого клона, обеспечивая 90-100%-ное перекрытие двойной цепи состоящей из 543 нуклеотидов области, с помощью программы ΜυΤΑΤIΟN δυΚΧΈΥΟΚ™, версия 3.0 (фирма 8ойдепе!ю5 ЬЬС). Для каждого образца, полученного из организма пациента, клоны с низким качеством последовательности или содержащие делеции, инсерции или стоп-кодоны, не включали в дальнейший анализ, поэтому количество анализируемых клонов варьировало от 74 до 89 (медианное и среднее значение составляло 80 клонов).
Полученные последовательности сравнивали с эталонными (референс) последовательностями соответствующих субтипов, которые предварительно определяли на фазе скрининга опыта с использованием генотипирования с помощью ΤΚυΕСΕNΕ™ НСУ 5ГИС. АЕ009606 служил в качестве эталона для субтипа 1а, а А1238799 для субтипа 1Ь. Наибольшее внимание уделяли мутациям, приводящим к аминокислотным заменам в 15 положениях домена №3-протеазы. Для всех этих положений ранее было установлено, что они потенциально могут обусловливать устойчивость к этому классу соединений. Эти положения представляют собой: 36, 41, 54, 71, 80, 86, 89, 109, 111, 155, 156, 168, 170, 176 и 178.
- 17 019965
Ссылки.
[1] Топд X., Водеп 8., Скаке В., С1гуауа11аЬ1ап У., Сио Ζ., И)огоде Р.С., Ргопдау А., 8аккепа А., 8ке1!оп А., Х1а Е., Ва1к!оп В., С11агас1еп/абоп ок гек151апсе ти1абопк адатк! НСУ кеЮапибе рго!еаке тЫЬбогк. Апбуиа1 Век. 77(3), март 2008 г., р. 177-185.
[2] Бадаев Б., Магдшк М., Воикдие! С., Бо Р., Сшдгак В., Батагге Б., Батагге Б., Маипсе В., Райке А., Ре11епп С., 8р1ск1ег С., ТЫеаиН Б. и КикоЦ С., ВШ-Ν 2061 апб Ьеуопб: рге-с11шса1 еха1иа1юп ок НСУ киЬдепотк герНсоп геыйапсе !о а N83 рго!еаке 1пЫЬбог. В: Ргаттд Не Кпо\х1ебде ок Ткегареибск ког У1га1 Нераббк, под ред. В.Р. 8с1ппа/1 и Е.В. 8с1иГГ, изд-во 1НБ Ргекк, 2006, р. 263-278.
[3] Коеу С., Ка11 №., Т1е етегдтд Пе1б ок бгид геыйапсе. Ехрей Ор1шоп 1пхек1 Бгидк, 17(3), 2008, р. 303-319 (Р08-03895).
Анализ чувствительности к лекарственным средствам.
Бифункциональный вектор, содержащий бицистронный репликон НСУ (р1Т2), который включал репортерный ген люциферазы и был адаптирован к Соп-1 №3/№5В-области, модифицировали с целью создания двух уникальных сайтов рестрикции (М1и1 и 8ре1) на кодонах 11 и 225 N83, которые позволяли осуществлять встраивание совместимых ампликонов N83, выделенных из образцов плазмы НСУинфицированных пациентов. Полученный в первом цикле ПЦР-продукт, синтезированный на основе очищенной из плазмы пациента РНК (применяемый также для создании фрагментов для секвенирования на популяционной и клональной основе), применяли для амплификации фрагмента длиной 0,65 т.п.н. с помощью пары праймеров, которые содержали соответственно уникальные сайты рестрикции М1и1 и 8ре1 для встраивания в бифункциональный вектор. Ампликоны встраивали путем лигирования в бифункциональный вектор р1Т2 и реконструированную плазмидную ДНК применяли для создания РНКтранскриптов субгеномного репликона НСУ (набор Т7 В1ВОМАХ™, фирма Рготеда). Транскрибируемой 1п νίΙΐΌ РНК кратковременно трансфектировали путем электропорации клетки Ник-7.5, которые затем высевали в 96-луночные планшеты, инкубировали в течение 24 ч и обрабатывали взятой в различных концентрациях натриевой солью соединения (1) (или ШЫ-а) в течение 72 ч. В конце периода инкубации люциферазную активность оценивали с помощью субстрата ВВЮНТ-СБО™ для количественной оценки люминесценции (СР8) в каждой лунке культурального планшета, что отражало уровень репликации РНК НСУ. Степень ингибирования (% ингибирования) в каждой лунке, содержащей ингибитор, рассчитывали из следующего уравнения: % ингибирования = 100-[100хСР8 (ингибитор)/СР8 (контроль)]. Концентрацию, при которой происходило 50%-ное ингибирование репликации РНК НСУ (ЕС50), определяли с помощью общепринятой процедуры системы статистического анализа (8А8) на основе нелинейной регрессии N^IN. Значение ЕС50 для мутанта N83 сравнивали с исходным значением ЕС50 с получением кратности изменений.
Преобладающие мутации генотипа 1а, обусловливающие устойчивость, которая проявляется в восстановлении вирусной нагрузки в процессе лечения, кодирующие замену В155К и, кроме того, другие минорные варианты, были выявлены путем клонального анализа последовательностей в этом положении. Варианты В155К обусловливали снижение чувствительности к В1 201335, что характеризовалось диапазоном значений ЕС50 1,8-6,5 мкМ. У вирусов генотипа 1Ь, как установлено с помощью чувствительного клонального секвенирования, в основном кодировались изменения в положении Б168, при этом валин являлся наиболее часто встречающимся заместителем, обнаружены также другие минорные варианты. Значения ЕС50 для вариантов Б168 составляли 3,6-15 мкМ. Такой профиль частично может быть связан с различным барьером к возникновению мутации, обусловливающей устойчивость, в кодоне В155 в генотипе 1а (традиционные однонуклеотидные замены кодона на лизин) по сравнению с генотипом 1Ь (в этом случае требуются две нуклеотидные замены для того, чтобы кодировать замену на лизин).
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Комбинация, включающая:(а) соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль (б) интерферон альфа;(в) рибавирин, предназначенная для применения для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (НСУ), или облегчения одного или нескольких ее симптомов.
- 2. Комбинация по п.1, которая включает:(а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение следующей формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль:(б) вторую фармацевтическую композицию, содержащую интерферон альфа; и (в) третью фармацевтическую композицию, содержащую рибавирин.
- 3. Комбинация по п.1 или 2, в которой инфекция НСУ относится к генотипу 1.
- 4. Комбинация по п.1 или 2, которая предназначена для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (НСУ), или облегчения одного или нескольких ее симптомов у пациента, не подвергавшегося ранее лечению.
- 5. Комбинация по п.1 или 2, которая предназначена для лечения инфекции, вызываемой вирусом гепатита С (НСУ), или облегчения одного или нескольких ее симптомов у пациента, не чувствительного к комбинированной терапии, основанной на применении рибавирина и интерферона альфа.
- 6. Комбинация по п.1 или 2, где количество соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли составляет по меньшей мере 40 мг.
- 7. Комбинация по п.1 или 2, где количество рибавирина составляет 400, 600, 800, 1000 или 1200 мг.
- 8. Комбинация по п.1 или 2, где интерферон альфа представляет собой пэгилированный интерферон альфа.
- 9. Комбинация по п.8, где пэгилированный интерферон альфа представляет собой пэгилированный интерферон альфа-2а в дозе от примерно 90 до примерно 200 мкг или пэгилированный интерферон альфа-2Ь в дозе от примерно 0,5 до примерно 2 мкг.
- 10. Комбинация по п.1 или 2, предназначенная для лечения инфекции НСУ генотипа 1 у пациента, не чувствительного к комбинированной терапии, основанной на применении рибавирина и интерферона альфа, где количество соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 48 до 240 мг и где интерферон альфа представляет собой пэгилированный интерферон альфа-2а или пэгилированный интерферон альфа-2Ь.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9775308P | 2008-09-17 | 2008-09-17 | |
US10903308P | 2008-10-28 | 2008-10-28 | |
US17193509P | 2009-04-23 | 2009-04-23 | |
PCT/US2009/056771 WO2010033443A1 (en) | 2008-09-17 | 2009-09-14 | Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201100506A1 EA201100506A1 (ru) | 2011-10-31 |
EA019965B1 true EA019965B1 (ru) | 2014-07-30 |
Family
ID=41571875
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201100506A EA019965B1 (ru) | 2008-09-17 | 2009-09-14 | Комбинация ингибитора протеазы ns3 hcv с интерфероном и рибавирином |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8399484B2 (ru) |
EP (1) | EP2337583A1 (ru) |
JP (1) | JP5539363B2 (ru) |
KR (1) | KR20110054003A (ru) |
CN (1) | CN102159245B (ru) |
AR (1) | AR073516A1 (ru) |
AU (1) | AU2009293493B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0918653A2 (ru) |
CA (1) | CA2737376A1 (ru) |
CL (1) | CL2011000571A1 (ru) |
CO (1) | CO6351753A2 (ru) |
EA (1) | EA019965B1 (ru) |
EC (1) | ECSP11010877A (ru) |
HK (1) | HK1156865A1 (ru) |
IL (1) | IL210152A0 (ru) |
MA (1) | MA32634B1 (ru) |
MX (1) | MX2011002602A (ru) |
MY (1) | MY152824A (ru) |
NZ (1) | NZ591030A (ru) |
PE (1) | PE20110343A1 (ru) |
TW (1) | TWI454263B (ru) |
UA (1) | UA103496C2 (ru) |
UY (1) | UY32124A (ru) |
WO (1) | WO2010033443A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201009151B (ru) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
KR20110054003A (ko) | 2008-09-17 | 2011-05-24 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Hcv ns3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물 |
AR075584A1 (es) * | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
CA2775697A1 (en) * | 2009-09-28 | 2011-03-31 | Intermune, Inc. | Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
KR20120106942A (ko) * | 2009-10-30 | 2012-09-27 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Bi201335, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 hcv 병용 치료요법을 위한 투여 용법 |
BR112013007423A2 (pt) | 2010-09-30 | 2016-07-12 | Boehringer Ingelheim Int | terapia combinada no que diz respeito ao tratamento da infecção por hcv |
EP2658858A4 (en) | 2010-12-30 | 2014-06-25 | Enanta Pharm Inc | MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C SERINE PROTEASE PHENANTHRIDINE |
WO2012092409A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Phararmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
AU2012205777A1 (en) * | 2011-01-10 | 2013-08-01 | Proteus Digital Health, Inc. | System, method, and article to prompt behavior change |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8853176B2 (en) | 2011-10-21 | 2014-10-07 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
GB2515942A (en) | 2011-10-21 | 2015-01-07 | Abbvie Inc | Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US20140242029A1 (en) * | 2013-02-27 | 2014-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
WO2013137869A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
WO2013147749A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations |
WO2013147750A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
JP2015512900A (ja) | 2012-03-28 | 2015-04-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 特別な患者の遺伝子亜型分集団のhcv感染症を治療するための併用療法 |
WO2014138374A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004103996A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor compounds |
WO2008070358A2 (en) * | 2006-11-16 | 2008-06-12 | Phenomix Corporation | N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4247479A (en) | 1976-12-03 | 1981-01-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the manufacture of aromatic amines from α, β-unsaturated cycloaliphatic ketoximes |
US6387365B1 (en) | 1995-05-19 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Combination therapy for chronic hepatitis C infection |
JP2000507917A (ja) | 1995-11-02 | 2000-06-27 | シェーリング コーポレイション | 持続的低用量サイトカイン注入治療 |
US5908621A (en) | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US6172046B1 (en) | 1997-09-21 | 2001-01-09 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection |
US6472373B1 (en) | 1997-09-21 | 2002-10-29 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection |
IL139786A0 (en) | 1998-06-08 | 2002-02-10 | Hoffmann La Roche | Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c |
US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6824768B2 (en) | 1998-12-18 | 2004-11-30 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US6849254B1 (en) | 1999-04-19 | 2005-02-01 | Schering Corporation | HCV combination therapy |
WO2002012192A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinolene derivatives as anti-inflammation agents |
EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
US6867185B2 (en) | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
US7119072B2 (en) | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US20050075279A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7601709B2 (en) | 2003-02-07 | 2009-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
WO2004089974A1 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of macrocyclic compounds by ruthenium complex catalysed metathesis reaction |
US7148347B2 (en) | 2003-04-10 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
WO2004094452A2 (en) | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus |
NZ545159A (en) | 2003-08-13 | 2009-03-31 | Smith Howard J & Ass Pty Ltd | Method of treating viral infections |
CA2536182C (en) | 2003-09-22 | 2012-07-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
AR045870A1 (es) | 2003-10-11 | 2005-11-16 | Vertex Pharma | Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c |
US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
WO2005049065A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic combinations of dihaloacetamide with interferon or ribavirin for treatment hcv infections |
EP1718608B1 (en) | 2004-02-20 | 2013-07-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Viral polymerase inhibitors |
JP4654239B2 (ja) | 2004-03-15 | 2011-03-16 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | C型肝炎ウィルス感染症の治療に適した大環状ジペプチドの調製方法 |
EA012389B1 (ru) | 2004-03-30 | 2009-10-30 | Интермун, Инк. | Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации |
EP1753775B1 (en) | 2004-05-25 | 2012-12-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors |
DE102004033312A1 (de) | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kontinuierliches Metatheseverfahren mit Ruthenium-Katalysatoren |
DE602005026294D1 (de) | 2004-07-14 | 2011-03-24 | Novartis Ag | Verwendung einer kombination von cyclosporin und pegylierten interferonen zur behandlung von hepatitis c (hcv) |
EP1794179A1 (en) | 2004-09-17 | 2007-06-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ring-closing metathesis process in supercritical fluid |
WO2006033878A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
PE20080197A1 (es) | 2006-02-09 | 2008-04-11 | Schering Corp | Combinaciones que involucran el (los) inhibidor (es) de la proteasa del hcv, y metodos de tratamiento relacionado al (los) mismos(s) |
AP2874A (en) | 2007-06-29 | 2014-03-31 | Gilead Sciences Inc | Antiviral compounds |
CA2692145C (en) | 2007-06-29 | 2015-03-03 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
WO2009014730A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
WO2009021121A2 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Wyeth | Identification and characterization of hcv replicon variants with reduced susceptibility to a combination of polymerase and protease inhibitors, and methods related thereto |
ES2437147T3 (es) | 2008-02-04 | 2014-01-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos |
ME01831B (me) | 2008-09-16 | 2014-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | Kristalni oblici 2-tiazolil-4-hinolinil-oksi derivata, snažni hcv inhibitor |
KR20110054003A (ko) | 2008-09-17 | 2011-05-24 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Hcv ns3 프로테아제 억제제와 인터페론 및 리바비린의 병용물 |
TW201023858A (en) | 2008-09-18 | 2010-07-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of HCV and a nucleoside |
MX2011013824A (es) | 2009-07-07 | 2012-01-30 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica para un inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis c. |
KR20120106942A (ko) | 2009-10-30 | 2012-09-27 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Bi201335, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 hcv 병용 치료요법을 위한 투여 용법 |
US8530497B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
BR112013007423A2 (pt) | 2010-09-30 | 2016-07-12 | Boehringer Ingelheim Int | terapia combinada no que diz respeito ao tratamento da infecção por hcv |
-
2009
- 2009-09-14 KR KR1020117005679A patent/KR20110054003A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-09-14 UA UAA201104531A patent/UA103496C2/ru unknown
- 2009-09-14 EA EA201100506A patent/EA019965B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 EP EP09792492A patent/EP2337583A1/en not_active Withdrawn
- 2009-09-14 BR BRPI0918653A patent/BRPI0918653A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 JP JP2011527889A patent/JP5539363B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-14 NZ NZ591030A patent/NZ591030A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 PE PE2011000635A patent/PE20110343A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-14 AU AU2009293493A patent/AU2009293493B2/en not_active Ceased
- 2009-09-14 CA CA2737376A patent/CA2737376A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-14 WO PCT/US2009/056771 patent/WO2010033443A1/en active Application Filing
- 2009-09-14 MY MYPI20111139 patent/MY152824A/en unknown
- 2009-09-14 MX MX2011002602A patent/MX2011002602A/es active IP Right Grant
- 2009-09-14 CN CN2009801362929A patent/CN102159245B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-16 UY UY0001032124A patent/UY32124A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-16 AR ARP090103556A patent/AR073516A1/es unknown
- 2009-09-16 US US12/560,752 patent/US8399484B2/en active Active
- 2009-09-16 TW TW098131293A patent/TWI454263B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-20 ZA ZA2010/09151A patent/ZA201009151B/en unknown
- 2010-12-21 IL IL210152A patent/IL210152A0/en unknown
-
2011
- 2011-03-09 EC EC2011010877A patent/ECSP11010877A/es unknown
- 2011-03-14 MA MA33700A patent/MA32634B1/fr unknown
- 2011-03-16 CO CO11032826A patent/CO6351753A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-17 CL CL2011000571A patent/CL2011000571A1/es unknown
- 2011-10-20 HK HK11111257.2A patent/HK1156865A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004103996A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor compounds |
WO2008070358A2 (en) * | 2006-11-16 | 2008-06-12 | Phenomix Corporation | N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
DUSHEIKO G.M. ET AL.: "58 TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS C WITH TELAPREVIR (TVR) IN COMBINATION WITH PEGINTERFERON-ALFA-2A WITH OR WITHOUT RIBAVIRIN: FURTHER INTERIM ANALYSIS RESULTS OF THE PROVE2 STUDY". JOURNAL OF HEPATOLOGY, MUNKSGAARD INTERNATIONAL PUBLISHERS, COPENHAGEN, DK, vol. 48, 1 January 2008 (2008-01-01), page S26, XP026661784, ISSN: 0168-8278, [retrieved on 2008-01-01], *Abstract no. 58* * |
HEZODE CHRISTOPHE ET AL.: "Prove2 study: Treatment of chronic hepatitis C with telaprevir (TVR) in combination with peginterferon-alfa-2a with or without ribavirin, interim analysis results". GASTROENTEROLOGY, vol. 134, no. 4, Suppl. l, April 2008 (2008-04), page A755, XP023435322. DIGESTIVE DISEASE WEEK MEETING/109TH ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN-GASTROENTEROLOGICAL-ASSOCIATION; SAN DIEGO, CA, USA; MAY 17-22, 2008, ISSN: 0016-5085, *Abstract no. 160* * |
KWO P. ET AL.: "995 INTERIM RESULTS FROM HCV SPRINT-I: RVR/EVR FROM PHASE 2 STUDY OF BOCEPREVIR PLUS PEGINTRONTM (PEGINTERFERON ALFA-2B)/RIBAVIRIN IN TREATMENT-NAIVE SUBJECTS WITH GENOTYPE-I CHC". JOURNAL OF HEPATOLOGY, MUNKSGAARD INTERNATIONAL PUBLISHERS, COPENHAGEN, DK, vol. 48, 1 January 2008 (2008-01-01), page S372, XP026662721, ISSN: 0168-8278, [retrieved on 2008-01-01], *Abstract no. 995* * |
LAWITZ E. ET AL.: "Antiviral effects and safety of telaprevir, peginterferon alfa-2a, and ribavirin for 28 days in hepatitis C patients". JOURNAL OF HEPATOLOGY, MUNKSGAARD INTERNATIONAL PUBLISHERS, COPENHAGEN, DK, vol. 49, no. 2, 1 August 2008 (2008-08-01), pages 163-169, XP023519241, ISSN: 0168-8278, [retrieved on 2008-04-29], the whole document * |
SCHIFF EUGENE ET AL.: "Role of interferon response during RE-Treatment of null responders with boceprevir combination therapy: Results of phase II trial". GASTROENTEROLOGY, vol. 134, no. 4, Suppl. 1, April 2008 (2008-04), page A755, XP023435324, DIGESTIVE DISEASE WEEK MEETING/109TH ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN-GASTROENTEROLOGICAL-ASSOCIATION; SAN DIEGO, CA, USA; MAY 17-22, 2008, ISSN: 0016-5085, *Abstract no. 162* * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CL2011000571A1 (es) | 2011-07-29 |
TWI454263B (zh) | 2014-10-01 |
JP2012502999A (ja) | 2012-02-02 |
CN102159245B (zh) | 2013-07-24 |
NZ591030A (en) | 2012-10-26 |
CN102159245A (zh) | 2011-08-17 |
UA103496C2 (ru) | 2013-10-25 |
BRPI0918653A2 (pt) | 2015-12-01 |
ZA201009151B (en) | 2011-09-28 |
US8399484B2 (en) | 2013-03-19 |
AR073516A1 (es) | 2010-11-10 |
PE20110343A1 (es) | 2011-06-25 |
TW201016218A (en) | 2010-05-01 |
AU2009293493A1 (en) | 2010-03-25 |
EP2337583A1 (en) | 2011-06-29 |
AU2009293493B2 (en) | 2014-09-18 |
WO2010033443A1 (en) | 2010-03-25 |
CO6351753A2 (es) | 2011-12-20 |
EA201100506A1 (ru) | 2011-10-31 |
CA2737376A1 (en) | 2010-03-25 |
ECSP11010877A (es) | 2011-04-29 |
MX2011002602A (es) | 2011-04-07 |
UY32124A (es) | 2010-04-30 |
MY152824A (en) | 2014-11-28 |
US20100068182A1 (en) | 2010-03-18 |
JP5539363B2 (ja) | 2014-07-02 |
HK1156865A1 (en) | 2012-06-22 |
IL210152A0 (en) | 2011-03-31 |
MA32634B1 (fr) | 2011-09-01 |
KR20110054003A (ko) | 2011-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA019965B1 (ru) | Комбинация ингибитора протеазы ns3 hcv с интерфероном и рибавирином | |
Kieffer et al. | Telaprevir and pegylated interferon–alpha‐2a inhibit wild‐type and resistant genotype 1 hepatitis C virus replication in patients | |
US8822496B2 (en) | Dosage regimens for HCV combination therapy | |
AU2012332827A1 (en) | Methods and compositions for treating hepatitis C virus | |
EP0666755B1 (en) | Inhibition of hiv-infection | |
JP2003527414A (ja) | C型肝炎を治療するための薬剤 | |
JP2014509628A (ja) | C型肝炎ウイルス感染症を治療するためのアリスポリビル | |
WO2007099652A1 (ja) | 血液凝固障害治療用医薬組成物 | |
US20140271544A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population | |
JP2017514834A (ja) | Hcv感染症を治療するための組合せ療法 | |
US20150164975A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population | |
JP2015512900A (ja) | 特別な患者の遺伝子亜型分集団のhcv感染症を治療するための併用療法 | |
WO2013138064A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY KZ RU |