ES2290161T3 - Derivados de quinolina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre el grupo de compuestos representados por la Fórmula I: caracterizado porque: A es un -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -C=NOR4, -NR5-, -O-, -S-, -S(O), o -S(O)2 donde: R4 es hidrógeno o alquilo y R5 es hidrógeno, alquilo o acilo; Ar está opcionalmente sustituido por fenilo; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquiloxi, cicloalquil-alquiloxi, haloalquiloxi, hidroxialquiloxi, alcoxialquiloxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, ciclo-alquilsulfanilo, cicloalquilalquilsulfanilo, hidroxi, halógeno, ciano, -NR9R10, -OCONR9R10, u -OSO-R11 donde R y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo o acilo; y R11 es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano o -NR9R10 donde R9 y R10 son de la forma descrita con anterioridad, R3 es -SR12, -SOR12, -SO2R12 o -SO2NR13R14 donde: - R12 es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amino-alquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, carboxialquilo, o alcoxicarbonilalquilo; - R13 es hidrógeno o alquilo, y - R14 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi-carbonil-alquilo, aminoalquilo, arilo, o aralquilo; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloamino; y profármacos, isómeros individuales, mezclas de isómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de quinolina.
Esta invención se refiere a derivados de
quinolina que inhiben la
ciclo-oxigenasa-II-(COX-II)
y tienen una actividad anti-inflamatoria y
analgésica, un medicamento que los contiene.
Los fármacos anti-inflamatorios
no esteroidales (NSAIDs), tienen el problema de causar efectos
colaterales serios como toxicidad en riñones o tracto
gastrointestinal. Las NSAIDs inhiben la actividad de la
ciclo-oxigenasa (COX), que es una enzima que
interviene en la síntesis de prostaglandina G/H, que resulta en la
inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas no solamente en el
loci inflamatorio sino también en el estómago y en el riñón.
Se ha descubierto que la COX tiene dos formas: COX-I
y COX-II (Cell, 83, 345, (1995)).
La COX-I se expresa en células
normales y controla la función de estómago y riñón, mientras que la
COX-II es inducida por mitógenos o citocinas en
sitios inflamatorios donde se produce la inflamación y otras
inmuno-reacciones (J. Biol. Chem., 271, 33157
(1996)).
Para evitar la toxicidad de las NSAIDs debido a
la inhibición de COX-I coexistente, se han
investigado inhibidores selectivos de COX-II. Los
inhibidores selectivos de COX-II tienen una acción
anti-inflamatoria, una acción aliviadora de dolor,
y/o una acción anti-pirética; con menos efectos
laterales tales como hemorragia en el tracto gastrointestinal. Los
inhibidores de COX-II pueden mostrar una actividad
anti-cancerígena, y bajan la inducción del asma en
pacientes asmáticos sensibles a NSAIDs convencionales. Estos
inhibidores selectivos de COX-II también pueden ser
utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y
osteoporosis en mujeres, con posterioridad a la menopausia.
La Patente estadounidense Nº 6.077.850 (G. D.
Searle) describe derivados de 1,2-dihidroquinolina
para ser utilizados en el tratamiento de trastornos mediados con
COX-II. La Patente estadounidense Nº 5.962.531
(Syntex USA, Incorporated) describe derivados de
5-aroilnaftaleno como agentes
anti-inflamatorios. La Patente estadounidense Nº
5.221.677 (Imperial Chemical Industries PLC) describe derivados de
quinolina o isoquinolina como inhibidores de
5-lipoxigenasa.
En un primer aspecto, esta invención provee
compuestos representados en la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
A es un -CH_{2}-,
\;-CH(OH)-,
\;-C(O)-,
\;-
\delm{C}{\delm{\para}{}} = NOR^{4}, \;-NR^{5}-,
\;-O-,
\;-S-,
\;-S(O),
\;o
\;-S(O)_{2}
donde:
R^{4} es hidrógeno o alquilo y R^{5} es
hidrógeno, alquilo o acilo;
Ar está opcionalmente sustituido por fenilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquiloxi,
cicloalquilalquiloxi, haloalquiloxi, hidroxialquiloxi,
alcoxialquiloxi, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
cicloalquilsulfanilo, cicloalquilalquilsulfanilo, hidroxi,
halógeno, ciano, -NR^{9}R^{10}, -OCO
NR^{9}R^{10}, u -OSO-R^{11} donde R y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo o acilo; y R^{11} es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo;
NR^{9}R^{10}, u -OSO-R^{11} donde R y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo o acilo; y R^{11} es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alcoxi, hidroxi, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo,
alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano o
-NR^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10} son como se ha descrito
con anterioridad,
R^{3} es -SR^{12}, -SOR^{12},
-SO_{2}R^{12} o -SO_{2}NR^{13}R^{14} donde:
- R^{12} es alquilo, hidroxialquilo,
alcoxialquilo, aminoalquilo, mono- o
di-alquilaminoalquilo, carboxialquilo, o
alcoxicarbonilalquilo;
- R^{13} es hidrógeno o alquilo, y
- R^{14} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
ciclo-alquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
alcoxicarbonil -alquilo, aminoalquilo, arilo, o aralquilo; o
R^{13} y R^{14} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, forman un grupo heterocicloamino; y
estereo isómeros individuales, mezclas de
estereo isómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Asimismo, dentro de los compuestos definidos con
anterioridad, [a los que se hará referencia a continuación como
(I)]. Se prefieren los siguientes compuestos:
(ii) El compuesto de (i), donde A es -S-.
(iii) El compuesto de (ii), donde R^{1} es
alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; R^{2} es hidrógeno o
metilo; y R^{3} es -SR^{12}-, -SOR^{12} o -SO_{2}R^{12}
donde R^{12} es alquilo.
(iv) El compuesto de (iii), donde Ar es fenilo
insustituido.
(v) El compuesto de (iii), donde Ar es
4-fenilo sustituido o 2-fenilo
sustituido.
(vi) El compuesto de (iii), donde Ar es a fenilo
disustituido.
(vii) El compuesto de (iii), donde Ar es
opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un sustituyente
o sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que
consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y
metoxi.
metoxi.
(viii) El compuesto de (i), donde A es
-C(O)-.
(ix) El compuesto de (viii), donde R^{1} es
alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; R^{2} es hidrógeno o
metilo; y R^{3} es -SR^{12}-, -SOR^{12} o -SO_{2}R^{12}
donde R^{12} es alquilo.
(x) El compuesto de (ix), donde Ar es fenilo
insustituido.
(xi) El compuesto de (ix), donde Ar es
4-fenilo sustituido o 2-fenilo
sustituido.
(xii) El compuesto de (ix), donde Ar es un
fenilo disustituido.
(xiii) El compuesto de (ix) donde Ar es
opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un sustituyente
o sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxi.
(xiv) El compuesto de (i), donde A es
-CH_{2}-.
(xv) El compuesto de (xiv), donde R^{1} es
alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; R^{2} es hidrógeno o
metilo; y R^{2} es -SR^{12}, -SOR^{12} o -SO_{2}R^{12}
donde R^{12} es alquilo.
(xvi) El compuesto de (xv), donde Ar es fenilo
insustituido.
(xvii) El compuesto de (xv), donde Ar es
4-fenilo sustituido o 2-fenilo
sustituido.
(xviii) El compuesto de (xv), donde Ar es un
fenilo disustituido.
(xix) El compuesto de (xv), donde Ar es
opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un sustituyente
o sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxi.
(xx) El compuesto de (i), donde A es -O-.
(xxi) El compuesto de (xx), donde R^{1} es
alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; R^{2} es hidrógeno o
metilo; y R^{3} es -SR^{12}, -SOR^{12} o -SO_{2}R^{12}
donde R^{12} es alquilo.
(xxii) El compuesto de (xxi), donde Ar es fenilo
insustituido.
(xxiii) El compuesto de (xxi), donde Ar es
4-fenilo sustituido o 2-fenilo
sustituido.
(xxiv) El compuesto de (xxi), donde Ar es un
fenilo disustituido.
(xxv) El compuesto de (xxi), donde Ar es
opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un sustituyente
o sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que
consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi, metoxi.
(xxvi) El compuesto de (i), donde A es -S-,
-C(O)-, -CH_{2}- o -O-.
(xxvii) El compuesto de (i) o (xxvi), donde
R^{1} es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; R^{2} es
hidrógeno o metilo; y R^{3} es -SR^{12}, -SOR^{12}- o
-SO_{2}R^{12} donde R^{12} es alquilo.
(xxviii) El compuesto de uno o (i), (xxvi) y
(xxvii), donde Ar es fenilo insustituido.
(xxix) El compuesto de uno cualquiera de (i),
(xxvi) y (xvii), donde Ar es 4-fenilo sustituido o
2-fenilo sustituido.
(xxx) El compuesto de uno cualquiera de (i),
(xxvi) y xxvii), donde Ar es un fenilo
di-sustituido.
(xxxi) El compuesto de uno cualquiera de (i),
(xxvi) y (xxvii), donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en
una a cinco posiciones del anillo de fenilo.
(xxxii) El compuesto de uno cualquiera de (xxix)
a (xxxi), donde el sustituyente o los sustituyentes del fenilo son
independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en
fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxi.
En un segundo aspecto, esta invención provee un
medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de
un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable y un
excipiente farmacéutica-mente aceptable. En
particular, los compuestos de esta invención son útiles para el
tratamiento de una enfermedad en un mamífero tratable mediante la
administración de un inhibidor de COX-II selectivo,
como una enfermedad inflamatoria seleccionada entre miositis,
sinovitis, artritis (artritis reumatoidea y osteoartritis), gota,
dolor de espalda, dolor dental, lesiones producidas por la práctica
de deportes, esguinces, distensiones, cefaleas, tendinitis,
anquilosis, espondilitis y bursitis; enfermedades
auto-inmunes; dismenorrea, trabajo de parto
prematuro; y Alzheimer.
En un tercer aspecto, esta invención provee
procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula I.
A menos que se establezca lo contrario, los
siguientes términos utilizados en la memoria y en las
reivindicaciones, tienen los significados dados a continuación:
"Acilo" significa el grupo
-C(O)R', donde R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo, fenilo o fenilalquilo, donde
el grupo fenilo puede ser opcionalmente sustituido.
"Alquilo" significa un radical de
hidrocarburo monovalente lineal saturado de uno a seis átomos de
carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado
saturado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, 2-propilo,
tert-butilo, pentilo y similares.
"Alquileno" significa un radical de
hidrocarburo divalente lineal saturado de uno a seis átomos de
carbono o un radical de hidrocarburo divalente ramificado saturado
de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno,
propileno, 2-metilpropileno, pentileno y
similares.
"Alquenilo" significa un radical de
hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un
radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis
átomos de carbono, que contiene al menos un enlace doble, por
ejemplo, etenilo, propenilo y similares.
"Alquinilo" significa un radical de
hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un
radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis
átomos de carbono, que contiene al menos un enlace triple, por
ejemplo, etinilo, propinilo y similares.
"Alcoxi", "ariloxi",
"aralquiloxi", "alqueniloxi", "cicloalquiloxi",
"cicloalquilalquiloxi", "haloalquiloxi",
"hidroxialquiloxi", "alcoxialquiloxi" o
"heteroaralquiloxi" significa un radical -OR donde R es un
alquilo, arilo, aralquilo, alquenilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o
heteroaralquilo respectivamente, de acuerdo con lo definido en la
presente, por ejemplo, metoxi, fenoxi, benciloxi, eteniloxi,
ciclohexiloxi, ciclohexilmetiloxi, clorometiloxi,
hidroxi-metiloxi, metoxietiloxi,
piridin-2-ilmetiloxi y
similares.
"Alquilsulfanil" significa un radical -SR
donde R es hidrógeno o alquilo, de acuerdo con lo definido en la
presente, por ejemplo, metanosulfanilo, etanosulfanilo, y
similares.
"Cicloalquilsulfanilo" o
"cicloalquilalquilsulfanilo" significa un radical -SR donde R
es cicloalquilo o cicloalquilalquilo respectivamente, de acuerdo
con lo definido en la presente, por ejemplo, ciclohexanosulfanilo,
ciclohexilmetanosulfanilo y similares.
"Alquilsulfinilo" es un radical -SOR donde
R es alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo
metanosulfinilo, etanosulfinilo y similares.
"Alquilsulfonilo" es un radical -SO_{2}R
donde R es alquilo de acuerdo con lo descrito en la presente, por
ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo y similares.
"Alcoxicarbonilalquil" significa un radical
R^{a}C(O)R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno
de acuerdo con lo definido con anterioridad y R^{b} es un grupo
alcoxi de acuerdo con lo definido con anterioridad, por ejemplo,
metoxicarboniletilo, etoxicarbonilbutilo y similares.
"Arilo" significa un radical aromático
monovalente monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de anillo que
es independientemente sustituido con uno a cinco sustituyentes,
preferentemente, uno, dos, o tres sustituyentes, seleccionados
entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, nitro,
ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, alquilamino,
dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi,
hetero-alquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o
fenilalquilo), -(CR'R'')_{n}-COOR (donde n es un
número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R'' son,
independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo. Ciclo-alquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo) o -(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b}
(donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R'' son,
independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a} y R^{b} son,
independientemente de cada uno, hidrógeno, alquilo,
ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo). Más específicamente, el término arilo incluye, sin
limitarse, fenilo, bifenilo, 1-naftilo, y
2-naftilo y los derivados de los mismos.
"Aralquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un
grupo arilo de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo,
bencilo, feniletilo,
3-(3-clorofenil)-2-metilpentilo
y similares.
"Fenilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno de acuerdo con
lo definido en la presente, y R^{b} es un grupo fenilo, por
ejemplo, bencilo, feniletilo y similares.
"Aralquenilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquenileno y R^{b} es
un grupo arilo de acuerdo con lo definido en la presente, por
ejemplo,
3-fenil-2-propenilo
y similares.
"Cicloalquilo" significa un radical de
hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos
de anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido
independientemente con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados
entre alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, o
-C(O)R (donde R es hidrógeno, alquilo,
halo-alquilo, amino, acilamino,
mono-alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, o
fenilo opcionalmente sustituido). Más específicamente, el término
cicloalquilo incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo,
2-carboxaminociclohexilo,
2-dimetil-amino-carbonil-ciclohexilo
y similares.
"Cicloalquilalquilo" significa un radical
-R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo alquileno y R^{b} es un
grupo cicloalquilo de acuerdo con lo definido en la presente, por
ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo,
3-ciclohexil-2-metil-propilo
y similares.
"Haloalquilo" significa alquilo de acuerdo
con lo definido en la presente, sustituido con uno o más,
preferentemente, uno a tres átomos de halógeno iguales o
diferentes, y además, incluye aquellos grupos alquilo tales como
perfluoroalquilo donde todos los átomos de hidrógeno son
reemplazados por átomos de flúor, por ejemplo, -CH_{2}Cl,
-CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} -CH_{2}CCl_{3} y similares.
"Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o
yodo, preferentemente fluoro o cloro.
"Heteroalquilo" significa un radical de
alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, con uno, dos o
tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre
-OR^{a}, -NR^{b}R^{c}, y -S(O)_{n}R^{d}
(donde n es un número entero comprendido entre 0 y 2), teniendo en
cuenta que el punto de unión del radical de heteroalquilo es a
través de un átomo de carbono del radical de heteroalquilo. R^{a}
es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido o mono- o
di-alquilcarbamoilo. R^{b} es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo, R^{c} es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,
aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido, mono- o
di-alquilcarbamoilo o alquilsulfonilo, R^{d} es
hidrógeno (cada vez que n sea O), alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, amino,
mono-alquilamino, di-alquilamino o
hidroxialquilo. Entre los ejemplos representativos se incluyen, por
ejemplo, 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo,
benciloximetilo,
2-metanosulfonil-etilo.
"Hidroxialquilo" significa un radical de
alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, sustituido con
uno o más, preferentemente, uno, dos o tres, grupos hidroxi, cada
vez que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi.
Entre los ejemplos representativos se incluyen, sin limitarse,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-di-hidroxibutilo y
2-hidroximetil-3-hidroxipropilo,
preferentemente 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo y
1-hidroximetil-2-hidroxietilo.
En consecuencia, de la forma utilizada en la presente, el término
"hidroxialquilo" es utilizado para definir un subgrupo de
grupos heteroalquilo.
"Alcoxialquilo" significa un radical de
alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, sustituido con
uno o más grupos alcoxi, preferentemente uno, dos o tres grupos
alcoxi de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo,
metoxietilo, metoxipropilo y similares.
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa
un anillo de fenilo que es opcionalmente sustituido
independientemente con uno a cinco sustituyentes, preferentemente,
uno a cuatro sustituyentes, más preferentemente, uno o dos
sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino,
acilamino, monoalquilamino, di-alquilamino,
haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno,
alquilo, fenilo, fenilalquilo, -(CR'R'')_{n}-COOR
(donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R'' son
independientemente hidrógeno o alquilo y R es hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo),
-(CR'R'')_{n}CONR^{a}R^{b} (donde n es un número entero
comprendido entre 0 y 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno
o alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente de cada uno,
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o
fenilalquilo) o -S(O)_{n}R donde n es un número
entero comprendido entre 0 y 2 y R es alquilo). Sustituyentes
preferibles son halógeno, alcoxi o -S(O)_{n}R donde
n es un número entero comprendido entre 0 y 2, y R es alquilo) y
sustituyentes más preferibles son halógeno o alcoxi. Entre los
ejemplos representativos de "Fenilo opcionalmente sustituido"
se incluyen, sin limitarse, fenilo insustituido, fenilo
mono-sustituido con flúor, cloro o metoxi en la
posición 2 o 4 del anillo de fenilo, fenilo
di-sustituido con flúor, cloro o metoxi o una
combinación de los mismos, en las posiciones 2 y 4, o 2 y 6, del
anillo de fenilo.
"Aminoalquilo" significa un radical de
alquilo de acuerdo con el definido en la presente, sustituido con
uno o más grupos amino, preferentemente, uno, dos o tres grupos
amino, más preferentemente, un grupo amino, por ejemplo,
aminometilo, aminoetilo, 2-aminopropilo y
similares.
"Mono- o
di-alquilaminoalquilo" significa un radical .NHR
o -NRR' respectivamente, donde R y R' son independientemente
alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo,
metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo,
etilmetilaminoetilo y similares.
"Carboxialquilo" significa un radical de
alquilo sustituido con uno o más grupos carboxilo, preferentemente
uno, dos o tres grupos carboxilo, más preferentemente, un grupo
carboxilo, cada vez que el mismo átomo de carbono no lleve más de
un grupo carboxilo. Entre los ejemplos representativos se incluyen,
sin limitarse, carboxilo-metilo,
carboxilo-etilo, 2
carboxilo-propilo.
"Heterocicloamino" significa un grupo
cíclico monovalente saturado de 4 a 8 átomos de anillo, donde al
menos un átomo del anillo es N y opcionalmente contiene uno o dos
heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre el grupo que
consiste en N, O o S(O)n (donde n es un número entero
comprendido entre 0 y 2), siendo el resto de los átomos C. Entre
los ejemplos representativos se incluyen, sin limitarse,
pirrolidino, piperidino, morfolino,
piperacino.
piperacino.
"Grupo de partida" tiene el significado
convencionalmente asociado con el mismo en química orgánica
sintética, es decir, átomo de grupo capaz de ser reemplazado por un
nucleófilo e incluye halógeno (como cloro, bromo, yodo),
alcanosulfoniloxi, arensulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo,
acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi,
trifluorometansulfoniloxi, ariloxi (por ejemplo,
2,4-dinitrofenoxi), metoxi,
N,O-dimetilhidroxi-amino y
simila-
res.
res.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
significa un excipiente que es útil para la preparación de una
composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no
indeseable biológicamente ni de otra forma, e incluye un excipiente
que es aceptable para uso veterinario así como también, para uso
farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente
aceptable" de la forma utilizada en la memoria y
reivindicaciones, incluye tanto uno como más de uno de los
excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que
posee la actividad farmacológica deseada del compuesto madre.
Dichas sales incluyen:
(1) sales de adición de ácido, formadas por
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o
formadas por ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido
ciclopentano-propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etan-disulfónico, ácido
2-hidroxietansulfónico, ácido benzensulfónico,
ácido 4-clorobenzensulfónico, ácido
2-naftalensulfónico, ácido
4-toluensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido gluco-heptónico, ácido
3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido
t-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido
glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido
salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o
(2) sales formadas cuando un protón acídico
presente en el compuesto madre es reemplazado por un ión de metal,
por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión de tierra alcalina, o
un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica como ser
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina y similares.
"Grupo de protección" hace referencia a un
agrupamiento de átomos que cuando están unidos a un grupo reactivo
en una molécula, enmascara, reduce o evita esa reactividad. En T. W.
Greene y P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry,
(Wiley, 2da edición, 1991) y Harrison y Harrison y colaboradores,
Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8
(John Wiley & Sons. 1971-1996) pueden
encontrarse ejemplos de grupos de protección. Entre los grupos de
protección de amino representativos, se incluyen: formilo, acetilo,
trifluoroacetilo, benzilo, benziloxicarbonilo (CBZ),
tert-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS),
2-trimetil-silil-etansulfonilo
(SES), grupos tritilo y tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo,
9-fluoronilmetiloxicarbonilo (FMOC),
nitroveratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Entre los grupos de
protección hidroxi representativos se incluyen aquellos donde el
grupo hidroxi des ya sea acilatado o alquilatado, como ser bencil-
y tritil-éteres así como también alquil-éteres,
tetrahidropiranil-éteres, trialquil-silil-éteres y
allil-éteres.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye:
(1) la prevención de la enfermedad, es decir,
hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen
en un mamífero que puede ser expuesto o estar predispuesto a la
enfermedad pero que aún no experimenta ni muestra síntomas de la
enfermedad.
(2) la inhibición de la enfermedad, es decir, el
detenimiento o la reducción del desarrollo de la enfermedad o de
sus síntomas clínicos, o
(3) el alivio de la enfermedad, es decir,
producir la regresión de la enfermedad o de sus síntomas
clínicos.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente
para que efectúe dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad
terapéuticamente efectiva" variará de acuerdo con el compuesto,
la enfermedad y su severidad y la edad el peso, etc. del mamífero a
tratarse.
"Opcional" u "opcionalmente", en las
definiciones anteriores, significa que puede producirse el caso o
circunstancia descrita con posterioridad, pero no necesariamente, y
que la descripción incluye instancias donde el caso o la
circunstancia se produce, e instancias donde no. Por ejemplo,
"grupo heterociclo opcionalmente mono- o
di-sustituido con un grupo alquilo" significa que
el alquilo puede estar presente, pero no necesariamente, y la
descripción incluye situaciones donde el grupo heterociclo es mono-
o di-sustituido con un grupo alquilo y situaciones
donde el grupo heterociclo no es sustituido con el grupo
alquilo.
Los compuestos que tienen la misma fórmula
molecular pero difieren en naturaleza o secuencia de enlaces de sus
átomos o la disposición de sus átomos en el espacio, son denominados
"isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus
átomos en el espacio son denominados
"estero-isómeros". Los estero isómeros que no
son imágenes en espejo entre sí, son denominados
"diaestereoisómeros" y aquellos que son imágenes es espejo no
superponibles entre sí son denominados "enantiómeros". Cuando
un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, ligado a
cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un
enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de
su centro asimétrico y es descrito por las reglas de secuencias R y
S de Cahn, Ingold y Prelog, (Cahn y colaboradores Angew. Chem.
Inter. Edit., 5, 385; (1996) errata 511; Cahn y colaboradores
Angew. Chem., 78, 413; (1966) Cahn e Ingold J. Chem. Soc. (Londres),
612; (1951) Cahn y colaboradores Experientia, 12, 81; (1956), Cahn,
J. Chem. Educ., 41, 116, (1964)) o por la forma en que la molécula
rota el plano de luz polarizada y se designa como
dextro-rotativo o levo-rotativo (es
decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto
quiral puede existir ya sea como un enantiómero individual o como
una mezcla del mismo. Una mezcla que contiene proporciones iguales
de los enantiómeros es denominada una "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden existir
en forma esteroisomérica si poseen uno o más centros asimétricos o
un enlace doble con sustitución Asimétrica y, por lo tanto, pueden
ser producidos como esteroisómeros individuales o como mezclas. A
menos que se indique lo contrario, la descripción pretende incluir
esteroisómeros individuales así como también, mezclas. Los métodos
para determinar la esteroquímica y la separación de
estereo-isómeros, resultan conocidos en el arte
(ver el análisis del Capítulo 4 de "Advanced Organic
Chemistry", 4ta edición, J. March, John Wiley & Sons, Nueva
York, 1992).
En toda la solicitud, se utilizan las siguientes
abreviaturas (siglas en Inglés) con los siguientes significados:
- DIBAL
- Dilsobutilaluminio hidruro
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- EtOAc
- Etil-acetato
- HMPA
- Triamida hexametilfosfórica
- CLAR
- Cromatografía líquida a alta presión
- MCPBA
- Ácido m-cloroperbenzoico
- MHz
- Megahertz
- MS
- Espectro de masas
- NMR
- Resonancia magnética nuclear
- OXONE®
- Potasio-peroximonosulfato
- PCC
- Piridinio-clorocromato
- PIFA
- Bis (trifluoroacetoxi)yodobenzeno
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- THF
- Tetrahidrofurano
- TLC
- Cromatografía de película delgada
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La denominación y numeración de los compuestos
en esta invención son ilustradas de la siguiente manera:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo general, la nomenclatura utilizada en
esta solicitud se basa en AUTONOM® v 4,0, un sistema computarizado
del Belstein Institute para la generación de nomenclatura
sistemática IUPAC.
Los compuestos de Fórmula I donde R^{1},
R^{2}, R^{3}, A y Ar son los definidos a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
Mientras que por un lado la definición más
amplia de esta invención queda establecida en el Resumen de la
Invención, se prefieren determinados compuestos de Fórmula I.
A. En determinadas formas de modalidad, A es
-S-. Dentro de la forma de modalidad preferida anterior, otro grupo
preferido de compuestos es tal donde:
R^{1} es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o
ciano;
R^{2} es hidrógeno o metilo; y
R^{3} es -SR^{12}, SOR^{12} o
-SO_{2}R^{12}, donde R^{12} es alquilo.
Dentro de la forma de modalidad preferida
anterior, otro grupo preferido de compuestos es tal donde Ar es un
fenilo insustituido, un fenilo 4-insustituido, o un
fenilo 2-insustituido. Un grupo preferido adicional
de compuestos es tal donde Ar es un fenilo
di-sustituido.
Otra forma de modalidad preferida es tal donde
Ar es un fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones,
preferentemente, con uno a dos sustituyentes independientemente
seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo,
etoxi y metoxi.
B. En otras formas de modalidad preferidas, A es
-C(O)-. Dentro de la forma de modalidad preferida anterior
otro grupo preferido de compuestos es tal donde:
R^{1} es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o
ciano;
R^{2} es hidrógeno o metilo; y
R^{3} es -SR^{12}, SOR^{12} o
-SO_{2}R^{12}, donde R^{12} es alquilo.
Dentro de la forma de modalidad preferida
anterior, otro grupo preferido de compuestos es tal donde Ar se
selecciona entre el grupo que consiste en un fenilo insustituido, un
fenilo 4-sustituido y un fenilo
2-sustituido. Un grupo preferido adicional de
compuestos es tal donde Ar es un fenilo
di-sustituido.
Otra forma de modalidad preferida es tal donde
Ar es un fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones
con un sustituyente o sustituyentes independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y
metoxi.
C. En formas de modalidad preferidas
adicionales, A es -O-. Dentro de la forma de modalidad preferida
anterior, otro grupo preferido de compuestos es tal donde:
R^{1} es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o
ciano;
R^{2} es hidrógeno o metilo; y
R^{3} es -SR^{12}, SOR^{12} o
-SO_{2}R^{12}, donde R^{12} es alquilo.
Dentro de la forma de modalidad preferida
anterior, otro grupo preferido de compuestos es tal donde Ar se
selecciona entre el grupo que consiste en in fenilo insustituido, un
fenilo 4-sustituido y un fenilo
2-sustituido. Un grupo preferido adicional de
compuestos es tal donde Ar es un fenilo
di-sustituido.
Otra forma de modalidad preferida es tal donde
Ar es un fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones
con un sustituyente o sustituyentes independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y
metoxi.
D. En formas de modalidad preferidas
adicionales, A es -CH_{2}-. Dentro de la forma de modalidad
preferida anterior, otro grupo preferido de compuesto es tal
donde:
R^{1} es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o
ciano;
R^{2} es hidrógeno o metilo; y
R^{3} es -SR^{12}, SOR^{12} o
-SO_{2}R^{12}, donde R^{12} es alquilo.
Dentro de la forma de modalidad preferida
anterior, otro grupo preferido de compuestos es tal donde Ar se
selecciona entre el grupo que consiste en un fenilo insustituido, un
fenilo 4-sustituido, y un fenilo
2-sustituido. Un grupo preferido adicional de
compuestos es tal donde Ar es un fenilo
di-sustituido.
Otra forma de modalidad preferida es tal donde
Ar es un fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones
con un sustituyente o sustituyentes independientemente seleccionados
entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y
metoxi.
Mientras que por un lado la definición más
amplia de esta invención queda establecida en el Resumen de la
Invención, se prefieren determinados compuestos de Fórmula I. Por
ejemplo, compuestos preferidos de Fórmula I son aquellos donde
R^{1} es hidroxi, alcoxi o alquilo; R^{2} es hidrógeno o
alquilo; R^{3} es alquilsulfanilo, alquilsulfinilo o
alquilsulfonilo; y Ar es fenilo insustituido,
mono-sustituido o di-sustituido.
Compuestos aún más preferidos de Fórmula I son aquellos donde
R^{1} es metoxi, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es alquilsulfonilo
y Ar es un fenilo mono- o di-sustituido.
Los compuestos de esta invención pueden
producirse a través de los métodos representados en los esquemas de
reacción que se muestran a continuación.
Los materiales de inicio y los reactivos
utilizados en la preparación de estos compuestos son comercializados
por proveedores tales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee,
WI), Bachem (Torrance, CA), o Sigma (St. Louis, MO) o bien son
preparados a través de métodos conocidos por los expertos en el
arte, siguiendo los procedimientos establecidos en referencias
tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,
Volumen 1-17 (John Wiley & Sons, 1991); Rodd'sm
Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5,
suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions,
volúmenes 1-40 (John Wiley & Sons, 1991),
March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley & Sons, 4ta
edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH
Publishers Incorporated, 1989). Estos esquemas de reacción son
meramente ilustrativos de algunos métodos a través de los cuales
pueden sintetizarse los compuestos de esta invención, y pueden
realizarse varias modificaciones a estos esquemas de reacción y
serán sugeridas al experto en el arte que se haya referido a esta
descripción.
Los materiales de inicio y los productos
intermedios de la reacción pueden ser aislados y purificados, de
resultar conveniente, utilizando técnicas convencionales,
incluyendo, sin limitarse, el filtrado, la destilación, la
cristalización, la cromatografía y similares. Los materiales pueden
ser caracterizados utilizando medios convencionales, incluyendo
constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas en la presente, se llevan a cabo a presión
atmosférica sobre una temperatura que varía entre aproximadamente
-78ºC y aproximadamente 150ºC, más preferentemente, entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 125ºC y más preferentemente, a
temperatura ambiente aproximadamente, por ejemplo, a
aproximadamente 20ºC.
Una persona con conocimientos básicos en el arte
no tendrá dificultad, con respecto a su habilidad y esta
presentación, para determinar cómo se sintetizan los compuestos de
esta invención.
Los esquemas de reacción A, B, C y D describen
métodos para preparar los compuestos de Fórmula I.
\newpage
Esquema de reacción
A
El Esquema de reacción A describe la síntesis de
un compuesto de Fórmula I donde A es -S-, -S(O)-, o
-SO_{2}-; R^{3} es -SR^{12}, -SOR^{12} o -SO_{2}R^{12}
(donde R^{12} es alquilo), R^{1}, R^{2} y Ar son de la forma
definida con anterioridad.
En la Etapa 1, una quinolona de Fórmula 1 (donde
R es alquilo) es halogenada con un haluro de ácido orgánico tal
como POCl_{3} para dar una cloroquinolina de Fórmula 2. En
general, los compuestos de Fórmula 1 son comercializados o pueden
ser fácilmente sintetizados por los expertos en el arte, ver, por
ejemplo, DeRuitter y colaboradores, J. Med. Chem., 29, 10;
2021-2028 (1986).
En la Etapa 2, la cloroquinolina es modificada
por desplazamiento con un ión de tiolato de Fórmula general
NaSR^{12} (donde R^{12} es alquilo) para proveer un sulfuro de
quinolina de Fórmula 3. Los solventes adecuados para la reacción
son solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, HMPA y
similares.
En la Etapa 3, la oxidación del sulfuro de
quinolina de Fórmula 3 con una cantidad adecuada de agente de
oxidación como ser OXONE®, MCPBA, y similares, provee una sulfona
de quinolina de Fórmula 4. Los solventes adecuados para la reacción
son alcoholes (tales como metanol y etanol) o solventes halogenados
(tales como diclorometano, cloroformo y similares).
En la Etapa 4, el sulfóxido de quinolina o la
sulfona de quinolina es acoplada con un aril-tiol de
Fórmula general Ras para proveer un compuesto de Fórmula I donde A
es -S- y R^{3} es -SO_{2}R^{12} donde R^{12} es
alquilo.
En la Etapa 5, el compuesto de Fórmula I donde
R^{3} es -SO_{2}R^{12} puede luego ser convertido al sulfuro
de quinolina de Fórmula I donde R^{3} es -SR^{12} por
tratamiento con un tiolato de sodio de Fórmula NaSR^{12} en
solventes adecuados tales como solventes apróticos polares, por
ejemplo, DMF, DMSO y similares.
Como etapa adicional, el compuesto de Fórmula I
puede ser más oxidizado con una cantidad adecuada de
OXONE®, MCPBA y similares, para proveer un compuesto de Fórmula I donde A es S(O)- o -SO_{2}-.
OXONE®, MCPBA y similares, para proveer un compuesto de Fórmula I donde A es S(O)- o -SO_{2}-.
Utilizando las técnicas sintéticas conocidas en
el arte, el sustituyente -OR (donde 3 es alquilo) en la posición 6
de la quinolina, puede ser convertido en uno cualquiera de los otros
sustituyentes reivindicados para R^{1}.
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Esquema de reacción
B
El Esquema de reacción B describe la síntesis de
un compuesto de Fórmula I donde A es -CH_{2}-, -C(O)-,
CH(OH), o C=NOR^{4}; R^{3} es -SR^{12}, SOR^{12} o
-SO_{2}R^{12} (donde R^{12} es alquilo); R^{1}, R^{2} y
Ar son de la forma definida con anterioridad. Una síntesis
alternativa de un compuesto de Fórmula I donde A es -CH_{2}- es
descrita en el Esquema de reacción
D.
D.
En la Etapa 1, la sulfona de quinolina de
Fórmula 5 (donde R es alquilo, ver, por ejemplo, Hayashi y
colaboradores, Chem. Abstr. 87 167846; (1977)) es brominada con
bromo. Después de agitarla, la mezcla de la reacción anterior es
vertida en una solución de una base (como ser bicarbonato de sodio y
similares) y tiosulfato de sodio para proveer una sulfona de
bromo-quinolina de Fórmula 6. Los solventes
adecuados para esta reacción son hidrocarburos halogenados, tales
como diclorometano, dicloroetano y similares.
En la Etapa 2, la sulfona de
broma-quinolina 6 es tratada con un tiolato de
Fórmula general NaSR^{12} (donde R^{12} es alquilo) para
proveer un sulfuro de bromoquinolina de Fórmula 7. Los solventes
adecuados para esta reacción son solventes apróticos polares tales
como DMF, DMSO, HMPA, tetraglima y similares.
En la Etapa 3, el sulfuro de
bromo-quinolina 7 es inicialmente tratado con
t-BuLi. A esta mezcla de reacción se agrega un
aril-aldehído de Fórmula general ArCho para proveer
un sulfuro de quinolina de alcohol secundario de Fórmula 8. Los
solventes adecuados para esta reacción son bases de Lewis tales como
THF, dietil-éter, dioxano, y similares. Esta reacción se lleva a
cabo entre una temperatura de aproximadamente -78ºC y
temperatura
ambiente.
ambiente.
En este momento, puede tomarse una de dos rutas
sintéticas según cuál se desee como sustituyente en R^{3}.
En la Etapa 4 A, la oxidación del sulfuro de
quinolina de alcohol secundario de Fórmula 8 con una cantidad
adecuada de agente de oxidación, como ser peroximonosulfato de
potasio (OXONE®), MCPBA, y similares, provee un sulfóxido de
quinolina de alcohol secundario o una sulfona de quinolina de
alcohol secundario de Fórmula 9. Los solventes adecuados para la
reacción son alcoholes, tales como metanol, etanol y similares.
En la Etapa 5 A, la oxidación del sulfóxido de
quinolina de alcohol secundario o de la sulfona de quinolina de
alcohol secundario con un agente de oxidación suave como ser PCC,
MnO_{2} y similares, provee un compuesto de Fórmula I donde A es
-C(O)- y R^{3} es -SOR^{12} o -SO_{2}R^{12}. Los
solventes adecuados para esta reacción son hidrocarburos
halogenados, tales como diclorometano, diclorocetano y
similares.
Utilizando las técnicas sintéticas conocidas en
el arte, el sustituyente -OR (donde R es alquilo) en la posición 6
de la quinolina, puede ser convertido en uno cualquiera de los otros
sustituyentes reivindicados para R^{1}.
Como una alternativa, en la Etapa 4 A, se
utiliza una oxidación de Swern para oxidar el sulfuro de quinolina
de alcohol secundario de Fórmula 8. En este método, la oxidación del
alcohol se lleva a cabo con sulfóxido de dimetilo y cloruro de
oxalilo para proveer un compuesto de Fórmula I, donde A es
-C(O)- y R^{3} es -SR^{12}. Los solventes adecuados para
la reacción son hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano,
dicloroetano, y similares. En la Etapa 5 B, el compuesto de Fórmula
I (donde R^{3} es -SO^{12} o -SO_{2}R^{12}) puede obtenerse
por oxidación del sulfuro de quinolina de Fórmula I (donde R^{3}
es -SR^{12}) con una cantidad adecuada de agente de oxidación
como ser OXONE®, MCPBA, y similares).
Nuevamente, como una etapa adicional utilizando
técnicas sintéticas conocidas en el arte, el sustituyente -OR
(donde R es alquilo) en la posición 6 de la quinolina, puede ser
convertido en uno cualquiera de los otros sustituyentes
reivindicados para R^{1}.
Como una alternativa adicional, la condensación
de un compuesto de Fórmula I con una hidroxilamina
(R^{4}ONH_{2}) da un compuesto de Fórmula I donde A es:
---
\delm{C}{\delm{\para}{}} \biequal
NOR^{4}
En otra alternativa, un alcohol de Fórmula 8 o 9
puede ser reducido para dar un compuesto de Fórmula I donde A es
-CH_{2}-. Esta reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por
medio de hidrogenación catalítica, bajo las condiciones de reacción
de TFA/trietilsilano, o bajo procedimientos radicales.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Puede lograrse una síntesis alternativa del
alcohol de Fórmula general 8 mediante halogenación del N-óxido de
quinolina de Fórmula 10 con un haluro de ácido inorgánico como ser
POCl_{3}, para dar la cloroquinolina de Fórmula general 11.
Posteriormente, la cloroquinolina puede ser aún más brominada para
rendir la
5-bromo-2-cloroquinolina
de Fórmula 12 que puede ser aún más modificada por desplazamiento
de un ión de tiolato de Fórmula general NaSR^{12} para proveer un
bromuro de quinolina de Fórmula general 13. El bromuro de quinolina
puede ser convertido al nitrilo de quinolina de Fórmula general 14
por ciano-deshalogenación de
Rosenmund-von Braun con cianuro cuproso, o por
reacción con alcalicianuros en presencia de sales Pd(II) o
bajo condiciones de transferencia de fase en presencia de un
complejo de níquel, más preferentemente, con cianuro cuproso. El
nitrilo de quinolina de Fórmula general 14 puede ser reducido con un
agente de reducción de hidruro de metal, preferentemente, con un
diisobutilaluminio-hidruro (DIBAL) y posteriormente,
tratado con un arilo organometálico adecuado como ser arilitio para
proveer el alcohol de quinolina de Fórmula general 8.
\newpage
Esquema de reacción
C
El Esquema de reacción C describe la síntesis de
un compuesto de Fórmula I donde A es -NR^{5}- i -O-; R^{3} es
-SR^{12}, -SOR^{12} o -SO_{2}R^{12} (donde R^{12} es
alquilo); R^{1}, R^{2} y Ar son de la forma definida con
anterioridad.
En la Etapa 1, la
8-nitroquinolina de Fórmula 15 (donde R es alquilo,
ver, por ejemplo, Haskelberg y colaboradores, J. Org. Chem., 12,
434 (1947)) es brominada con bromuro para proveer una
5-bromo-8-nitroquinolina
de Fórmula 16. los solventes adecuados para esta reacción son
hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano y
similares.
\newpage
En la Etapa 2, la
5-bromo-8-nitroquinolina
es tratada con un compuesto de Fórmula general Ar-AH
(donde A es -NR^{5} u -O-)para proveer una
8-nitroquinolina de Fórmula 17 (donde A es -NR^{5}
u -O-).
En la Etapa 3, el grupo nitro de la
8-nitroquinolina 17 es reducido utilizando un agente
de reducción adecuado (como ser SnCl_{2} y EtOH, hidrogenación
catalizada con paladio y similares, para proveer una
8-aminoquinolina de Fórmula 18.
En la Etapa 4, el amino de la
8-aminoquinolina 18 es desaminada a través de
métodos conocidos en el arte. Puede lograrse un método preferido en
una etapa mediante el tratamiento con un
alquilo-nitrito en un solvente adecuado como ser
DMF o THF en ebullición. Esta reacción provee la quinolina de
Fórmula 19.
En la Etapa 5, la quinolina de Fórmula 19 es
tratada con un perácido o con un peróxido de hidrógeno para formar
el N-óxido de quinolina de Fórmula 20. Entre los solventes adecuados
se incluyen ácido acético y similares.
En la Etapa 6, el N-óxido de quinolina 20 es
tratado con anhídrido acético y una base (como ser NaOH, KOH y
similares) para proveer una 2-quinolina de Fórmula
21.
En la Etapa 7, se introduce cloro como grupo de
partida L en la 2-quinolona 21 por halogenación con
un haluro de ácido inorgánico como ser POCl_{3}, para dar una
cloroquinolina 21'. El grupo de partida L en la posición 2 de la
quinolina también puede ser, por ejemplo, alcanosulfoniloxi,
arensulfoniloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, mesiloxi,
tosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi, ariloxi, metoxi o
N,O-dimetilhidroxilamino.
En la Etapa 8, la cloroquinolina 21' es tratada
con un ión de tiolato de Fórmula general NaSR^{12}. Esta reacción
provee un compuesto de Fórmula I donde R^{3} es -SR^{12}- (donde
R^{12} es alquilo). El halógeno como grupo de partida en la
cloroquinolina 21' puede ser otro grupo de partida L como ser
alcanosulfoniloxi, arensulfoniloxi, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanosulfoniloxi,
ariloxi, metoxi, N,O-dimetilhidroxilamino.
Opcionalmente, este compuesto puede ser oxidado con una cantidad
adecuada de agente de oxidación como ser peroximonosulfato de
potasio (OXONE®), MCPBA y similares, para proveer un compuesto de
Fórmula I donde R^{3} es -SOR^{12} o -SO_{2}R^{12} (donde
R^{12} es alquilo). Los solventes adecuados para la oxidación son
alcoholes, como ser metanol, etanol, y similares.
Utilizando técnicas sintéticas conocidas en el
arte, el sustituyente -OR (donde R es alquilo) en la posición 6 de
la quinolina puede ser convertido en uno cualquiera de los otros
sustituyentes reivindicados para R^{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
D
El Esquema de reacción D describe una síntesis
alternativa de un compuesto de Fórmula I donde A es -CH_{2}-;
R^{1}, R^{2} y A son los definidos con anterioridad. El Esquema
de reacción B describe en la presente, una síntesis
alternativa.
El compuesto de sulfona de quinolina 22 donde X
es halógeno, más preferentemente bromuro, puede ser tratado con un
bromuro de metal de bencilo opcionalmente sustituido, donde el metal
es, preferentemente, cinc o magnesio, y más preferentemente, cinc,
en presencia de tetraquis (trifenilfosfina)paladio en un
solvente inerte como ser THF para producir un compuesto de Fórmula
I (R^{3} = -SO_{2}R^{12}).
Opcionalmente, la sulfona de quinolina de
Fórmula I (R^{3}= -SO_{2}R^{12}) puede luego ser convertida
en sulfuro de quinolina I (R^{3} = -SR^{12}) mediante su
tratamiento con tiometóxido de sodio en solventes adecuados como
ser solventes apróticos polares, por ejemplo, DMF, DMSO, HMPA,
tetraglima y similares. El sulfuro puede ser opcionalmente mas
oxidizado con dos equivalentes de agente de oxidación adecuado como
ser OXONE® para proveer el sulfóxido de quinolina de Fórmula I
(R^{3} = - SOR^{12})
Utilizando técnicas sintéticas conocidas en el
arte, el sustituyente -OR (donde R es alquilo) en la posición 6 de
la quinolina puede ser convertido en uno cualquiera de los otros
sustituyentes reivindicados para R^{1}.
Los compuestos de la invención son inhibidores
de prostaglandina G/H Cintaza 1 y II (COX-I y
COX-II), especialmente COX-II,
in vitro, y como tal, se espera que posean tanto propiedades
anti-inflamatorias como analgésicas in vivo.
Ver, por ejemplo, "The Pharmacological Basis of Therapeutics"
de Goodman & Gilman, 9na edición, McGraw Hill, Nueva York,
1996, Capítulo 27. Los compuestos, y las composiciones que los
contienen, son, por lo tanto, útiles como agentes
anti-inflamatorios y analgésicos en mamíferos,
especialmente en seres humanos. Encuentran utilidad en el
tratamiento de fiebre, inflamación, y dolor producido por
condiciones tales como fiebre reumática, síntomas asociados con la
influenza u otras infecciones virales, dolores en la baja espalda y
cuello, dismenorrea, cefalea, dolor dental, esguinces,
distensiones, lesiones producidas por la práctica de deportes,
bursitis, tendinitis, miositis, sinovitis, artritis (artritis
reumatoidea y osteoartritis), gota, espondilitis anquilosa,
quemaduras o lesiones. Puede ser utilizados para inhibir
contracciones musculares suaves inducidas por prostanoide (por
ejemplo, en el tratamiento de dismenorrea, trabajo de parto
prematuro, y asma) y para tratar trastornos
auto-inmunes (tales como lupus eritematoso sistémico
y diabetes tipo I).
Como inhibidores de prostaglandina G/H cintaza,
también se espera que los compuestos de esta invención sean útiles
para la prevención y el tratamiento de cáncer, en particular, cáncer
de colon. Se ha mostrado que la expresión de genes de
COX-II es regulada hacia arriba en cánceres
colo-rectales en seres humanos y que las drogas que
inhiben la prostaglandina G/H cintaza son efectivas en modelos
animales de cáncer (Eberhart, C. E. y colaboradores,
Gastroenterology, 107, 1183-1188, (1994), y Ara, G.
& Teicher, B. A., Prostaglandins, Leukotrienes and Esencial
Fatty Acids, 54, 3-16, (1996)). Además, existe
evidencia epidemiológica que muestra una correlación entre el uso
de drogas que inhiben la prostaglandina G/H Cintaza y un riesgo
reducido de desarrollar cáncer colo-rectal, (Heath,
C. W. Hijo, y colaboradores, Cancer, 74, Nº 10,
2885-8, (1994)).
También se espera que los compuestos de esta
invención sean útiles para la prevención y el tratamiento del mal
de Alzheimer. La indometacina, un inhibidor de prostaglandina G/H
cintaza, ha demostrado inhibir el deterioro cognitivo de los
pacientes con Alzheimer, (Rogers, J. y colaboradores, Neurology, 43,
1609, (1993)). Asimismo, el uso de drogas que inhiben la
prostaglandina G/H cintaza ha sido epidemiológicamente unido con un
inicio retardado del mal de Alzheimer, (Breitner, J. C. S. y
colaboradores, Neurology of Aging, 16, Nº 4, 523, (1995) y
Neurology, 44, 2073, (1994)).
La actividad anti-inflamatoria
de los compuestos de esta invención, puede ser sometida en ensayos
mediante la medición de la capacidad del compuesto a inhibir
COX-I y COX-II, especialmente
COX-II, in vitro, utilizando un ensayo
radiométrico, de acuerdo con lo descrito en mayor detalle en el
Ejemplo 9. Asimismo, puede ser sometida a ensayos in vivo
como ser los ensayos de carrageenina en uña de ratón, y bolsa de
aire de ratón, de la forma descrita en mayor detalle en los
Ejemplos 10 y 11. La actividad analgésica de los compuestos de esta
invención pueden ser sometidos a ensayos in vivo como el
ensayo de Randall-Selitto y el modelo de dolor de
artritis de rata, de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 12.
En general, los compuestos de esta invención
serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva a
través de cualquiera de las modalidades aceptadas de administración,
para agentes que sirven a utilidades similares. La cantidad real
del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo,
dependerá de numerosos factores como ser la severidad de la
enfermedad a tratarse, de la edad y la salud relativa del sujeto,
la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de
administración, y otros factores.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de
compuestos de Fórmula I pueden variar entre aproximadamente
0,005-10 mg por kilogramo de cuerpo del receptor
por día; preferentemente, entre aproximadamente
0,05-1 mg/Kg/día. Así, para la administración a una
persona de 70 Kg, el rango de dosificación estaría preferentemente
comprendido entre aproximadamente 3,5 mg y 400 mg por día.
En general, los compuestos de esta invención
serán administrados como composiciones farmacéuticas por una
cualquiera de las siguientes rutas: administración oral, sistémica
(por ejemplo, transdérmica, intranasal, o con supositorio), o
parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea).
La forma de administración preferida es la oral, utilizando un
régimen de dosificación diario conveniente, que puede ser ajustado
de acuerdo con el grado de aflicción. Las composiciones pueden
presentar forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos,
polvos, formulaciones de liberación constante, soluciones,
suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición
apropiada.
La elección de la formulación depende de varios
factores tales como la modalidad de la administración de droga (por
ejemplo, para administración oral, se prefieren formulaciones en
forma de comprimidos, píldoras o cápsulas) y la biodisponibilidad
de la sustancia de droga. Recientemente, las formulaciones
farmacéuticas han sido desarrolladas especialmente para drogas que
muestra una biodisponibilidad pobre en base al principio de que la
biodisponibilidad puede aumentarse al aumentar el área de
superficie, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por
ejemplo, la Patente estadounidense Nº 4.107.288 describe una
formulación farmacéutica que tiene partículas en un rango de tamaño
comprendido entre 10 y 1.000 nm donde el material activo es
soportado en la matriz entrecruzada de macrocápsulas. La Patente
estadounidense Nº 5.145.684 describe la producción de una
formulación farmacéutica donde la sustancia de droga es pulverizada
en nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en
presencia de un modificador de superficie y luego dispersado en un
medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe una
biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones están comprendidas por, en
general, un compuesto de Fórmula I en combinación con al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables
son no tóxicos, colaboran con la administración y no afectan en
forma adversa el beneficio terapéutico del compuesto de Fórmula I.
Un excipiente de esta índole puede ser cualquier sólido, líquido,
semi-sólido o, en caso de una composición un
aerosol, un excipiente gaseoso que por lo general está disponible
para un experto en el arte.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen
almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina,
malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de magnesio,
estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio,
leche descremada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y
semisólidos pueden ser seleccionados a partir de glicerol,
propilen-glicol, agua, etanol y varios aceites,
incluyendo aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal o
sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite
mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores líquidos preferidos,
particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua,
solución salina, dextrosa acuosa, y
glicoles.
glicoles.
Pueden utilizarse gases comprimidos para
dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los
gases inertes adecuados para este objetivo son nitrógeno, dióxido de
carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos aceptables y sus
formulaciones están descritos en Remington's Pharmaceutical
Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18va
edición, 1990).
El nivel del compuesto en una formulación puede
variar dentro del rango completo empleado por aquellos expertos en
el arte. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de
porcentaje en peso (% en peso), entre aproximadamente 0,01 y 99,99%
en peso de un compuesto de Fórmula I en base al total de la
formulación, donde el resto es uno o más excipientes farmacéuticos
adecuados. Preferentemente, el compuesto está presente en un nivel
comprendido entre aproximadamente 1 y 80 en peso. Las formulaciones
farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula
I, están descritas en el Ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
1
Se sometió a reflujo una solución de 1,7 g de
6-metoxi-2(1H)-quinolona
(10 mmoles) en 25 ml de POCl_{3} durante 2 horas. Se retiró el
reactivo bajo presión reducida y se disolvió la goma resultante en
CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la solución con NaHCO_{3} acuoso para
retirar el ácido restante, se secó sobre MgSO_{4}, y luego se
evaporó para producir
2-cloro-6-metoxi-quinolina
como un sólido.
Etapa
2
Se disolvió la
2-cloro-6-metoxi-quinolina
en 30 ml de DMF y se trató con 3 gr de NaSMe. Después de agitar
durante 2 horas, se vertió la mezcla en agua y se extrajo con éter.
Se secó el éter sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar
2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
como un sólido (80%-90% para las dos etapas anteriores).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se trató una solución de
6-metoxi-2-metanosulfanilquinolina
(1,0 g, 5 mmoles) en 100 ml de MeOH/THF en una proporción de 1:1,
con una solución de 5 g de OXONE® en 50 ml de agua y se agitó
durante 2-3 horas hasta completar la oxidación. Se
vertió la mezcla en agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase
orgánica y se evaporó para rendir
2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
como un producto blanco cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se trató una solución de
2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
(237 mg, 1 mmol) 2,4-difluorobenzentiol (296 mg, 2
mmoles) con PIFA (645 mg, 1,5 mmoles) y se agitó durante 30 minutos.
Se vertió la solución en una solución diluto de NaCl y se extrajo
con etil-acetato (EtOAc). Se secó la capa orgánica
(MgSO_{4}) y se evaporó. Se cristalizó el aceite resultante para
rendir
5-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
101; ([M+H]^{+}) = 382. El rendimiento típico es de
80-90%.
En la Etapa 4 anterior, al reemplazar
2,4-difluoro-benzentiol con los
siguientes benzentioles, da los siguientes compuestos de Fórmula
I:
4-fluorobenzentiol da
5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-2-metanosulfanil-6-metoxi-quinolina
102; ([M+H]^{+}) = 364;
4-clorobenzentiol da
5-(4-cloro-fenilsulfanil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
103; ([M+H]^{+}) = 380;
2-clorobenzentiol da
5-(2-cloro-fenilsulfanil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
104; ([M+H]^{+}) = 380;
2-cloro-4-fluorobenzentiol
da
5-(2-cloro-4-fluoro-fenil-sulfanil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
105; ([M+
H]^{+}) = 398;
H]^{+}) = 398;
4-bromobenzentiol da
5-(4-bromo-fenilsulfanil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
106; ([M+H]^{+}) = 425;
2,4-diclorobenzentiol da
5-(2,4-dicloro-fenilsulfanil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
107; ([M+H]^{+}) = 415;
2,3,4,5,6-pentafluorobenzentiol
da
2-metanosulfonil-6-metoxi-5-(2,3,4,5,6)-pentafluorofenilsulfanil-quinolina
108; ([M+H]^{+}) = 436;
108; ([M+H]^{+}) = 436;
benzentiol da
2-metanosulfonil-6-metoxi-5-(fenil)-sulfanil-quinolina
109; ([M+H]^{+}) = 346;
4-metoxibenzentiol da
2-metanosulfonil-6-metoxi-5-(4-metoxi-fenilsulfanil)-quinolina
110; ([M+H]^{+}) = 376;
2-fluoro-4-metoxibenzentiol
da
5-(2-fluoro-4-metoxi-fenil-sulfanil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
111;
([M+H]^{+}) = 394;
([M+H]^{+}) = 394;
2-cloro-4-metoxibenzentiol
da
5-(2-cloro-4-metoxi-fenil-sulfanil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
112; ([M+
H]^{+}) = 410;
H]^{+}) = 410;
2-metoxi-4-fluorobenzentiol
da
5-(2-metoxi-4-fluoro-fenil-sulfanil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
113;
([M+H]^{+}) = 394; y
([M+H]^{+}) = 394; y
2,6-difluorobenzentiol da
5-(2,6-difluoro-fenil-sulfanil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
114; ([M+H]^{+}) = 382
\newpage
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se trató una solución de
2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
(237 mg, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} con 2 mmoles de Br_{2} y se
agitó durante 1 día. Se vertió la mezcla en una solución de
NaHCO_{3} y tiosulfato de sodio. Se extrajo el producto con
CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica y se evaporó para
producir
5-bromo-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina,
287 mg (91%) como cristales blancos.
Etapa
2
Se disolvió la
5-bromo-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
en 20 ml de DMF y se trató con 3 eq de NaSCH_{3}. Después de
agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se vertió la mezcla en
agua y se extrajo con éter. Se aisló el producto cristalino,
5-bromo-6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolina,
en rendimiento cuantitativo.
Etapa
3
Se enfrió una solución de 280 mg (1 mmol) de
5-bromo-6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolina
en 4 ml de THF a una temperatura de -78ºC y se trató con 1,5 ml de
1,5 M t-BuLi en pentano. Después de agitar durante
1,5 horas, se agregaron 1,5 eq de
p-metoxibenzaldehído y se dejó que la reacción
alcanzara temperatura ambiente. Después de la partición entre EtOAc
y agua, se purificó el producto por cromatografía sobre gel de
sílice (1 EtOAc/hexano) para producir
(6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolin-5-il)-(4-metoxifenil)metanol
(120 mg, 35%).
Etapa
4
Se disolvió
(6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolin-5-il)-(4-metoxi-fenil)metanol
en 5 ml de MeOH y se trató con 1 g de OXONE® en 5 ml de agua.
Después de agitar durante 45 minutos, se vertió
en agua y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}. Se utilizó
el producto
(2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il)-(4-metoxi-fenil)-metanol
directamente en la reacción siguiente.
Etapa
5
Se disolvió
(2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il)-(4-metoxi-fenil)metanol
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con 1,5 g de Celite® y de
PCC. Después de agitar durante 2 horas, se agregó un gramo adicional
de PCC. Después de otra hora, se filtró la mezcla para retirar
sólidos y se lavó la fase orgánica con agua. Después de secar y
evaporar, se purificó el producto
1-(2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il)-1-(4-metoxi-fenil)-metanona
201 por cromatografía (1:2 de EtOAc/hexano). Se aisló como una
espuma (80 mg, 61% en dos etapas) ([M+H]^{+}) = 372.
En la Etapa 3 anterior, al reemplazar
p-metoxibenzaldehído con los siguientes
benzaldehídos, da los siguientes compuestos de Fórmula I:
2-cloro-4-metoxibenzaldehído
da
1-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-(2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il)-metanona,
202 ([M+H]^{+}) = 276;
3-cloro-2-fluoro-6-metoxi-benzaldehído
da
1-(3-cloro-2-fluoro-6-metoxi-fenil)-1-(2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin
-5-il)-metanona 208
([M+H]^{+}) = 424;
3-bromo-2,6-difluoro-benzaldehído
da
1-(3-bromo-2,6-difluoro-fenil)-1-(2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il)-metanona,
209 ([M+H]^{+}) = 457; y
2,6-difluoro-benzaldehído
da
1-(2,6-difluoro-fenil)-1-(2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il)-metanona,
210
([M+H]^{+}) = 378.
([M+H]^{+}) = 378.
En forma alternativa, el alcohol de quinolina de
la Etapa 3, puede ser sintetizado a través de las siguientes
etapas:
Etapa 1
A
Se trató una solución de N-óxido de
6-metoxiquinolina (5,0 g, 29 mmol) en CHCl_{3} (30
ml) agregando lentamente POCl_{3} (5,3 ml; 57 mmol) a una
temperatura de 0ºC. Se calentó la mezcla a 80ºC durante 14 horas. Se
enfrió la mezcla y se vertió sobre hielo. Después de agitar durante
30 minutos, se ajustó el pH de la capa acuosa en 9 por medio del
agregado de Na_{2}CO_{3}. Se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2}. Se preparó la capa orgánica. CLAR (1:10 de
EtOAc/hexano) dio 2,5 g (46%) de
2-cloro-6-metoxiquinolina
como un sólido blanco, (M^{+}) 193 (100).
Etapa 2
A
Se trató una solución de
2-cloro-6-metoxiquinolina
(4,4 g, 22 mmol), en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) agregando lentamente
Br_{2} (3,5 ml, 11 g, 68 mmol). Transcurridas 14 horas, se realizó
la partición entre NaCl y CH_{2}Cl_{2}. Se extrajo la capa
acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Se preparó la capa orgánica. CLAR (1:10
de EtOAc/hexano) dio 6,1 g (99%) de
5-bromo-2-cloro-6-metoxi-quinolina
como un sólido amarillo claro, (M^{+}) 273(100).
Etapa 3
A
Se trató una solución de
5-bromo-2-cloro-6-metoxi-quinolina
(6,2 g, 22 mmol) en DMF (70 ml) con NaSMe (1,9 g, 27 mmol).
Transcurridas 6 horas, se realizó la partición entre NaCl y EtOAc.
Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se preparó la capa orgánica.
CLAR (1:10 de EtOAc/hexano) dio 6,1 g (98%) de
5-bromo-6-metoxi-2-metanosulfanilquinolina
como un sólido blanco, (M^{+}) 233(100).
Etapa 4
A
Se calentó a 150ºC una mezcla de
5-bromo-6-metoxi-2-metanol-sulfanilquinolina
(6,1 g, 21 mmol) en CuCN (3,7 g, 41 mmol) en DMF (80 ml) durante 14
horas. Se enfrió la mezcla y se trató secuencialmente con 2:1 de
H_{2}O/etilendiamina (15 ml). Se extrajo la mezcla con 1:1 de
EtOAc/hexano. Se preparó la capa orgánica. CLAR (1:8 de
EtOAc/hexano) dio 4,2 g (87%) de
5-ciano-6-metoxi-2-metanosulfanilquinolina
como un sólido amarillo claro, (M^{+}) 230(100).
Etapa 5
A
Se trató una solución de
5-ciano-6-metoxi-2-metanosulfanilquinolina
(3,2 g, 14 mmol) en tolueno (30 ml) con 1,5M solución de DIBAL en
tolueno (14 ml, 21 mmol). Se calentó la mezcla a una temperatura de
30ºC durante 14 horas. Se enfrió la mezcla a una temperatura de
0ºC, se enfrió con rapidez con NaCl acuoso saturado, y se extrajo
con EtOAc (2X). Se preparó la capa orgánica combinada. CLAR (1:8 de
EtOAc/hexano) dio 1,4 g (43%) de
6-metoxi-2-metanosulfanilquinolina-5-carboxaldehído
como un sólido amarillo claro, (M^{+}) 233(100).
Se trató una solución de
4-fluorobromobenzeno (0,15 g, 0,86 mmol) en THF (5
ml) con 2,5 M solución de n-BuLi en hexano (0,36
ml, 0,90 mmol) a una temperatura de -78ºC. Transcurridos 20 minutos,
se agregó compuesto de
6-metoxi-2-metanosulfanilquinolina-5-carboxaldehído
(0,20 g, 0,86 mmol) en THF (5 ml). Después de otros 30 minutos
adicionales, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente
durante 5 horas. Se enfrió rápidamente la reacción con H_{2}O y
se extrajo con EtOAc. Se preparó la capa orgánica. CLAR (1:8 de
EtOAc/hexano) dio 0,19 g (67%) de
5-(4-fluorofenilhidroximetano)-6-metoxi-2-metanosulfanilquinolina
como un aceite, (M^{+}) 329
(100).
(100).
La oxidación de
5-(4-fluorofenilhidroximetano)-6-metoxi-2-metanosulfanilquinolina
con un equivalente de
OXONE®; siguiendo las etapas 4 y 5 del Ejemplo 2, dio:
OXONE®; siguiendo las etapas 4 y 5 del Ejemplo 2, dio:
1-(4-fluoro-fenil)-1-(2-metanosulfinil-6-metoxi-quinolin-5-il)-metanona
211 ([M+H]^{+}) 344.
El reemplazo en la Etapa 5 A de
fluorobromobenzeno con los bromobenzenos siguientes y la oxidación
con un equivalente de OXONE®, dan los siguientes compuestos de
Fórmula I:
4-clorobromobenzeno da
1-(4-cloro-fenil)-1-(2-metanosulfinil-6-metoxi-quinolin-5-il)-metanona
212 ([M+H]^{+}) 360;
4-etoxibromobenzeno da
1-(4-etoxi-fenil)-1-(2-metanosulfinil-6-metoxi-quinolin-5-il)-metanona,
213 ([M+H]^{+}) 370; y
3-cloro-2-fluoro-6-metoxibenzeno
da
1-(3-cloro-2-fluoro
-6-metoxifenil)-1-(2-metanosulfinil-6-metoxi-quinolin-5-il)-metanona,
214 ([M+H]^{+}) = 408.
La oxidación de
5-(4-fluorofenilhidroximetano)-6-metoxi
-2-metanosulfanilquinolina con dos equivalentes
de
OXONE® siguiendo las etapas 4 y 5 del Ejemplo 2 dio:
OXONE® siguiendo las etapas 4 y 5 del Ejemplo 2 dio:
1-(4-fluoro-fenil)-1-(2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il)-metanona,
203 ([M+H]^{+}) 360.
En forma similar, el reemplazo en la Etapa 5 A
de fluorobromobenzeno con los siguientes bromobenzenos y la
oxidación con dos equivalentes de OXONE®, dan los siguientes
compuestos de Fórmula I:
2-fluorobromobenzeno da
1-(2-fluoro-fenil)-1-(2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il)-metanona,
204 ([M+
H]^{+}) = 360;
H]^{+}) = 360;
2,4-difluorobromobenzeno da
1-(2,4-difluoro-fenil)-1-(2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il)-metanona,
205 ([M+H]^{+}) = 378;
4-etoxibromobenzeno da
1-(4-etoxi-fenil)-1-(2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il)-metanona,
206 ([M+H]^{+}) = 386; y
4-clorobromobenzeno da
1-(4-cloro-fenil)-1-(2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il)-metanona,
207 ([M+H]^{+}) = 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
101 (230 mg) en 9 ml (1:1:1 de MeOH/THF/H_{2}O) y se trató con 1
gramo de OXONE®. Transcurridas 3 horas, se realizó la partición de
la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se purificó el producto por
cromatografía (10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 110 mg
de
5-(2,4-difluoro-benzensulfinil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
301, ([M+H]^{+}) = 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disolvió
5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-2-metanosulfonil
-6-metoxi-quinolina 102 (1 g) en 5
ml de DMF y se trató con 500 mg de LiCl y se sometió a reflujo
durante la noche. Se realizó la partición de la mezcla entre HCl
diluido y EtOAc. Se purificó el producto por cromatografía (1:1 de
EtOAc/hexano) para proveer
5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-2-metano-sulfonil-quinolin-6-ol,
401 (800 mg); ([M+H]^{+}) = 350.
Ejemplo
5
Se disolvió
5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-2-metanosulfonil-quinolin-6-ol
401 (800 mg) en 20 ml CH_{2}Cl_{2} con contenido de 1 ml de
trietilamina (NEt_{3}) y se enfrió a temperatura de bajo de hielo.
Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (0,5 ml). Transcurrida
una hora, se realizó la partición de la mezcla entre
CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} acuoso. Se purificó el producto por
cromatografía (3:1 de hexanos/EtOAc) para proveer
2-metanosulfonil-6-trifluorometanosulfonoxi-5-(4-fluorofenil)-sulfanil-quinolina
501 (1 g); ([M+H]^{+}) = 482.
Ejemplo
6
A la mezcla de 3 g (9,5 mmol) de
2-metilsulfona-5-bromo-6-metoxiquinolina
y 1 g de tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio (0) en
un tubo de presión bajo nitrógeno, se agregaron 95 ml de 0,5 M
solución de
2,4-difluoro-benzilzincbromuro en
THF. Se agitó la mezcla de la reacción en un tubo de presión a 65ºC
durante 12 horas.
Se realizó la partición de la mezcla de la
reacción entre agua y cloruro de metileno, se lavó la fase orgánica
tres veces con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se retiró el
solvente al vacío.
Se trituró el material cristalino amarillo
resultante con éter para dar 2,8 g de
5-(2,4-difluoro-benzil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
601 ([M+H]^{+}) = 364.
De forma similar, siguiendo el procedimiento
descrito con anterioridad pero reemplazando
2,4-difluorobenzilzinc-bromuro por
otros benzilzinc-bromuros sustituidos apropiados, se
prepararon los compuestos adicionales de Fórmula (I) donde a es
CH_{2}:
4-fluorobenzil-zinc
da
5-(4-fluoro-benzil)-2-metanosulfonil-6-metoxiquinolina;
602, ([M+H]^{+}) = 346;
2-fluorobenzil-zinc
da
5-(2-fluoro-benzil)-2-metanosulfonil-6-metoxiquinolina;
603, ([M+H]^{+}) = 346;
4-etoxibenzil-zinc
da
5-(4-etoxi-benzil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina;
604, ([M+H]^{+}) = 372;
4-metilbenzil-zinc
da
2-metanosulfonil-6-metoxi-5-(4-metil-benzil)-quinolina;
605, ([M+H]^{+}) = 342;
4-metoxibenzil-zinc
da
2-metanosulfonil-6-metoxi-5-(4-metoxi-benzil)-quinolina;
606, ([M+H]^{+}) = 358; y
4-clorobenzil-zinc
da
5-(4-cloro-benzil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina;
607, ([M+H]^{+}) = 362.
En forma alternativa, se trató
(2,4-difluoro-benzil)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
601 (363 mg) en 8 ml de DMF con 10 inmoles de NaSMe, y se agitó
durante 30 minutos. Se realizó la partición entre agua y éter. Se
evaporó la fase orgánica para rendir
5-(2,4-difluoro-benzil)-6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolina,
608 ([M+H]^{+}) = 332. Se disolvió el sulfuro resultante
en 10 ml de 1:1 de MeOH/THF y se agregó 0,5 mmol de OXONE® en 2 ml
de agua. Transcurridas 3 horas, se vertió la solución en agua y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se purificó el producto
5-(2,4-difluoro-benzil)-2-metano-sulfinil-6-metoxi-quinolina
609 por PTLC en gel de sílice (1:1 de hexano/EtOAc) para obtener
255 mg de producto ([M+H]^{+}) = 348.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se agregó 2,4-difluorofenol (3,7
g, 28,6 mmol) a una solución de KOH (1,6 g, 28,6 mmol) en 40 ml de
2-etoxietanol, agitado durante 10 minutos a
temperatura ambiente bajo N_{2}, seguido del agregado de
5-bromo-6-metoxi-8-nitroquinolina.
Se sometió la mezcla a reflujo durante 12 horas, se agitó a
temperatura ambiente durante 6 horas y se mantuvo en el
refrigerador durante la noche. Se retiró el solvente al vacío; se
purificó el residuo utilizando un sistema Biotage, eluyendo con 20%
de EtOAc/hexano. Se cristalizó el producto a partir de etanol para
rendir 1,6 g (22,2%) de cristales amarillos de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-8-nitro-quinolina.
Etapa
2
A una solución de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-8-nitro-quinolina
(1,36 g, 4,1 mmol) en 30 ml de THF, se agregó una solución acuosa
de hipofosfito de sodio (2,7 g, 31 mmol en 10 ml de H_{2}O). Se
desgasificó la mezcla de la reacción bajo N_{2}, se trató con
Pd/C (\sim1 g), y se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2}
durante 1 hora. Se filtró la mezcla de la reacción a través de
Celite®, y se lavó con solución 1N NaOH seguido de agua. Se secó la
capa orgánica sobre MgSO_{4}, y se retiró el solvente para dar 0,9
g (75%) de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-quinolin-8-
ilamina.
ilamina.
Etapa
3
Se calentó una solución de 2,4 ml HCl en 24 ml
H_{2}O hasta el punto de ebullición y se vertió en 2,4 g (0,008
mol) de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-quinolin-8-ilamina,
luego se agitó aún caliente para disolver la mayor cantidad de
sólido posible. Se enfrió la solución en una mezcla de hielo y sal.
Cuando alcanzó una temperatura de 15ºC, se agregaron 2,5 ml de HCl
conc. a la mezcla de la reacción. A 10ºC, se agregó una solución de
NaNO_{2} (1,1 g, 0,016 mol en 2 ml de agua) en forma de gotas
durante 10 minutos. Se agitó la mezcla de la reacción a una
temperatura comprendida entre 5ºC y 10ºC durante 30 minutos, se
trató con 30% de H_{3}PO_{4} enfriado con hielo, y se enfrió a
0ºC durante la noche. Después de agitar durante 8 horas adicionales
a temperatura ambiente, se neutralizó la mezcla de la reacción con
1N NaOH, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y se secó la capa
orgánica (MgSO_{4}). La eliminación del solvente, seguido de CLAR,
eluyendo con 10-20% de EtOAc/hexano, dio 1,5 g
(66%) de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-quinolina,
que se cristalizó a temperatura ambiente.
Etapa
4
Se agitó la solución de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxiquinolina
en ácido acético glacial con contenido de 4 ml de peróxido de
hidrógeno a una temperatura comprendida entre 80ºC y 85ºC durante 18
horas. Después de enfriar, se neutralizó la mezcla de la reacción
con amoniaco acuoso, y se filtró el precipitado resultante y se
lavó con agua. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano y se secó
la capa orgánica (MgSO_{4}). La evaporación dio 1,3 g (68%) de
N-óxido de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-quinolina
como un material cristalino beige.
Etapa
5
Se mezcló N-óxido de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-quinolina
(1,35 g, 4,5 mmol) con 5 ml de anhídrido acético y se agitó a una
temperatura de 75ºC durante 22 horas. Se vertió la mezcla de la
reacción sobre hielo, se neutralizó con amoniaco acuoso, y se
filtró el precipitado resultante y se lavó con agua. Se extrajo la
capa acuosa con diclorometano y se secó el extracto orgánico sobre
MgSO_{4}. Se retiró el solvente al vacío. Se disolvió el residuo
seco, combinado con el precipitado filtrado, en una cantidad mínima
de CH_{2}Cl_{2} y se purificó utilizando un sistema Biotage,
eluyendo con 10-30% de EtOAc/hexano para dar 0,3 g
(22,2%) de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-1H-quinolin-2-
ona.
ona.
Etapa
6
Se sometió a reflujo una solución de derivado de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-1H-quinolin-2-ona
(0,3 g) en 10 ml de POCl_{3} durante 1,5 horas. Se retiró el
POCl_{3} al vacío, se agitó el residuo con solución de
bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo el producto con
cloruro de metileno, y se secó la capa orgánica (MgSO_{4}). La
eliminación del solvente dio 0,28 g (87,5%) de
2-cloro-5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-quinolina
como cristales blancos
puros.
puros.
Etapa
7
Se trató una solución de
2-cloro-5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-quinolina
(0,28 g) en 10 ml de DMF con 1 equivalente de NaSCH_{3} y se
agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se realizó la
partición de la mezcla de la reacción entre agua y cloruro de
metileno, se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se evaporó el
solvente al vacío, y se retiró el resto de DMF al vacío, para dar
0,25 g de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolina
712, como cristales blancos ([M+H]^{+}) = 334.
Etapa
8
Se trató una solución de 0,25 g de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolina
en 10 ml de metanol con solución de OXONE® acuoso (1,3 g en 5 ml de
H_{2}O) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se
realizó la partición de la mezcla de la reacción entre agua y
diclorometano, se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), y se retiró
el solvente al vacío. Se disolvió el residuo sólido en una cantidad
mínima de diclorometano y se lavó a través de un tapón de gel de
sílice para retirar las impurezas de vaselina. La elusión con 30%
de 30% de EtOAc/hexano rindió 0,11 g (38%) de
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina
701 ([M+H]^{+}) = 366, como cristales blancos.
En forma similar, siguiendo el procedimiento
descrito con anterioridad, pero reemplazando
2,4-difluorofenol con otros fenoles sustituidos
adecuados, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula (I),
donde A es CH_{2}:
2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil
da
5-(2-fluoro-4-metano
-sulfonil-fenoxi)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina,
702 ([M+H]^{+}) = 426;
4-fluorofenol da
5-(4-fluoro-fenoxi)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina,
703 ([M+H]^{+}) = 348;
2-cloro-4-metoxi-fenol
da
5-(2-cloro-4-metoxi-fenoxi)-2-metano-sulfonil-6-metoxi-quinolina,
704 ([M+H]^{+}) = 394;
4-etoxi-fenol da
5-(4-etoxi-fenoxi)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina,
705 ([M+H]^{+}) = 374;
Fenol de
2-metanosulfonil-6-metoxi-5-fenoxi-quinolina,
706 ([M+H]^{+}) = 330;
2-fluoro-fenil
da
5-(2-fluoro-fenoxi)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina,
707 ([M+H]^{+}) = 348;
2,6-difluoro-fenol
da
5-(2,6-difluoro-fenoxi)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina,
708 ([M+H]^{+}) = 366, y
2-fluoro-6-metanosulfonil-fenol
da
5-(2-fluoro-6-metano-sulfonil-fenoxi)-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina,
709 ([M+H]^{+}) = 426.
En forma alternativa, siguiendo el procedimiento
descrito con anterioridad, pero utilizando un equivalente de OXONE®
en la Etapa 8, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula
(I) donde A es -O-, y R^{3} es -SOR^{12}:
5-(2,4-difluoro-fenoxi)-2-metanosulfinil-6-metoxi-quinolina,
710 ([M+H]^{+}) = 349; y
5-(4-fluoro-fenoxi)-2-metanosulfinil-6-metoxi-quinolina
711 ([M+H]^{+}) = 332.
\newpage
Ejemplo
8
Las siguientes son formulaciones farmacéuticas
representativas que contienen un compuesto de Fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes son mezclados
íntimamente y prensados para formar los comprimidos de una sola
ranura.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes son mezclados
íntimamente y cargados en cápsulas de gelatina de cuerpo duro.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes son mezclados de
manera de forma una suspensión para administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ingredientes son mezclados para
formar una solución inyectable:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se determinó la actividad inhibitoria de
COX-I y de COX-II de los compuestos
de esta invención in vitro utilizando enzimas de
COX-I y COX-II parcialmente
purificadas, preparadas de acuerdo con lo descrito en J. Barnett y
colaboradores, Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130-139
(1994).
Se diluyeron muestras de COX-I y
de COX-II con amortiguador de
tris-HCl (50 mM de tris-HCl, con un
pH de 7,9), con contenido de 2 mM de EDTA y 10% de glicerol, y se
reconstituyó por incubación primero con 2 mM de fenol durante 5
minutos y luego, son 1 hematina micromolar durante 5 minutos
adicionales. Se pre-incubaron 125 \mul de la
enzima COX-I y COX-II reconstituida
durante 10 minutos a temperatura ambiente en un baño de agua en
agitación con los compuestos de la invención disueltos en
2-15 \mul de DMSO o los vehículos portadores
(muestras control). Se inició la reacción enzimática mediante la
adición de 25 \mul de ácido 1-[14C]-araquidónico
(entre 80.000 y 100.000 cpm/tubo; con una concentración final
micromolar de 20) y se permitió que la reacción continuara durante
otros 45 minutos. La reacción finalizó con la adición de 100 \mul
de 2N HCl y 750 \mul de agua. Se cargó una alícuota (950 \mul)
de la mezcla de la reacción sobre una columna de 1 ml de
Sep-Pak C_{18} (J. T. Baker, Phillipsburg, NJ)
que había sido previamente lavada con 2-3 ml de
metanol y equilibrada con 5-6 ml de agua destilada.
Se eluyeron cuantitativamente productos oxigenados con 3 ml de
acetonitrilo/agua/ácido acético (50:50:0,1 v/v), y se determinó la
radioactividad en el eluido en un centellómetro.
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo para COX-II.
\newpage
Las actividades inhibitorias de COX (expresadas
como IC_{50}, donde la concentración produce un 50% de inhibición
de la enzima COX que se somete a ensayo), de algunos compuestos
ilustrativos de la invención son los siguientes:
Ejemplo
10
Se determinó la actividad
anti-inflamatoria de los compuestos de esta
invención a través de la medición de la inhibición de edema de uña
inducida por carrageenina en el ratón, utilizando una modificación
del método descrito en Winter y colaboradores,
"Carregeenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat
as an Assay for Anti-Inflammatory Drugs" Pro.
Soc, Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962). Este
ensayo ha sido utilizado como pantalla primaria in vivo para
la actividad anti-inflamatoria de la mayoría de las
NSAIDs, y es considerado de predicción de eficacia humana.
Brevemente, los materiales para pruebas fueron administrados
oralmente a ratones hembra en un volumen de 1 ml preparados como
soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso con contenido de
0,9% de cloruro de sodio, 0,5% de
carboximetil-celulosa de sodio, 0,4% de polisorbato
80, 0,9% de alcohol bencílico y 97% de agua destilada. Los ratones
control recibieron el vehículo solo. Después de 1 hora, se
inyectaron 0,005 ml de una solución al 5% de Carrageenina (tipo IV
Lambda, Sigma Chemical Co.) en 0,9% de solución salina, en la
región suplantar de la uña posterior derecha. Tres horas más tarde,
se eutanasiaron los ratones en una atmósfera de dióxido de carbono;
se retiraron las uñas posteriores separándolas en la articulación
tarso-crural; y se pesaron las uñas izquierda y
derecha. Se obtuvo el aumento de peso de la uña derecha sobre la uña
izquierda para cada animal y se calcularon los aumentos medios para
cada grupo. La actividad anti-inflamatoria de los
materiales de prueba es expresada como el porcentaje de inhibición
del aumento en el peso de la uña posterior del grupo de prueba
respecto del grupo control dosificado con el vehículo.
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo.
Ejemplo
11
Se determinó la actividad de los compuestos de
esta invención en la síntesis de eicosanoide in vivo de
inhibición (prostaglandina E_{2}) en tejidos inflamados mediante
la inflamación inducida por carrageenina (modelo bolsa de aire) en
ratas, utilizando una modificación del método descrito en Futaki, M.
Y colaboradores, "Selective Inhibition of NS-398
on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan
Air-pouch Inflammation" J. Pharm. Pharmacol. 45,
753-755, (1993) y Masferrer y colaboradores;
"Selective Inhibition of inducible cyclooxygenasa 2 in
vivo is Antiflammatory and Nonulcerogenic" Procedimiento.
Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3228-3232, (1994). En
este ensayo, se creó una bolsa de aire en la rata y se midieron los
niveles de PGE en el exudato de la bolsa de aire por inmunoensayo
de enzima. Brevemente, se anestesiaron ratones macho utilizando una
mezcla de CO_{2}:O_{2} en una porción de 60:40 y
posteriormente, se inyectó en forma subcutánea con 20 ml de aire
esterilizado, bajo condiciones de asepsia, en el área próxima del
dorso. Esta inyección de aire estéril produce la creación de una
"bolsa de aire" subcutánea. Al día siguiente, se inyectaron
otros 10 ml de aire estéril en la bolsa previamente formada
utilizando la misma técnica. Se administraron los materiales en
forma oral en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal como
soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso con contenido de
0,9% de cloruro de sodio, 0,5% de
carboximetil-celulosa de sodio, 0,4% de polisorbato
80, 0,9% de alcohol bencílico, y 97,3% de agua. Las ratas de
control recibieron el vehículo solo. Después de (30 minutos, se
inyectaron 5 ml de una solución al 0,5% de carrageenina (Sigma,
Lambda tipo IV) en la bolsa de aire. Se eutanasiaron las ratas 3 ó
6 horas después de la administración del compuesto. Se inyectaron 10
ml de una solución con contenido de 10 \mug/l de indometacina y
5,4 mM de EDTA en 0,9% de solución salina estéril en la bolsa de
aire; se cortó la bolsa de aire para abrirla; y se recolectó el
exudato. Se registró el volumen total de exudato, y se analizaron
las muestras para verificar su PGE_{2} y
6-ceto-PGF_{1} por ELISA
(Titerzyme®, PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) y TxB_{2} por
ensayo de radio-inmunidad (New England Nuclear
Research, Boston, MA, Catálogo Nº NEK-037), de
acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Para cada grupo se calcularon las
concentraciones medias de PGE_{2}. La actividad
anti-inflamatoria de los materiales de prueba es
expresada como porcentaje de inhibición de formación de PGE_{2} en
el grupo de prueba respecto del grupo control.
Los compuestos de esta invención fueron
reactivos en este ensayo.
Ejemplo
12
La actividad analgésica de los compuestos de
esta invención puede ser determinada mediante el uso de una
modificación del método descrito en Randall, L. O., y Celito, J.
J., "A Meted for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed
Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn., CXI, 4, 409, (1957) y Gans y
colaboradores, "Anti-inflammatory and Safety
Profile of DuP 679, a Novel Orally Effective prostaglandin Synthesis
Inhibitor", J. Pharmacol. Exp. Ther., 254, Nº 1, 180, (1990). En
este ensayo, se inyectaron las ratas macho Sprague Dawley con 0,1 ml
de levadura de cerveza al 20% en agua desionizada (Sigma, Saint
Louis) en la región subplanar de la pata posterior izquierda.
Después de dos horas, se administraron los materiales de prueba
oralmente en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal como
soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso con contenido de
0,9% de cloruro de sodio, 0,5% de
carboximetil-celulosa de sodio, 0,4% de polisorbato
80, 0,9% de alcohol bencílico y 97 m 3% de agua. Las ratas control
recibieron el vehículo solo. Después de una hora, se colocó la uña
posterior sobre la plataforma de un analgesímetro Basile (Ugo
Biological Research Apparatus, Italia, Modelo 7200) y se aplicó una
fuerza mecánica al dorso de la uña trasera de la rata. Los
compuestos de la invención eran activos en este ensayo.
La actividad analgésica de los compuestos de
esta invención también puede ser determinada mediante el uso de un
modelo de dolor de artritis inducido por adyuvantes en la rata,
donde el dolor se evalúa mediante la respuesta vocal del animal
ante el retorcimiento o la flexión de una articulación en un tobillo
inflamado, de acuerdo con lo descrito en Winter C. A. y Nuss, G. W.
"Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with
Anti-inflammatori Drugs", Artritis Rheum., 9,
394-403, (1996) y Winter, C. A., Kling P. J., Tocco,
D. J., y Tanabe, K., "Analgesilc activity of Diflunisal
[MK-647;
5-(2,4-difluorophentyl)salicylic acid] in
Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant",
J-Pharmacol. Exp. Ther., 211,
678-685, (1979).
La invención anterior ha sido descrita en algún
detalle a modo de ilustración y ejemplo, con fines de claridad y
comprensión. Es obvio para los expertos en el arte que pueden
practicarse cambios y modificaciones dentro del alcance de las
reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se entiende que la
descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El
alcance de la invención debe quedar determinado, por lo tanto, no
con referencia a la descripción anterior, sino en cambio, con
referencia a las reivindicaciones anexas a continuación, junto con
el alcance completo de equivalentes a los que las reivindicaciones
tienen derecho.
Claims (19)
1. Un compuesto seleccionado entre el grupo de
compuestos representados por la Fórmula I:
caracterizado
porque:
A es un -CH_{2}-,
\;-CH(OH)-,
\;-C(O)-,
\;-
\delm{C}{\delm{\para}{}}=NOR^{4}, \;-NR^{5}-,
\;-O-,
\;-S-,
\;-S(O),
\;o
\;-S(O)_{2}
donde:
R^{4} es hidrógeno o alquilo y R^{5} es
hidrógeno, alquilo o acilo;
Ar está opcionalmente sustituido por fenilo;
R^{1} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquiloxi,
cicloalquil-alquiloxi, haloalquiloxi,
hidroxialquiloxi, alcoxialquiloxi, alquilsulfanilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, cicloalquilsulfanilo,
cicloalquilalquilsulfanilo, hidroxi, halógeno, ciano,
-NR^{9}R^{10}, -OCO
NR^{9}R^{10}, u -OSO-R^{11} donde R y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo o acilo; y R^{11} es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo;
NR^{9}R^{10}, u -OSO-R^{11} donde R y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo o acilo; y R^{11} es alquilo, cicloalquilo o haloalquilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alcoxi, hidroxi, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo,
alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano o
-NR^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10} son de la forma descrita
con anterioridad,
R^{3} es -SR^{12}, -SOR^{12},
-SO_{2}R^{12} o -SO_{2}NR^{13}R^{14} donde:
- R^{12} es alquilo, hidroxialquilo,
alcoxialquilo, amino-alquilo, mono- o
di-alquilaminoalquilo, carboxialquilo, o
alcoxicarbonilalquilo;
- R^{13} es hidrógeno o alquilo, y
- R^{14} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,
alcoxi-carbonil-alquilo,
aminoalquilo, arilo, o aralquilo; o R^{13} y R^{14} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
heterocicloamino; y
profármacos, isómeros individuales, mezclas de
isómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque A es -S-,
-S(O)-, -CH_{2}- u -O-.
3. Un compuesto de conformidad con las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque:
R^{1} es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o
ciano:
R^{2} es hidrógeno o metilo; y
R^{3} es -SR^{12}, SOR^{12} o
-SO_{2}R^{12}, donde R^{12} es alquilo.
4. Un compuesto de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque Ar es fenilo insustituido.
5. Un compuesto de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque Ar es fenilo 4-sustituido o
fenilo-2-sustituido.
6. Un compuesto de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque Ar es un fenilo di-sustituido.
7. Un compuesto de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado
porque Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una a cinco
posiciones del anillo de fenilo.
8. Un compuesto de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado
porque el sustituyente o los sustituyentes del fenilo son
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en
fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxi.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de conformidad con la reivindicación 1,
caracterizado porque A es -S-; R^{3} es -SR^{12},
-SOR^{12} o -SO_{2}R^{12}; y R^{12} es alquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la reacción de un
compuesto de fórmula general, donde R^{1} y R^{2} son como se ha
definido en la reivindicación 1, R^{3} es -SR^{12}, -SOR^{12}
o -SO_{2}R^{12}; y R^{12} es
alquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de Fórmula general
ArSH.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de conformidad con la reivindicación 1,
caracterizado porque A es -C(O)- y R^{3} es
-SR^{12}, -SOR^{12} o -SO_{2}R^{12}; y R^{12} es
alquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la reacción de un
compuesto de Fórmula general, donde Ar, R^{1} y R^{2} son de la
forma definida en la reivindicación 1, R^{3} es -SR^{12},
-SOR^{12} o -SO_{2}R^{12}; y R^{12} es
alquilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente de
oxidación.
11. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de conformidad con la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{3} es -SR^{12}, -SOR^{12} o
-SO_{2}R^{12}; y R^{12} es alquilo,
que comprende la reacción de un
compuesto de fórmula general, donde Ar, R^{1} y R^{2} son de la
forma definida en la reivindicación 1, A es -NR^{5}- u -O-,
R^{5} es como se ha definido en la reivindicación 1 y L es un
grupo de
partida,
con un compuesto de fórmula general
NaSR^{12}, donde R^{12} es alquilo, seguido de oxidación
opcional.
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de conformidad con la reivindicación 1,
caracterizado porque A es -CH_{2}-, R^{3} es
-SO_{2}R^{12}; y R^{12} es alquilo,
que comprende la reacción de un
compuesto de fórmula general, donde R^{1} y R^{2} son de la
forma definida en la reivindicación 1, R^{12} es alquilo y X es
halógeno,
con un compuesto de
metal-bencilo.
13. Un medicamento que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
14. El medicamento de conformidad con la
reivindicación 13, para el tratamiento de una enfermedad
inflamatoria seleccionada entre miositis, sinovitis, artritis
(artritis reumatoidea y osteoartritis), gota, dolor de espalda,
dolor dental, lesiones producidas por la práctica de deportes,
esguinces, distensiones, cefalea, tendinitis, anquilosis,
espondilitis y bursitis.
15. Un compuesto de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso como un
medicamento.
16. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 15, para uso como un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad inflamatoria seleccionada entre miositis,
sinovitis, artritis (artritis reumatoidea y osteoartritis), gota,
dolor de espalda, dolor de muelas, lesiones producidas por la
práctica de deportes, esguinces, distensiones, cefalea, tendinitis,
anquilosis, espondilitis y bursitis.
17. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, para uso como un medicamento para el tratamiento
de dismenorrea o trabajo de parto prematuro.
18. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, para uso como un medicamento para el tratamiento
de Alzheimer.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de
medicamentos que comprende uno o más compuestos de fórmula I para el
tratamiento de una enfermedad en un mamífero tratable por medio de
la administración de un inhibidor de COX-II
selectivo.
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