BRPI0607817B1 - compostos macrocíclicos e seu processo de preparação - Google Patents
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Abstract
processo para a preparação de compostos macrocíclicos. a presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto macrocíclico de fórmula (i) onde um composto macrocíclico hidroxil-substituído de fórmula (3) é reagido com um composto sulfonil-substituído de fórmula quin: os compostos de fórmula (i) são agentes ativos potentes para o tratamento de infecção pelo vírus da hepatite o (hcv).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS MACROCÍCLICOS E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO".
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US N° 60/659.696, depositado em 8 de março de 2005.
Antecedentes da Invenção Campo Técnico A presenteinvenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de compostos macrocíclicos úteis como agentes para o tratamento de infecções pelo vírus da hepatite C (HCV).
Informação antecedente Os compostos macrocíclicos da fórmula (I) a seguir e métodos para sua preparação são conhecidos através de: Tsantrizos et al., Patente US N° 6.608.027 B1; Llinas Brunet et al., Publicação do Pedido US N° 2003/0224977 A1; Llinas Brunet et al., Publicação do Pedido US N° 2005/0075279 A1; Llinas Brunet et al., Publicação do Pedido US N° 2005/0080005 A1; Brandenburg et al., Publicação do Pedido US N° 2005/0049187 A1; e Samstag et al., Publicação do Pedido US N° 2004/0248779 A1: onde W é CH ou N, L0 é H, halo, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C3-6 cicloalcóxi, hidróxi, ou N(R23)2, onde cada R23 e índependentemente H, Ci-6 alquila ou C3.6 cicloalquila; L1, L2 são cada um índependentemente H, halogênio, C1-4 alquila, -O-Ci.4alquila, ou -S-Ci-4alquila (o enxofre estando em qualquer estado oxidado); ou L° e L’ ou L° e L2 podem ser covalentemente ligados para formar junto com os dois átomos de C aos quais estão ligados um anel carbocíclico de 4, 5 ou 6 membros onde um ou dois (no caso de um anel de 5 ou 6 membros) grupos -CH2- não estando diretamente ligados um ao outro, podem ser independentemente um do outro substituídos com -O- ou NRa onde Ra é H ou Ci-4alquila; e onde o referido anel é opcionalmente mono- ou dissubstituído com Ci-4 alquila; R2 é H, halo, Ci-6 alquila, C3-6 cicloalquila, Ci-6 haloalquila, Ci-6 tioalquila, Ci-6 alcóxi, C3.6 cicloalcóxi, C2-7 alcóxi-Ci.6alquila, C6ouCw arila ou Het, onde Het é um heterociclo saturado ou insaturado de cinco, seis ou sete membros contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; a referida cicloalquila, arila ou Het sendo substituída com R6, onde R6 é H, halo, Ci-θ alquila, C3.6 cicloalquila, Ci-6 alcóxi, C3-6 cicloalcóxi, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; ou NH-C(O)-NH-R7, onde cada R7 é Índependentemente: H, Ci-6 alquila ou C3.6 cicloalquila; ou R6 é NH-C(O)-OR8 onde R8 é Ci-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R3 é hidróxi, NH2, ou um grupo de fórmula - NH-R9, onde R9 é C6 ouCio arila, heteroarila, -C(O)-R10, -C(O)-NHR10 ou -C(O)-OR10, onde R10 é Ci-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; D é uma cadeia alquileno insaturada de 5 a 10 átomos; R4 é H, ou de um a três substituintes em qualquer átomo de carbono, da referida cadeia D, o referido substituinte independente mente ~ selecionado de: Ci-6 alquila, C-|.6 haloalquila, Ci-6 alcóxi, hidróxi, halo, amina, oxo, tio, e Ci-6 tioalquila; e A é uma amida de fórmula -C(O)-NH-R11, onde R11 é selecionado de: Ci-8 alquila, Ό3-6 cicloalquila, C6 ou C10 arila; C7-16 aralquila e SO2R11A onde R11A é Ci.e alquila, C3-7 cicloalquila ou Ci-6 alquil-C3-7 cicloalquila; ou A é um ácido carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos de fórmula (I) estão descritos nos documentos de patente acima mencionados como sendo agentes ativos para o tratamento de infecções pelo vírus da hepatite C (HCV). Os métodos descritos para a preparação desses compostos incluem muitas etapas de síntese. O problema abordado pela presente invenção é fornecer um processo prático e econômico que permite a produção eficiente desses compostos com um número mínimo de etapas e com rendimento total suficiente.
Breve Sumário da Invenção Foi descoberto que os compostos de fórmula (I) descritos acima podem ser preparados de forma mais eficiente se a síntese for realizada usando a seguinte etapa de substituição sintética essencial onde um composto macrocíclico de fórmula (3) é reagido com uma composto sulfonil-substituído de fórmula QUIN: e quando A for um grupo ácido carboxílico protegido, opcionalmente submeter 0 composto de fórmula (I) a condições de desproteção para obter um composto de fórmula (I) onde A é um grupo ácido carboxílico;
e quando A tor um grupo ácido carboxílico no composto de fórmula (I) resultante, opcionalmente acoplando este composto com uma sulfonamida de fórmula R11ASO2NH2 na presença de um agente de acoplamento adequado, tais como reagentes tipo carbodiimida, TBTU ou HATU, para obter um composto de fórmula (I) onde A é -C(O)-NH- SO2R11A
Neste processo tampouco ocorre inversão de configuração no grupo hidroxila da porção prolina o que torna ainda a abordagem mais direta e minimiza problemas de estereocontrole, e o bloco de construção quinolina é incorporado na molécula já no final do processo minimizando assim as perdas de um intermediário dispendioso. A presente invenção refere-se portanto a um processo de síntese para a preparação de compostos de fórmula (I) usando as sequências de síntese descritas neste relatório; etapas individuais particulares deste processo; e intermediários individuais particulares usados neste processo. Descrição Detalhada da Invenção Definição dos termos e convenções usados Os termos não especificamente definidos nesta invenção têm os significados que seriam dados aos mesmos pelo versado na técnica tendo em vista a descrição e o contexto. Conforme usado neste relatório, no entanto, a menos que de outra forma especificado, os termos a seguir têm o significado indicado e as convenções a seguir são associadas.
Nos grupos, radicais ou porções definidos abaixo, o número de átomos de carbono geralmente está especificado antes do grupo, por exemplo, Ci-6 alquila significa um grupo ou radical alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, para grupos compreendendo dois ou mais subgrupos, o grupo mencionado por último é o ponto de ligação do radical, por exemplo, "tioalquila" significa um radical monovalente da fórmula HS-Alk-. A menos que de outra forma especificado abaixo, as definições convencionais dos termos, e as_valências atômicas estáveis convencionais são presumidas e obtidas em todas as fórmulas e grupos. O termo "Ci-6 alquila" conforme usado neste relatório, seja isolado ou em combinação com outro substituinte, significa substituintes alquila de cadeia acíclica, reta ou ramificada contendo de 1 a seis átomos de carbono e inclui, por exemplo, metila, etila, propila, butila, hexila, 1-me-tiletila, 1 -metilpropila, 2-metilpropila, e 1,1 -dimetiletila. O termo "C3-6 cicloalquila" conforme usado neste relatório, seja isolado ou em combinação com outro substituinte, significa um substituinte cicloalquila contendo de três a seis átomos de carbono e inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. O termo "cadeia alquileno insaturada" conforme usado neste relatório significa um substituinte alquenil divalente derivado da remoção de um átomo de hidrogênio de cada extremidade de um hidrocarboneto alifático de cadeia reta ou ramificada mono- ou poli-insaturado e inclui, por exemplo: -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH- e -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-. O termo "Ci-6 alcóxi" conforme usado neste relatório, seja isolado ou em combinação com outro substituinte, significa o substituinte alquil-O- onde alquila é como definido acima contendo até seis átomos de carbono. Alcóxi inclui metóxi, etóxi, propóxi, 1-metiletóxi, butóxi e 1,1-dime-tiletóxi. Este último substituinte é comumente conhecido como terc-butóxi. O termo "C3-6 cicloalcóxi" conforme usado neste relatório, seja isolado ou em combinação com outro substituinte, significa o substituinte C3-6 cicloalquil-O- contendo de 3 a 6 átomos de carbono. O termo "C2-7 alcóxi-Ci-6alquÍla" conforme usado neste relatório, significa o substituinte C2-7 alquil-O-Cve alquila onde alquila é como definido acima contendo até seis átomos de carbono. O termo "haloalquila" conforme usado neste relatório significa conforme usado neste relatório, seja isolado ou em combinação com outro substituinte, significa substituintes alquila de cadeia acíclica, reta ou ramificada tendo um ou mais hidrogênios substituídos por um halogênio selecionado de bromo, cloro, flúor ou iodo. . - O- termo "tioalquila" eonforme usado neste réTatorrõ significa conforme usado neste relatório, seja isolado ou em combinação com outro substituinte, significa substituintes alquila de cadeia acíclica, reta ou ramificada contendo um grupo tiol (HS) como substituinte. Um exemplos de um grupo iiuaiquiia e um grupo tiopropiia, por exemplo, HS-CH2CH2CH2- é um exemplo de um grupo tiopropiia. O termo "C6 ou Cw arila" conforme usado neste relatório, seja isolado ou em combinação com outro substituinte, significa seja um sistema monocíclico aromático contendo 6 átomos de carbono ou um sistema bicíclico aromático contendo 10 átomos de carbono. Por exemplo, arila inclui um sistema de anel fenila ou naftila. O termo "C7-16 aralquila" conforme usado neste relatório, seja isolado ou em combinação com outro substituinte, significa uma arila como definida acima ligado através de um grupo alquila, onde alquila é como definida acima contendo de 1 a t átomos de carbono. Aralquila inclui por exemplo benzila e butilfenila. O termo "Het" conforme usado neste relatório, seja isolado ou em combinação com outro substituinte, significa um substituinte monovalente derivado por remoção de um hidrogênio de um heterociclo saturado ou insaturado (inclusive aromático) de cinco, seis ou sete membros contendo átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de heterociclos adequados incluem: tetrahidrofurano, tiofeno, diazepina, isoxazol, piperidina, dioxano, morfolina, pirimidina ou O termo "Het " também inclui um heterociclo como definido acima fundido a um ou mais outros ciclos seja um heterociclo ou um carboctclo, cada um deles podendo ser saturado ou insaturado. Um tal exemplo inclui tiazol[4,5-b]-piridina. Embora geralmente coberto pelo termo "Het", o termo "heteroarila" conforme usado neste relatório define precisamente um heterociclo insaturado para_o qual as ligações duplas formam um sistema aromático. Exemplos adequados de sistema heteroaromático incluem: quinolina, indol, piridina, O termo "oxo" significa o grupo de ligação dupla (=O) preso como substituinte. O termo "tio" significa o grupo de ligação dupla (=S) preso como substituinte.
Em geral, todas as formas tautoméricas e formas isoméricas e misturas, sejam isômeros geométricos ou isômeros óticos individuais ou misturas racêmicas ou não-racêmicas de isômeros, de uma estrutura química ou composto estão abrangidas, a menos que a estereoquímica ou forma isomérica específica esteja especificamente indicada no nome ou na estrutura do composto. O termo "éster farmaceuticamente aceitável" conforme usado neste relatório, seja isolado ou em combinação com outro substituinte, significa ésteres do composto de fórmula I onde qualquer das funções carboxil da molécula, mas de preferência o terminal carbóxi, é substituída por uma função alcoxicarbonil: onde a porção R do éster é selecionada de alquila (por exemplo metila, etila, n-propila, t-butila, n-butila); alcoxialquila (por exemplo metoximetila); alco-xiacila (por exemplo acetoximetila); aralquila (por exemplo benzila); arilo-xialquila (por exemplo fenoximetila); arila (por exemplo fenila), opcionalmente substituída com halogênio, Ci-4 alquila ou Ci-4 alcóxi. Outros ésteres adequados como pró-fármaco são encontrados em Design of Prodrugs, _ _ _ Bundgãard; R. Ed. Elsevier (1985) aqui incorporado a título de referência.
Estes ésteres farmaceuticamente aceitáveis geralmente são hidrolisados in vivo quando injetados em um mamífero e transformados na forma ácido do composto de fórmula I.
Com relação aos ésteres descritos acima, a menos que de outra forma especificado, qualquer porção alquila presente contém vantajosamente 1 a 16 átomos de carbono, particularmente 1 a 6 átomos de carbono. Qualquer porção arila presente em tais ésteres compreende vantajosamente um grupo fenila.
Em particular os ésteres podem ser um Ci-w alquila éster, um benzila éster não-substituído ou um benzila éster substituído com pelo menos um halogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, nitro ou trifluormetila. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" conforme usado neste relatório inclui os sais derivados de bases farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de bases adequadas incluem colina, etanolamina e etileno-diamina. Sais de Na+, K+, e Ca++ também são considerados dentro do escopo da invenção (vide também Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sei., (1977), 66, 1-19, aqui incorporado a título de referência).
As substâncias químicas a seguir podem ser indicadas por estas abreviações: Abreviação Nome químico ACN Acetonitrila Boc Terc-butoxilcarbonila DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC 1,3-DiciclohexilcarbodiÍmida DCHA Diciclohexilamina DCM Diclorometano DIPEA Diisopropiletilamina ou base de Hünig DMAP Dimetilaminopiridina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DMTMM cloreto dê 4-(4,6-Dimetóxi-1 t3,5-triazin-2-ila)-4-metilmorfolínio EDC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropila)-3-etilcarbodiinida HATU hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-ila)-N,N’,N’-tetra- metilurônio HBTU hexafluorfosfato de O-Benzotriazol-1 -Η-Ν,Ν,’,Ν’- tétrametiturônio HOAT 1 -Hidróxi-7-azabenzotriazol HOBT 1 -Hidroxibenzotriazol IPA Álcool isopropílico KDMO 3,7-dimetil-3-octanóxido de potássio MCH Metilciclohexano MIBK 4-Metil-2-pentanona NMP 1 -Metil-2-pirrolidinona SEH 2-etilhexanoato de sódio TBTU tetrafluorborato de O-(Benzotriazol-1-ila)-N,N,N',N'- tetrametilurônio THF Tetrahidrofurano THP Tris-hidroximetilfosfina TKC Cloreto de tetracis hidroximetil fosfônio Modalidades da Invenção Nos esquemas de síntese abaixo, a menos que de outra forma especificado, todos os grupos substituintes nas fórmulas químicas têm os mesmos significados que aqueles na fórmula (I). Os reagentes usados nos esquemas de síntese descritos abaixo podem ser obtidos da maneira aqui descrita, ou se não descrito neste relatório, encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis por métodos conhecidos na literatura. Certos materiais de partida, por exemplo, podem ser obtidos por métodos descritos nos Pedidos de Patente Internacional WO 00/59929, WO 00/09543 e WO 00/09558, na Patente US 6.323.180 B1 e na Patente US 6.608.027 B1.
As condições de reação e os tempos de reação ideais podem variar dependendo dos reagentes particulares usados. A menos que de outra especificado, os solventes, as temperaturas, as pressões ê outras co"hdi-_ ções de reação podem ser facilmente selecionados pelo versado na técnica para obter resultados ideais para uma reação particular. Tipicamente, o progresso da reação pode ser monitorado por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), se desejado, e os intermediários e produtos podem ser purificados por cromatografia sobre sílica-gel e/ou por recristalização. I. Método de síntese geral de múltiplas etapas Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método geral de síntese em múltiplas etapas para preparar os compostos de fórmula (I). Especificamente, esta modalidade refere-se a um processo para preparar um composto da fórmula (I) a seguir: onde W é CH ou N, L° é H, halo, Ci-6 alquila, C3.6 cicloalquila, Ci-6 haloalquila, Ci-6 alcóxi, C3.6 cicloalcóxi, hidróxi, ou N(R23)2, onde cada R23 é índependentemente H, Ci.6 alquila ou C3.6 cicloalquila; L1, L2 são cada um índependentemente H, halogênio, CV4 alquila, -O-Ci.4alquita, ou -S-Ci-4alquila (o enxofre estando em qualquer estado oxidado); ou L° e L1 ou L° ê L2 podem ser Covalentemente ligados para formar junto com os dois átomos de C aos quais estão ligados um anel carbocíclico de 4, 5 ou 6 membros onde um ou dois (no caso de um anel de 5 ou 6 membros) grupos -CH2- não estando diretamente ligados um ao outro, podem ser independentemente um do outro substituídos com -O- ou NRa onde Ra é H ou Ci-4alquita, e onde o referido anel é opcionalmente mono- ou dissubstituído com alquila; R2 é H, halo, Ci-6 alquila, C3-6 cicloalquila, Ci-6 haloalquila, C-i-6 tioalquila , Ci-6 alcóxi, C3.6 cicloalcóxi, C2-7 alcóxi-Cvealquila, Οθ ou Cw arila ou Het, onde Het é um heterociclo saturado ou insaturado de cinco, seis ou sete membros contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; a referida cicloalquila, arila ou Het sendo substituída com R6, onde R6 é H, halo, Ci-6 alquila, C3-6 cicloalquila, Ci-6 alcóxi, C3-6 cicloalcóxi, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7; ou NH-C(O)-NH-R7, onde cada R7 é independentemente: H, CV6 alquila ou C3-6 cicloalquila; ou R6 é NH-C(O)-OR8 onde R8 é C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R3 é hidróxi, NH2l ou um grupo de fórmula - NH-R9, onde R9 é C6 ou Cw arila, heteroarila, -C(O)-R10, -C(O)-NHR10 ou -C(O)-OR10, onde R10 é C1-6 alquila ou C3.6 cicloalquila; D é uma cadeia alquileno insaturada de 5 a 10 átomos; R4 é H, ou de um a três substituintes em qualquer átomo de carbono da referida cadeia D, 0 referido substituinte independentemente selecionado de: Cve alquila, Ci-6 haloalquila, Ci-6 alcóxi, hidróxi, halo, amina, oxo, tio, e C1-6 tioalquila; e A é uma amida de fórmula -C(O)-NH-R11, onde R11 é selecionado de: C1-8 alquila, C3.6 cicloalquila, C6ou Cw arila; C7-i6 aralquila e SO2R11A onde R11A é Ci-8 alquila, C3.7 cicloalquila ou C1-6 alquil-C3-7 cicloalquila; ou A é um ácido carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; o referido processo compreendendo as seguintes etapas: (i) quando R = PG e PG é um grupo protetor, ciclizar 0 composto dieno de fórmula (1) na presença de um catalisador adequado para obter um composto de fórmula (2) e subsequentemente submeter o compos- ίο de fórmula (2) a condiçoes de desproteção para obter um composto de fórmula (8); ou quando R - H, cíclizar o composto dieno de fórmula (1) na presença de um catalisador adequado para obter um composto de fórmula (3): onde A, D, R3 e R4 são como definidos para a fórmula (I) acima, R é hidrogênio ou PG onde PG é um grupo protetor, n é um inteiro de 0 a 2, e D1 = D - (n+2); (ii) quando A é um grupo ácido carboxílico protegido na fórmula (3), opcionalmente submeter o composto de fórmula (3) a condições de desproteção para obter um composto de fórmula (3) onde A é um grupo ácido carboxrtico; ê (iii) reagir um composto de fórmula (3) com um composto de fórmula QUIN, onde R3, R4, D, A, L°, L1, L2, W e R2 são como definidos para a fórmula (I) acima, e R é Ci.6alquila, C6 ou Cio arila ou heteroarila, para ob- ter um composto de formula (I): e quando A é um grupo ácido carboxílico protegido na fórmula (I), opcionalmente submeter o composto de fórmula (I) a condições de desproteção para obter um composto de fórmula (I) onde A é um grupo ácido carboxílico; e quando A é um grupo ácido carboxílico no composto de fórmula (1) resultante, opcionalmente acoplando este composto com uma sulfo-namida de fórmula RUASO2NH2 na presença de um agente de acoplamento adequado, tat como reagentes tipo carbodiimida, TBTU ou HATU, para obter um composto de fórmula (1) onde A é -C(O)-NH- SO2R11A. IL As etapas individuais do método de síntese Modalidades adicionais da invenção referem-se às etapas individuais do método de síntese geral de múltiplas etapas descrito acima e aos intermediários individuais usados nessas etapas. Essas etapas e intermediários individuais da presente invenção estão descritos em detalhes abaixo.
Todos os grupos substituintes nas etapas descritas abaixo são como definidos no método geral de múltiplas etapas acima.
Etapa (I) Esta etapa refere-se a ciclizar o composto dieno de fórmula (1) na presença de um catalisador adequado para obter um composto de fórmula (2) quando—— R = um grupo protetor e subseqüentemente submeter o composto de fórmula (2) a condições de desproteção para obter um composto de fórmula (3); ou quando R=H, ciclizar o composto dieno de fórmula (1) na presença de um catalisador adequado para obter diretamente um composto de fórmula Catalisadores de fechamento de anel adequados para esta etapa de ciclização incluem catalisadores à base de rutênio, bem como os catalisadores à base de molibdênio (catalisadores de Schrock e catalisadores de Schrock modificados) e à base de tungstênio comumente usados. Por e-xemplo, qualquer um dos catalisadores à base de rutênio bastante conhecidos usados em reações de metátese de olefinas, tal como o catalisador de Grubb (primeira e segunda geração), o catalisador de Hoveyda (primeira e segunda geração) e o catalisador de Nolan, podem ser usados com ajuste apropriado das condições de reação que venham a ser“ necessárias para permitir que ocorra o fechamento do anel, dependendo do catalisador particular que é selecionado.
Catalisadores à base de rutênio adequados para a etapa de ciclização incluem, por exemplo, os compostos de fórmula A, B, C, D ou E: onde X1 e X2 cada um índependentemente representam um ligante aniônico, L1 representa um ligante doador de elétrons neutro que é ligado ao átomo de rutênio e é opcionaimente ligado ao grupo fenila, e _____________L2 representa um ligante doador de elétrons neutro que é ligado — ao átomo de rutênio; e R5 é selecionado de um ou mais substituintes no anel benzeno, cada substituinte independentemente selecionado de hidrogênio, Cv 6alquila, haloCi-6alquila( HS-C-i-6alquila, HO-Ci-6alquila, perflúorCi-6alquila, C3-6 cicloalquila, Ci-6alcóxi, hidroxila, halogênio, nitro, imino, oxo, tio ou arila; e onde X2 e L2 podem opcionalmente formar juntos um ligante bi-dentado quelante.
Em uma modalidade mais específica, 0 catalisador à base de rutênio é um composto de fórmula (A-1) ou (A-2): onde: L1 é um grupo fosfina trissubstituída da fórmula PR3 , onde R é selecionado de Ci^alquila e C3-8Cicloalquila, L2 é um grupo fosfina trissubstituída da fórmula PR3 , onde R é selecionado de Ci-ealquila e Cs-gcicloalquila, ou L2 é um grupo da fórmula A ou B: onde R7 e R8 cada um independentemente representam um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci.e alquila, C2-e alquenila, C6-12 arila ou C6-i2aril-Ci.e alquila; e _ R9 e R10 cada um independentemente representam um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-6 alquila, C2-e alquenila, Ce-12 arila ou Ce-12 aril-Ci-6 alquila, cada um sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos selecionados de hidrogênio, Ci-6aiquila, haloCi-6alquila, HS-C1-6 al- qutia, HO-C^alquila, perflúorC^alquila, C3-e cicloalquila, Cv6alcóxi, hidroxi-ia, halogênio, nitro, Imino, oxo, tio ou arila; X1 e X2 cada um independentemente representam um átomo de halogênio; R5 representa hidrogênio ou nitro; e R6 representa um grupo Ci-6 alquila.
Em uma outra modalidade mais específica, o catalisador à base de rutênio é selecionado de: 1a geração do catalisador de Hoveyda 2a geração do catalisador de Hoveyda 1a geração do catalisador Grubb 2a geração do catalisador de Grubb onde Ph é fenila e Mes é 2,4,6-trimetilfenila.
Catalisadores à base de rutênio úteis para a etapa de ciclização por metátese, tais como aqueles mencionados acima, são todos catalisadores conhecidos que podem ser obtidos por técnicas de síntese conhecidas.
Por exemplo, vide as referências a seguir para exemplos de catalisadores à base de rutênio adequados: Organometaf/ics 2002, 21, 671; 1999, 18, 5416; e 1998, 17, 2758; J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543; 1999, 121, 791; 1999, 121, 2674; 2002, 124, 4954; 1998, 120, 2484; 1997, 119, 3887; 1996, 118, 100; e 1996, 118, 9606 J. Org. Chem. 1998, 63, 9904; e 1999, 64, 7202;
Artgew. Chem. int. Ed. Engl. 1998, 37, 2685; 1995, 34, 2038; 2000, 39, 3012 e 2002, 41, 4038;
Patentes US 5.811.515, 6.306.987 B1, e 6.608.027 B1 Em uma outra modalidade específica da presente invenção a reação de fechamento do anel é realizada em um solvente a uma temperatura na faixa de cerca de 20° a cerca de 120°C. Qualquer solvente que seja adequado para a reação de metátese por fechamento do anel pode ser usado. Exemplos de solventes adequados incluem alcanos, tais como n-pentano, n-hexano ou n-heptano, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno, hidrocarbonetos clorados tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano ou dicloroetano, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, 3-metil-tetrahídrofurano, éter ciclopentil metílico, éter metil terc-butílico, éter dimetílico, álcool metílico, dioxano, acetato de etila e acetato de terc-butila.-----------—------------------------- — Em uma outra modalidade específica da presente invenção é realizada a reação de fechamento do anel onde a proporção molar do composto dieno (1) para o catalisador varia de 1000 : 1 a 100 : 1, de pre- ierencia de 500 : 1 ao 110 : 1, em particular de 250 : 1 a 150 : 1.
Em uma outra modalidade específica da presente invenção a reação de fechamento do anel é realizada a uma proporção do composto dieno (1) para o solvente na faixa de 1 : 400 em peso a 1 : 25 em peso, de preferência de 1 : 200 em peso a 1 : 50 em peso, em particular de 1 : 150 em peso a 1 : 75 em peso.
Em uma outra modalidade específica da presente invenção a reação de fechamento do anel é realizada pela adição em porções do catalisador na faixa de 2 a 6 porções, de preferência de 3 a 5 porções. O versado na técnica pode facilmente otimizar a etapa de ciclização selecionando e ajustando as condições apropriadas adequadas para o catalisador de fechamento do anel particular selecionado. Por exemplo, dependendo do catalisador selecionado pode ser preferível efetuar a etapa de ciclização a uma temperatura elevada, por exemplo, maior que 90°c, embora temperaturas mais baixas também possam ser possíveis com a adição de um ativador tal como halogeneto de cobre (CuX, onde X é halogênio) à mistura reacional.
Em uma modalidade particular desta etapa, o composto de fórmula (1) é dissolvido em um solvente orgânico desgaseificado (tal como tolueno ou diclorometano) até uma concentração abaixo de cerca de 0,02 M, e em seguida tratado com um catalisador à base de rutênio tal como um catalisador de Hoveyda, a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 110°C até o término da reação. Parte do rutênio metálico ou todo ele pode ser removido da mistura reacional por tratamento com um varredor de metal pesado adequado, tal como THP ou outros agentes sabidamente varredores de metais pesados. A mistura reacional é em seguida lavada com água e a camada orgânica é separada e lavada. A solução orgânica resultante pode ser descoforida, tal como pela adição de carvão ativo com subseqüente fil-tração.
Em uma modalidade, o átomo de oxigênio do anel prolina na fórmula (1) fora protegido com um grupo protetor (onde R = PG) em algum momento antes da etapa de ciclização usando técnicas convencionais.
Qualquer grupo protetor de oxigênio adequado pode ser usado incluindo, por exemplo, acetato, benzoato, para-nitro bènzoato, naftoatos, acetato de halogênio, metoxiacetato, acetato de fenila, fenóxi acetato, pivaloato, croto-nato, carbonato de metila, carbonato de metoximetila, carbonato de etila, carbonato de halogênio, carbonato de para-nitro fenila, triisopropil silila, trietil silila, dimetilísopropila, dietilisopropila, dimetiltexilsilila, f-butildimetilsilila, f-bu-tildifenilsilila, tribenzilsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila, di-í-butilmetilsilila, tris(tnmetilsilila)silila, t-butoximetoxífenilsilila, Fbutoxidifenilsilila, etc. Subsequente à etapa de ciclização, o grupo protetor PG no composto (2) é removido usando condições de desproteção convencionais adequadas para o grupo protetor particular, como será facilmente compreendido pelo versado na técnica, para obter o composto (3).
Em uma outra modalidade, pode ser desejável purificar a solução de composto dieno de fórmula (t) antes da etapa de ciclização por metátese para remover quaisquer impurezas da mistura reacional que possam inibir a reação de ciclização. Podem ser empregados procedimentos de purificação convencionais bastante conhecidos pelos versados na técnica. Em uma modalidade preferida, a solução de composto dieno é purificada por tratamento com alumina, por exemplo, alumina ativada, antes de ser usada na etapa de ciclização.
Etapa (ii) Quando A é um grupo ácido carboxílico protegido na fórmula (3), por exemplo um grupo éster de ácido carboxílico, o composto de fórmula (3) pode ser opcionalmente submetido a condições de desproteção (hidrólise) para obter o composto ácido carboxílico livre correspondente antes da etapa seguinte. A hidrólise pode ser realizada usando condições de hidrólise convencionais conhecidas na literatura. Em uma modalidade particular, por e-xempio, um composto esterificado de fórmula (3) é dissolvido em um solvente orgânico tal como THF, e uma aoente hidrolisante adequado tal como hi-dróxido de lítio monohidratado (LiOH*H2O) ou hidróxido de sódio (NaOH) é adicionado seguido da adição de água. A solução resultante é agitada a uma temperatura de cerca de 35°C a cerca de 50°C. No final da reação, a solução é resfriada, e a camada orgânica é recolhido. Um solvente adequado tal como etanol é adicionado à camada orgânica e o pH é ajustado em um valor de cerca de pH 5 a cerca de pH 6. A mistura é então aquecida até uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 50°C quando então água é adicionada e a solução é agitada, com o que o composto de fórmula (3) começa a precipitar. Com o término da precipitação, a solução é resfriada para a temperatura ambiente e o composto de fórmula (3) é recolhido por filtração, lavado e secado.
Etapa (iii) Esta etapa refere-se a um processo para preparar um composto de fórmula (i), que compreende reagir um composto de fórmula (3) com um composto de fórmula QUIN para obter um composto de fórmula (I): e quando A é um grupo ácido carboxílico protegido, opcionaimente submeter o composto de fórmula (I) a condições de desproteção para obter um composto de fórmula (I) onde A é um grupo ácido carboxílico; e quando A é um grupo ácido carboxílico no composto de fórmula (I) resultante, opcionaimente acoplando este composto com uma sulfo-namida de fórmula R11ASO2NH2 na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como reagentes tipo carboditmida. TBTU ou HATU. para obter um composto de fórmula (I) onde A é -C(O)-NH- SO2R11A.
Grupos R no grupo sulfonila em QUIN incluem, por exemplo, Cve alquila, C6 ou Cio arila ou heteroarila. Um grupo R preferido é fenila. A reação de acoplamento entre os compostos de fórmula (3) e QUIN é tipicamente conduzida na presença de uma base em um solvente adequado ou mistura de solventes. Exemplos de bases adequadas para reação incluem t-BuOK, t-BuONa, t-BuOCs, bis(trimetilsilila)amida de sódio, e KDMO, com t-BuOK e KDMO sendo bases preferidas. Exemplos de solventes adequados para esta reação incluem solventes apróticos polares, por exemplo, DMSO, DMF, NMP ou outros solventes apróticos polares comuns, bem como THF e outros éteres moderadamente polares, ou misturas adequadas desses solventes. Um solvente preferido é DMSO. A temperatura preferida varia entre 0°C e 50°C (dependendo dos pontos de congelamento do solvente), e mais preferivelmente entre 10°Ce25°C.
Em ainda uma outra modalidade preferida desta etapa, pode-se empregar o seguinte conjunto de condições de reação: um balão é carregado com o macrociclo (3) e a quinolina QUIN, purgado com nitrogênio (3 vezes), e em seguida DMSO é adicionado por meio de uma seringa. A mistura é novamente purgada com nitrogênio (3 vezes), e a temperatura é ajustada em 20°C. À suspensão adiciona-se então 50% KDMO/heptano por meio de uma bomba de seringa por 1 hora. A mistura resultante é agitada em uma atmosfera de nitrogênio a ~20°C por 2 horas. A mistura é então resfriada bruscamente pela adição em gotas de HOAc glacial, e a mistura é agitada. A mistura reacional é então lentamente adicionada à água, para provocar precipitação do produto. A suspensão é então agitada, filtrada, e a torta é lavada com água, em seguida hexanos, e o sólido é secado.
Quando A é um grupo ácido carboxílico protegido na fórmula (I), por exemplo um grupo éster de ácido carboxílico, o composto de fórmula (I) pode ser opcionalmente submetido a condições de desproteção (hidrólise) para obter o composto ácido carboxílico livre correspondente. A hidrólise pode ser realizada usando condições de hidrólise convencionais conhecidas na literatura. As condições adequadas são as mesmas que aqueles discutidas anteriormente para a etapa (ii). Além disso, quando A é um grupo ácido carboxílico no composto de fórmula (I) resultante, este composto pode ser acopiado com uma sulfonamida de fórmula Ft11ASC>2NH2 na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como reagentes tipo carbodiimida, TBTU ou HATU, para obter um composto de fórmula (I) onde A é -C(O)-NH-SO2R11A IIE. Preparação do material de partida tipo dieno peptídico O material de partida tipo dieno peptídico (1) empregado nos esquemas acima pode ser sintetizado a partir de materiais conhecidos usando os procedimentos apresentados nos esquemas I a III abaixo. ESQUEMA I - PREPARAÇÃO DE P2-P1 O acoplamento de peptídio para dar P2-P1-PG, onde PG é um grupo protetor de amina, no esquema I, pode ser efetuado usando qualquer um dos reagentes de acoplamento de peptídio convencionais e protocolos conhecidos na literatura, e o grupo protetor de amina pode ser qualquer grupo protetor de amina adequado que seja conhecido na literatura. Vide, por exemplo, os intermediários e as técnicas de acoplamento apresentados nos documentos WO 00/09543, WO 00/09558 e US 6.608.027 B1. O acoplamento de peptídio entre compostos de fórmula P2-PG e P1 pode ser obtido, por exemplo, em uma variedade de condições conhecidas na literatura usando reagentes de acoplamento de peptídio convencionais tais como DCC, EDC, TBTU, HBTU, HATU, DMTMM, cloreto ciãn úrico (CC), cloreto de tosila (Ts-Cl), cloreto de mesila (MsCI), cloroformiato de isobutila (IBC), HOBT, ou HOAT em solventes apróticos tais como diclorometano, clorofórmio, THF, DMF, NMP, DMSO. A etapa seguinte de divagem do grupo protetor de nitrogênio no composto de fórmula P2-P1-PG também pode ser efetuada por técnicas bastante conhecidas, por exemplo, como as descritas nos documentos 00/09543, WO 00/09558 e US 6.608.027 B1. Em modalidades particulares, este processo envolve a hidrólise ácida do composto de fórmula P2-P1-PG com um ácido orgânico ou inorgânico, tal como HCl, H2SO4, TFA, AcOH, MeSOsH, em uma variedade de solventes não-próticos polares ou próticos tais como álcoois, éteres, ACN ou DCM.
Os compostos de fórmula P2-PG usados como material de partida ou se encontram comercialmente disponíveis, por exemplo, Boc-4(R)-hidroxiprolina, ou podem ser preparados a partir de materiais conhecidos usando técnicas convencionais. Em um exemplo, os compostos de fórmula P2-PG onde R é hidrogênio e PG é um grupo de amina podem ser preparados por proteção da amina da 4-hidroxiprolina: Na primeira etapa, um grupo protetor de amina apropriado é introduzido no átomo de nitrogênio do anel do composto 4-hidroxiprolina usando procedimentos convencionais. Por exemplo, o composto pode ser dissolvido em um solvente adequado e reagido com um reagente introdutor de grupo protetor de amina apropriado. Por exemplo, e sem querer se ater ao seu escopo, quando Boc (terc-butiloxicarbonila) é o grúpõ protetor desejado, o composto é reagido com o anidrido Boc2O (ou Boc-ON) em uma mistura de solventes tal como acetona/água, MIBK/água ou THF/água à qual é adicionada uma base tal como NaOH, KOH, LiOH, trietilamina, diisopropiletilami- na, ou N-nletii-pirroiidina, a reação sendo realizada a uma temperatura entre 20 e 6G°£.
Os compostos de fórmula P1 são conhecidos através dos documentos WO 00/09543, WO 00/09558 e US 6.608.027 B1, e podem ser preparados por técnicas descritas nos mesmos. ESQUEMA II - PREPARAÇÃO DE P3-P2 O acoplamento de peptídio para dar P3-P2-Me no Esquema II pode ser efetuado usando qualquer dos reagentes de acoplamento de peptídio convencionais e protocolos conhecidos na literatura. Exemplos de reagentes e condições adequados estão apresentados acima para a etapa de acoplamento de peptídio do Esquema I. _________________________________ -------------A subsequente hidrólise para dar P3-P2 no Esquema II pode ser efetuada com uma solução básica aquosa, opcionalmente contendo um co-solvente que é miscível em H2O tal como THF, dioxano, álcoois ou DME ou combinações destes co-solventes. A mistura de solventes preferida é uma base aquosa contendo THF como co-solvente. Pode ser usada qualquer base solúvel em água tal eemo EiOtt, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, e outras. A base preferida é LiOH. A quantidade de base pode variar de 1 a 100 equivalentes com 1-10 equivalentes sendo preferido. A concentração de base pode variar de 0,25 M a 12 M, com 1 - 4 M sendo preferida. A temperatura de reação pode variar de -40°C a 100°C, com -20°C a 50°C sendo preferida.
Uma sequência em recipiente único para a reação de acoplamento de peptídio P3 com P2-Me pode ser realizada usando CC ou um cloreto de alquil- ou aril-sulfonila (por exemplo, TsCl, MsCI) em condições de acoplamento, para formar P3-P2-Me seguida de hidrólise do produto pela adição de uma solução básica aquosa para fornecer o composto P3-P2 do Esquema II que pode ser então cristalizado. Nesta sequência de recipiente único, o composto P3 também pode ser usado na forma de seu sal com uma amina secundária estericamente bloqueada, tal como seu sal de DCHA. O composto ácido substituído de fórmula P3 usado como material de partida é conhecida através da Patente US 6.608.027 B1 e pode ser obtido a partir de materiais comercialmente disponíveis usando as técnicas descritas naquela patente. ESQUEMA III - PREPARAÇÃO DE (1) Os acoplamentos de peptídio para dar o composto (1) no Esquema III podem ser efetuados usando qualquer um dos reagentes de aco-piamento de peptídio convencionais e protocolos conhecidos na literatura. Exemplos de reagentes e condições adequados estão apresentados acima para a etapa de acoplamento de peptídio do esquema I. IBC é um reagente de acoplamento de peptídio preferido para o Esquema UI. IV. Preparação de materialde partida qutnoTina sulfonada O material de partida quinolina sulfonada QUIN pode ser preparado a partir de materiais conhecidos de acordo com o procedimento representado no esquema IV abaixo: ESQUEMA IV
Estas quinolinas hidroxil-substituídas II podem ser convertidas em sulfonaquinolinas QUIN sendo primeiro convertidas em um composto tipo halo-quínolina III (onde X é halogênio) seguindo procedimentos de halogenação bastante conhecidos usando vários reagentes de halogenação tais como os comumente usados POX3 e PX5, onde X=F, Cl, Br ou I, onde estes reagentes podem ser usados em alguns casos como solventes ou em combinação com solventes apróticos polares, tal como DMF ou acetonitrila; e em seguida converter o composto halogenado III na sulfonaquinolina QUIN alvo por reação com um sal sulfinato RSO2M onde M é um metal alcalino, tal como PhSO2Na.
Alternativamente, II pode ser convertida na sulfonaquinolina em um procedimento em recipiente único gerando primeiro um sulfonato intermediário por reação com um composto tipo cloreto de areno sulfonila RASO2CI onde RA é um grupo areno neutro ou rico em elétrons, tal como cloreto de benzenossulfonila ou cloreto de tosila, na presença de uma base adequada em um solvente adequado. Bases adequadas para esta etapa incluem bases tipo amina terciária tais como N-metilpirrolidina e diisopropiletilamina, e solventes adequados incluem solventes apróticos tais como ace- tonitrila, THF, tolueno e DMF, de preferência acetonitrila. A espécie resultante é então reagida in situ, em condições ácidas (por exemplo na presença de ácido acético, triflúoracético, clorídrico ou outro, de preferência ácido acético), com um sal sulfinato RSO2M onde M é um metal alcalino, tal como PhSO2Na, PhSO2K ou PhSO2Cs, a uma temperatura de reação adequada, por exemplo na faixa de 0 a 100°C, de preferência 25 a 50°C. O produto sulfonaquinolina pode ser isolado da mistura reacional usando técnicas convencionais bastante conhecidas pelos versados na técnica. Em uma modalidade, a sulfonaquinolina pode removida por cristalização por resfriamento da solução para a temperatura ambiente e adição de água. O produto cristalizado pode ser então filtrado, enxaguado e lavado usando técnicas convencionais.
Os compostos tipo quinolina hidroxil-susbtituida de fórmula (II) podem ser sintetizados a partir de materiais comercialmente disponíveis u-sando as técnicas descritas, por exemplo, nos documentos WO 00/59929, WO 00/09543 e WO 00/09558, Patente US 6.323.180 B1, Patente US 6.608.027 B1 e Publicação do Pedido US N° 2005/0020503 A1.
Um procedimento alternativo para preparar certos compostos tipo quinolina hidroxil-susbtituída de fórmula (II) e sua halogenação para formar um composto de fórmula (III) está representado no esquema V abaixo (onde o composto 7 é um exemplo de um composto (II) e o composto 8 é um exemplo de um composto (III): ESQUEMA V onde cada Alk é independentemente um grupo CrCe alquila, X é um átomo de halogênio, Z é terc-butila ou f-butil-óxi, e R6 e Het são como definidos para a fórmula I.
Na primeira etapa, um composto de fórmula 1 é tratado com uma base e um agente de bromação para obter o composto 2. As exigências gerais para esta etapa são o uso de uma base de potência suficiente para formar o diânion desejado. Esta pode ser qualquer alquila lítio, uma _ —metaloamida tal como diisopropilamida de lítio (LDA), tetrametilpiperidida de lítio, uma metanohexametildissilazida tal como KHMDS, um organozincato, um alcóxido metálico em um solvente de solvatação de cátions tal como DMSO, e outras. As bases preferidas são n-butil lítio e LDA. Pode ser usado qualquer solvente oiyânico que náo interfira na formação do diãnion, tal como THF, alquil-THFs, dioxano, alcanos, cicloalcanos, éteres dialquílicos tal como MTBE, éter ciclopentilmetílico, éter dibutílico e outros. Os solventes preferidos são THF, alquil-THFs e alcanos. A temperatura para a formação do diânion pode estar entre -100°C e 25°C, com a faixa preferida estando entre -30°C e 25°C. O reagente de bromação pode ser qualquer composto que contenha um átomo de bromo lãbil tal como Br2, NBS, bromoidantoínas, N-bromoftalimidas, bromohaloalcanos tal como 1,2-dibromotetracloroetano e perfluoralquilbrometos, e outros. Os reagentes de bromação preferidos são os bromohaloalcanos. Depois de o diânion ser gerado em um solvente adequado, o reagente de bromação pode ser adicionado puro ou em solução, ou alternativamente o diânion pode ser adicionado ao reagente de bromação seja puro ou em solução. A maneira preferida é adicionar o diânion lentamente ao reagente de bromação em solução. A temperatura para a bromação pode variar entre -100°C e 25°C, com a faixa preferida estando entre -30°C e 25°C.
Na etapa seguinte, o composto 2 é hidrolisado por tratamento com uma mistura ácida aquosa para obter 3. Pode ser usada qualquer mistura ácida aquosa tal como água com [ácido triflúoracético, um ácido cloroa-cético tal como ácido tricloroacético, um ácido sulfônico tal como ácido metanossulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, uma resina de ácido forte tal como DOWEX 50], e outros. Os ácidos preferidos são ácido clorídrico e ácido sulfúrico em uma concentração de 2 a 12 M, de preferência pelo menos 6 M. Também podem ser usados co-solventes que sejam miscíveis com água, tais como álcoois como etanol, isopropanol, ou éteres tais como DME, diglima, e outros. A hidrólise pode ser realizada entre 0°C e 200°C, com a temperatura preferida estando entre 0°C e 100°C.
Na etapa seguinte, o composto 3 é tratado com uma nitrila alqui-lada (Alk-CN) e um ácido de Lewis para obter o composto 4. Para ã conversão de 3 em 4, podem ser usados ácidos de Lewis isolados ou em combinação, tais como AICI3, BCI3, GaCI3, FeCI3 e misturas dos mesmos, e outros. O método preferido é o uso de BCI3 com AICI3. Pode ser usado qualquer sol- vente que não seja facilmente aciiado tal como halocarbonos, halobenze-nos, aiquilbenzenos tal como tolueno, e atqultnltriías tai como acetonitrila, com os solventes preferidos sendo 1,2-dicloroetano, clorobenzeno e tolueno. A temperatura de reação pode variar entre 0°C e 150°C, de preferência entre 25°C e 75°C.
Na etapa seguinte, o composto 4 é aciiado com o composto 5 para obter o composto 6. Para a conversão de 4 em 6, a acílação pode ser obtida seja convertendo primeiro o ácido carboxílico 5 em uma forma ativada tal como um cloreto ácido ou usando protocolos de acoplamento de peptídio tradicionais. O método preferido é criar o cloreto ácido do composto 5 usando cloreto de oxalila ou cloreto de tionila. Esta espécie ativada pode ser então acoplada com a anilina 4 em qualquer solvente orgânico ou em água, com ou sem uma base adicionada. Os solventes preferidos são NMP e THF e a base preferida (se usada) é trietilamina. A temperatura de reação pode variar entre -30°C e 150°C, de preferência entre -20°C e 50°C.
Na etapa seguinte, o composto 6 é ciclizado na presença de uma base para obter o composto 7. O composto 6 pode ser isolado e purificado ou, alternativamente, o composto bruto 6 em um solvente orgânico tal como NMP pode ser simplesmente submetido a condições de ciclização para fornecer a quinolona 7 diretamente, efetuando duas etapas em um processo de recipiente único. Para a conversão de 6 em 7 no esquema I, pode ser usada qualquer base capaz de formar o enolato, tal como t-BuOK, KDMO, LDA, e outras, com t-BuOK e KDMO sendo preferidas. Pode ser u-sado qualquer solvente orgânico que não reaja com o enolato, tal como THFs, dioxano, DMSO, NMP, DME, e outros, com NMP, DME e DMSO sendo preferidos. A ciclização pode ser efetuada a qualquer temperatura entre 25°C e 150°C, com 50°C a 100°C sendo preferidos.
Na etapa final, o composto hidroxoquinolina 7 é tratado com um agente de halogenação para obter o composto 8. Para a conversão de 7 em 8 no esquema I, podem ser usados muitos reagentes halogenantes, tais como cloreto de metanossulfonila, SOCI2, POCI3, PCI3, PCI5, POBr3, HF, e outros, com POCI3 e SOCI2 sendo preferidos. A halogenação pode ser efe- tuada pura no reagente haíoyenante, ou em qualquer solvente orgânico que não reaja com o reagente halogenante, tal como DME, diglima, THFs, halo-carbonos e outros, com DME e THFs sendo preferidos. A temperatura da reação pode variar entre -20°C e 150°C com 25°C a 100°C sendo preferidos. V. Modalidades preferidas do composto de fórmula (I) As modalidades preferidas dos compostos de fórmula (I) que podem ser preparadas pelo processo da presente invenção incluem as modalidades apresentadas abaixo.
As modalidades preferidas incluem (I) os compostos de fórmula (I) descritos acima, onde a porção ciclopropila no lado direita é selecionada dos 2 diastereoisômeros diferentes onde o centro do carbono 1 do ciclopro-pila tem a configuração R representada pelas estruturas exemplificativas (i) e (ii): D syn em relação à amida (i), ou D syn em relação ao grupo A (ü).
Em uma modalidade específica dos compostos de fórmula (I), o ligador D está na configuração syn em relação ao grupo A como representado pela estrutura (ii) acima; WéN; L° é selecionado de H, -OH, -OCH3, -OC2H5l -OC3H7, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2i -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7 e -N(CH3)CH(CH3)2. L1 e L2 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OCH3, -OC2H5, -QC^Ht e -OCH(CH3)2, R2 é H, C1-6 tioalquila, C1-6 alcóxi, fenila ou Het selecionado dos seguintes grupos: onde R6 é H. C,.6 alquila, NH-R7, NH-C(O)-R7, NH-C(O)-NH-R7, onde cada R7 é índependentemente: H, C1-6 alquila, ou cicloalquila; ou R6 é NH-C(O)-OR8, onde R8 é Ci-6 alquila; R3 é NH-C(O)-R10, NH-C(O)-OR10 ou NH-C(O)-NR10, onde em cada caso R10 é alquila, ou cicloalquila; e D é uma cadeia alquileno insaturada de 6 a 8 átomos; R4 é H ou Ci-6 alquila; e A é um ácido carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade específica dos compostos de fórmula (I), o ligador D está na configuração syn em relação ao grupo A como representado pela estrutura (ii) acima; WéN; L- é selecionado dê H, -OH, -OCH3e -N(CH3)2; um de I? e 1? é -CH3) -F, -Cl ou -Br e o outro de L1 e L2 é H, ou ambos L1 e L2são H; onde R6 é NH-R7 ou NH-C(O)-R7, onde R7 é independentemente: alquila, ou C3-6 cicloalquila; R3 é NH-C(O)-OR10, onde R10 é Ci-6 alquila, ou C3-6 cicloalquila; R4 é H ou Ci-6 alquila; D é uma cadeia alquileno insaturada de 7 átomos tendo uma ligação dupla; e A é um ácido carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra modalidade específica, os compostos de fórmula (I) têm a fórmula (Γ) abaixo: L° é -OCH3; L1 é -CH3, -F, -Cl ou -Br e L2 é H, ou ambos L1 e L2 são H; R6 é NH-R7 ou NH-C(O)-R7, onde R7 é independentemente: Ci-6 alquila ou C3-6 cicloalquila; R10 é butila, cictobutilaOircieíopenttfa; A é um ácido carboxílico ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. A tabela a seguir lista compostos representativos dos compostos de fórmula (I). Um composto da fórmula abaixo: onde L° , L1, L2 e R2 são como definidos abaixo: A tabela a seguir lista compostos adicionais representativos dos compostos de fórmula (I). Um composto da fórmula abaixo: onde a ligação da posição 14 ao grupo ciclopropila é syn em relação ao COOH, a referida ligação dupla 13, 14 é cis, R13, R4 e R2 são como definidos a seguir: Compostos específicos adicionais que são representativos dos compostos de fórmula (I) podem ser encontrados na Patente US 6.608.027 B1.
VI. Modalidades preferidas do composto de fórmula QUIN
Modalidades preferidas dos compostos de fórmula QUIN que podem ser usadas no processo da presente invenção incluem as modalidades apresentadas abaixo, isto é, aquelas correspondentes às modalidades preferidas dos compostos de fórmula (I) descritas acima.
Em uma modalidade dos composto de fórmula QUIN: WéN; L° é selecionado de H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -NHCH^-NW^-NHCsHT.-NH^CH^.^QH^.-NíQHsJCíHs.-NtCHsjeãHf ’ “ e -N(CH3)CH(CH3)2. L1 e L2 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7 e -OCH(CH3)2, R2 é Ci.6 tioalquila, Ci-6 alcóxi, ou Het selecionado dos seguintes grupos: onde R6 é H, Ci-6 alquila, NH-R7, NH-C(O)-R7, NH-C(O)-NH-R7, onde cada R7 é independentemente: H, Cve alquila, ou C3-6 ci- cloalquila; ou R6 é NH-C(O)-OR8, onde R8 é Ci-6 alquila; e R é um grupo C6 ou Cw arila.
Em uma outra modalidade específica dos compostos de fórmula QUIN: WéN; L° é selecionado de H, -OH, -OCH3e -N(CH3)2; um de L1 e L2 é -CH3, -F, -Cl ou -Br e o outro de L1 e L2 é H, ou ambos L1 e L2 são H; ____________ onde R6 é NH-FV ou NH-C(O)-R7 , onde R7 é índependentemente: Cv6 alquila, ou C3,6 cictoaiquila; e R é um grupo C6 ou Cw arila.
Em uma outra modalidade específica, os compostos de fórmula QUIN têm a fórmula abaixo: L° é -OCH3; L1 é -CH3) -F, -Cl ou -Br e 1? é H, ou ambos L1 e L2 são H; R6 é NH-R7 ou NH-C(O)-R71 onde R7 é índependentemente: C1-6 alquila ou C3.6 cicloalquila; e R é um grupo C6 ou Cw arila. A tabela a seguir lista compostos representativos dos compostos de fórmula QUIN. Um composto da fórmula abaixo: onde Ph é fenila e L°, L1, L2 e R2 são como definidos abaixo: A tabela a seguir lista compostos adicionais representativos dos compostos de fórmula QUIN. Um composto da fórmula abaixo: onde Ph é fenila e R2 é como definido a seguir: REIVINDICAÇÕES
Claims (8)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula QUIN a seguir: QUIN onde: W é N; L0 é selecionado de H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7 e -N(CH3)CH(CH3)2. L1 e L2 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7 e -OCH(CH3)2, R2 é C1-6 tioalquila, C1-6 alcóxi, ou Het selecionado dos seguintes grupos: em que R6 é H, C1-6 alquila, NH-R7, NH-C(O)-R7, NH-C(O)- NH-R7, em que cada R7 é independentemente: H, C1-6 alquila, ou C3-6 cicloalquila; ou R6 é NH-C(O)-OR8, onde R8 é C1-6 alquila; e R é um grupo C6 ou C10 arila.
2. Processo para preparar um composto de fórmula QUIN como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto II com um agente de halogenação para obter um composto de fórmula III onde X é um átomo de halogênio, e em seguida reagir um composto de fórmula III com um sal sulfinato RSO2M, onde M é um metal alcalino, para obter um composto QUIN, e onde L0, L1, L2, W, R2 e R são como definidos na reivindicação 1.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o agente de halogenação é selecionado de POX3 e PX5, onde X=F, Cl, Br ou I, e onde o sal sulfinato RSO2M é PhSO2Na.
4. Processo para preparar um composto de fórmula QUIN como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto II com um composto cloreto de areno sulfonila RASO2CI, onde Ra é um grupo areno neutro ou rico em elétrons, na presença de uma base adequada em um solvente adequado, e em seguida reagir o composto resultante na presença de um ácido com um sal sulfinato RSO2M, onde M é um metal alcalino, para obter um composto QUIN, e onde L0, L1, L2, W, R2 e R são como definidos na reivindicação 1.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que na primeira etapa o composto cloreto de areno sulfonila RaSO2CI é cloreto de benzenossulfonila ou cloreto de tosila, a base é N-metilpirrolidina ou diisopropiletilamina, e o solvente é selecionado de acetonitrila, THF, tolueno e DMF; e na segunda etapa o ácido é ácido acético, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico e o sal sulfinato RSO2M é PhSO2Na, PhSO2K ou PhSO2Cs.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos compostos da seguinte fórmula: em que Ph é fenila e L0 , L1, L2 e R2 são como definidos abaixo:
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos compostos da seguinte fórmula: em que Ph é fenila e R2 é:
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto
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