CN101160317B - 制备大环化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了制备式(I)的大环化合物的方法，其中式(3)的羟基取代的大环化合物与式QUIN的磺酰基取代的化合物反应。式(I)化合物是治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的有效活性剂。

Description

制备大环化合物的方法
该申请要求2005年3月8日提交的美国临时申请60/659,696的权益。
发明背景
技术领域
本发明涉及制备用作治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染药剂的大环化合物的改进方法
背景资料
从下列文献可了解下面式(I)的大环化合物及其制备方法：Tsantrizos等人美国专利号6,608,027B1；Llinas Brunet等人，美国申请公开出版物号2003/0224977A1；Llinas Brunet等人，美国申请公开出版物号2005/0075279A1；Llinas Brunet等人，美国申请公开出版物号2005/0080005A1；Brandenburg等人美国申请公开出版物号2005/0049187A1；和Samstag等人美国申请公开出版物号2004/0248779A1：
Figure G200680007674820070912D000011
其中W是CH或N，
L0是H，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，羟基，或N(R23)2，
其中每个R23独立地是H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
L1、L2各自独立地是H，卤素，C1-4烷基，-O-C1-4烷基，或-S-C1-4烷基(硫是任何氧化态)或
L0和L1，或L0和L2可以与它们连接的两个C-原子一起共价键合形成4-、5-或6-元碳环，其中一或两个(在5-或6-元环的情况下)不直接相互键合的-CH2-基团，可以各自独立地被-O-或NRa替代，其中Ra是H或C1-4烷基，其中所述环任选被C1-4烷基单或二-取代；
R2是H，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6硫烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，C2-7烷氧基-C1-6烷基，C6或C10芳基或Het，其中Het是含有1～4个选自氮、氧和硫杂原子的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环；
所述环烷基、芳基或Het被R6取代，
其中R6是H，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，NO2，N(R7)2，NH-C(O)-R7或NH-C(O)-NH-R7，其中每个R7独立地是：H，C1-6烷基或C3-6环烷基；
或R6是NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3是羟基，NH2，或式-NH-R9的基团，其中R9是C6或C10芳基，杂芳基，-C(O)-R10，-C(O)-NHR10或-C(O)-OR10，
其中R10是C1-6烷基或C3-6环烷基；
D是5～10个原子的不饱和亚烷基链；
R4是H，或所述链D的任何碳原子上的1～3个取代基，所述取代基独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，氨基，氧代，硫代(thio)，和C1-6硫烷基；和
A是式-C(O)-NH-R11的酰胺，其中R11选自：C1-8烷基，C3-6环烷基，C6或C10芳基；C7-16芳烷基和SO2R11A，其中R11A是C1-8烷基，C3-7环烷基或C1-6烷基-C3-7环烷基；
或A是羧酸或其可药用盐或酯；
在上述专利文件中公开了式(I)的化合物作为治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的活性剂。所公开的这些化合物的制备方法包括许多合成步骤。本发明解决的问题是提供可行的和经济的方法，该方法可有效制备这些化合物，以具有最少的步骤和具有足够的总产率。
发明概述
已经发现，如果使用下列关键合成取代步骤，其中式(3)的大环化合物与式QUIN的磺酰基取代化合物反应，可以更高效地制备上述式(I)的化合物：
Figure G200680007674820070912D000031
当A是被保护的羧基时，任选使式(I)的化合物处于脱保护条件下，以获得其中A是羧基的式(I)化合物；
在得到的式(I)化合物中，当A是羧基时，任选在合适偶合剂例如碳二亚胺试剂、TBTU或HATU的存在下将该化合物与式R11ASO2NH2的氨磺酰偶合，以获得其中A是-C(O)-NH-SO2R11A的式(I)化合物。
在该方法中，在脯氨酸部分的羟基处没有构形转换，这进一步使该方法更直接、使立体控制问题减到最少，并且该方法趋进结束时，将喹啉结构单元结合进分子中，由此使昂贵中间体的损失降到最低。
本发明因此涉及使用本文描述的合成顺序来制备式(I)化合物的合成方法；该方法的具体的单独步骤；和在该方法中使用的具体的单一中间体。
本发明的详细说明
使用的术语和惯例的定义
对于本文没有具体定义的术语，应该按照公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。然而，对于说明书中所使用的，除非具体说明相反的意思，下列术语具有所指出的含义，并且遵循以下的约定。
在下面定义的基团、原子团或部分中，碳原子数目常常在基团前面具体说明，例如C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基或原子团。通常，对于包括两个或多个亚基的基团，最后命名的基团是原子团连接点，例如“硫烷基”是指式HS-Alk-的单价原子团。除非在下面另作说明，认为在所有的通式和基团中使用术语的习惯定义和常规的稳定原子价。
本文单独或与其它取代基组合使用的术语“C1-6烷基”，是指非环形的直链或支链烷基取代基，含有从1至6个碳原子，包括例如甲基，乙基，丙基，丁基，己基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，和1，1-二甲基乙基。
本文单独或与其它取代基组合使用的术语“C3-6环烷基”，是指含有从3至6个碳原子的环烷基取代基，包括环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
本文中使用的术语“不饱和亚烷基链”是指二价烯基取代基，其衍生自：从单或多不饱和直链或支链脂肪烃的每端除去一个氢原子，并且包括例如：-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-。
本文单独或与其它取代基组合使用的术语“C1-6烷氧基”，是指含有至多6个碳原子的取代基C1-6烷基-O-，其中烷基如以上所定义。烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基和1，1-二甲基乙氧基。已知后者通常称为叔丁氧基。
本文单独或与其它取代基组合使用的术语“C3-6环烷氧基”，是指含有从3至6个碳原子的取代基C3-6环烷基-O-。
本文中使用的术语“C2-7烷氧基-C1-6烷基”是指取代基C2-7烷基-O-C1-6烷基，其中烷基如以上所定义，含有至多6个碳原子。
本文中单独或与其它取代基组合使用的术语“卤代烷基”，是指具有一个或多个被卤素替代的氢的非环形的直链或支链烷基取代基，卤素选自溴、氯、氟或碘。
本文中单独或与其它取代基组合使用的术语“硫烷基”，是指含有硫醇(HS)基团作为取代基的非环形直链或支链烷基取代基。硫烷基的例子是硫丙基，例如HS-CH2CH2CH2-是硫丙基的一个例子。
本文中单独或与其它取代基组合使用的术语“C6或C10芳基”，是指含有6个碳原子的芳香单环系统，或含有10个碳原子的芳香双环系统。例如，芳基包括苯基或萘基环系。
本文单独或与其它取代基组合使用的术语“C7-16芳烷基”，是指通过烷基连接的如以上所定义的芳基，其中烷基如以上所定义，含有从1至6个碳原子。芳烷基包括例如苄基和丁基苯基。
本文中单独或与其它取代基组合使用的术语“Het”是指单价取代基，其衍生自：从含有碳原子和1～4个选自氮、氧和硫环杂原子的5-、6-或7-元饱和或不饱和(包括芳族)杂环中除去氢。合适杂环的例子包括：四氢呋喃，噻吩，二氮杂异噁唑，哌啶，二噁烷，吗啉，嘧啶或
Figure G200680007674820070912D000052
术语“Het”也包括与一个或多个其它环稠合的如以上所定义的杂环，其它的环是杂环或碳环，每个可以是饱和或不饱和的。一个这样的例子包括噻唑并[4，5-b]-吡啶。尽管通常包括在术语“Het”项下，但本文使用的术语“杂芳基”精确定义了其中双键形成芳香体系的不饱和杂环。杂芳环系统的合适例子包括：喹啉，吲哚，吡啶，
Figure G200680007674820070912D000053
术语“氧代”是指作为取代基连接的双键(＝O)基团。
术语“硫代”是指作为取代基连接的双键(＝S)基团。
通常，化合物名称或结构意图包括化学结构或化合物的所有的互变异构形式和异构形式和混合物，无论是单一几何异构体或旋光异构体或外消旋体或异构体的非外消旋混合物，除非在化合物名称或结构中具体指明特定立体化学或异构形式。
本文中单独或与其它取代基组合使用的术语“可药用酯”，是指式I化合物的酯，其中分子的任何羧基官能团(优选羧基末端)被烷氧羰基官能团替代：
Figure G200680007674820070912D000061
其中酯的R部分选自烷基(例如甲基，乙基，正丙基，叔丁基，正丁基)；烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)；烷氧基酰基(例如乙酰氧基甲基)；芳烷基(例如苄基)；芳氧烷基(例如苯氧基甲基)；芳基(例如苯基)，任选被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。其它合适的前体药物酯可以在Design of Prodrugs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)中找到，本文引入作为参考。当在哺乳动物中注射时，这种可药用酯通常体内水解，并且转变成式I化合物的酸形式。
关于如上所述的酯，除非另作说明，优选，存在的任何烷基部分含有1至16个碳原子，尤其是1至6个碳原子。存在于这种酯之中的任何芳基部分优选包括苯基。
尤其是，酯可以是C1-16烷基酯，未取代的苄基酯，或被至少一个卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苄基酯。
本文中使用的术语“可药用盐”包括衍生自可药用碱的那些盐。合适的碱的例子包括胆碱、乙醇胺和乙二胺。Na+、K+和Ca++盐也包括在本发明的范围之内(也参见Pharmaceutical Salts，Birge，S.M.等人J.Pharm.Sci.，(1977)，66，1-19，本文引入作为参考)。
下列化合物可以由这些缩写来提及：
缩写    化学名称
ACN         乙腈
Boc         叔丁氧羰基
DABCO       1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBU         1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCC         1，3-二环己基碳二亚胺
DCHA        二环己基胺
缩写        化学名称
DCM         二氯甲烷
DIPEA       二异丙基乙胺或Hünig氏碱
DMAP        二甲基氨基吡啶
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
DMSO        二甲亚砜
EDC         1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DMTMM       4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物
HATU        O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBTU        O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N ’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOAT        1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT        1-羟基苯并三唑
IPA         异丙醇
KDMO        3，7-二甲基-3-辛醇钾(octanoxide)
MCH         甲基环己烷
MIBK        4-甲基-2-戊酮
NMP         1-甲基-2-吡咯烷酮
SEH         2-乙基己酸钠
TBTU        O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
THF         四氢呋喃
THP         三羟基甲基膦
TKC         四(羟甲基)氯化鏻
本发明的实施方案
除非另外具体说明，在下面的合成反应路线中，化学通式中的所有取代基团具有与式(I)中的相同含义。在如下所述合成反应路线中使用的反应物可以按照本文所描述的方式获得，或者，如果本文中没有描述，可商购或者可以通过本领域已知的方法、由商购原料制备。某些起始原料，例如，可以通过下列中描述的方法获得：国际专利申请WO 00/59929、WO00/09543和WO 00/09558、美国专利6,323,180B1和US专利6,608,027B1。
最佳反应条件和反应时间可以根据所使用的具体反应物来变化。除非另作说明，本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力及其它反应条件，以获得具体反应的最佳结果。典型地，可以通过高压液相色谱(HPLC)监测反应进展，如果需要的话，可以通过硅胶色谱和/或重结晶来纯化中间体和产物。
I.常规的多步合成方法
在一个实施方案中，本发明涉及制备式(I)化合物的常规多步合成方法。具体地说，该实施方案涉及制备下式(I)化合物的方法：
Figure G200680007674820070912D000081
其中W是CH或N，
L0是H，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，羟基，或N(R23)2，
其中每个R23独立地是H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
L1、L2各自独立地是H，卤素，C1-4烷基，-O-C1-4烷基，或-S-C1-4烷基(硫是任何氧化态)或
L0和L1，或L0和L2可以与它们连接的两个C-原子一起共价键合形成4-、5-或6-元碳环，其中一或两个(在5-或6-元环的情况下)不直接相互键合的-CH2-基团，可以各自独立地被-O-或NRa替代，其中Ra是H或C1-4烷基，其中所述环任选被C1-4烷基单或二-取代；
R2是H，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6卤代烷基，C1-6硫烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，C2-7烷氧基-C1-6烷基，C6或C10芳基或Het，其中Het是含有1～4个选自氮、氧和硫杂原子的5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环；
所述环烷基、芳基或Het被R6取代，
其中R6是H，卤素，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷氧基，NO2，N(R7)2，NH-C(O)-R7或NH-C(O)-NH-R7，其中每个R7独立地是：H，C1-6烷基或C3-6环烷基；
或R6是NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3是羟基，NH2，或式-NH-R9的基团，其中R9是C6或C10芳基，杂芳基，-C(O)-R10，-C(O)-NHR10或-C(O)-OR10，
其中R10是C1-6烷基或C3-6环烷基；
D是5～10个原子的不饱和亚烷基链；
R4是H，或所述链D的任何碳原子上的1～3个取代基，所述取代基独立地选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，氨基，氧代，硫代，和C1-6硫烷基；和
A是式-C(O)-NH-R11的酰胺，其中R11选自：C1-8烷基，C3-6环烷基，C6或C10芳基；C7-16芳烷基和SO2R11A，其中R11A是C1-8烷基，C3-7环烷基或C1-6烷基-C3-7环烷基；
或A是羧酸，或其可药用盐或酯；
所述方法包括下列步骤：
(i)当R＝PG且PG是保护基时，在合适的催化剂的存在下，将式(1)的二烯化合物环化，以获得式(2)的化合物，并且随后对式(2)的化合物进行脱保护，以获得式(3)的化合物或当R＝H时，在合适的催化剂的存在下，将式(1)的二烯化合物环化，以获得式(3)的化合物：
其中A、D、R3和R4如上面式(I)所定义，R是氢或PG，其中PG是保护基，n是从0至2的整数，D1＝D-(n+2)；
(ii)当A是式(3)中的被保护的羧基时，任选对式(3)化合物进行脱保护，以获得其中A是羧基的式(3)化合物；和
(iii)将式(3)的化合物与式QUIN的化合物反应，其中R3、R4、D、A、L0、L1、L2、W和R2如上面式(I)所定义，并且R是C1-6烷基、C6或C10芳基或杂芳基，以获得式(I)的化合物：
Figure G200680007674820070912D000111
当A在式(I)中是被保护的羧基时，任选使式(I)的化合物处于脱保护条件下，以获得其中A是羧基的式(I)化合物；
在得到的式(I)化合物中，当A是羧基时，任选在合适偶合剂例如碳二亚胺试剂、TBTU或HATU的存在下将该化合物与式R11ASO2NH2的氨磺酰偶合，以获得其中A是-C(O)-NH-SO2R11A的式(I)化合物。
II.合成方法的单独步骤
本发明的其它实施方案涉及如上所述的多步常规合成方法的单独步骤、和在这些步骤中使用的单独的中间体。在下面详细描述了本发明的这些单独步骤和中间体。在如下所述步骤中的所有取代基团如在上面常规多步方法中所定义。
步骤(i)
该步骤涉及：当R＝保护基时，在合适的催化剂的存在下，将式(1)的二烯化合物环化，以获得式(2)的化合物，并且随后对式(2)的化合物进行脱保护，以获得式(3)的化合物或当R＝H时，在合适的催化剂的存在下，将式(1)的二烯化合物环化，直接获得式(3)的化合物：
Figure G200680007674820070912D000121
用于该环化步骤的合适环闭合催化剂包括钌基催化剂，以及通常使用的钼基(Schrock和改进的Schrock催化剂)和钨基催化剂。例如，根据所选择的具体催化剂，按照进行环闭合所必需的反应条件来适当的调节，可以使用烯烃置换反应中使用的任何众所周知的钌基催化剂，例如Grubb氏催化剂(第一和第二代)、Hoveyda氏催化剂(第一和第二代)和Nolan氏催化剂。
用于环化步骤的合适的钌催化剂包括，例如式A、B、C、D或E的化合物：
Figure G200680007674820070912D000131
其中
X1和X2各自独立地表示阴离子配体，
L1表示中性电子供体配体，其与钌原子结合，并且任选与苯基键合，和
L2表示中性电子供体配体，其与钌原子结合；
R5选自苯环上的一个或多个取代基，各个取代基独立地选自氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，HS-C1-6烷基，HO-C1-6烷基，全氟代C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，硝基，亚氨基，氧代，硫基或芳基；和
其中X2和L2可以任选一起形成螯合二齿配位体。
在更具体的实施方案中，钌催化剂是式(A-1)或(A-2)的化合物：
Figure G200680007674820070912D000132
其中：
L1是式PR3的三取代的膦基团，其中R选自C1-6烷基和C3-8环烷基，
L2是式PR3的三取代的膦基团，其中R选自C1-6烷基和C3-8环烷基，
或L2是式A或B的基团：
Figure G200680007674820070912D000141
其中
R7和R8各自独立地表示：氢原子或C1-6烷基，C2-6烯基，C6-12芳基或C6-12芳基-C1-6烷基；和
R9和R10各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，C2-6烯基，C6-12芳基或C6-12芳基-C1-6烷基，每个任选被一个、两个或三个选自下列的基团取代：氢，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，HS-C1-6烷基，HO-C1-6烷基，全氟代C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，羟基，卤素，硝基，亚氨基，氧代，硫代或芳基；
X1和X2各自独立地表示卤素原子；
R5表示氢或硝基；和
R6表示C1-6烷基。
在另一个更具体的实施方案中，钌催化剂选自：
Figure G200680007674820070912D000142
第一代Hoveyda氏催化剂                第二代Hoveyda氏催化剂
Figure G200680007674820070912D000151
第一代Grubb氏催化剂                第二代Grubb氏催化剂
Figure G200680007674820070912D000152
其中Ph是苯基，Mes是2，4，6-三甲基苯基。
用于置换环化步骤的钌基催化剂，例如上面列出的那些，全部是可以通过已知合成技术获得的已知的催化剂。例如，参见合适钌基催化剂实例的下列参考文献：
Organometallics 2002，21，671；1999，18，5416；以及1998，17，2758；
J.Am.Chem.Soc.2001，123，6543；1999，121，791；1999，121，2674；2002，124，4954；1998，120，2484；1997，119，3887；1996，118，100；以及1996，118，9606
J.Org.Chem.1998，63，9904；以及1999，64，7202；
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998，37，2685；1995，34，2038；2000，39，3012和2002，41，4038；
美国专利5,811,515；6,306,987B1；和6,608,027B1
在本发明的另一个具体实施方案中，环闭合反应是在溶剂中、在温度从大约20℃至大约120℃的范围内进行的。可以使用适合于环闭合置换反应(metathesis)的任何溶剂。合适溶剂的例子包括烷烃，例如正戊烷、正己烷或正庚烷，芳香族烃，例如苯、甲苯或二甲苯，氯代烃类例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或二氯乙烷，四氢呋喃，2-甲基-四氢呋喃，3-甲基-四氢呋喃，环戊基甲醚，甲基叔丁基醚，二甲醚，甲醇，二噁烷，乙酸乙酯和乙酸叔丁基酯。
在本发明的另一个具体实施方案中，如下条件进行环闭合反应：其中二烯化合物(1)与催化剂的摩尔比在1000∶1至100∶1的范围，优选从500∶1至110∶1，尤其是从250∶1至150∶1。
在本发明的另一个具体实施方案中，如下条件进行环闭合反应：二烯化合物(1)与溶剂的比例在1∶400重量至1∶25重量的范围，优选从1∶200重量至1∶50重量，尤其是从1∶150重量至1∶75重量。
在本发明的另一个具体实施方案中，如下进行环闭合反应：分批加入催化剂，在2至6份的范围内，优选从3-5份。
本领域技术人员通过选择和调节适合于所选择的具体环闭合催化剂的合适条件，可以容易地将环化步骤最佳化。例如，尽管在向反应混合物中加入活性剂例如卤化铜(CuX，其中X是卤素)的条件下，低温也可以是可能的，但根据所选择的催化剂，优选在高温下进行环化步骤，例如高于90℃。
在该步骤的具体实施方案中，将式(1)化合物溶于脱气有机溶剂(例如甲苯或二氯甲烷)中，浓度低于大约0.02M，然后用钌基催化剂例如Hoveyda氏催化剂处理，在温度从大约40℃至大约110℃下，直到反应结束为止。通过用合适的重金属净化剂例如THP或其它已知的清除重金属试剂处理，可以从反应混合物中除去一些或全部钌金属。然后将反应混合物用水洗涤，并分离有机层，洗涤。可以将得到的有机溶液脱色，例如加入活性炭，随后过滤。
在一个实施方案中，在使用常规方法的环化步骤之前任何时间，用保护基(其中R＝PG)保护式(1)中的脯氨酸环氧原子。可以使用任何合适的氧保护基，包括例如，乙酸酯，苯甲酸酯，对硝基苯甲酸酯，萘甲酸酯，卤代乙酸酯，甲氧基乙酸酯，苯基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，特戊酸酯(pivaloate)，丁烯酸酯，甲基碳酸酯，甲氧基甲基碳酸酯，乙基碳酸酯，卤代碳酸酯，对硝基苯基碳酸酯，三异丙基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基异丙基，二乙基异丙基，dimethylthexylsilyl，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯甲基甲硅烷基，二-叔丁基甲基甲硅烷基，三(三甲硅烷基)甲硅烷基，叔丁氧基甲氧基苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，等。环化步骤之后，使用本领域技术人员容易理解的适合于具体保护基的常规脱保护条件，除去化合物(2)中的保护基PG，以获得化合物(3)。
在另一个实施方案中，在置换环化步骤之前，需要纯化式(1)的二烯化合物溶液，以从反应混合物中除去可以抑制环化反应的任何杂质。可以采用该领域技术人员熟知的常规纯化方法。在一个优选实施方案中，通过用氧化铝例如活性氧化铝处理二烯化合物溶液来进行纯化，而后在环化步骤中使用。
步骤(ii)
当A是式(3)中的被保护的羧基时，例如羧酸酯基，可以任选地对式(3)化合物进行脱保护(水解)，以获得相应的游离羧酸化合物，而后进行下一步。可以使用本领域已知的常规水解条件进行水解。在具体的实施方案中，例如，将酯化的式(3)化合物溶于有机溶剂例如THF中，加入合适的水解试剂例如氢氧化锂一水合物(LiOH·H2O)或氢氧化钠(NaOH)，而后加入水。将得到的溶液在从大约35℃至大约50℃的温度下搅拌。反应结束后，将溶液冷却，收集有机层。将合适的溶剂例如乙醇加入到有机层中，调节pH值从大约pH 5至大约pH 6。然后将混合物升温至大约40℃至大约50℃的温度，此时加入水，搅拌溶液，由此式(3)的化合物开始沉淀。当沉淀结束时，将溶液冷却至环境温度，过滤收集式(3)的化合物，洗涤并干燥。
步骤(iii)
该步骤涉及制备式(I)化合物的方法，包括将式(3)化合物与式QUIN化合物反应，以获得式(I)的化合物：
Figure G200680007674820070912D000181
当A是保护的羧基时，任选使式(I)的化合物处于脱保护条件下，以获得其中A是羧基的式(I)化合物；
在得到的式(I)化合物中，当A是羧基时，任选在合适偶合剂例如碳二亚胺试剂、TBTU或HATU的存在下将该化合物与式R11ASO2NH2的氨磺酰偶合，以获得其中A是-C(O)-NH-SO2R11A的式(I)化合物。
在QUIN中的磺酰基上的R基团包括例如，C1-6烷基，C6或C10芳基或杂芳基。优选的R基团是苯基。
通式(3)化合物和QUIN之间的偶合反应典型地在碱的存在下、在合适的溶剂或溶剂混合物中进行。用于该反应的合适碱的例子包括t-BuOK、t-BuONa、t-BuOCs、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和KDMO，t-BuOK和KDMO是优选的碱。用于该反应的合适溶剂的例子包括极性非质子溶剂，例如DMSO、DMF、NMP或其它普通极性非质子溶剂，以及THF及其它中等极性醚，或这些溶剂的合适的混合物。优选的溶剂是DMSO。
优选的温度在0℃和50℃之间(根据溶剂冰点)，最优选在10℃和25℃之间。
在该步骤的又一个优选实施方案中，可以采用下列反应条件：将大环(3)和喹啉QUIN装入烧瓶中，用氮气吹扫(3次)，然后通过注射器加入DMSO。将混合物再次用氮气吹扫(3次)，调节温度至20℃。然后通过注射泵、用1小时向浆液中加入50％KDMO/庚烷。将得到的混合物在氮气氛围中、在～20℃搅拌2小时。然后通过逐滴加入冰HOAc来中止混合物，并搅拌该混合物。然后将反应混合物慢慢地加入水中，引起产物沉淀。然后搅拌浆液，过滤，并将滤饼用水、然后己烷洗涤，将固体干燥。
当A是式(I)中的被保护的羧基时，例如羧酸酯基，可以任选地对式(I)化合物进行脱保护(水解)，以获得相应的游离羧酸化合物。可以使用本领域已知的常规水解条件进行水解。适宜条件与预先步骤(ii)中所讨论的相同。此外，当A是所得到的式(I)化合物中的羧基时，在合适偶合剂例如碳二亚胺试剂、TBTU或HATU的存在下，该化合物可以与式R11ASO2NH2的氨磺酰偶合，以获得其中A是-C(O)-NH-SO2R11A的式(I)的化合物。
III.肽二烯起始原料的制备
上述反应路线中采用的肽二烯起始原料(1)可以使用下面反应路线I至III中列出的方法、由已知的原料合成。
反应路线I-P2-P1的制备
在反应路线I中，肽偶合得到P2-P1-PG(其中PG是氨基-保护基)，可以使用任何常规的肽偶合试剂和本领域已知的方案进行，并且氨基-保护基PG可以是本领域众所周知的任何合适的氨基-保护基。参见，例如，公开在WO 00/09543、WO 00/09558和US 6,608,027B1中的中间体和偶合技术。可以实现式P2-PG和P1化合物之间的肽偶合，例如，在各种本领域已知的条件下，使用常规的肽偶合试剂例如DCC、EDC、TBTU、HBTU、HATU、DMTMM、氰尿酰氯(cyanuric chloride，CC)、甲苯磺酰氯(TsCl)、甲磺酰氯(MsCl)、氯甲酸异丁酯(IBC)、HOBT或HOAT，在非质子溶剂例如二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、NMP、DMSO中。
裂解式P2-P1-PG化合物中的氮保护基的下一步还可以是通过众所周知的技术实现，例如，描述在WO00/09543、WO 00/09558和US 6,608,027B1中的技术。在具体的实施方案中，该方法包括：在各种质子或极性非质子溶剂例如醇、醚、ACN或DCM中，式P2-P1-PG化合物与有机或无机酸例如HCl、H2SO4、TFA、AcOH、MeSO3H的酸水解。
用作起始原料的式P2-PG化合物既可以商购，例如Boc-4(R)-羟基脯氨酸，也可以使用传统方法、由已知的原料制备。在一个实例中，式P2-PG的化合物(其中R是氢，PG是氨基-保护基)可以通过4-羟基脯氨酸的氨基-保护来制备：
Figure G200680007674820070912D000201
在第一步中，使用常规方法，将合适的氨基-保护基引入到4-羟脯氨酸化合物的环氮原子上。例如，可以将化合物溶于合适的溶剂中，使其与合适的氨基-保护基引入试剂反应。例如(不限制其范围)，当Boc(叔丁氧羰基)是所需要的保护基时，在溶剂混合物例如丙酮/水、MIBK/水或THF/水(向其中加入碱例如NaOH，KOH，LiOH，三乙胺，二异丙基乙胺，或N-甲基-吡咯烷)中，使化合物与酸酐Boc2O(或Boc-ON)反应，反应在20-60℃之间的温度下进行。
式P1的化合物可以从WO 00/09543、WO 00/09558和US 6,608,027B1中了解，并且可以通过其中描述的技术来制备。
反应路线II-P3-P2的制备
在反应路线II中，肽偶合得到P3-P2-Me可以使用任何常规的肽偶合试剂和本领域已知的方案来进行。合适的试剂和条件的例子在上面关于反应路线I的肽偶合步骤中列出。
在反应路线II中，随后水解得到P3-P2，可以用碱性水溶液进行，任选含有与H2O可互溶的共溶剂，例如THF、二噁烷、醇或DME或这些共溶剂的组合。优选的溶剂混合物是含有THF作为共溶剂的碱水溶液。可以使用任何水溶性的碱，例如LiOH，NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3等。优选的碱是LiOH。碱的量可以变化，从1至100当量，1-10当量是优选的。碱浓度可以在0.25M至12M的范围，优选1-4M。反应温度可以变化，从-40℃至100℃，-20℃至50℃是优选的。
用于P3与P2-Me的一釜法肽偶合，可以在偶合条件下使用CC或烷基-或芳基-磺酰氯(例如TsCl，MsCl)进行，形成P3-P2-Me，而后通过加入碱性水溶液将产物水解，提供反应路线II的化合物P3-P2，然后可以将其结晶。在这种一釜法中，还可以使用与空间位阻的仲胺形成的盐形式的P3化合物，例如其DCHA盐。
用作起始原料的式P3的取代酸化合物，可以从US专利6,608,027B1中了解，并且可以使用其中描述的技术、从商购原料获得。
反应路线III-(1)的制备
Figure G200680007674820070912D000231
在反应路线III中，得到化合物(1)的肽偶合，可以使用任何常规的肽偶合试剂和本领域已知的方案来进行。合适的试剂和条件的例子在上面关于反应路线I的肽偶合步骤中列出。IBC是反应路线III中优选的肽偶合试剂。
IV.磺化喹啉起始原料的制备
磺化喹啉起始原料QUIN可以按照下面反应路线IV列出的方法、由已知的原料来制备：
反应路线IV
这些羟基取代的喹啉II可以如下转变为砜喹啉QUIN：按照众所周知的卤化方法，使用各种卤化试剂例如通常使用的POX3和PX5，其中X＝F、Cl、Br或I，其中这些试剂在某些情况下可以作为溶剂使用或在与极性非质子溶剂例如DMF或乙腈的组合中使用，首先将它们转化为卤代喹啉化合物III(其中X是卤素)；而后通过与亚磺酸盐RSO2M(其中M是碱金属，例如PhSO2Na)反应，将卤代化合物转化为目标砜喹啉QUIN。
另外，在合适的碱的存在下，在合适的溶剂中，通过II与芳烃磺酰氯化合物RASO2Cl(其中RA是中性或富电子的芳烃基团，例如苯磺酰氯或甲苯磺酰氯)反应，首先产生中间体磺酸酯，II可以在一釜法中转变为砜喹啉。用于该步骤的合适的碱包括叔胺碱，例如N-甲基吡咯烷和二异丙基乙胺，合适的溶剂包括非质子溶剂例如乙腈、THF、甲苯和DMF，优选乙腈。然后在酸性条件(例如在乙酸、三氟乙酸、氢氯酸等的存在下，优选醋酸)，在合适的反应温度例如0至100℃范围内(优选25至50℃)，使得到的物种与亚磺酸盐RSO2M(其中M是碱金属，例如PhSO2Na、PhSO2K或PhSO2Cs)进行原位反应。使用本领域技术人员熟知的传统方法，可以从反应混合物中分离出砜喹啉产物。在一个实施方案中，可以将溶液冷却至室温并加入水，可以结晶出砜喹啉。然后将结晶产物过滤，并使用传统方法冲洗和洗涤。
式(II)的羟基取代的喹啉化合物，可以使用描述在例如WO 00/59929、WO 00/09543和WO 00/09558、美国专利6,323,180B1、US专利6,608,027B1和美国申请公开出版物号2005/0020503A1中的技术、由商购原料合成。
制备某些式(II)的羟基取代的喹啉化合物和其卤化为式(III)化合物的替代步骤在下面反应路线V中列出(其中化合物7是化合物(II)的例子，化合物8是化合物(III)的例子)：
反应路线V
Figure G200680007674820070912D000251
其中每个Alk独立地是C1-C6烷基，X是卤素原子，Z是叔丁基或叔丁基-氧基，并且R6和Het如式I所定义。
在第一步中，用碱和溴化剂处理式1的化合物，以获得化合物2。对于该步骤的常规要求是使用足够强的碱，以形成所需要的二价阴离子。这可以是任何烷基锂，金属酰胺例如二异丙基氨基锂(LDA)，四甲基胡椒锂(lithium tetramethylpiperidide)，金属六甲基二甲硅烷基氨化物(metallohexamethyldisilazide)例如KHMDS，有机锌酸盐，在阳离子-溶剂化物溶剂例如DMSO中的金属醇化物，等。优选的碱是正丁基锂和LDA。可以使用不妨碍二价阴离子形成的任何有机溶剂，例如THF，烷基-THF，二噁烷，烷烃，环烷烃，二烷基醚例如MTBE，环戊基甲醚，二丁醚，等。优选的溶剂是THF、烷基-THF′s和烷烃。二价阴离子形成的温度可以在-100℃和25℃之间，优选介于-30℃和25℃范围中间。溴化试剂可以是含有不稳定溴原子的任何化合物，例如Br2，NBS，溴乙内酰脲，N-溴代酞酰亚胺，溴卤代烷例如1，2-二溴四氯乙烷和全氟烷基溴化物，等。优选的溴化试剂是溴卤代烷。一旦二价阴离子在合适的溶剂中产生，可以加入纯的或在溶液中的溴化试剂，或者可以将二价阴离子加入到纯的或在溶液中的溴化试剂中。优选的方式是将二价阴离子慢慢地加入到在溶液中的溴化试剂中。溴化的温度可以在-100℃和25℃之间，优选介于-30℃和25℃范围中间。
在下一步中，通过用含水酸混合物处理，将化合物2水解，以获得3。可以使用任何含水酸混合物，例如水与[三氟乙酸，氯乙酸例如三氯乙酸，磺酸例如甲磺酸，盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，强酸树脂例如DOWEX 50]的混合物，等。优选的酸是盐酸和硫酸，2-12M浓度，优选至少6M。还可以使用与水可互溶的共溶剂，例如醇例如乙醇、异丙醇，或醚例如DME、二甘醇二甲醚，等。水解可以在0℃和200℃之间进行，优选温度在0℃和100℃之间。
在下一步中，用烷基化腈(Alk-CN)和Lewis酸处理化合物3，以获得化合物4。对于3至4的转化，可以单独或组合使用Lewis酸，例如AlCl3，BCl3，GaCl3，FeCl3和其混合物，等。优选的方法是使用BCl3与AlCl3。可以使用不容易酰化的任何溶剂，例如卤代烃，卤代苯，烷基苯例如甲苯，和烷基腈例如乙腈，优选的溶剂是1，2-二氯乙烷、氯苯和甲苯。反应温度可以在0℃和150℃之间，优选在25℃和75℃之间。
在下一步，用化合物5将化合物4酰化，以获得化合物6。对于4至6的转化，可以通过首先将羧酸5转化为活化型例如酰氯或通过使用标准肽偶合方案来实现酰化。优选的方法是使用草酰氯或亚硫酰氯来产生化合物5的酰氯。然后在任何有机溶剂或水中，在加入或不加入碱的条件下，这种活化物种与苯胺4偶合。优选的溶剂是NMP和THF，优选的碱(如果使用的话)是三乙胺。反应温度可以在-30℃和150℃之间，优选在-20℃和50℃之间。
在下一步，在碱的存在下，将化合物6环化以获得化合物7。可以将化合物6分离和纯化，或者，可以将粗品6在有机溶剂例如NMP中简单地进行环化，直接提供喹诺酮7，在一釜法中进行两步反应。对于反应路线I中的6至7的转化，可以使用能够形成烯醇化物的任何碱，例如t-BuOK、KDMO、LDA等，t-BuOK和KDMO是优选的。可以使用不与烯醇化物反应的任何有机溶剂，例如THF，二噁烷，DMSO，NMP，DME等，NMP、DME和DMSO是优选的。环化可以在25℃和150℃之间的任何温度下进行，50℃至100℃是优选的。
在最后的步骤中，用卤化剂处理羟基喹啉(hydroxoquinoline)化合物7，以获得化合物8。对于反应路线I中的7至8的转化，可以使用许多卤化试剂，例如甲磺酰氯、SOCL2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、HF等，POCl3和SOCL2是优选的。卤化可以在纯的卤化试剂中进行，或在任何不与卤化试剂反应的有机溶剂中进行，例如DME、二甘醇二甲醚、THF、卤代烃等，DME和THF是优选的。反应温度可以在-20℃和150℃之间，优选在25℃至100℃之间。
V.式(I)化合物的优选实施方案
可以通过本发明方法制备的式(I)化合物的优选实施方案包括下面列出的实施方案。
优选实施方案包括如上所述式(I)化合物，其中右侧的环丙基部分选自2个不同的非对映异构体，其中环丙基的1-碳中心具有示范性的结构(i)和(ii)代表的R构型：
Figure G200680007674820070912D000281
相对于酰胺，D是顺式(i)，或        相对于A基团，D是顺式(ii).
在式(I)化合物的一个具体实施方案中，D连接基相对于A基团是顺式构型，如上面结构(ii)所表示的；
W是N；
L0选自H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)C2H5、-N(CH3)C3H7和-N(CH3)CH(CH3)2。
L1和L2每个独立地选自氢，氟，氯，溴，-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7和-OCH(CH3)2，
R2是H，C1-6硫烷基，C1-6烷氧基，苯基或选自下列的Het：
其中R6是H，C1-6烷基、NH-R7、NH-C(O)-R7、NH-C(O)-NH-R7，
其中每个R7独立地是：H，C1-6烷基，或C3-6环烷基或R6是NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基；
R3是NH-C(O)-R10、NH-C(O)-OR10或NH-C(O)-NR10，其中在所有情况下R10是C1-6烷基，或C3-6环烷基；和
D是6至8个原子的不饱和亚烷基链；
R4是H或C1-6烷基；
A是羧酸，或其可药用盐或酯。
在式(I)化合物的另一个具体实施方案中，D连接基相对于A基团是顺式构型，如上面结构(ii)所表示的；
W是N；
L0选自H、-OH、-OCH3和-N(CH3)2；
L1和L2中的一个是-CH3，-F，-Cl或-Br，L1和L2中的另一个是H，或L1和L2两者都是H；
R2是
Figure G200680007674820070912D000291
或
Figure G200680007674820070912D000292
其中R6是NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地是：C1-6烷基，或C3-6环烷基；
R3是NH-C(O)-OR10，其中R10是C1-6烷基，或C3-6环烷基；
R4是H或C1-6烷基；
D是具有一个双键的7个原子的不饱和亚烷基链；和
A是羧酸，或其可药用盐或酯。
在另一个具体实施方案中，式(I)的化合物具有下面的式(I’)：
Figure G200680007674820070912D000293
L0是-OCH3；
L1是-CH3、-F、-Cl或-Br，并且L2是H，或L1和L2两者都是H；
R6是NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地是：C1-6烷基或C3-6环烷基；
R10是丁基、环丁基或环戊基；
A是羧酸，或其可药用盐或酯。
下表列出了式(I)化合物的代表性化合物。下式的化合物：
Figure G200680007674820070912D000301
其中L0、L1、L2和R2如下面所定义：
Figure G200680007674820070912D000302
Figure G200680007674820070912D000311
下表列出了式(I)化合物的其它代表化合物。下式的化合物：
Figure G200680007674820070912D000312
其中位置14与环丙基的键相对于COOH是顺式的，所述13-14双键是顺式的，R13、R4和R2如下所定义：
Figure G200680007674820070912D000313
Figure G200680007674820070912D000321
Figure G200680007674820070912D000331
式(I)化合物的其它代表性体化合物可以在美国专利6,608,027B1中找到。
VI.式QUIN化合物的优选实施方案
可用于本发明方法的式QUIN化合物的优选实施方案，包括下面列出的实施方案，即相应于如上所述式(I)化合物的那些优选实施方案。
在式QUIN化合物的一个实施方案中：
W是N；
L0选自H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)C2H5、-N(CH3)C3H7和-N(CH3)CH(CH3)2。
L1和L2每个独立地选自氢，氟，氯，溴，-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7和-OCH(CH3)2，
R2是C1-6硫烷基，C1-6烷氧基，或选自下列的Het：
Figure G200680007674820070912D000341
其中R6是H，C1-6烷基，NH-R7，NH-C(O)-R7，NH-C(O)-NH-R7，
其中每个R7独立地是：H，C1-6烷基，或C3-6环烷基；
或R6是NH-C(O)-OR8，其中R8是C1-6烷基；
R是C6或C10芳基。
在式QUIN化合物的另一个具体实施方案中：
W是N；
L0选自H、-OH、-OCH3和-N(CH3)2；
L1和L2中的一个是-CH3，-F，-Cl或-Br，并且L1和L2中的另一个是H，或L1和L2两者都是H；
R2是
Figure G200680007674820070912D000342
或
Figure G200680007674820070912D000343
其中R6是NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地是：C1-6烷基，或C3-6环烷基；
R是C6或C10芳基。
在另一个具体实施方案中，式QUIN的化合物具有下式：
Figure G200680007674820070912D000351
L0是-OCH3；
L1是-CH3、-F、-Cl或-Br，并且L2是H，或L1和L2两者都是H；
R6是NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地是：C1-6烷基或C3-6环烷基；
R是C6或C10芳基。
下列表列出了式QUIN化合物的代表性合物。下式的化合物：
Figure G200680007674820070912D000352
其中Ph是苯基，并且L0、L1、L2和R2如下面所定义：
Figure G200680007674820070912D000353
Figure G200680007674820070912D000361
下表列出了式QUIN化合物的其它代表性合物。下式的化合物：
Figure G200680007674820070912D000362
其中Ph是苯基，并且R2如下所定义：
Figure G200680007674820070912D000363
Figure G200680007674820070912D000371
Figure G200680007674820070912D000381

Claims (11)

1.制备下式(I)化合物的方法：
Figure FFW00000066551100011
其中
D连接基相对于A基团是顺式构型，如下面结构(ii)所表示的：
Figure FFW00000066551100012
W是N；
L0选自H、-OH、-OCH3和-N(CH3)2；
L1和L2中的一个是-CH3，-F，-Cl或-Br，L1和L2中的另一个是H，或L1和L2两者都是H；
R2是
Figure FFW00000066551100013
其中R6是NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地是：C1-6烷基，或C3-6环烷基；
R3是NH-C(O)-OR10，其中R10是C1-6烷基，或C3-6环烷基；
R4是H或C1-6烷基；
D是具有一个双键的7个原子的不饱和亚烷基链；和
A是羧酸，或其可药用盐或酯；
所述方法包括：式(3)的化合物与式QUIN的化合物反应，其中R3、R4、D、A、L0、L1、L2、W和R2如上面式(I)所定义，R是C1-6烷基、C6或C10芳基或杂芳基，以获得式(I)的化合物：
Figure FFW00000066551100021
当A在式(I)中是被保护的羧基时，任选使式(I)的化合物处于脱保护条件下，以获得其中A是羧基的式(I)化合物。
2.按照权利要求1的方法，其中该方法是在碱的存在下、在合适的溶剂或溶剂混合物中进行的。
3.按照权利要求2的方法，其中碱是t-BuOK、t-BuONa、t-BuOCs、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或KDMO，其中溶剂是DMSO、DMF、NMP或THF。
4.按照前述权利要求的任一项的方法，其中式(I)的化合物具有下面的式(I’)：
Figure FFW00000066551100022
L0是-OCH3；
L1是-CH3、-F、-Cl或-Br，并且L2是H，或L1和L2两者都是H；
R6是NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地是：C1-6烷基或C3-6环烷基；
R10是丁基、环丁基或环戊基；
A是羧酸，或其可药用盐或酯。
5.下式QUIN的化合物：
Figure FFW00000066551100031
其中：
W是N；
L0选自H、-OH、-OCH3和-N(CH3)2；
L1和L2中的一个是-CH3，-F，-Cl或-Br，L1和L2中的另一个是H，或L1和L2两者都是H；
R2是
Figure FFW00000066551100032
其中R6是NH-R7或NH-C(O)-R7，其中R7独立地是：C1-6烷基，或C3-6环烷基；
R是C6或C10芳基。
6.制备根据权利要求5的式QUIN化合物的方法，所述方法包括：
Figure FFW00000066551100033
将化合物II与卤化剂反应，以获得式III的化合物，其中X是卤素原子，而后将式III的化合物与亚磺酸盐RSO2M反应，其中M是碱金属，以获得化合物QUIN，其中L0、L1、L2、W、R2和R如权利要求5中定义。
7.按照权利要求6的方法，其中卤化剂选自POX3和PX5，其中X＝F、Cl、Br或I，其中亚磺酸盐RSO2M是PhSO2Na。
8.制备根据权利要求5的式QUIN化合物的方法，所述方法包括：
Figure FFW00000066551100041
在合适碱的存在下，在合适的溶剂中，将化合物II与芳烃磺酰氯化合物RASO2Cl反应，其中RA是中性或富电子的芳烃基团，而后在酸的存在下，使得到的化合物与亚磺酸盐RSO2M反应，其中M是碱金属，以获得化合物QUIN，其中L0、L1、L2、W、R2和R如权利要求5中定义。
9.按照权利要求8的方法，其中在第一步中，芳烃磺酰氯化合物RASO2Cl是苯磺酰氯或甲苯磺酰氯，碱是N-甲基吡咯烷或二异丙基乙胺，溶剂选自乙腈、THF、甲苯和DMF；在第二步中，酸是醋酸、三氟乙酸或氢氯酸，并且亚磺酸盐RSO2M是PhSO2Na、PhSO2K或PhSO2Cs。
10.权利要求5的化合物，其选自下列化合物：
其中Ph是苯基，并且L0、L1、L2和R2如下面所定义：
Figure FFW00000066551100043
11.权利要求5的化合物，其中所述的化合物为权利要求10中的化合物#315。
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