MX2007010879A - Procedimiento para preparar compuestos macrociclicos. - Google Patents

Abstract

Se describe un procedimiento para preparar un compuesto macrociclico de formula (I) en el cual se hace reaccionar un compuesto macrociclico sustituido con hidroxilo, de formula (3), con un compuesto sustituido con sulfonilo, de formula QUIN. Los compuestos de formula (I) son potentes agentes activos para el tratamiento de la infeccion por virus de la hepatitis C (HCV). (ver formula).

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR COMPUESTOS MACROCICLICOS Esta solicitud reivindica los derechos de la solicitud provisional estadounidense número 60/659,696, presentada el 8 de marzo de 2005.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de compuestos macrocíclicos útiles como agentes para el tratamiento de infecciones víricas de hepatitis C (HCV) . 2. INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES Los compuestos macrocíclicos de la fórmula (I) siguiente y los métodos para su preparación son conocidos a partir de: Tsantrizos y otros, Patente Estadounidense Número 6,608,027 Bl; Lunas Brunet y otros, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Número 2003/0224977 Al; Lunas Brunet y otros, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Número 2005/0075279 Al; Lunas Brunet y otros, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Número 2005/0080005 Al; Brandenburg y otros, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Número 2005/0049187 Al; y Samstag y otros, Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Número 2004/0248779 Al: en la cual W es CH o N, L° es H, halo, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, cicloalcoxi de C3_6, hidroxi N(R23)2, en donde cada R23 es independientemente H, alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-e; L1, L2 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de C?_4, -O-alquilo de C?-4 o -S-alquilo de C?-4 (estando el azufre en cualquier estado de oxidación) ; o bien L° y L1 o L° y L2 pueden estar covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos de C a los que están unidos, un anillo carbocíclico de , 5 ó 6 miembros en el cual uno o dos (en el caso de un anillo de 5 ó 6 miembros) grupos -CH2- no directamente unidos entre sí, pueden estar reemplazados cada uno independientemente con -O- o NRa en donde Ra es H o alquilo de C?-4, y en donde dicho anillo está opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?- ; R2 es H, halo, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3.6, haloalquilo de C?-6, tioalquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, cicloalcoxi de C3-6, (alcoxi de C2-7) -alquilo de C?_6, arilo de C6 o Cío, o bien Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; estando dicho cicloalquilo, arilo o Het sustituido con R6, en donde R6 es H, halo, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?-6, cicloalcoxi de C3-6, N02, N(R7)2, NH-C (O) -R7; o NH-C (O) -NH-R7, en donde cada R7 es, independientemente: H, alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-6/ o bien R6 es NH-C(0)-OR8 en donde R8 es alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3_6; R3 es hidroxi, NH2, o un grupo de fórmula - NH-R9, en donde R9 es arilo de Cío o C6, heteroarilo, -C(0)-R10, -C(0)-NHR10 en donde R ,10 es alquilo de C?_6 o cicloalquilo de D es una cadena de alquileno insaturado de 5 a 10 átomos; R4 es H o bien de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de dicha cadena D, estando dichos sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio, y tioalquilo de C?_6; y A es una amida de fórmula -C (0) -NH-R11, en la cual R11 está seleccionado entre: alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-6, arilo de C6 o C?0; aralquilo de C7-?6 y S02R11A en donde R11A es alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.7 o (alquilo de C?-ß) -cicloalquilo de C3-7; o bien A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; Los compuestos de fórmula (I) se describen en los documentos de patentes anteriormente mencionados como agentes activos para el tratamiento de infecciones por virus de la hepatitis C (HCV) . Los métodos descritos para preparar estos compuestos incluyen muchos pasos de síntesis. El problema al que se dirige la presente invención es proveer un procedimiento práctico y económico que permita la elaboración eficaz de estos compuestos con un número mínimo de pasos y con rendimiento global suficiente.

LA INVENCIÓN Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) antes descritos se pueden preparar más eficientemente si la síntesis se lleva a cabo empleando el siguiente paso sintético de sustitución clave en el cual se hace reaccionar un compuesto macrocíclico de fórmula (3) con un compuesto sustituido con sulfonilo, de fórmula QUIN: y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, sometiendo opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a condiciones de desprotección para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxílico; y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), opcionalmente acoplando este compuesto con una sulfonamida de fórmula R11AS02NH2 en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como reactivos de carbodiimida, TBTU o HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C (O) -NH-S02R11A. Además, en este procedimiento no se produce inversión de la configuración en el grupo hidroxilo del resto de prolina, lo que hace más directa la ruta de síntesis y minimiza los problemas del control estereoquímico, y el intermedio quinolínico se incorpora a la molécula hacia el final del proceso, minimizando así las pérdidas de un costoso intermedio. La presente invención se refiere por tanto a un procedimiento sintético para preparar compuestos de fórmula (I) empleando las secuencias sintéticas descritas en la presente; a pasos individuales particulares de este procedimiento; y a intermedios individuales particulares utilizados en este procedimiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Definición de expresiones y convenciones usadas A los términos y expresiones no definidos específicamente en la presente se les deben dar los significados que les daría un especialista en la técnica a la vista de la descripción y el contexto. Sin embargo, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y expresiones tienen, tal como se utilizan en la especificación, el significado que se indica y a ello se adhieren las siguientes convenciones. En los grupos, radicales o restos que se definen a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo detrás del grupo, por ejemplo, alquilo de C?_6 significa un grupo o radical alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el grupo mencionado en último lugar es el punto de fijación del radical, por ejemplo "tioalquilo" significa un radical monovalente de la fórmula HS-Alk-. A menos que se especifique de otro modo más adelante, se presumen y se establecen en todas las fórmulas y grupos las definiciones convencionales del término control y la expresión valencias atómicas estables convencionales . La expresión "alquilo de C?_6", tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a seis átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, hexilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpro?ilo y 1,1-dimetiletilo. La expresión "cicloalquilo de C3-é", tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. La expresión "cadena de alquileno insaturada", tal como se emplea en la presente, significa un sustituyente alquenilo divalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada extremo de un hidrocarburo alifático monoinsaturado o poliinsaturado, de cadena lineal o ramificada, e incluye, por ejemplo: -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-. La expresión "alcoxi de C?_6", tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente (alquilo de C?-6)-0- en donde alquilo es tal como se ha definido antes y contiene hasta seis átomos de carbono. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi y 1, 1-dimetiletoxi . Este último sustituyente se conoce comúnmente como ter-butoxi. La expresión "cicloalcoxi de C3.6", tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa el sustituyente (cicloalquilo de C3.6)-O- que contiene de 3 a 6 átomos de carbono. La expresión "(alcoxi de C2.7) -alquilo de Ci-V, tal como se emplea en la presente, significa el sustituyente (alquilo de C2_7) -O-alquilo de C?-6 en donde alquilo es tal como se ha definido antes y contiene hasta seis átomos de carbono. El término "haloalquilo", tal como se emplea en la presente, bien solo o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos de cadena lineal o ramificada, en donde se han reemplazado uno o más hidrógenos por un halógeno seleccionado entre bromo, cloro, fluoro o yodo. La expresión "tioalquilo", tal como se emplea en la presente, bien solo o en combinación con otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que contienen un grupo tiol (HS) como sustituyente. Un ejemplo de grupo tioalquilo es un grupo tiopropilo, por ejemplo, HS-CH2CH2CH2- es un ejemplo de grupo tiopropilo. La expresión "arilo de Cß o Cío", tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa un sistema monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono o bien un sistema bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo incluye un sistema anular fenílico o naftílico. La expresión "aralquilo de C_i6", tal como se emplea en la presente, bien sola o en combinación con otro sustituyente, significa un arilo tal como se ha definido antes unido a través de un grupo alquilo, en donde alquilo es tal como se ha definido antes y contiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Aralquilo incluye, por ejemplo, bencilo y butilfenilo. El término "Het", tal como se emplea en la presente, bien solo o en combinación con otro sustituyente, significa un sustituyente monovalente derivado por eliminación de un hidrógeno de un heterociclo de cinco, seis o siete miembros saturado o insaturado (inclusive aromático) que contiene átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heterociclos adecuados incluyen: tetrahidrofurano, tiofeno, diazepina, isoxazol, piperidina, dioxano, morfolina, pirimidina El término "Het" incluye también un heterociclo tal como se ha definido antes, condensado a uno o varios ciclos más, ya sean heterociclos o carbociclos, cada uno de los cuales puede estar saturado o insaturado. Un ejemplo de ello incluye tiazolo [4 , 5-b] -piridina. Aunque en general está cubierto por el término "Het", el término "heteroarilo", tal como se emplea en la presente, define precisamente un heterociclo insaturado para el cual los dobles enlaces forman un sistema aromático. Los ejemplos adecuados de sistema heteroaromático incluyen: quinolina, indol, piridina, El término "oxo" significa el grupo con doble enlace (=0) unido como un sustituyente. El término "tio" significa el grupo con doble enlace (=S) unido como un sustituyente.

En general, se pretenden todas las formas tautómeras y formas isómeras y sus mezclas, sean los isómeros geométricos individuales o los isómeros ópticos individuales o mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, de una estructura química o compuesto, a menos que se indique específicamente en el nombre o la estructura del compuesto la estereoquímica o forma isómera específicas. La expresión "éster farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente, ya sea sola o en combinación con otro sustituyente, significa esteres del compuesto de fórmula I en donde cualquiera de las funciones carboxilo de la molécula, pero preferiblemente el extremo carboxi, está reemplazado por una función alcoxicarbonilo: en la cual el radical R del éster está seleccionado entre alquilo (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo); alcoxialquilo (por ejemplo metoximetilo); alcoxiacilo (por ejemplo acetoximetilo) ; aralquilo (por ejemplo bencilo); ariloxialquilo (por ejemplo fenoximetilo); arilo (por ejemplo fenilo) , opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C?- o alcoxi de C?_4. Otros esteres profármacos adecuados se encuentran en Design of Prodrugs, compilado por H. Bundgaard, Elsevier (1985), que queda incorporado en la presente por referencia. Tales esteres farmacéuticamente aceptables se hidrolizan habitualmente in vivo cuando son inyectados a un mamífero y se transforman en la forma acida del compuesto de fórmula I. Con respecto a los esteres antes descritos, a menos que se especifique otra cosa, cualquier resto alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 16 átomos de carbono, en particular de 1 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en dichos esteres comprende ventajosamente un grupo fenilo. En particular, los esteres pueden ser un éster de alquilo de C?-16, un éster bencílico sin sustituir o un éster bencílico sustituido con al menos un halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, nitro o trifluorometilo. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se emplea en la presente, incluye las sales derivadas de bases farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen colina, etanolamina y etilendiamina. También se contemplan dentro del alcance de la invención sales con Na+, K+, y Ca++ (véase también Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. y otros, J. Pharm. Sci., (1977), 6^6, 1-19, que queda incorporado en la presente por referencia) .

Las siguientes abreviaturas pueden hacer referencia a los siguientes compuestos químicos: Abreviatura Nombre químico ACN Acetonitrilo Boc Ter-Butoxicarbonilo DABCO 1, 4-Diazabiciclo [2.2.2] octano DBU 1, 8-Diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno DCC 1, 3-Diciclohexilcarbodiimida DCHA Diciciohexilamina DCM Diclorometano DIPEA Diisopropiletilamina o base de Hünig DMAP Dimetilaminopiridina DMF N, N-Dimetilformamida DMSO Dimetiisulfóxido DMTMM Cloruro de 4- (4 , 6-dimetoxi-l, 3, 5-triazin-2-il) -4- metilmorfolino EDC Hidrocloruro de 1- ( 3-dimetilaminopropil) -3- eti1carbodiimida HATU Hexafluorosfosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) - N, N, N' , N' -tetrametiluronio HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il- N, N, N' , N' -tetrametiluronio HOAT l-Hidroxi-7-azabenzotriazol HOBT 1-Hidroxibenzotriazol IPA Alcohol isopropílico KDMO 3, 7-Dimetil-3-octanóxido de potasio MCH Metilciclohexano MIBK 4-Metil-2-pentanona NMP l-Metil-2-pirrolidinona SEH 2-Etilhexanoato de sodio TBTU Tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1-il) - N, N, N' , N' -tetrametiluronio THF Tetrahidrofurano THP Tris (hidroximetil) fosfina TKC Cloruro de tetraquis (hidroximetil) fosfonio Modalidades de la Invención En los esquemas sintéticos que se exponen a continuación, a menos que se especifique otra cosa, todos los grupos sustituyentes en las fórmulas químicas tendrán los mismos significados que en la Fórmula (I). Los reactivos utilizados en los esquemas sintéticos descritos a continuación se pueden obtener como se describe en la presente o bien, si no se describe en la presente, están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de materiales comercialmente disponibles a través de métodos conocidos en la técnica. Ciertos materiales de partida, por ejemplo, se pueden obtener por los métodos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 00/59929, WO 00/09543 y WO 00/09558, la Patente Estadounidense 6,323,180 Bl y la Patente Estadounidense 6,608,027 Bl. Las condiciones de reacción y tiempos de reacción óptimos pueden variar dependiendo de los reactivos particulares que se empleen. A menos que se especifique otra cosa, los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden ser elegidas fácilmente por un especialista ordinario en la técnica, para obtener resultados óptimos para una reacción particular. Típicamente, se puede controlar el avance de la reacción mediante cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) , si se desea, y se pueden purificar los intermedios y los productos mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante recristalización.

I . Método sintético general en múltiples pasos En una modalidad, la presente invención se refiere a un método sintético general en múltiples pasos para preparar los compuestos de fórmula (I). Específicamente, esta modalidad se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de la siguiente fórmula (I): (I) en la cual W es CH o N, L° es H, halo, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, cicloalcoxi de C3_6, hidroxi o N(R23)2, en donde cada R23 es independientemente H, alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-e; L1, L2 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de C?-4, -O-alquilo de C?-4 o -S-alquilo de C?-4 (estando el azufre en cualquier estado de oxidación) ; o L° y L1 o L° y L2 pueden estar covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos de C a los cuales están unidos, un anillo carbocíclico de 4, 5 ó 6 miembros en el cual uno o dos (en el caso de un anillo de 5 ó 6 miembros) grupos -CH2- no directamente unidos entre sí, pueden estar reemplazados cada uno independientemente con -0- o NRa, en donde Ra es H o alquilo de C?- , y en donde dicho anillo está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C?-4; R2 es H, halo, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C-6, tioalquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, cicloalcoxi de C3-6, (alcoxi de C2.7) -alquilo de C?-6, arilo de C& o Cío, o bien Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; estando dicho cicloalquilo, arilo o Het sustituido con R , en donde R es H, halo, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?-6, cicloalcoxi de C3_6, N02, N(R7)2, NH-C(O)-R7; o NH-C (O) -NH-R7, en donde cada R7 es, independientemente: H, alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-6; o bien R6 es NH-C(0)-OR8 en donde R8 es alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3_6; R3 es hidroxi, NH2, o un grupo de fórmula - NH-R9, en donde R9 es arilo de C6 o Cío, heteroarilo, -C(0)-R10, -C(0)-NHR10 o -C(0)-0R10, en donde R10 es alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-e; D es una cadena de alquileno insaturado de 5 a 10 átomos; R4 es H o bien de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de dicha cadena D, estando dichos sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio, y tioalquilo de Ci-ß; y A es una amida de fórmula -C (O) -NH-R11, en donde R11 está seleccionado entre: alquilo de C?_8, cicloalquilo de C3-6, arilo de C6 o Cío; aralquilo de C-?6 y S02R11A en donde RUA es alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3.7 o (alquilo de C?-6) -cicloalquilo de C3.7; o bien A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo dicho procedimiento los siguientes pasos : (i) cuando R=PG y PG es un grupo protector, ciclizar un compuesto diénico de fórmula (1) en presencia de un catalizador adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (2) y posteriormente someter el compuesto de fórmula (2) a condiciones de desprotección, para obtener un compuesto de fórmula (3) ; o bien, cuando R=H, ciclizar un compuesto diénico de fórmula (1) en presencia de un catalizador adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (3) : o PG (3) en donde A, D, R y R4 son tales como han sido definidos para la fórmula (I) anterior, R es hidrógeno o PG en donde PG es un grupo protector, n es un número entero de 0 a 2, y D1=D-(n+2) ; (ii) cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido en la fórmula (3) , someter opcionalmente el compuesto de fórmula (3) a condiciones de desprotección, para obtener un compuesto de fórmula (3) en donde A es un grupo ácido carboxílico; y (iii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula QUIN, en donde R3, R4, D, A, L°, L1, L2, W y R2 son tales como han sido definidos antes para la fórmula (I), y R es alquilo de C?-6, arilo de C o C?0, o heteroarilo, para obtener un compuesto de fórmula (I): y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido en la fórmula (I), someter opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a condiciones de desprotección, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxílico; y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), opcionalmente acoplando este compuesto con una sulfonamida de fórmula R11AS02NH2 en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como reactivos de carbodiimida, TBTU o HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C (O) -NH-S02R11A.

II . Pasos Individuales del Método Sintético Modalidades adicionales de la invención se refieren a los pasos individuales del método sintético general en múltiples pasos descrito anteriormente, y a los intermedios individuales empleados en dichos pasos. Estos pasos e intermedios individuales de la presente invención se describen con detalle a continuación. Todos los grupos sustituyentes en los pasos que se describen a continuación son tales como han sido definidos antes en el método general en múltiples pasos.

Paso (i) Este paso se dirige a ciclizar un compuesto diénico de fórmula (1) en presencia de un catalizador adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (2) cuando R es igual a un grupo protector, y posteriormente someter el compuesto de fórmula (2) a condiciones de desprotección, para obtener un compuesto de fórmula (3); o bien, cuando R=H, ciclizar un compuesto diénico de fórmula (1) en presencia de un catalizador adecuado, para obtener directamente un compuesto de fórmula (3): O PG O (3) Los catalizadores de cierre de anillo adecuados para este paso de ciclización incluyen catalizadores a base de rutenio y los catalizadores a base de molibdeno (catalizadores de Schrock y de Schrock modificados) y a base de volframio, habitualmente utilizados. Por ejemplo, cualquiera de los catalizadores a base de rutenio conocidos que se utilizan en las reacciones de metátesis de olefinas, tales como el catalizador de Grubb (de primera y de segunda generación), el catalizador de Hoveyda (de primera y de segunda generación) y el catalizador de Nolan, se pueden utilizar con el ajuste apropiado de las condiciones de reacción, según sea necesario para permitir que tenga lugar el cierre del anillo, dependiendo del catalizador particular que se haya seleccionado. Los catalizadores de rutenio adecuados para la etapa de ciclización incluyen, por ejemplo, los compuestos de fórmula A, B, C, D o E: (D) (E) en donde X1 y X2 representan cada uno independientemente un ligando aniónico, L1 representa un ligando neutro donante de electrones que está unido al átomo de rutenio y está opcionalmente unido al grupo fenilo, y L2 representa un ligando neutro donante de electrones que está unido al átomo de rutenio; y R5 está seleccionado entre uno o más sustituyentes en el anillo bencénico, estando cada sustituyente seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo de C?-6, halo-alquilo de C?-6, HS-alquilo de C?-6, HO-alquilo de C?-6, perfluoro-alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?-6, hidroxilo, halógeno, nitro, imino, oxo, tio o arilo; y en donde X2 y L2 pueden opcionalmente formar juntos un ligando bidentado quelante. En una modalidad más específica, el catalizador de rutenio es un compuesto de fórmula (A-l) o (A-2): (A-1) (A-2) en donde: L1 es un grupo fosfina trisustituido de fórmula PR3, en donde R está seleccionado entre alquilo de C?-6 y cicloalquilo de C3_8, L2 es un grupo fosfina trisustituido de fórmula PR3, en donde R está seleccionado entre alquilo de Ci-ß y cicloalquilo de C3-8, o bien L2 es un grupo de fórmula A o B: (B) (A) en donde R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, arilo de C6-?2 o (arilo de C6-?2) -alquilo de Ci-e; y R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6, arilo de Ce-?2 o (arilo de Cd-?2) -alquilo de C?-6, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados entre hidrógeno, alquilo de C?_6, halo-alquilo de C?-6, HS-alquilo de C?-6, HO-alquilo de C?-6, perfluoro-alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, alcoxi de C?-6, hidroxilo, halógeno, nitro, imino, oxo, tio o arilo; X1 y X2 representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; R5 representa hidrógeno o nitro; y R6 representa un grupo alquilo de C?-6. En otra modalidad más específica, el catalizador de rutenio está seleccionado entre: Catalizador de Hoveyda de 1a generación Catalizador de Hoveyda de 2a generación Catalizador de Grubb de 1a generación Catalizador de Grubb de 2a generación en donde Ph es fenilo y Mes es 2, 4 , 6-trimetilfenilo.

Los catalizadores a base de rutenio útiles para el paso de ciclización con metátesis, tales como los antes citados, son catalizadores conocidos que se pueden obtener mediante técnicas sintéticas conocidas. Véanse, por ejemplo, las siguientes referencias acerca de ejemplos de catalizadores a base de rutenio adecuados: Organometalli cs 2002, 21 , 671; 1999, 18, 5416; y 1998, 17, 2758; J. Am . Chem . Soc , 2001, 123, 6543; 1999, 121 , 791; 1999, 121 , 2674; 2002, 124, 4954; 1998, 120, 2484; 1997, 119, 3887; 1996, 118, 100; y 1996, 118, 9606 J. Org. Chem . 1998, 63, 9904; y 1999, 64, 7202; Angew. Chem . In t . Ed. Engl . 1998, 37, 2685; 1995, 34, 2038; 2000, 39, 3012 y 2002, 41 , 4038; y las Patentes Estadounidenses 5,811,515; 6,306,987 Bl; y 6, 608, 027 Bl. En otra modalidad específica de la presente invención la reacción de cierre de anillo se lleva a cabo en un disolvente, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20° a aproximadamente 120°C. Se puede emplear cualquier disolvente que sea adecuado para la reacción de cierre de anillo con metátesis. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen alcanos tales como n-pentano, n-hexano o n-heptano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano o dicloroetano, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, 3-metiltetrahidrofurano, ciclopentil-metil-éter, metil-ter-butil-éter, dimetil-éter, alcohol metílico, dioxano, acetato de etilo y acetato de ter-butilo. En otra modalidad específica de la presente invención, la reacción de cierre de anillo se lleva a cabo con una relación molar de compuesto diénico (1) respecto a catalizador en el intervalo de 1000:1 a 100:1, preferiblemente 500:1 a 110:1, en particular 250:1 a 150:1. En otra modalidad específica de la presente invención, la reacción de cierre de anillo se lleva a cabo con una relación de compuesto diénico (1) respecto a disolvente en el intervalo de 1:400 en peso a 1:25 en peso, preferiblemente 1:200 en peso a 1:50 en peso, en particular 1:150 en peso a 1:75 en peso. En otra modalidad específica de la presente invención, la reacción de cierre de anillo se lleva a cabo añadiendo en porciones el catalizador en el intervalo de 2 a 6 porciones, preferentemente 3-5 porciones. Un especialista en la técnica puede optimizar fácilmente la etapa de ciclización, seleccionando y ajustando las condiciones apropiadas que sean adecuadas para el catalizador de cierre de anillo particular seleccionado. Por ejemplo, dependiendo del catalizador seleccionado, puede ser preferible efectuar la etapa de ciclización a alta temperatura, por ejemplo superior a 90°C, aunque también puede ser posible a temperaturas inferiores con la adición de un activador tal como haluro de cobre (CuX, en donde X es halógeno) a la mezcla de reacción. En una modalidad particular de este paso, se disuelve el compuesto de fórmula (1) en un disolvente orgánico (por ejemplo tolueno o diclorometano) desgasificado, a una concentración inferior a aproximadamente 0.02M, y luego se trata con un catalizador a base de rutenio tal como catalizador de Hoveyda, a una temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 110°C hasta completar la reacción. Se puede eliminar de la mezcla de reacción todo o parte del metal de rutenio mediante tratamiento con un captador de metales pesados adecuado, por ejemplo THP u otros agentes conocidos para captar metales pesados. Después se lava con agua la mezcla de reacción, se separa la fase orgánica, y se lava. Se puede decolorar la solución orgánica resultante, por ejemplo mediante la adición de carbón activo y posterior filtración. En una modalidad, el átomo de oxígeno del anillo de prolina en la fórmula (1) ha sido protegido con un grupo protector (en donde R=PG) en cualquier momento antes del paso de ciclización, empleando técnicas convencionales. Se puede emplear cualquier grupo protector para oxígeno apropiado, entre ellos, por ejemplo, acetato, benzoato, para-nitrobenzoato, naftoatos, halogenoacetato, metoxiacetato, fenilacetato, fenoxiacetato, pivaloato, crotonato, metilcarbonato, metoximetilcarbonato, etilcarbonato, halogenocarbonato, para-nitrofenilcarbonato, triisopropilsililo, trietilsililo, dimetilisopropilo, dietilisopropilo, dimetilthexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, di- -butilmetilsililo, tris (trimetilsilil) sililo, t-butoximetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, etc. Después del paso de ciclización, se elimina el grupo protector PG del compuesto (2) empleando condiciones de desprotección convencionales adecuadas para el grupo protector particular, como comprenderá fácilmente un especialista en la técnica, para obtener el compuesto (3) . En otra modalidad, puede ser deseable purificar la disolución de compuesto diénico de fórmula (1) antes del paso de ciclización con metátesis a fin de eliminar de la mezcla de reacción cualquier impureza que pudiera inhibir la reacción de ciclización. Se pueden emplear procedimientos de purificación convencionales bien conocidos por los especialistas en esta técnica. En una modalidad preferida se purifica la solución de compuesto diénico mediante tratamiento con alúmina, por ejemplo alúmina activada, antes de su empleo en el paso de ciclización.

Paso (ii) Cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido en la fórmula (3), por ejemplo un grupo éster de ácido carboxílico, opcionalmente se puede someter al compuesto de fórmula (3) a condiciones de desprotección (hidrólisis) para obtener el correspondiente compuesto de ácido carboxílico libre antes del paso siguiente. La hidrólisis se puede llevar a cabo empleando condiciones de hidrólisis convencionales conocidas en la técnica. En una modalidad particular, por ejemplo, se disuelve un compuesto esterificado de fórmula (3) en un disolvente orgánico tal como THF, y se añade un agente hidrolizante adecuado tal como hidróxido de litio monohidratado (LiOH«H20) o hidróxido de sodio (NaOH) seguido de la adición de agua. Se agita la disolución resultante a una temperatura entre aproximadamente 35°C y aproximadamente 50°C. Al final de la reacción, se enfría la disolución y se recoge la capa orgánica. Se añade un disolvente adecuado tal como etanol a la capa orgánica y se ajusta el pH a un valor entre aproximadamente pH 5 y aproximadamente pH 6. Luego se calienta la mezcla hasta una temperatura entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 50°C, punto en el cual se añade agua y se agita la disolución, tras de lo cual comienza a precipitar el compuesto de fórmula (3). Una vez completa la precipitación, se enfría la disolución hasta temperatura ambiente y se recoge por filtración el compuesto de fórmula (3), se lava y se seca.

Paso (iii) Este paso se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula QUIN para obtener un compuesto de fórmula (I): y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido, someter opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a condiciones de desprotección para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxílico; y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), opcionalmente acoplar este compuesto con una sulfonamida de fórmula R11AS02NH2 en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como reactivos de carbodiimida, TBTU o HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C (0) -NH-S02R11A. Los grupos R en el grupo sulfonilo de QUIN incluyen, por ejemplo, alquilo de C?-6, arilo de C& o Cío, o heteroarilo. Un grupo R preferido es fenilo. La reacción de acoplamiento entre los compuestos de fórmulas (3) y QUIN se lleva a cabo típicamente en presencia de una base en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados. Los ejemplos de bases adecuadas para esta reacción incluyen t-BuOK, t-BuONa, t-BuOCs, bis (trimetilsilil) amida de sodio, y KDMO, siendo bases preferidas t-BuOK y KDMO. Los ejemplos de disolventes adecuados para esta reacción incluyen disolventes apróticos polares, por ejemplo DMSO, DMF, NMP u otros disolventes apróticos polares comunes, así como THF y otros esteres moderadamente polares, o mezclas adecuadas de estos disolventes. El DMSO es un disolvente preferido. La temperatura preferida se situaría entre 0°C y 50°C (dependiendo de los puntos de congelación de los disolventes) , y muy preferiblemente entre 10°C y 25°C. Aún en otra modalidad preferida de este paso, se puede emplear el siguiente conjunto de condiciones de reacción: se carga un matraz con el macrociclo (3) y la quinolina QUIN, se purga con nitrógeno (3 veces), y después se añade DMSO mediante una jeringa. Se purga de nuevo la mezcla con nitrógeno (3 veces) , y se ajusta la temperatura a 20°C. Después se añade a la suspensión KDMO al 50% en heptano mediante una bomba de jeringa, en el transcurso de 1 hora. Se agita bajo nitrógeno a ~20°C la mezcla resultante, durante 2 horas. Después se desactiva la mezcla añadiendo gota a gota HOAc glacial, y se agita la mezcla. Después se añade lentamente la mezcla de reacción sobre agua, para provocar la precipitación del producto. Luego se agita la suspensión, se filtra y se lava la torta con agua y después con hexanos, y se seca el sólido. Cuando A es un grupo de ácido carboxílico protegido en la fórmula (I), por ejemplo un grupo éster de ácido carboxílico, opcionalmente se puede someter el compuesto de fórmula (I) a condiciones de desprotección (hidrólisis) para obtener el correspondiente compuesto de ácido carboxílico libre. La hidrólisis se puede llevar a cabo empleando condiciones de hidrólisis convencionales conocidas en la técnica. Las condiciones adecuadas son las mismas que se han discutido antes para el paso (ii) . Además, cuando A es un grupo de ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), se puede acoplar este compuesto con una sulfonamida de fórmula R11AS02NH2 en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como reactivos de carbodiimida, TBTU o HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C (O) -NH-S02R11A.

III . Preparación del Material de Partida Dieno Peptídico El material de partida dieno peptídico (1) empleado en los esquemas precedentes puede ser sintetizado a partir de materiales conocidos, empleando los procedimientos bosquejados en los Esquemas I a III a continuación.

ESQUEMA I - PREPARACIÓN DE P2-P1 copulación peptídica P P2-PG Pl P2-P1-PG P2-P1 El acoplamiento peptídico para proporcionar P2-P1-PG, en donde PG es un grupo protector de amino, en el Esquema I se puede realizar empleando cualquiera de los reactivos y protocolos convencionales conocidos en la técnica para el acoplamiento de péptidos, y el grupo protector de amino PG puede ser cualquier grupo protector de amino adecuado que sea bien conocido en la técnica. Véanse, por ejemplo, los intermedios y las técnicas de acoplamiento descritas en los documentos WO 00/09543, WO 00/09558 y US 6,608,027 Bl . El acoplamiento peptídico entre compuestos de fórmula P2-PG y Pl se puede conseguir, por ejemplo, bajo diversas condiciones conocidas en la técnica, empleando reactivos para acoplamiento peptídico convencionales tales como DCC, EDC, TBTU, HBTU, HATU, DMTMM, cloruro de cianurilo (CC) , cloruro de tosilo (TsCl), cloruro de mesilo (MsCl) , cloroformiato de isobutilo (IBC), HOBT, o bien HOAT, en disolventes apróticos tales como diclorometano, cloroformo, THF, DMF, NMP, DM?O. El paso siguiente de escisión del grupo protector de nitrógeno en el compuesto de fórmula P2-P1-PG se puede conseguir también mediante técnicas conocidas, por ejemplo tal como se describe en los documentos WO 00/09543, WO 00/09558 y US 6,608,027 Bl . En modalidades particulares, este procedimiento implica la hidrólisis acida del compuesto de fórmula P2-P1-PG con un ácido orgánico o inorgánico, tal como HCl, H2S04, TFA, AcOH, MeS03H, en diversos disolventes próticos o no próticos polares tales como alcoholes, éteres, ACN o DCM. Los compuestos de fórmula P2-PG utilizados como material de partida, o bien están disponibles comercialmente, por ejemplo, Boc-4 (R) -hidroxiprolina, o bien se pueden preparar a partir de materiales conocidos empleando técnicas convencionales. En un ejemplo, los compuestos de fórmula P2-PG en donde R es hidrógeno y PG es un grupo protector de amino se pueden preparar protegiendo el grupo amino de la 4-hidroxiprolina : En el primer paso, se introduce un grupo protector de amino apropiado en el átomo de nitrógeno del anillo del compuesto 4-hidroxiprolina, empleando procedimientos convencionales. Por ejemplo, se puede disolver el compuesto en un disolvente adecuado y hacerle reaccionar con un reactivo introductor del grupo protector de amino apropiado. Por ejemplo, y sin pretender quedar limitado en alcance, cuando el grupo protector deseado es Boc (ter-butiloxicarbonilo) , se hace reaccionar el compuesto con el anhídrido Boc20 (o Boc-ON) en una mezcla de disolventes tal como acetona/agua, MIBK/agua o THF/agua a la que se ha añadido una base tal como NaOH, KOH, LiOH, trietilamina, diisopropiletilamina o N-metil-pirrolidina, llevándose a cabo la reacción a una temperatura entre 20-60°C. Los compuestos de fórmula Pl son conocidos a partir de los documentos WO 00/09543, WO 00/09558 y US 6,608,027 Bl, y se pueden preparar mediante las técnicas allí descritas.

ESQUEMA II - PREPARACIÓN DE P3-P2 copulación peptídica P2-Me P3 P3-P2 P3-P2-Me El acoplamiento peptídico para proporcionar P3-P2-Me en el Esquema II se podría llevar a cabo empleando cualquiera de los reactivos y protocolos convencionales conocidos en la técnica para el acoplamiento de péptidos. Antes se han descrito a grandes rasgos ejemplos de reactivos y condiciones adecuados, en relación con el paso de acoplamiento peptídico del Esquema I. La posterior hidrólisis para proporcionar P3-P2 en el Esquema II se realizaría con una solución básica acuosa que opcionalmente contenga un co-disolvente miscible con H20 tal como THF, dioxano, alcoholes o DME, o combinaciones de estos co-disolventes . La mezcla disolvente preferida sería base acuosa que contenga THF como co-disolvente. Se podría emplear cualquier base soluble en agua tal como LiOH, NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, y similares. La base preferida sería LiOH. La cantidad de base podría variar de 1 a 100 equivalentes, prefiriéndose 1-10 equivalentes. La concentración de base podría variar de 0.25 M a 12 M, prefiriéndose 1-4 M. La temperatura de reacción podría variar de -40°C a 100°C, prefiriéndose de -20°C a 50°C. Se puede llevar a cabo una secuencia en un solo recipiente para el acoplamiento peptídico de P3 con P2-Me, empleando CC o un cloruro de alquilo o de arilo (por ejemplo TsCl , MsCl) en condiciones de acoplamiento, para formar P3-P2-Me, seguido de hidrólisis del producto mediante la adición de una disolución básica acuosa, para proporcionar el compuesto P3-P2 del Esquema II, que se puede cristalizar después. En esta secuencia en un solo recipiente, también se puede utilizar el compuesto P3 en forma de su sal con una amina secundaria estéricamente impedida, por ejemplo su sal con DCHA. El compuesto ácido sustituido de fórmula P3 utilizado como material de partida es conocido a partir de la Patente Estadounidense 6,608,027 Bl y se puede obtener a partir de materiales comercialmente disponibles, empleando las técnicas allí descritas.

ESQUEMA III - PREPARACIÓN DE (1) OR R O d) Los acoplamientos peptídicos para proporcionar el compuesto (1) del Esquema III se pueden llevar a cabo empleando cualquiera de los reactivos y protocolos convencionales conocidos en la técnica para el acoplamiento de péptidos. Antes se han descrito a grandes rasgos ejemplos de reactivos y condiciones adecuados, en relación con el paso de acoplamiento peptídico del Esquema I. El IBC es un reactivo de acoplamiento peptídico preferido para el Esquema III.

IV. Preparación del Material de Partida de Quinolina Sulfonada El material de partida de quinolina sulfonada QUIN puede prepararse a partir de materiales conocidos de acuerdo con el procedimiento que se bosqueja en el Esquema IV a continuación: ESQUEMA IV 1 ) RAS02CI, base 2) RS02M, ácido Estas quinolinas sustituidas con hidroxilo II pueden ser convertidas en sulfonaquinolinas QUIN convirtiéndolas primeramente en un compuesto halo-quinolínico III (en donde X es halógeno) siguiendo procedimientos de halogenación bien conocidos y utilizando diversos reactivos halogenantes tales como los comúnmente utilizados P0X3 y PX5, en donde X=F, Cl, Br o I, pudiéndose utilizar estos reactivos en algunos casos como disolventes o en combinación con disolventes apróticos polares, tales como DMF o acetonitrilo; y convirtiendo después el compuesto halogenado III en la sulfonaquinolina QUIN objetivo mediante reacción con una sal de sulfinato RS02M en donde M es un metal alcalino, por ejemplo PhS02Na . De manera alternativa, se puede convertir II en la sulfonaquinolina, en un procedimiento en un solo recipiente, generando primeramente un sulfonato intermedio por reacción con un compuesto de cloruro de arenosulfonilo RAS02C1 en donde RA es un grupo areno neutro o rico en electrones, por ejemplo cloruro de bencenosulfonilo o cloruro de tosilo, en presencia de una base adecuada y en un disolvente adecuado. Las bases adecuadas para este paso incluyen bases de amina terciaria tales como N-metilpirrolidina y diisopropiletilamina, y los disolventes adecuados incluyen disolventes apróticos polares tales como acetonitrilo, THF, tolueno y DMF, preferiblemente acetonitrilo. A continuación se hace reaccionar in situ la especie resultante, en condiciones acidas (por ejemplo en presencia de ácido acético, trifluoroacético, clorhídrico o similares, preferiblemente ácido acético) , con una sal de sulfinato RS02M en donde M es un metal alcalino, por ejemplo PhS02Na, PhS02K o PhS02Cs, a una temperatura de reacción adecuada, por ejemplo en el intervalo de 0 a 100 °C, preferiblemente de 25 a 50 °C. Se puede aislar de la mezcla de reacción el producto de sulfonaquinolina empleando técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. En una modalidad, se puede cristalizar la sulfonaquinolina enfriando la disolución hasta la temperatura ambiente y añadiendo agua. Después se puede filtrar el producto cristalizado, enjuagarlo y lavarlo mediante el empleo de técnicas convencionales. Los compuestos de quinolina sustituidos con hidroxilo de fórmula (II) se pueden sintetizar a partir de materiales comercialmente disponibles, empleando las técnicas descritas, por ejemplo, en los documentos WO 00/59929, WO 00/09543 y WO 00/09558, la Patente Estadounidense 6,323,180 Bl, la Patente Estadounidense 6,608,027 Bl y la publicación de solicitud de Patente Estadounidense Número 2005/0020503 Al. En el Esquema V siguiente se expone un procedimiento alternativo para preparar ciertos compuestos de quinolina sustituidos con hidroxilo, de fórmula (II), y para la halogenación de los mismos para dar un compuesto de fórmula (III) (siendo el compuesto 7 un ejemplo de compuesto (II) y siendo el compuesto 8 un ejemplo de compuesto (III)): ESQUEMA V en donde cada Alk es independientemente un grupo alquilo de C?-C6, X es un átomo de halógeno, Z es ter-butilo o t-butiloxi, y R6 y Het son tales como han sido definidos para la fórmula I .

En el primer paso, se trata un compuesto de fórmula 1 con una base y un agente bromante para obtener el compuesto 2. Los requisitos generales para este paso son el empleo de una base con fuerza suficiente para formar el dianión deseado. Podría ser cualquier alquil-litio, un metaloamida tal como diisopropilamida de litio (LDA) , tetrametilpiperiduro de litio, un metalohexametildisilaziduro tal como KHMDS, un organozincato, un alcóxido metálico en un disolvente solvatante de cationes tal como DMSO, y similares. Las bases preferidas serían n-butil-litio y LDA. Se podría utilizar cualquier disolvente orgánico que no interfiriese con la formación del dianión, por ejemplo THF, alquil-THF' s, dioxano, alcanos, cicloalcanos, dialquiléteres tales como MTBE, ciclopentilmetiléter, dibutiléter, y similares. Los disolventes preferidos serían THF, alquil-THF1 s y alcanos. La temperatura para la formación del dianión podría situarse entre -100°C y 25°C, siendo el intervalo preferido entre -30°C y 25°C. El reactivo bromante podría ser cualquier compuesto que contenga un átomo de bromo lábil, por ejemplo Br2, NBS, bromohidantoínas, N-bromoftalimidas, bromohaloalcanos tales como 1, 2-dibromotetracloroetano y bromuros de perfluoroalquilo, y similares. Los agentes bromantes preferidos serían los bromohaloalcanos. Una vez generado el dianión en un disolvente adecuado, se podría añadir el agente bromante solo o en disolución, o bien, de manera alternativa, se podría añadir el dianión al agente bromante solo o en disolución. El modo preferido sería añadir lentamente el dianión al agente bromante en disolución. La temperatura para la bromación podría situarse entre -100°C y 25°C, siendo el intervalo preferido entre -30°C y 25°C. En el siguiente paso se hidroliza el compuesto 2 mediante tratamiento con una mezcla acida acuosa, para obtener 3. Se podría emplear cualquier mezcla acida acuosa tal como agua con [ácido trifluoroacético, un ácido cloroacético tal como ácido tricloroacético, un ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, una resina acida fuerte tal como DOWEX 50], y similares. Los ácidos preferidos serían el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico en una concentración 2-12 M, preferiblemente al menos 6M. También se podrían emplear codisolventes miscibles con agua, por ejemplo alcoholes tales como etanol, isopropanol, o éteres tales como DME, diglime y similares. La hidrólisis se podría realizar entre 0°C y 200°C, estando la temperatura preferida entre 0°C y 100°C. En el siguiente paso se trata el compuesto 3 con un nitrilo alquilado (Alk-CN) y un ácido de Lewis para obtener el compuesto 4. Para la conversión de 3 a 4 se podrían utilizar ácidos de Lewis por sí solos o en combinación, por ejemplo A1C13, BC13, GaCl3, FeCl3 y mezclas de los mismos, y similares. El método preferido sería el empleo de BC13 con A1C13. Se podría utilizar cualquier disolvente que no sea fácilmente acilado, por ejemplo halocarburos, halobencenos, alquilbencenos tales como tolueno, y alquilnitrilos tales como acetonitrilo, siendo los disolventes preferidos 1, 2-dicloroetano, clorobenceno y tolueno. La temperatura de reacción podría situarse entre 0°C y 150°C, preferiblemente entre 25°C y 75°C. En el paso siguiente se acila el compuesto 4 con el compuesto 5, para obtener el compuesto 6. Para convertir 4 en 6, se podría lograr la acilación convirtiendo primeramente el ácido carboxílico 5 en una forma activada tal como un cloruro de ácido o mediante el empleo de protocolos estándar para el acoplamiento peptídico. El método preferido sería generar el cloruro de ácido del compuesto 5 empleando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. Después se acoplaría esta especie activada con la anilina 4 en cualquier disolvente orgánico o en agua, con o sin una base añadida. Los disolventes preferidos serían NMP y THF, y la base preferida (en caso usarla) sería trietilamina. La temperatura de reacción podría situarse entre -30°C y 150°C, preferiblemente entre -20°C y 50°C. En el paso siguiente se cicliza el compuesto 6 en presencia de una base, para obtener el compuesto 7. Se puede aislar y purificar el compuesto 6 o bien, de manera alternativa, se puede simplemente someter el compuesto 6 bruto, en un disolvente orgánico tal como NMP, a las condiciones de ciclización para proporcionar directamente la quinolona 7, llevando a cabo dos pasos en un procedimiento en un solo recipiente. Para la conversión de 6 en 7, en el Esquema I, se podría emplear cualquier base capaz de formar el enolato, por ejemplo t-BuOK, KDMO, LDA, y similares, prefiriéndose t-BuOK y KDMO. Se podría utilizar cualquier disolvente orgánico que no reaccione con el enolato, por ejemplo THF's, dioxano, DMSO, NMP, DME, y similares, prefiriéndose NMP, DME y DMSO. La ciclización podría realizarse a cualquier temperatura entre 25°C y 150°C, prefiriéndose de 50°C a 100°C. En el paso final se trata el compuesto de hidroxoquinolina 7 con un agente halogenante, para obtener el compuesto 8. Para la conversión de 7 a 8 en el Esquema I, se podrían utilizar muchos reactivos halogenantes, tales como cloruro de metanosulfonilo, S0C12, POCl3, PC13, PC15, POBr3, HF, y similares, prefiriéndose P0C13 y SOCl2- La halogenación podría realizarse sin disolvente en el seno del reactivo halogenante, o bien en cualquier disolvente orgánico que no reaccione con el agente halogenante, por ejemplo DME, diglime, THF's, halocarburos y similares, prefiriéndose DME y THF's. La temperatura de reacción podría situarse de -20°C a 150°C, con preferencia de 25°C a 100°C.

V. Modalidades Preferidas del Compuesto de Fórmula (I) Las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula (I) que podrían ser preparados mediante el procedimiento de la presente invención incluyen las modalidades que se exponen a continuación. Las modalidades preferidas incluyen compuestos de fórmula (I) tal como se ha descrito antes, en donde el resto ciclopropilo en el lado derecho está seleccionado entre los 2 diastereoisómeros diferentes en los cuales el centro de carbono 1 del ciclopropilo tiene la configuración R, tal como representan las estructuras ilustrativas (i) y (ii) : D sin respecto a la amida (i), o D sin respecto al grupo A (ii) En una modalidad específica de los compuestos de fórmula (I), el enlazador D tiene la configuración sin con respecto al grupo A, tal como representa la estructura (ii) anterior; W es N; L° está seleccionado entre H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7 y -N(CH3)CH(CH3)2. 1 y L2 están cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CH3, -C2H5, -C3H7, CH(CH3)2, -0CH3, -0C2H5, -0C3H7 y -0CH(CH3)2, R2 es H, tioalquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, fenilo o Het seleccionado entre lo siguiente: en donde R6 es H, alquilo de C?_6, NH-R7, NH-C (O) -R7, NH-C (O) -NH-R7, en donde cada R7 es, independientemente: H, alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-e; o bien R6 es NH-C(0)-0R8, en donde R8 es alquilo de C?-6; R3 es NH-C (O) -R10, NH-C (O) -OR10 o NH-C (O) -NR10, en donde en cada caso R10 es alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3-6,' y D es una cadena de alquileno insaturado de 6 a 8 átomos; R4 es H o alquilo de C-6; y A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad específica de los compuestos de fórmula (I), el enlazador D tiene la configuración sin con respecto al grupo A, tal como representa la estructura (ii) anterior; W es N ; L° está seleccionado entre H, -OH, -OCH3 y -N(CH3)2; uno de L1 y L2 es -CH3, -F, -Cl o -Br y el otro de L1 y L2 es H, o bien L1 y L2 son ambos H; en donde R6 es NH-R7 o NH-C (O) -R7, donde R7 es, independientemente: alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3-6,- R3 es NH-C (O) -OR10, en donde R10 es alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-6; R4 es H o alquilo de Ci-ß; D es una cadena de alquileno insaturado de 7 átomos que tiene un enlace doble; y A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad específica, los compuestos de fórmula (I) tienen la fórmula (!') siguiente: L° es -OCH3; L1 es -CH3, -F, -Cl o -Br y L2 es H, o bien L1 y L2 son ambos H; R6 es NH-R7 o NH-C (O) -R7, en donde R7 es, independientemente: alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3_6,' R10 es butilo, ciclobutilo o ciclopentilo; A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. La siguiente tabla enumera compuestos representativos de los compuestos de fórmula (I). Un compuesto de la fórmula siguiente: en donde L°, L1, L2 y R2 son tales como se definen a continuación : La siguiente tabla enumera compuestos adicionales representativos de los compuestos de fórmula (I) . Un compuesto de la fórmula siguiente: en donde el enlace entre la posición 14 y el grupo ciclopropilo es sin con respecto al COOH, siendo cis dicho enlace doble 13,14, y estando definidos R13, R4 y Rz de la manera siguiente: En la Patente Estadounidense 6,608,027 Bl se pueden hallar compuestos específicos adicionales que son representativos de los compuestos de fórmula (I) .

VI . Modalidades Preferidas del Compuesto de Fórmula QUIN Las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula QUIN que podrían emplearse en el procedimiento de la presente invención incluyen las modalidades que se exponen a continuación, es decir, las correspondientes a las modalidades preferidas de compuestos de fórmula (I) antes descritas. En una modalidad de los compuestos de fórmula QUIN: W es N; L° está seleccionado entre H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7 y -N(CH3)CH (CH3)2, L1 y L2 están seleccionados cada uno, independientemente, entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7 y -OCH(CH3)2, R2 es tioalquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, o Het seleccionado entre los siguientes: en donde R6 es H, alquilo de C?-6, NH-R7, NH-C(0)-R7, NH-C(O) -NH-R7, en donde cada R7 es, independientemente: H, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-6; o bien R6 es NH-C(0)-0R8, en donde R8 es alquilo de C1-6; y R es un grupo arilo de Cß o Cío. En otra modalidad específica de los compuestos de fórmula QUIN: W es N; L° está seleccionado entre H, -OH, -OCH3 y -N(CH3)2; uno de L1 y L2 es -CH3, -F, -Cl o -Br y el otro de L1 y L2 es H, o bien L1 y L2 son ambos H; en donde R6 es NH-R7 o NH-C (O) -R7, donde R7 es, independientemente: alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-ß; y R es un grupo arilo de C6 o Cío. En otra modalidad específica, los compuestos de fórmula QUIN tienen la fórmula siguiente: L° es -OCH3; L1 es -CH3, -F, -Cl o -Br y L2 es H, o bien L1 y L2 son ambos H; R6 es NH-R7 o NH-C (O) -R7, en donde R7 es, independientemente: alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3-6; y R es un grupo arilo de C6 o Cío. La siguiente tabla enumera compuestos representativos de los compuestos de fórmula QUIN. Un compuesto de la fórmula siguiente: en donde Ph es fenilo y L , L , L y R son tales como a continuación: La siguiente tabla enumera compuestos adicionales representativos de los compuestos de fórmula QUIN. Un compuesto de la fórmula siguiente: en donde Ph es fenilo y R es tal como se define continuación : 15 20

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) siguiente: caracterizado porque W es CH o N, L° es H, halo, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, cicloalcoxi de C3_6, hidroxi o N(R3)2, en donde cada R23 es independientemente H, alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3_6; L1, L2 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo de C?- , -O-alquilo de C1-4 o -S-alquilo de C?- (estando el azufre en cualquier estado de oxidación); o bien L° y L1 o L° y L2 pueden estar covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos de C a los que están unidos, un anillo carbocíclico de 4 , 5 ó 6 miembros en el cual uno o dos (en el caso de un anillo de 5 ó 6 miembros) grupos -CH2- no directamente unidos entre sí, pueden estar reemplazados cada uno independientemente con -0- o NRa en donde Ra es H o alquilo de C?-4, y en donde dicho anillo está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C?- ; R2 es H, halo, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-6, haloalquilo de C?-6, tioalquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, cicloalcoxi de C3-6, (alcoxi de C2-7) -alquilo de C?-6, arilo de Ce o Cío, o bien Het, en donde Het es un heterociclo saturado o insaturado de cinco, seis o siete miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; estando dicho cicloalquilo, arilo o Het sustituido con R6, en donde R6 es H, halo, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_6, alcoxi de C?-6, cicloalcoxi de C3-6, N02, N(R7)2, NH-C(0)-R7; o NH-C (0) -NH-R7, en donde cada R7 es, independientemente: H, alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3.6; o bien R6 es NH-C(0)-0R8 en donde R8 es alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-6; R3 es hidroxi, NH2, o un grupo de fórmula -NH-R9, en donde R9 es arilo de C6 o Cío, heteroarilo, -C(0)-R10, -C(0)-NHR10 o -C(0)-0R10, en donde R10 es alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3_6; D es una cadena de alquileno insaturado de 5 a 10 átomos; R4 es H o bien de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de dicha cadena D, estando dichos sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo de C?_6, haloalquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio, y tioalquilo de i-e; y A es una amida de fórmula -C (O) -NH-R11, en la cual R11 está seleccionado entre: alguilo de C?_8, cicloalquilo de C3-6, arilo de C6 o C?0; aralquilo de C-?6 y S02R11A en donde R11A es alquilo de C?-8, cicloalquilo de C-7 o (alquilo de Ci-ß) -cicloalquilo de C3-7; o bien A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula QUIN, en la cual R3, R4, D, A, L°, L1, L2, W y R2 son tales como han sido definidos antes para la fórmula (I), y R es alquilo de C?-6, arilo de ? o Cío, o heteroarilo, para obtener un compuesto de fórmula (I): y cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido en la fórmula (I), someter opcionalmente el compuesto de fórmula (I) a condiciones de desprotección, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es un grupo ácido carboxílico; y cuando A es un grupo ácido carboxílico en el compuesto resultante de fórmula (I), opcionalmente acoplar este compuesto con una sulfonamida de fórmula R11AS02NH2 en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como reactivos de carbodiimida, TBTU o HATU, para obtener un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C (0) -NH-S02R11A.
2. 2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo en presencia de una base, en un disolvente, o mezcla de disolventes, adecuado.
3. 3. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la base es t-BuOK, t-BuONa, t-BuOCs, bis (trimetilsilil) amida de sodio o KDMO, y en donde el disolvente es DMSO, DMF, NMP o THF.
4. 4. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque: el enlazador D tiene la configuración sin con respecto al grupo A, tal como representa la estructura (ii) siguiente: W es N; L° está seleccionado entre H, -OH, -0CH3, -OC2H5, -0C3H7, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7 y -N (CH3) CH (CH3) 2. L1 y L2 están seleccionados cada uno, independientemente, entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7 y -OCH(CH3)2, R es H, tioalquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, fenilo o Het seleccionado entre los siguientes: en donde R6 es H, alquilo de C?_6, NH-R7, NH-C (O) -R7, NH-C (O) -NH-R7, en donde cada R7 es, independientemente: H, alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3-6; o bien R6 es NH-C(0)-OR8, en donde R8 es alquilo de C?_6; R3 es NH-C (O) -R10, NH-C(0)-OR10 o NH-C (O) -NR ,10, en donde en cada caso R ,10 es alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3-6; y D es una cadena de alquileno insaturado de 6 a 8 átomos; R4 es H o alquilo de Ci-ß; y A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. Compuesto de la fórmula QUIN siguiente: QUIN caracterizado porque: W es N; L° está seleccionado entre H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7 y -N (CH3) CH (CH3) 2 • L1 y I*2 están seleccionados cada uno, independientemente, entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2,-OCH3, -OC2H5, -OC3H7 y -OCH(CH3)2, R2 es tioalquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, o Het seleccionado entre los siguientes : en donde R6 es H, alquilo de C?_6, NH-R7, NH-C(0)-R7, NH-C (0) -NH-R7, en donde cada R7 es, independientemente: H, alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-6; o bien R6 es NH-C(0)-0R8, en donde R8 es alquilo de Ci-ß; y R es un grupo arilo de Ce o Cío-
6. 6. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula QUIN de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque dicho procedimiento comprende: hacer reaccionar un compuesto II con un agente halogenante para obtener un compuesto de fórmula III en donde X es un átomo de halógeno, y hacer reaccionar después un compuesto de fórmula III con una sal de sulfinato RS02M, en donde M es un metal alcalino, para obtener un compuesto QUIN, y en donde L°, L1, L2, W, R2 y R son tales como se han definido en la reivindicación 5.
7. 7. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agente halogenante está seleccionado entre POX3 y PX5, donde X=F, Cl, Br o I , y en donde la sal de sulfinato RS02M es PhS02Na .
8. 8. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula QUIN de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque dicho procedimiento comprende: hacer reaccionar un compuesto II con un compuesto de cloruro de arenosulfonilo RAS02C1, en donde RA es un grupo areno neutro o rico en electrones, en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado, y después hacer reaccionar el compuesto resultante en presencia de un ácido con una sal de sulfinato RS02M, en donde M es un metal alcalino, para obtener un compuesto QUIN, y en donde L°, L1, L2, W, R2 y R son tales como se han definido en la reivindicación 5.
9. 9. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque en el primer paso el compuesto de cloruro de arenosulfonilo RñS02Cl es cloruro de bencenosulfonilo o cloruro de tosilo, la base es N-metilpirrolidina o diisopropiletilamina, y el disolvente está seleccionado entre acetonitrilo, THF, tolueno y DMF; y en el segundo paso el ácido es ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, y la sal de sulfinato es RS02M es PhS02Na, PhS02K o PhS02Cs.
10. 10. Compuesto de la fórmula (3) siguiente: OH caracterizado porque: R es hidroxi, NH2, o un grupo de fórmula -NH-R9, en donde R9 es arilo de C6 o Cío, heteroarilo, -C(0)-R10, -C(0)-NHR10 o -C(0)-0R10, en donde R10 es alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-6; D es una cadena de alquileno insaturado de 5 a 10 átomos; R4 es H, o bien de uno a tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono de dicha cadena D, estando dichos sustituyentes seleccionados independientemente entre: alquilo de C?_6, haloalquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, hidroxi, halo, amino, oxo, tio, y tioalquilo de C?_6; y A es una amida de fórmula -C (0) -NH-R11, en donde R11 está seleccionado entre: alquilo de C?-8, cicloalquilo de C3-6, arilo de C6 o Cío; aralquilo de C7_?6 y S02R11A en donde R11A es alquilo de C?_8, cicloalquilo de C3_ o (alquilo de C?_6) -cicloalquilo de C3-7; o bien A es un ácido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. Compuesto de fórmula (3) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: el enlazador D tiene la configuración sin con respecto al grupo A, tal como representa la estructura (11) siguiente: R3 es NH-C (O) -R10, NH-C(0)-OR10 o NH-C (O) -NR10, en donde en cada caso R10 es alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-e; D es una cadena de alquileno insaturado de 6 a 8 átomos; R4 es H o alquilo de C?_6; y A es un acido carboxílico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. 12. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (3) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque dicho procedimiento comprende: (i) cuando R=PG y PG es un grupo protector, ciclizar un compuesto diénico de fórmula (1) en presencia de un catalizador adecuado, para obtener un compuesto de formula (2) y posteriormente someter el compuesto de formula (2) a condiciones de desprotección, para obtener un compuesto de fórmula (3) ; o bien, cuando R=H, ciclizar un compuesto diénico de fórmula (1) en presencia de un catalizador adecuado, para obtener un compuesto de fórmula (3): (3) en donde A, D, R3 y R4 son tales como han sido definidos en la reivindicación 10, R es hidrógeno o PG en donde PG es un grupo protector, n es un número entero de 0 a 2, y D1=D-(n+2); y (ii) cuando A es un grupo ácido carboxílico protegido en la fórmula (3), someter opcionalmente el compuesto de fórmula (3) a condiciones de desprotección, para obtener un compuesto de fórmula (3) en donde A es un grupo ácido carboxílico.