CN102159245A - Hcv ns3蛋白酶抑制剂与干扰素和利巴韦林的组合 - Google Patents
Hcv ns3蛋白酶抑制剂与干扰素和利巴韦林的组合 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102159245A CN102159245A CN2009801362929A CN200980136292A CN102159245A CN 102159245 A CN102159245 A CN 102159245A CN 2009801362929 A CN2009801362929 A CN 2009801362929A CN 200980136292 A CN200980136292 A CN 200980136292A CN 102159245 A CN102159245 A CN 102159245A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- interferon
- treatment
- alpha
- day
- hcv
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及治疗组合,其包括(a)如本文所述的化合物(1)或其可药用盐、(b)干扰素α和(c)利巴韦林。所述化合物(1)为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的强效选择性抑制剂。本发明还涉及使用此类治疗组合用于治疗患者的HCV感染或缓解其一种或多种症状的方法。
Description
本申请要求2008年9月17日提交的61/097,753、2008年10月28日提交的61/109,033、以及2009年4月23日提交的61/171,935的美国临时申请的优先权。
技术领域
本发明涉及治疗组合,其包括如本文所述的化合物(1)、干扰素α和利巴韦林。本发明还涉及使用此类治疗组合治疗患者的HCV感染或缓解其一种或多种症状的方法。本发明还提供包括本发明治疗组合的试剂盒。
现有技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染为全球性人类健康问题,仅在美国每年即有约150,000例新报告病例。HCV为单股RNA病毒,其为在大多数非A、非B型输血后及移植后肝炎病例中的鉴定出的病原体,还为急性散发性肝炎的常见原因。估计超过50%感染HCV的患者变成慢性感染,且其中20%在20年内发展成肝硬化。
已证实多种干扰素(特别是α-干扰素)可用于治疗慢性HCV:例如干扰素-α-2a(-A)、干扰素-α-2b(-A)、复合干扰素,以及这些和其它干扰素的聚乙二醇化形式,如聚乙二醇化干扰素-α-2a与聚乙二醇化干扰素-α-2b(PEG-)。大多数患者对干扰素-α治疗没有反应,而在有反应者中,在中断治疗后6个月内存在高复发率(Liang等人,J.Med.Virol.40:69,1993)。
已在临床试验中显示,利巴韦林(一种对抗多种RNA与DNA病毒的具广谱活性的鸟嘌呤核苷类似物)当与干扰素-α组合使用时,可有效对抗慢性HCV感染(参见例如Poynard等人,Lancet 352:1426-1432,1998;Reichard等人,Lancet351:83-87,1998),且已证实下列组合疗法可用于治疗HCV:(干扰素-α-2b加利巴韦林,Schering-Plough)、(聚乙二醇化干扰素-α-2a加利巴韦林组合疗法,Roche);也参见Manns等人,Lancet 358:958-965(2001)和Fried等人,2002,N.Engl.J.Med.347:975-982。然而,即使使用该组合疗法,病毒应答率仍然等于或低于50%。
更进一步,通常这些疗法会出现相关的明显副作用。利巴韦林的缺点包括致畸活性(teratogenic activity)、影响精子发育、溶血、疲劳、头痛、失眠、恶心和/或厌食。联用或不联用利巴韦林的干扰素α与许多副作用相关。在治疗期间,必须小心监视患者的流感样症状、抑郁、皮疹及异常血细胞计数。使用干扰素α-2b加利巴韦林治疗的患者不应有严重肝脏功能失调的并发症,且在小心追踪试验时,这些受试者仅考虑接受丙型肝炎治疗。
某些用于治疗HCV感染的含干扰素的组合疗法还公开在下列美国专利申请公开中:US 2005/0112093、US 2005/0129659和US 2008/0138316。
已知以下化合物(1)为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的强效选择性抑制剂,且适用于治疗HCV感染:
化合物(1)落入美国专利6,323,180、7,514,557和7,585,845中所公开的非环肽系列的HCV抑制剂的范围内。化合物(1)具体以化合物#1055公开在美国专利7,585,845中,以及化合物#1008公开在美国专利7,514,557中。化合物(1)及药物制剂可根据以上所引用参考文件中找到的一般操作制得,所有参考的全文在此引入作为参考。化合物(1)的优选形式包括结晶形式,特别是结晶钠盐形式,其可根据本文实施例部份所述制得。
化合物(1)还已知具有以下另一种化学替代性结构式,该结构式等同于上述结构式:
虽然已发现化合物(1)通常可有效降低病毒负荷量与治疗HCV感染,但是已观察到一定量的病毒抗性,结果可观察到病毒反弹。例如,我们已观察到作为单一疗法每日一次对未曾接受过治疗的患者给药化合物(1)14天出现强小且非常快速的抗病毒作用,随后,在5-6天后形成一定量的抗性。
因此,本领域仍需要一种用于治疗及预防HCV感染的替代性疗法。
发明概述
本发明提供一种治疗患者的HCV感染或缓解其一种或多种症状的方法,其包括向患者给药治疗组合的步骤,该治疗合包括如本文定义的化合物(1)或其可药用盐,以及如本文所定义的干扰素α和利巴韦林。作为疗程的一部份,该组合的三种活性剂可同时或分开给药。
本发明进一步提供试剂盒,其包括含化合物(1)或其可药用盐的第一药物组合物、含干扰素α的第二药物组合物,以及含利巴韦林的第三药物组合物。
附图说明
图1说明四个患者剂量组中的HCV病毒负荷量的平均变化,所述患者罹患慢性基因型-1 HCV感染且未曾接受过治疗,患者接受14天的作为单一疗法的化合物(1)钠盐,以及随后另14天的化合物(1)钠盐、聚乙二醇化干扰素α-2a与利巴韦林的组合疗法的治疗。
图2说明三个患者剂量组中的HCV病毒负荷量的平均变化,所述患者罹患慢性基因型-1 HCV感染且曾接受过治疗,患者接受28天的作为组合疗法的化合物(1)钠盐、聚乙二醇化干扰素α-2a与利巴韦林治疗。
实施方案
定义
“化合物(1)”如上定义。
“干扰素”是指抑制病毒复制与细胞增殖且调节免疫反应的高度同源性物种特异性蛋白家族的成员。基于人干扰素的细胞起源与抗原性将其分成三类:α-干扰素(白细胞)、β-干扰素(成纤维细胞)、γ-干扰素(B细胞)。已开发出每一类的重组形式且可市售购得。每一类的亚型基于抗原/结构特征分类。通过分离与测序编码这些肽的DNA而鉴定出至少24种具有不同氨基酸序列的干扰素α(分成A至H亚型)。本申请中可相互交换使用术语“α-干扰素”(α-interferon)、“α-干扰素”(alfa-interferon)、“干扰素α”(interferon alfa),以描述该组的成员。在本发明的实践中可使用天然产生与重组的α-干扰素,包括复合干扰素。
适用于本发明的干扰素-α包括但不限于重组干扰素α-2b(例如-A干扰素与)、重组干扰素α-2a(例如干扰素)、重组干扰素α-2c(例如α2干扰素)、干扰素α-n1(一种天然α干扰素的纯化掺合物)(例如或干扰素α-n1(INS))、或复合α干扰素(例如美国专利4,897,471与4,695,623中所述)或干扰素α-n3(一种天然α干扰素的混合物)(例如)。优选使用干扰素α-2a或α-2b。干扰素α-2b的制造描述于美国专利4,530,901中。
术语“干扰素α”还指包括那些“聚乙二醇化”类似物,其是指干扰素α经聚乙二醇修饰的共轭物,优选干扰素α-2a和-2b。优选的聚乙二醇干扰素α-2b共轭物为PEG12000-干扰素α-2b。本文所用术语“PEG12000-IFNα”是指根据国际专利申请WO 95/13090制得,且在干扰素α-2a或-2b的氨基与平均分子质量为12000的聚乙二醇之间含有尿烷(urethane)连接基。
优选的PEG12000-干扰素α-2b通过使PEG聚合物与IFNα-2b分子中赖氨酸残基的ε-氨基连接制得。单一PEG12000分子经尿烷连接基与IFNα-2b分子上游离氨基共轭连接。该共轭物的特征为所连接PEG12000的分子量。该PEG12000-IFNα-2b共轭物配制为用于注射的冻干粉。共轭连接IFNα与PEG的目的为通过显著延长其血浆半衰期而改善该蛋白的递送,且因此提供延长的IFNα活性。
可用于本发明的特别优选的干扰素α共轭物为聚乙二醇化α干扰素,例如聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、聚乙二醇化复合干扰素或聚乙二醇化纯化的干扰素α产物。聚乙二醇化干扰素α-2a描述于例如欧洲专利案EP 0593868中,且可购得例如名为(Hoffmann-LaRoche)的商品。聚乙二醇化干扰素α-2b描述于例如美国专利5,908,621与WO 98/48840中,且可购得例如名为PEG-A(ScheringPlough)的商品。聚乙二醇化复合干扰素描述于WO 96/11953中。优选的聚乙二醇化α干扰素为聚乙二醇化干扰素α-2a与聚乙二醇化干扰素α-2b。还优选聚乙二醇化复合干扰素。
术语“干扰素α”进一步包括其它干扰素α共轭物,其可经将干扰素α与水溶性聚合物偶联而制得。这些聚合物的非限制性列表包括其它聚氧化烯烃均聚物,例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物。另一种基于聚氧化烯烃聚合物的替代物可有效使用非抗原性材料,例如葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯基醇、基于碳水化合物的聚合物等。这些干扰素α-聚合物共轭物描述于美国专利4,766,106、美国专利4,917,888、欧洲专利申请0236987、欧洲专利申请0510356、0593868及0809996(聚乙二醇化干扰素α-2a)和国际公开WO95/13090中。
术语“干扰素α”进一步包括干扰素α的融合蛋白,例如干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合干扰素或纯化的干扰素α(它们每个与另一蛋白融合)的融合蛋白。某些优选的融合蛋白包括干扰素(例如干扰素α-2b)与白蛋白,如美国专利6,972,322及国际公开WO 2005/003296与WO 2005/077042所述。与人白蛋白共轭的优选干扰素为,其为利用白蛋白融合技术产生的更长效形式干扰素α。产生自人白蛋白与干扰素α的基因融合。还包括复合干扰素,例如
术语“可药用盐”是指式(1)化合物的盐,其在合理的医学判断范围内,适于与人类及较低等动物的组织接触使用,且无过度毒性、刺激性、过敏反应、等,具有合理的收益/风险比例,通常为水或油可溶或可分散的,且有效用于那些所需的用途。
该术语包括可药用酸加成盐与可药用碱加成盐。适宜盐的列表可在例如S.M.Birge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66,第1-19页中找到。
术语“可药用酸加成盐”是指那些保留游离碱的生物效力与性质,且不是生物学上或其它不合需要的盐,其利用无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等或利用有机酸例如乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半磺酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙烷-磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、均三甲苯磺酸(mesitylenesulfonic acid)、甲磺酸、萘磺酸、烟碱酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺氨酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等形成。
术语“可药用碱加成盐”是指那些保留游离酸的生物效力与性质,且不为生物学上或其它不合需要的盐,其利用无机碱例如氨,或铵或金属阳离子(例如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等)的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐形成。特别优选为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、季铵化合物、取代的胺(包括天然产生的取代的胺)、环状胺及碱性离子交换树脂,例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、哈巴胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基胺化合物、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苯甲基胺、N,N-二苯甲基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N′-二苯甲基乙二胺、聚胺树脂等。特别优选的有机无毒碱为异丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡碱。
“利巴韦林”指获自ICN Pharmaceuticals,Inc.(Costa Mesa,Calif.)的1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺,且描述于第11版Merck Index,化合物第8199号。其制备和制剂描述于美国专利4,211,771中。优选的市售利巴韦林产品包括与。该术语进一步包括其衍生物或类似物,例如那些描述于美国专利6,063,772、6,403,564和6,277,830中。例如,衍生物或类似物包括经修饰的利巴韦林,例如5′-氨基酯、ICNPharmaceutical的利巴韦林的L-对映异构体(ICN 17261)、利巴韦林的2′-脱氧衍生物与利巴韦林的3-甲脒衍生物、viramidine(过去称为ribamidine)等。
本文所用术语“治疗组合”是指一种或多种活性药物(即具有治疗用途的化合物)的组合。本发明治疗组合中的各化合物通常呈包括该化合物与可药用载体的药物组合物。本发明治疗组合中的化合物可作为疗程的一部份,同时或分开给药。
本发明的实施方案
根据一般实施方案,本发明提供一种治疗患者的HCV感染或缓解其一种或多种症状的方法,其包括向患者给药包括如本文定义的化合物(1)或其可药用盐,以及干扰素α与利巴韦林的治疗组合的步骤。在另一个实施方案中,本发明教导本文定义的化合物(1)或其可药用盐、干扰素α和利巴韦林在制备用于治疗患者的丙型肝炎病毒(HCV)感染或缓解其一种或多种症状的医药试剂盒中的用途。尽管预期该组合疗法为有效对抗所有HCV基因型,但是已证实其对治疗HCV基因型-1(包括基因亚型-1a与1b)感染尤其有效。
接受本发明组合疗法的患者群体可进一步分为“未曾接受过治疗(treatment-naive)”患者(即过去未曾接受过任何针对HCV感染的治疗的那些患者)与“曾接受过治疗(treatment experienced)”患者(即过去曾接受过针对HCV的治疗的那些患者)。这两类患者均可接受本发明的组合疗法。优选的曾接受过治疗的特定患者为那些过去曾经接受过干扰素加利巴韦林的疗法,但对该疗法没有反应的患者(本文称为“没有反应者(non-responders)”)。这些没有反应者包括三个不同的患者群:(1)在干扰素加利巴韦林治疗期间的HCV RNA水平的最大降低程度<1x log10的患者(“无反应者(nullresponders)”),(2)在干扰素加利巴韦林治疗期间的HCV RNA水平的最大降低程度≥1x log10,但从未达到HCV RNA水平低于检测的水平的患者(“部份反应者(partial responders)”),及(3)在干扰素加利巴韦林疗法期间获得病毒学响应,但在治疗期间(不适应的患者除外)或在治疗完成后,病毒负荷量反弹的患者(“复发者(relapser)”)。如将于下文详述,利用本发明组合疗法的疗程治疗某些没有反应患者,已获得令人特别吃惊的结果。
根据另一个实施方案,本发明提供一种在有此需要的患者中降低HCV-RNA水平的方法,其包括向该患者给药本发明的治疗组合的步骤。本发明方法优选使患者的HCV-RNA水平降低至小于可检测水平。本文术语“小于可检测水平”及“低于检测的水平”可交换使用,且具有与低于HCV RNA的可检测浓度的相同含义。如本发明中使用的HCV RNA的可检测水平是指每毫升患者血清至少50个国际单位(UI),根据WHO国际标准的定量、多循环逆转录酶PCR方法所测定(Saladanha J,Lelie N与Heath A,Establishment ofthe first international standard for nucleicacid amplification technology(NAT)assays for HCV RNA.WHO Collaborative Study Group.Vox Sang 76:149-158,1999)。此类方法于本领域中公知的。在优选的实施方案中,本发明方法将患者的HCV-RNA水平降低至低于每毫升血清25 IU,更优选降低至低于每毫升血清10IU。
干扰素加利巴韦林的标准疗法的常用治疗持续时期为:针对HCV基因型-1感染的至少48周,针对HCV基因型-2及3的至少24周。然而,再加上化合物(1)或其可药用盐的本发明三重组合疗法,可以大大缩短治疗持续时间。利用本发明的三重组合疗法,计划的治疗持续时间包括至少4周,优选为至少12周,例如:约12周至约24周,尽管还有可能治疗长达且甚至超过48周。因此,其它的实施方案包括治疗至少24周与至少48周。预期针对不同HCV基因型(例如HCV基因型-2、3或4)的时期是相似的。还包括以本发明三重组合疗法为初始疗程,随后继续仅含干扰素与利巴韦林的二重组合疗法。因此,初始三重且随后两重的组合疗法的可能情况包括例如:(1)4周的三重组合疗法,随后为20至44周的仅含干扰素加利巴韦林的疗法;(2)12周的三重组合疗法,随后为12至36周的仅含干扰素加利巴韦林的疗法;及(3)24周的三重组合疗法,随后为12至24周的仅含干扰素加利巴韦林的疗法。
治疗组合的第一种组分(即化合物(1)或其可药用盐)包含于组合物中。此类组合物包含化合物(1)或其可药用盐,以及可药用助剂或载体。针对化合物(1)或其可药用盐可使用的常用药物组合物描述于美国专利7,585,845。
通常化合物(1)或其可药用盐可以以至少40mg/日的剂量(单剂或分成小剂量)给药。关于剂量与范围的其他实施方案可包括(单剂或分成小剂量):
(a)至少48mg/日
(b)至少100mg/日
(c)至少120mg/日
(d)至少200mg/日
(e)至少240mg/日
(f)至少360mg/日
(g)至少480mg/日
(h)自约40mg/日至约480mg/日
(i)自约48mg/日至约240mg/日
(j)自约100mg/日至约300mg/日
(k)自约120mg/日至约300mg/日
(l)自约120mg/日至约240mg/日
(m)自约240mg/日至约480mg/日
(n)约48mg/日
(o)约120mg/日
(p)约240mg/日
(q)约360mg/日
(r)约480mg/日
虽然化合物(1)或其可药用盐可以每日给药一次或分成小剂量给药,然而优选以每日给药一次日剂量。如本领域技术人员所了解,可能需要低于或高于上述剂量。任一具体患者的具体剂量及治疗疗程将取决于多种因素,包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、感染的严重度及进程、患者对感染的处置与治疗医生的判断。通常,该药物最需要以通常可提供抗病毒性效力结果,但不引起任何有害或不良的副作用的水平给药。
该治疗组合的第二种组分(即干扰素α)包含于药物组合物中。该组合物通常为可注射制剂,其包含干扰素α与可药用助剂或载体,且为本领域中是公知的,包括许多市售干扰素α制剂。参见例如多种市售干扰素-α产品,及多种专利,及其它关于上文所引用的干扰素α的文献。
可用于组合的干扰素-α类型已在上文定义部份中列出。在一个优选实施方案中,干扰素α为聚乙二醇化干扰素α。在另一个实施方案中,干扰素α为聚乙二醇化干扰素α-2a或聚乙二醇化干扰素α-2b。在一个特别优选的实施方案中,干扰素α为或PEG-
当使用已知的市售干扰素α产品时,这些产品可呈用于治疗HCV感染的干扰素加利巴韦林的组合疗法所制定的指示剂量给药。当然,采用本发明的三重组合疗法时,可能使用较低剂量的干扰素α,例如显著低于现行标准干扰素加利巴韦林的疗法所使用者,却可达到与现行标准疗法相同或更佳的效力而且通常与该疗法相关的副作用较少。
在一个实施方案中,每周一至三次(优选每周一次或两次)肠胃外给药干扰素α。对于聚乙二醇化干扰素α,通常每周给药一次,且周总剂量范围为:例如,若为聚乙二醇化干扰素α-2b,则约0.5μg/kg/周至约2μg/kg/周;而对于聚乙二醇化干扰素α-2a,剂量取决于受试者的体重,且通常为约90至200μg/周,更优选为约160至约200μg/周。在与利巴韦林的组合中,与约600-1200mg/日,特别与800-1200mg/日口服给药的利巴韦林一起给药的聚乙二醇化干扰素α-2b的标准剂量为约1.5μg/kg/周,聚乙二醇化干扰素α-2a的标准剂量为约180μg/周。
根据另一个实施方案,聚乙二醇化干扰素α-2b的给药量如下:
(a)约0.5μg/kg/周至约2μg/kg/周;
(b)约1μg/kg/周至约2μg/kg/周;
(c)约1.5μg/kg/周至约2μg/kg/周;
(d)约1.5μg/kg/周。
根据另一个实施方案,聚乙二醇化干扰素α-2a的给药量如下:
(a)约90至约200μg/周;
(b)约160至约200μg/周;
(b)约180μg/周。
本治疗组合的第三种组分(即利巴韦林)包含于药物组合物中。此类组合物通常包含利巴韦林及可药用助剂或载体,且为本领域中公知的,其包括许多市售利巴韦林制剂。包括利巴韦林的制剂还公开在例如美国专利4,211,771中。
可用于该组合的利巴韦林类型已于上文定义部份中列出。在一个优选实施方案中,利巴韦林为或,且其为以用于治疗HCV感染的干扰素加利巴韦林的组合疗法所指出的指示剂量给药。当然,采用本发明为三重组合疗法时,可能使用较低剂量的利巴韦林,例如低于现行标准干扰素加利巴韦林的疗法所使用,却可达到与现行标准疗法相同或更佳的效力而且通常与该疗法相关的副作用更少。
根据多个实施方案,利巴韦林的给药量如下(单剂或分成小剂量):
(a)400mg/日至约1200mg/日;
(b)约800mg/日至约1200mg/日;
(c)约1000mg/日至约1200mg/日;
(d)约1000mg/日
(e)约1200mg/日
(f)约300mg/日至约800mg/日
(g)约300mg/日至约700mg/日
(h)500mg/日至约700mg/日
(i)400mg/日至约600mg/日
(j)约400mg/日
(k)约600mg/日
(l)约800mg/日
根据一个实施方案,利巴韦林组合物包括呈制剂的利巴韦林,其适于每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次、或每日六次给药。例如,若治疗组合包括约1000mg/日剂量的利巴韦林,且需要每日给药五次,则治疗组合将包括呈制剂的利巴韦林,例如含有例如约200mg利巴韦林的片剂。
对于本发明的化合物(1)或其可药用盐加干扰素α加利巴韦林的三重组合疗法,本发明包括涵盖且包括上文所述的多种优选实施方案及亚实施方案的所有组合。
例如,在一个实施方案中,本发明包括一种治疗患者的丙型肝炎病毒(HCV)感染或缓解其一种或多种症状的方法,其包括向患者给药治疗组合的步骤,该治疗组合包括:
(a)每日约48mg至约480mg剂量的化合物(1)或其可药用盐;
(b)约160至约200μg/周剂量的聚乙二醇化干扰素α-2a,或约0.5μg/kg/周至约2μg/kg/周剂量的聚乙二醇化干扰素α-2b;及
(c)约400mg/日至约1200mg/日剂量的利巴韦林。
在另一个实施方案中,本发明包括一种治疗患者的丙型肝炎病毒(HCV)感染或缓解其一种或多种症状的方法,其包括向患者给药治疗组合的步骤,该治疗组合包括:
(a)每日约48mg至约480mg剂量的化合物(1)或其可药用盐;
(b)约180μg/周剂量的聚乙二醇化干扰素α-2a;及
(c)约1000mg/日至约1200mg/日剂量的利巴韦林。
在另一个实施方案中,本发明包括一种治疗患者的丙型肝炎病毒(HCV)感染或缓解其一种或多种症状的方法,其包括对患者给药治疗组合的步骤,该治疗组合包括:
(a)每日约48mg至约480mg剂量的化合物(1)或其可药用盐;
(b)约1.5μg/kg/周剂量的聚乙二醇化干扰素α-2b;及
(c)约800mg/日剂量的利巴韦林。
其它实施方案包括上述实施方案中任一例,且其中:
(a)HCV感染为基因型-1,且患者为未曾接受过治疗的患者;或
(b)HCV感染为基因型-1,且患者为曾接受过治疗,但对干扰素加利巴韦林的组合疗法没有反应的患者。
其它实施方案包括上述实施方案中任一例,且其中化合物(1)或其可药用盐为每日给药一次,且干扰素α为每周给药一次及利巴韦林为每日给药两次。
根据本发明的另一个实施方案,本发明的治疗疗程包括对患者给药至少约4周,更优选至少约12周或至少约24周:
(i)每日一次的治疗有效量的化合物(1)或其可药用盐;
(ii)每周一次的治疗有效量的干扰素α;及
(iii)每日两次的治疗上有效量的利巴韦林。
根据另一个实施方案,本发明提供一种用于治疗患者HCV感染的试剂盒。本发明试剂盒可包括本发明任一种治疗组合。该试剂盒进一步包括指示该治疗组合用法的说明书。可按各种类别或种类的患者的需要或按其它临床相关因素(例如年龄、体重、并发疾病/病症、HCV感染的严重性及阶段、对先前治疗有反应或没有反应、副作用倾向等)而调整试剂盒。
根据另一个实施方案,本发明提供试剂盒,其包括:
(a)第一药物组合物,其包含化合物(1)或其可药用盐:
(b)第二药物组合物,其包含干扰素α;
(c)第三药物组合物,其包含利巴韦林;及
(d)指示使用上述组合物用法的说明书。
另外,在以本发明涵盖的组合疗法治疗期间,在抑制HCV病毒抗性上观察到令人惊奇的结果。在未曾接受过治疗的所有剂量组中观察到病毒负荷量降低的大多数患者中,作为单一疗法给药的化合物(1)(钠盐)在治疗头14天期间即导致快速的病毒负荷量反弹。不同的是,曾接受过治疗的19名患者中,在接受28天与聚乙二醇化干扰素α-2a及利巴韦林(PegIFN/RBV)组合的每日一次(qd)48mg(n=6)、120mg(n=7)、或240mg(n=6)剂量的化合物(1)(钠盐)时,在28天治疗期间,仅在48mg剂量组的2/6患者,及120mg剂量组的1/7患者中观察到病毒量反弹。值得注意的是,在头28天内,在曾接受过治疗的剂量组中,接受每日一次与PegIFN/RBV组合的240mg化合物(1)(钠盐)治疗时,未观察到反弹。
因此,在其它的实施方案中,在本发明组合疗法期间出现有限的或不出现病毒抗性(viral resistance)。在更具体的实施方案中,在本发明组合疗法期间,可编码在R155和/或D168和/或A156的一或多处出现的氨基酸取代的HCV NS3蛋白酶的HCV变异株的出现受到限制或不出现。
其它的实施方案包括上述实施方案中的任一例,且其中:
(a)HCV感染为基因型-1a,且患者为未曾接受过治疗的患者;或
(b)HCV感染为基因型-1a,且患者为曾接受过治疗且对干扰素加利巴韦林的组合疗法没有反应的患者;
且其中在本发明组合疗法期间,出现有限的或不出现可编码在NS3蛋白酶R155处氨基酸取代的变异株。
其它实施方案包括上述实施方案中的任一例,且其中:
(a)HCV感染为基因型-1b,且患者为未曾接受过治疗的患者;或
(b)HCV感染为基因型-1b,且患者为曾接受过治疗且对干扰素加利巴韦林的组合疗法没有反应的患者;
且其中在本发明组合疗法期间,出现有限的或不出现可编码在NS3蛋白酶D168处氨基酸取代的变异株。
实施例
I.制备化合物(1)的方法
制备无定形化合物(1)的方法可于US 6,323,180、7,514,557和7,585,845中,将其整个在此引入作为参考。下列实施例1至5提供制备可用于本发明的其它形式的化合物(1)的方法。
实施例1-A型结晶形式的化合物(1)的制备
将无定形化合物(1)(批次7,13.80g)添加至1000ml三颈烧瓶中。添加无水乙醇(248.9g)至该烧瓶中。在搅拌下,以每小时摄氏60度加热烧瓶的内容物至约摄氏74度。(固体在摄氏74度下不溶解)。随后在搅拌且保持摄氏74度的温度,连续4小时,以线性方式连续添加水(257.4g)至所得浆液中。在完成添加水后,以每小时摄氏8度,使温度以线性方式连续降至环境温度,且随后在搅拌和室温下放置6小时。通过过滤,收集所得固体,并以50ml的1/1(w/w)EtOH/水洗涤。通过使N2抽吸经过滤饼,使湿固体在漏斗上干燥。(该样本的XRPD分析说明其图谱与EtOH溶剂合物类似)。随后在真空(P=25,以Hg表示)及摄氏65-70度下及氮气气流中,干燥固体1.5小时。通过XRPD,确定所得固体(12.6g,95.5%准确产率)为A型化合物(1)。
实施例2-化合物(1)的钠盐的制备-方法1
将2.1g无定形化合物(1)的钠盐与8.9g丙酮添加至小玻璃瓶中,并在室温下搅拌3小时。浆液经滤除母液,所得固体在20分钟的氮气气流中干燥20分钟。得到1.51g的化合物(1)钠盐结晶。
实施例3-化合物(1)的钠盐的制备-方法2
在250ml反应器中,添加15.6g A型化合物(1)与175ml丙酮及3.6ml水,并加热至摄氏53度,溶解固体。添加900μl的10.0N NaOH至反应器,并在该溶液中接种A型晶种。在摄氏53度下搅拌已接晶种的溶液10分钟。添加第二份900μl的10.0N NaOH,并在摄氏53度下搅拌该系统30分钟,经过该步骤形成浆液。以每小时摄氏15度的冷却速率使浆液冷却至摄氏19度,并在摄氏19度下放置过夜。过滤最终所得浆液,并以15ml丙酮洗涤湿固体。在摄氏52度及真空下,在氮气气流中干燥固体1小时,且随后使固体暴露于实验室空气一小时。得到12.1g化合物(1)钠盐结晶固体。
实施例4-化合物(1)的钠盐的制备-方法3
在反应器中添加25.4Kg无定形化合物(1)、228L THF及11.1Kg 10重量%NaOH(水溶液)。在摄氏25度下混合这些组分,溶解所有固体。过滤所得溶液,并以23L THF洗涤反应器与滤器。采用常压蒸馏,在摄氏65度下移除180L溶剂。添加195L MIBK,并通过真空蒸馏,在约摄氏44度下移除166L溶剂。再次添加161L MIBK与0.41Kg水至反应器,且加热该内容物至摄氏70度。在摄氏70度下,添加255g化合物(1)钠盐晶种,并以1.5小时时间添加1.42L水。在添加水后,浆液置于摄氏70度下45分钟,且在随后1小时,使其冷却至摄氏45度。过滤所得浆液,并以64L含约0.8重量%水的MIBK洗涤。湿滤饼在摄氏55度下干燥,产生约25Kg的化合物(1)钠盐结晶。
实施例5-化合物(1)的钠盐的制备-方法4
在反应器中添加2.00g无定形化合物(1)、9.96g THF及0.11g水,并在环境温度下搅拌,直至固体溶解。伴随搅拌该溶液,逐滴添加0.820ml的21重量%NaOEt的乙醇溶液,得到A溶液。在第二反应器中添加15.9g的n-BuAc与160μl水,并加热至摄氏65度(B溶液)。在摄氏65度下添加2.56gA溶液至B溶液,且在所得混合物中接种40mg化合物(1)钠盐晶种。在摄氏65度下,静置经接晶种的混合物45分钟。分四次添加2.56g的B溶液至A溶液,且每次随后静置45分钟。在最后一次添加并静置后,在1小时内,使浆液冷却至摄氏50度并过滤。以6ml含0.5重量%水的n-BuAc洗涤湿滤饼。利用氮气冲刷,在真空与摄氏50度下干燥所得固体。收得化合物(1)晶型钠盐固体。
II.临床结果
下文所述的临床试验中,给药的药物产品为化合物(1)钠盐的口服液。化合物(1)钠盐以粉末提供给一个或多个临床中心,以利用一起提供的溶剂制成口服液。该溶剂还作为安慰剂。
实施例6-未曾接受过治疗的患者的临床试验
以单一疗法,以及与聚乙二醇化干扰素α-2a(P)与利巴韦林(R)组合给药的化合物(1)钠盐(一种新的HCV NS3蛋白酶抑制剂),对罹患慢性基因型-1丙型肝炎病毒感染的未曾接受过治疗的患者的安全性及抗病毒活性。
背景:化合物(1)钠盐为HCV NS3蛋白酶抑制剂(EC50为3-6nM)。由多组剂量渐增测试(a multiple rising dose study)评估对罹患慢性基因型-1HCV感染且未曾接受过治疗的患者(pts)的安全性与抗病毒活性,其作为单一疗法给药14天,随后以与P+R的三重组合疗法再给药14天。
方法:将34名(法国、德国、西班牙、美国)Metavir纤维化评分(Metavirfibrosis score)为0至3且未经任何干扰素或R疗法治疗的患者随机分组(2位安慰剂:6或7位活性成份)为四个每日一次(qd)化合物(1)钠盐的剂量组:20mg(n=8)、48mg(n=9)、120mg(n=9)、或240mg(n=8)。化合物(1)钠盐作为单一疗法给药14天。对第10天的病毒负荷量(VL)降幅<1 log10的患者,在第14天后停止提供化合物(1)钠盐。对第10天的VL降幅≥1 log10的患者,在第15天继续提供化合物(1)钠盐,并增加P(180μg/周)+R(以体重为基准计),以形成三重组合疗法,直到第28天。主要终点为直到第14天,VL降幅≥2 log10时的任何时间点。以Roche测试(LLOQ 25IU/mL)测定血浆HCV-RNA水平。在第28天后,由研究者判断患者是否继续接受标准护理治疗,即P+R。
结果:33名患者为白人,1名为亚洲人,27名为男性,平均年龄=48.9±11.1岁,平均体重为79.1±17.5kg,且中值(范围)基线VL为6.8(4.7-7.7)log10。在剂量组之间不存在显著人口统计学差异。化合物(1)钠盐的耐受性良好。单一疗法期间,没有患者因不良事件(AE)而中断治疗。观察到的AE通常针对P+R。在开始P+R 6天后,20mg剂量组中有一位出现严重AE(即虚弱无力)。所有患者中均观察VL快速降低,且最大降幅通常出现在开始化合物(1)钠盐后2-4天。除了20mg组中的一名患者外,化合物(1)钠盐的所有患者均在单一疗法期间达到>2log10的VL降幅。对于20mg、48mg、120mg、及240mg组,14天单一疗法期间的VL最大降幅中值(范围)分别为3.0(1.5-3.9)、3.6(3.1-3.8)、3.7(3.3-4.1)、及4.2(3.6-4.8)log10 IU/ml。安慰剂的VL无显著变化。在单一疗法的头14天,所有剂量组的大多数患者均在治疗期间观察到VL反弹。
结论:作为单一疗法给药14天且随后与P+R组合再给药14天的化合物(1)钠盐的耐受性良好,且在未曾接受过治疗的患者中诱发强力且快速的抗病毒响应。
图1说明本研究中四个患者剂量组的HCV病毒负荷量的平均变化,即由罹患慢性基因型-1 HCV感染且未曾接受过治疗的患者接受以化合物(1)钠盐作为单一疗法给药14天,随后以化合物(1)钠盐、聚乙二醇化干扰素α-2a及利巴韦林的组合疗法再给药14天治疗。在该图中,病毒负荷量的变化以IU/ml log10单位表示,且四个患者剂量组标示如下:
“20 naiv aV”=20mg剂量组的平均病毒负荷量变化
“48 naiv aV”=48mg剂量组的平均病毒负荷量变化
“120 naiv aV”=120mg剂量组的平均病毒负荷量变化
“240 naiv aV”=240mg剂量组的平均病毒负荷量变化
在未曾接受过治疗患者治疗期间的变异株的出现
在基线及治疗期间反弹时的NS3/4A蛋白酶群的测序揭示出导致体外化合物(1)钠盐耐药的变异株部分。在多个剂量组的治疗期间,观察到相对于亚型参考物(亚基因型-1a:AF009606或亚基因型-1b:AJ238799),在NS3蛋白酶域内关键残基上有显著变化。详细内容请参见下表1至4。在所有表格中,Gt表示HCV亚基因型,及第一天表示基线序列,所指出的氨基酸取代出现在天然出现的NS3多态现象的关键残基上。可在治疗期间的不同天观察到可能编码耐药性或与耐药性相关的其它变化。
表1:未曾接受过治疗的20mg剂量组患者的基于族群的氨基酸序列中,关键残基上的主要变异(相对于亚型参考物)
无:在所选择位置未观察到取代
BLD:低于PCR扩增的检测限度
ND:未检测
*编码V/I170T基线多态现象
表2:未曾接受过治疗的48mg剂量组患者的基于族群的氨基酸序列中,关键残基上的主要变异(相对于亚型参考物)
无:在所选择位置未观察到取代
BLD:低于测序检测限度
ND:未检测
表3:未曾接受过治疗的120mg剂量组患者的基于族群的氨基酸序列中,关键残基上的主要变异(相对于亚型参考物)
无:在所选择位置未观察到取代
BLD:低于测序检测的限度
ND:未检测
表4获自未曾接受过治疗的240mg剂量组患者的基于族群的氨基酸序列中,关键残基上的主要变异(相对于亚型参考物)
无:在所选择位置未观察到取代
BLD:低于PCR扩增及测序检测的限度
ND:未检测
实施例7-对曾接受过治疗的患者的临床研究
与聚乙二醇化干扰素α-2a(P)及利巴韦林(R)的组合疗法一起给药28天的化合物(1)钠盐(一种新的HCV NS3蛋白酶抑制剂),对罹患慢性基因型-1丙型肝炎病毒感染且接受过P+R治疗的患者的安全性及抗病毒活性。
背景:化合物(1)钠盐为HCV NS3蛋白酶抑制剂(EC50为3-6nM)。由多组剂量渐增研究评估对罹患慢性基因型-1丙型感染且接受过P+R治疗的患者接受与P+R的组合疗法给药28天后的安全性与抗病毒活性。
方法:指定19名(法国、德国、西班牙、美国)Metavir纤维化评分为0至3且过去曾接受过P+R组合疗法,但病毒治疗失败的患者接受28天与P(180μg/周)+R(以体重为基准计)组合的每日一次(qd)48mg(n=6)、120mg(n=7)、或240mg(n=6)剂量的化合物(1)钠盐。对所有的患者监测研究药物的安全性与可耐受性。主要终点为直到第28天的HCV病毒负荷量(VL)自基线降低≥2 log10时的任何时间点。利用Roche测试(LLOQ25IU/mL)测定血浆HCV-RNA水平。在本研究中的曾接受过治疗的患者包括P+R无反应者与部份反应者。28天后,由研究者判断患者是否继续接受标准护理治疗,即P+R。
结果:19名患者为白人、11名为男性、平均年龄为48±9岁,平均体重为81±15kg,且中值(范围)基线VL为6.9(5.9-7.4)log10。在剂量组之间不存在显著的人口统计学差异。化合物(1)钠盐的耐受性良好,且在本研究患者中未观察到严重或重度不良事件(AE)。AE为P+E的典型反应。一名受试者因AE(焦虑)而中断治疗。在所有患者中均观察到VL随剂量快速降低。所有接受化合物(1)钠盐+P+R的患者均因三重组合疗法而使VL降低>2log10。对于48mg、120mg、及240mg剂量组,28天组合疗法期间的VL最大降幅中值(范围)分别为4.8(3.4-5.9)、5.2(3.9-6.0)、及5.3(4.8-6.1)log10IU/ml。在给药化合物(1)钠盐+P+R的头28天期间,在2/6的48mg剂量组患者及1/7的120mg剂量组患者中观察到治疗期间的病毒量反弹。在这些患者中,对治疗期间基线时及病毒反弹时的NS3/4A蛋白酶族群测序揭示出在NS3蛋白酶域出现化合物(1)钠盐体外抗性的变异株。120mg剂量组中有一名患者未显示病毒反弹,但直至第28天仍保持约500个复本IU/ml VL并编码R155K突变株;该病毒负荷量样本低于我们的表型抗性分析的检测下限。
在240mg每日一次剂量组中,未在28天BI 201335治疗期间观察到反弹:在第28天,5/6患者的VL<25IU/mL。在第28天,第六名患者的VL离基线下降4.7log10,且在下一次门诊(第42天)时的VL为<25IU/ml。
结论:在与P+R的组合疗法中的每日一次,给药28天的化合物(1)钠盐的耐受性良好,且在曾接受过治疗的患者中诱发强力且快速的抗病毒作用。
图2说明本研究三个患者剂量组中的HCV病毒负荷量的平均变化,即接受28天以化合物(1)钠盐、聚乙二醇化干扰素α-2a与利巴韦林形成组合疗法治疗的罹患慢性基因型-1 HCV感染且曾接受过治疗的患者。在该图中,病毒负荷量的变化以IU/ml log10单位表示,且四个患者剂量组标记如下:
“48 NR av”=48mg剂量组的平均病毒负荷量变化
“120 NR av”=120mg剂量组的平均病毒负荷量变化
“240 NR av”=240mg剂量组的平均病毒负荷量变化
与本研究中患者的病毒响应(病毒负荷量降低)相关的某些参数显示于下表(此处“D”=天,且“QD”=每日一次;“N”=患者数量;“定量下限”是指每ml血清中少于25IU)。
治疗曾接受过治疗患者期间的变异株的出现
在多个剂量组的治疗期间,相对于亚型参考物(亚型1a:AF009606或亚型1b:AJ238799),在NS3蛋白酶域内的关键残基上出现显著变化。详细情况请参见下表1至4。在所有表格中,Gt代表HCV亚基因型,且第一天代表基线序列,所指出的氨基酸取代出现在天然发生的NS3多态现象的关键残基上。在治疗期间的不同日观察到其它可能编码耐药性或与耐药性相关的其它变化。
表5:曾接受过治疗的48mg剂量组的基于族群的氨基酸序列中,关键残基上的主要变异(相对于亚型参考物)
无:在所选位置未观察到取代
BLD:低于PCR扩增与测序的检测限值
表6:曾接受过治疗的120mg剂量组的基于族群的氨基酸序列中,关键残基上的主要变异(相对于亚型参考物)
无:在所选位置未观察到取代
BLD:低于PCR扩增与测序的检测限
*在这些时间点VL保持<1000IU/ml
表7:自曾接受过治疗的240mg剂量组的基于族群的氨基酸序列中,关键残基上的主要变异(相对于亚型参考物)
无:在所选位置未观察到取代物
BLD:低于PCR扩增与测序的检测限
总体评定
这些结果显示出在未曾接受过治疗的患者中的强力且非常快速的抗病毒作用,该患者接受14日作为单一疗法每日一次给药的化合物(1)钠盐治疗,在进行5至6天的单一疗法后,接着抗-病毒抗性形成,且病毒负荷量增加。然而在第14天开始本发明三重组合疗法(化合物(1)钠盐、与聚乙二醇化干扰素α-2a及利巴韦林)时,病毒负荷量逐步下降,这证明了本发明三重组合疗法对未曾接受过治疗患者的抗病毒作用。参见图1。
当对曾接受过治疗患者(对干扰素加利巴韦林无反应者与部份反应者)每日一次给药28天的与聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林组合的化合物(1)钠盐时,其结果表明同样的强力且非常快速的抗病毒作用,但抗性形成减少。参见图2。本来预期第五天后,在这些曾接受过治疗但没反应的患者中应出现类似的病毒抗性,因为所选择的这些患者对聚乙二醇化干扰素加利巴韦林疗法没有反应。然而,病毒抑制作用仍继续发生。
简言之,已显示本发明的三重组合疗法可有效降低罹患慢性基因型-1丙型肝炎病毒感染的未曾接受过治疗与曾接受过治疗的患者的病毒负荷量,且至少在一些患者中,使其保持在低于可检测水平,其定义为:根据WHO国际标准的定量、多循环逆转录酶PCR技术测定,每毫升患者血清中低于50个国际单位。在优选的实施方案中,本发明的三重组合疗法可有效使HCV基因型-1感染患者的病毒负荷量降低至低于每毫升血清10个国际单位。
非常令人惊奇的结果包括:
(1)与未曾接受过治疗患者(其中出现病毒抗性者)但仅接受相同剂量的化合物(1)钠盐的作用(参见图1的前14天)比较,曾接受过治疗的患者在接受与聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林组合的标准剂量的化合物(1)钠盐治疗时,未在早期形成抗性(例如:编码在R155和/或D168上出现氨基酸取代的NS3的变异株)(图2)。本来预期在第五天后,在甚至已添加聚乙二醇化干扰素α-2a及利巴韦林的情况下,曾接受过治疗患者仍将出现类似的病毒抗性,因为所选出的这些患者对先前的聚乙二醇化干扰素加利巴韦林的组合疗法没有反应;和
(2)与聚乙二醇化干扰素及利巴韦林组合的仅120mg QD(每日一次)的剂量,使超过50%的曾接受过治疗患者诱发病毒减少至低于定量浓度(其定义为每毫升血清低于25IU),这些患者先前对聚乙二醇化干扰素加利巴韦林疗法没有反应(参见表格)。
实施例8-鉴定HCV NS3变异株的方法
病毒RNA提取法及PCR扩增法
自HCV感染的受试者血浆中分离出病毒RNA,且利用SUPERSCIPTTMIII单步骤RT-PCR系统(Invitrogen)及两个横跨NS2的3276与NS4B的5650位点的基因特异性引物首先合成含有完整NS3-NS4A区域的2.4kbp的DNA片段。在纯化首次PCR产物后,利用KOD Hot Start DNA聚合酶(Novagen)产生2.3或0.7kpb(分别横跨整个NS3/NS4A或仅NS3蛋白酶域)的两种不同的第二轮、半巢式PCR(second-round semi-nested PCR)产物。RT-PCR扩增方法的检测限度使该分析限定至VL约为1000IU/ml的患者样本。
序列分析
随后使用2.3kbp的DNA产物,采用BIGTerminator V3.1(Applied Biosystems)及ABI3130XL Genetic Analyzer(AppliedBiosystems),对整个NS3-NS4A 2055nt区域直接进行基于族群的测序。利用10个引物获得序列,以达到至少90%的双股涵盖NS3-NS4A区域。以v2.5(Applied Biosystems)分析所得核苷酸序列。
使用0.7kbp DNA片段产生涵盖NS3第一段181 aa的543nt NS3蛋白酶区域的基于克隆(Invitrogen的Cloning Kit)的序列;对于每个样本挑出96个克隆,并利用通用引物与ABIBIGDYETM Terminator Cycle PCR测序。每一克隆进行两遍单一次测序,利用MUTATION SURVEYORTM v3.0(Softgenetics LLC)进行分析,得到90-100%的双股涵盖543nt区域。每一患者样本中,那些具有低质量序列或含有缺失、插入或终止密码子的克隆并不包括于进一步分析中,其使得受分析的克隆数量在74至89之间变化(中间值及平均值为80个克隆)。
将所得序列与根据其各亚型先前在试验筛选期间利用TRUEGENETMHCV 5′NC基因型分析所确定的参考序列比较。以AF009606作为1a亚型的参考物且以AJ238799作为1b亚型的参考物。特别关注导致NS3蛋白酶域中15个位点发生氨基酸取代的突变。过去曾有报告指出这些位点有潜力产生对本组化合物的抗性。这些位点为:36、41、54、71、80、86、89、109、111、155、156、168、170、176和178(参考:[1.]Tong X,Bogen S,Chase R,Girijavallabhan V,Guo Z,Njoroge FG,Prongay A,Saksena A,Skelton A,Xia E,Ralston R.Characterization of resistance mutations against HCV ketoamideprotease inhibitors.AntiViral Res.2008March 77(3):177-185。[2.]Lagace L,Marquis M,Bousquet C,Do F,Gingras R,Lamarre D,Lamarre L,Maurice R,Pause A,Pellerin C,Spickler C,Thieault D,及Kukolj G.BILN 2061 and beyond:pre-clinical evaluation of HCV subgenomic replicon resistance to a NS3 proteaseinhibitor.In Framing the Knowledge of Therapeutics for Viral Hepatitis.RFSchinazi and ER Schiff(eds).P263-278 IHL press,2006。[3.]Koev G,Kati W.The emerging field of drug resistance.Expert Opinion Invest Drugs 17(3),303-319,2008(P08-03895)。
药物敏感性测试
修饰包括荧光素酶报道基因与适合的Con-1 NS3/NS5B区域的双顺反子HCV复制子穿梭载体(pIT2),以在NS3密码子11与225上产生两个独特限制酶切割位点(Mlu I与Spe I),因此可插入分离自HCV感染患者血浆样本中的相容NS3扩增子。使用自患者血浆的经纯化RNA(还用于产生用于基于族群及基于克隆测序的片段)合成的首轮PCR产物来扩增具有引物对的0.65kbp片段,这些引物对分别含有用于插进该穿梭载体的独特的Mlu I与Spe I限制酶切割位点。扩增子连接至pIT2穿梭载体,并使用重组质粒DNA产生HCV亚基因组复制子RNA转录物(Promega的T7 RIBOMAXTM试剂盒)。随后通过电穿孔法,使该体外转录的RNA暂时转染进入Huh-7.5细胞,随后在96孔平板上培养细胞24小时,并以一定浓度范围的化合物(1)钠盐(或IFN-α)处理72小时。在培养终点,在培养平板每一孔内利用BRIGHT-GLOTM作为发光定量底物(CPS),测定荧光素酶活性,以反映HCV RNA的复制数量。以下列公式计算含有抑制剂的每一孔中的抑制程度(抑制%):
抑制%=100-[100xCPS(抑制剂)/CPS(对照组)]
通过SAS的非线性回归常规NLIN程序确定产生抑制50%HCV RNA复制(EC50)时的浓度。由突变株NS3的EC50与基线EC50比较,用于得到变化倍数值。
治疗中病毒反弹样本中的主要基因型-1a抗性突变编码R155K取代,且通过克隆序列分析,在该位点测得其它次要变异。R155K变异导致对BI201335的敏感度降低,其EC50值范围为1.8-6.5μM。基因型-1b病毒主要编码D168上的变异,其主要取代物为缬氨酸,通过敏感性克隆测序法测得其它次要变异。D168变异的EC50值范围为3.6-15μM。该状况可部份归因于在基因型-1a(单个核苷酸转变密码子成为赖氨酸)与基因型-1b(需要两个核苷酸取代来编码成赖氨酸的变异)中R155密码子对抗性的不同突变阻碍。
Claims (17)
3.权利要求1或2的用途,其中所述组分(a)、(b)和(c)以治疗有效量存在于药物中。
4.权利要求1或2的用途,其中该HCV感染为基因型-1。
5.权利要求1或2的用途,其中所述药物用于治疗未曾接受过治疗的患者的丙型肝炎病毒(HCV)感染或缓解其一种或多种症状。
6.权利要求1或2的用途,其中所述药物用于治疗对使用利巴韦林和干扰素α的组合疗法没有反应的患者的丙型肝炎病毒(HCV)感染或缓解其一种或多种症状。
7.权利要求1或2的用途,其中所述药物用于治疗因接受治疗而使HCV-RNA水平降至低于可检测水平的患者的丙型肝炎病毒(HCV)感染或缓解其一种或多种症状。
8.权利要求1或2的用途,其中所述药物给药至少4周。
9.权利要求1或2的用途,其中化合物(1)或其可药用盐的给药量为至少每日40mg。
10.权利要求1或2的用途,其中利巴韦林的给药量为400mg/日、600mg/日、800mg/日、1000mg/日,或1200mg/日。
11.权利要求1或2的用途,其中干扰素α每周给药一次。
12.权利要求1或2的用途,其中所述干扰素α为聚乙二醇化干扰素α。
13.权利要求12的用途,其中所述聚乙二醇化干扰素α为以约90至约200μg/周的剂量给药的聚乙二醇化干扰素α-2a,或为以约0.5μg/kg/周至约2μg/kg/周的剂量给药的聚乙二醇化干扰素α-2b。
14.权利要求1或2的用途,其中所述治疗用于对使用利巴韦林与干扰素的组合疗法没有反应的患者的基因型-1的HCV感染,化合物(1)或其可药用盐以每日约48mg至每日约240mg的量给药,且所述干扰素α为聚乙二醇化干扰素α-2a或聚乙二醇化干扰素α-2b。
15.权利要求1或2的用途,其中所述化合物(1)或其可药用盐每日给药一次;利巴韦林每日给药两次;以及干扰素α每周给药一次。
16.权利要求1或2的用途,其中出现有限的或不出现HCV变异株,所述HCV变异株编码在R155、D168或A156中一处或多处位点的氨基酸取代的HCV NS3蛋白酶。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9775308P | 2008-09-17 | 2008-09-17 | |
US61/097,753 | 2008-09-17 | ||
US10903308P | 2008-10-28 | 2008-10-28 | |
US61/109,033 | 2008-10-28 | ||
US17193509P | 2009-04-23 | 2009-04-23 | |
US61/171,935 | 2009-04-23 | ||
PCT/US2009/056771 WO2010033443A1 (en) | 2008-09-17 | 2009-09-14 | Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102159245A true CN102159245A (zh) | 2011-08-17 |
CN102159245B CN102159245B (zh) | 2013-07-24 |
Family
ID=41571875
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801362929A Expired - Fee Related CN102159245B (zh) | 2008-09-17 | 2009-09-14 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂与干扰素和利巴韦林的组合 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8399484B2 (zh) |
EP (1) | EP2337583A1 (zh) |
JP (1) | JP5539363B2 (zh) |
KR (1) | KR20110054003A (zh) |
CN (1) | CN102159245B (zh) |
AR (1) | AR073516A1 (zh) |
AU (1) | AU2009293493B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0918653A2 (zh) |
CA (1) | CA2737376A1 (zh) |
CL (1) | CL2011000571A1 (zh) |
CO (1) | CO6351753A2 (zh) |
EA (1) | EA019965B1 (zh) |
EC (1) | ECSP11010877A (zh) |
HK (1) | HK1156865A1 (zh) |
IL (1) | IL210152A0 (zh) |
MA (1) | MA32634B1 (zh) |
MX (1) | MX2011002602A (zh) |
MY (1) | MY152824A (zh) |
NZ (1) | NZ591030A (zh) |
PE (1) | PE20110343A1 (zh) |
TW (1) | TWI454263B (zh) |
UA (1) | UA103496C2 (zh) |
UY (1) | UY32124A (zh) |
WO (1) | WO2010033443A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201009151B (zh) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
BRPI0918653A2 (pt) | 2008-09-17 | 2015-12-01 | Boehringer Ingelheim Int | combinação de inibidor de ns3 protese de hcv com interferon e ribavirina. |
AR075584A1 (es) * | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
MX2012003500A (es) * | 2009-09-28 | 2012-08-01 | Intermune Inc | Nuevos inhibidores macrocíclicos de la replicación de virus de la hepatitis c. |
EA201200650A1 (ru) | 2009-10-30 | 2012-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин |
MX2013003060A (es) * | 2010-09-30 | 2013-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para tratar infeccion por hcv. |
CN103380132B (zh) | 2010-12-30 | 2016-08-31 | 益安药业 | 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
JP2014502620A (ja) | 2010-12-30 | 2014-02-03 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環状c型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤 |
BR112013017759A2 (pt) * | 2011-01-10 | 2016-10-11 | Proteus Digital Health Inc | sistema, método, e artigo para avisar mudança de comportamento |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
UY34402A (es) | 2011-10-21 | 2013-05-31 | Abbvie Inc | Métodos para el tratamiento de hcv |
CN104023726A (zh) | 2011-10-21 | 2014-09-03 | 艾伯维公司 | 用于治疗hcv的一种或多种daa的联合治疗(例如,与abt-072或abt-333) |
WO2013137869A1 (en) * | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
US20140242029A1 (en) * | 2013-02-27 | 2014-08-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
WO2013147750A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
WO2013147749A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations |
JP2015512900A (ja) * | 2012-03-28 | 2015-04-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 特別な患者の遺伝子亜型分集団のhcv感染症を治療するための併用療法 |
WO2014138374A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
US11192914B2 (en) | 2016-04-28 | 2021-12-07 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4247479A (en) * | 1976-12-03 | 1981-01-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the manufacture of aromatic amines from α, β-unsaturated cycloaliphatic ketoximes |
US6387365B1 (en) * | 1995-05-19 | 2002-05-14 | Schering Corporation | Combination therapy for chronic hepatitis C infection |
EP0858343B1 (en) * | 1995-11-02 | 2004-03-31 | Schering Corporation | Continuous low-dose cytokine infusion therapy |
US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US6472373B1 (en) * | 1997-09-21 | 2002-10-29 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection |
US6172046B1 (en) * | 1997-09-21 | 2001-01-09 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection |
EP1087778B1 (en) * | 1998-06-08 | 2005-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c |
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6824768B2 (en) * | 1998-12-18 | 2004-11-30 | Schering Corporation | Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy |
US6608027B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US6849254B1 (en) * | 1999-04-19 | 2005-02-01 | Schering Corporation | HCV combination therapy |
ES2290161T3 (es) * | 2000-08-09 | 2008-02-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de quinolina. |
EP2335700A1 (en) * | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
US7119072B2 (en) * | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US20050075279A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7601709B2 (en) * | 2003-02-07 | 2009-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
EP1615949A1 (en) * | 2003-04-10 | 2006-01-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for the preparation of macrocyclic compounds by ruthenium complex catalysed metathesis reaction |
JP4231524B2 (ja) * | 2003-04-10 | 2009-03-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 大環状化合物の製造方法 |
US7173004B2 (en) | 2003-04-16 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus |
KR101115294B1 (ko) * | 2003-05-21 | 2012-04-12 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | C형 간염 억제제 화합물 |
EP1660116A4 (en) * | 2003-08-13 | 2008-04-30 | Smith Howard J & Ass Pty Ltd | METHOD FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS |
EA200600498A1 (ru) * | 2003-09-22 | 2006-10-27 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Макроциклические пептиды, проявляющие противовирусную активность в отношении вируса гепатита с |
AR045870A1 (es) * | 2003-10-11 | 2005-11-16 | Vertex Pharma | Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
WO2005049065A2 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic combinations of dihaloacetamide with interferon or ribavirin for treatment hcv infections |
EP2626354A1 (en) * | 2004-02-20 | 2013-08-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Viral polymerase inhibitors |
BRPI0508867A (pt) * | 2004-03-15 | 2007-09-04 | Boehringer Ingelheim Int | processo para a preparação de compostos macrocìclicos |
AU2005228894B9 (en) | 2004-03-30 | 2011-10-13 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
CA2568008C (en) | 2004-05-25 | 2014-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors |
DE102004033312A1 (de) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kontinuierliches Metatheseverfahren mit Ruthenium-Katalysatoren |
MX2007000503A (es) * | 2004-07-14 | 2007-03-08 | Novartis Ag | Uso de una combinacion de ciclosporina e interferon pegilado para el tratamiento de hepatitis c(hcv). |
EP1794179A1 (en) * | 2004-09-17 | 2007-06-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ring-closing metathesis process in supercritical fluid |
EP1794178A1 (en) * | 2004-09-17 | 2007-06-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
WO2007092616A2 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Schering Corporation | Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto |
WO2008070358A2 (en) * | 2006-11-16 | 2008-06-12 | Phenomix Corporation | N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain |
CN101801925A (zh) | 2007-06-29 | 2010-08-11 | 吉里德科学公司 | 抗病毒组合物 |
CA2691442C (en) | 2007-06-29 | 2014-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
WO2009014730A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
WO2009021121A2 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Wyeth | Identification and characterization of hcv replicon variants with reduced susceptibility to a combination of polymerase and protease inhibitors, and methods related thereto |
CN101977915B (zh) | 2008-02-04 | 2014-08-13 | 埃迪尼克斯医药公司 | 大环丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
NZ602163A (en) * | 2008-09-16 | 2013-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent hepatitis c viral inhibitor |
BRPI0918653A2 (pt) | 2008-09-17 | 2015-12-01 | Boehringer Ingelheim Int | combinação de inibidor de ns3 protese de hcv com interferon e ribavirina. |
TW201023858A (en) | 2008-09-18 | 2010-07-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of HCV and a nucleoside |
MA33491B1 (fr) * | 2009-07-07 | 2012-08-01 | Boehringer Ingelheim Int | Composition pharmaceutique pour un inhibiteur de protease virale de l'hépatite c |
EA201200650A1 (ru) * | 2009-10-30 | 2012-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин |
US8530497B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
MX2013003060A (es) * | 2010-09-30 | 2013-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para tratar infeccion por hcv. |
-
2009
- 2009-09-14 BR BRPI0918653A patent/BRPI0918653A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 MX MX2011002602A patent/MX2011002602A/es active IP Right Grant
- 2009-09-14 CN CN2009801362929A patent/CN102159245B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-14 AU AU2009293493A patent/AU2009293493B2/en not_active Ceased
- 2009-09-14 EP EP09792492A patent/EP2337583A1/en not_active Withdrawn
- 2009-09-14 WO PCT/US2009/056771 patent/WO2010033443A1/en active Application Filing
- 2009-09-14 UA UAA201104531A patent/UA103496C2/uk unknown
- 2009-09-14 CA CA2737376A patent/CA2737376A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-14 EA EA201100506A patent/EA019965B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 NZ NZ591030A patent/NZ591030A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-09-14 KR KR1020117005679A patent/KR20110054003A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-09-14 PE PE2011000635A patent/PE20110343A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-14 JP JP2011527889A patent/JP5539363B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-14 MY MYPI20111139 patent/MY152824A/en unknown
- 2009-09-16 US US12/560,752 patent/US8399484B2/en active Active
- 2009-09-16 AR ARP090103556A patent/AR073516A1/es unknown
- 2009-09-16 TW TW098131293A patent/TWI454263B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-09-16 UY UY0001032124A patent/UY32124A/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-12-20 ZA ZA2010/09151A patent/ZA201009151B/en unknown
- 2010-12-21 IL IL210152A patent/IL210152A0/en unknown
-
2011
- 2011-03-09 EC EC2011010877A patent/ECSP11010877A/es unknown
- 2011-03-14 MA MA33700A patent/MA32634B1/fr unknown
- 2011-03-16 CO CO11032826A patent/CO6351753A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-17 CL CL2011000571A patent/CL2011000571A1/es unknown
- 2011-10-20 HK HK11111257.2A patent/HK1156865A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2337583A1 (en) | 2011-06-29 |
EA201100506A1 (ru) | 2011-10-31 |
US20100068182A1 (en) | 2010-03-18 |
AU2009293493B2 (en) | 2014-09-18 |
HK1156865A1 (en) | 2012-06-22 |
NZ591030A (en) | 2012-10-26 |
KR20110054003A (ko) | 2011-05-24 |
AR073516A1 (es) | 2010-11-10 |
CL2011000571A1 (es) | 2011-07-29 |
ECSP11010877A (es) | 2011-04-29 |
MA32634B1 (fr) | 2011-09-01 |
EA019965B1 (ru) | 2014-07-30 |
IL210152A0 (en) | 2011-03-31 |
ZA201009151B (en) | 2011-09-28 |
UA103496C2 (uk) | 2013-10-25 |
CN102159245B (zh) | 2013-07-24 |
UY32124A (es) | 2010-04-30 |
JP2012502999A (ja) | 2012-02-02 |
CO6351753A2 (es) | 2011-12-20 |
TW201016218A (en) | 2010-05-01 |
MY152824A (en) | 2014-11-28 |
TWI454263B (zh) | 2014-10-01 |
WO2010033443A1 (en) | 2010-03-25 |
US8399484B2 (en) | 2013-03-19 |
CA2737376A1 (en) | 2010-03-25 |
BRPI0918653A2 (pt) | 2015-12-01 |
JP5539363B2 (ja) | 2014-07-02 |
MX2011002602A (es) | 2011-04-07 |
PE20110343A1 (es) | 2011-06-25 |
AU2009293493A1 (en) | 2010-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102159245B (zh) | Hcv ns3蛋白酶抑制剂与干扰素和利巴韦林的组合 | |
CN102596201A (zh) | 包含BI201335、干扰素α和利巴韦林的HCV组合治疗的用药方案 | |
Reesink et al. | Rapid HCV-RNA decline with once daily TMC435: a phase I study in healthy volunteers and hepatitis C patients | |
Pockros et al. | JUMP‐C: a randomized trial of mericitabine plus pegylated interferon alpha‐2a/ribavirin for 24 weeks in treatment‐naïve HCV genotype 1/4 patients | |
JP2011173898A (ja) | 慢性C型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法 | |
CN1984671A (zh) | 环孢菌素和peg化干扰素的组合用于治疗丙型肝炎病毒(hcv)的用途 | |
US20130109647A1 (en) | Methods and compositions for treating hepatitis c virus | |
Arcaini et al. | Hepatitis C virus infection and antiviral treatment in marginal zone lymphomas | |
WO2013066748A1 (en) | Methods and compositions for treating hepatitis c virus | |
Paula et al. | New drug targets for hepatitis C and other Flaviviridae viruses | |
US20150147295A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population | |
WO2013138064A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population | |
US20150164975A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population | |
Sodhi et al. | New Horizons and Perspectives in the Management of Chronic Hepatitis C | |
WO2013143581A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1156865 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1156865 Country of ref document: HK |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130724 Termination date: 20150914 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |