CN1805932B - 制备丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

在一项实施方案中，本申请涉及制备式(I)化合物的方法，和涉及在制备式I化合物的方法中制备的某些中间体化合物。

Description

制备丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的方法和中间体
优先权申请
本专利申请要求2003年6月17日申请的US临时申请系列号60/479,517的优先权。 
                    技术领域
本发明涉及制备具有如下结构式I的(1R，2S，5S)-3-氮杂双环[3，1，0]己烷-2-甲酰胺，N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[1，1-二甲基乙基]氨基]羰基氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基的方法和中间体： 
                       背景技术
(1R，2S，5S)-3-氮杂双环[3，1，0]己烷-2-甲酰胺，N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[1，1-二甲基乙基]氨基]羰基氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基在2001年7月19日申请的US专利申请系列号09/908,955和2002年1月18日申请的10/052,386中公开，它们列为本文参考文献。 
式I化合物是丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂，用于治疗丙型肝炎和相关疾病。具体地说，式I化合物是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂。 
人们仍然需要合成用于治疗或预防或减缓丙型肝炎的一种或多种症状的化合物的方法。 
考虑到丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的重要性，新的，新颖的制备该拮抗剂的方法始终是感兴趣的。 
                   发明概述 
在一项实施方案中，本申请涉及制备式I化合物的方法： 
Figure A20048001664000092
本发明还涉及在制备式I化合物过程中制备的某些中间体化合物。 
制备式I化合物的方法包括： 
(1)偶合式II化合物与式III化合物以得到式IV化合物： 
Figure A20048001664000093
其中Z+表示胺或金属阳离子；和R选自烷基、芳基和芳烷基的基团； 
(2)氧化式V的羟基以得到式VI化合物： 
Figure A20048001664000101
其中P表示N-保护基团； 
(3)脱保护式VI化合物以得到式VII化合物： 
Figure A20048001664000102
(4)由式IV化合物产生式VIII的游离酸化合物： 
Figure A20048001664000103
和 
(5)偶合式VII化合物和式VIII化合物以得到式I化合物： 
本发明的制备式I化合物的方法具有若干优点：中间体化合物的有效拆分、纯化和分离和一步中和/偶合过程以形成式I化合物。 
                      发明描述 
如上和整个说明书中使用的如下术语应理解为具有如下含义，除非另有说明： 
“烷基”是指脂族烃基，它可以是直链或支链的，在链中含有约1-约20个碳原子。优选的烷基在链中含有约1-约12个碳原子，更优选的烷基在链中含有约1-约6个碳原子。支链是指连接线性烷基链的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”是指在链中含有约1-约6个碳原子的基团，它可以是直链或支链的。术语“取代烷基”是指烷基，它可被一个或多个取代基取代，取代基可以是相同或不同的，每个取代基分别选自：卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。 
“烯基”是指脂族烃基，它含有至少一个碳-碳双键，它可以是直链或支链的，在链中含有约2-约15个碳原子，优选的烯基在链中含有约2-约12个碳原子，更优选在链中含有约2-约6个碳原子。支链是指连接于线性烯基链的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级烯基”是指在链中含有约2-约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链的。术语“取代烯基”是指烯基可以被一个或多个取代基取代，取代基可以是相同或不同的，每个取代基独立地选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基。合适烯基的非限制实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。 
“炔基”是指脂族烃基，它含有至少一个碳-碳叁键，它可以是直链或支链的，在链中含有约2-约15个碳原子，优选炔基在链中含有约2-约12个碳原子，更优选在链中含有约2-约4个碳原子。支链是指连接于线性炔基链的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级炔基”是指在链中含有约2-约6个碳原子，其可以是直链或支链的。合适炔基的非限制实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。术语“取代炔基”是指炔基可以被一个或多个取代基取代，取代基可以是相同或不同的，每个取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。 
“芳基”是指含有约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳香单环或多环环系。芳基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文定义的。合适芳基的非限制实例包括苯基和萘基。 
“杂芳基”是指含有约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的芳香单环或多环环系，其中一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，是单独地或组合的，优选的杂芳基含有约5-约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如本文定义的。在杂芳基根名称前的前辍氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、苯硫基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。 
“芳烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基是如上所述的。优选的芳烷基包括低级烷基，合适的芳烷基的非限制实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基，连接母体部分的键是烷基。 
“烷芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基是如上所述的。优 选的烷芳基包括低级烷基，合适的烷芳基的非限制实例包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基，连接母体部分的键是芳基。 
“环烷基”是指含有约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的非芳香单-或多环环系，优选的环烷基环含有约5-约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如上定义的。合适的单环环烷基的非限制实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制实例包括1-十氢萘基、降莰烷基、金刚烷基等。 
“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代、氯代或溴代，更优选氟代和氯代。 
“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。 
“环系取代基”是指连接于芳香或非芳香环系，例如取代环系中的可获得氢的取代基。环系取代基可以是相同或不同的，每个分别选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以是相同或不同的，分别选自氢、烷基、芳基和芳烷基。 
“环烯基”是指含有约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子的，含有至少一个碳-碳双键的非芳香单-或多环环系。优选环烯基环含有约5-约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，取代基可以是相同或不同的，是如上定义的。合适单环环烯基的非限制实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适多环环烯基的非限制实例是降莰烯基。 
“杂环烯基”是指含有约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳香单环或多环环系，其中环系中的一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，是单独地或组合的，其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。在环系中不存在相邻氧和/或硫原子，优选的杂环烯基环含有约5-约6个环原子。在杂环烯基根名称前的前辍氮 杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”是如上定义的。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂环烯基的非限制实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适氧杂环烯基的非限制实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。合适多环氧杂环烯基的非限制实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适单环硫杂环烯基环的非限制实例包括二氢硫苯基、二氢硫代吡喃基等。 
“杂环基”是指含有约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原子的非芳香饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个环原子是除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，是单独地或组合的。在环系中不存在相邻氧和/或硫原子，优选的杂环含有约5-约6个环原子。在杂环基根名称前的前辍氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基可任选被一个或多个“环系取代基”取代，其是相同或不同的，是本文定义的。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢硫代吡喃基等。 
“芳烯基”是指芳基-烯基-，其中芳基和烯基是如上所述的。优选的芳烯基包括低级烯基，合适的芳烯基的非限制实例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基，连接母体部分的键是烯基。 
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基是如上所述的，优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基，连接于母体的键是烷基。 
“杂芳烯基”是指杂芳基-烯基-，其中杂芳基和烯基是如上所述的，优选的杂芳烯基含有低级烯基。合适的杂芳烯基的非限制实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基，连接于母体的键是烯基。 
“羟基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基是如上定义的，优选的羟基烷基含有低级烷基。合适的羟基烷基的非限制实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。 
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-基团，其中各种基团是如上所述的，连接母体的键是羰基。优选的酰基含有低级烷基，合适酰基的非限制实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。 
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基是如上所述的，连接母体的键是羰基。合适基团的非限制实例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。 
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基是如上所述的，合适烷氧基的非限制实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基，连接母体的键是醚氧。 
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基是如上所述的，合适芳氧基的非限制实例包括苯氧基和萘氧基。连接母体的键是醚氧。 
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基是如上所述的，合适芳烷氧基的非限制实例包括苯甲氧基和1-或2-萘基甲氧基。连接母体的键是醚氧。 
“烷基氨基”是指-NH2-或-NH3 +基团，其中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的烷基置换。 
“芳基氨基”是指-NH2-或-NH3 +基团，其中氮上的一个或多个氢原子被如上定义的芳基置换。 
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基是如上所述的，合适烷硫基的非限制实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。连接母体的键是硫。 
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基是如上所述的，合适芳硫基的非限制实例包括苯硫基和萘硫基。连接母体的键是硫。 
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基是如上所述的，合适芳烷硫基的非限制实例包括苯甲硫基。连接母体的键是硫。 
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团，合适烷氧基羰基的非限制实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。连接母体的键是羰基。 
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基团，合适芳氧基羰基的非限制实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。连接母体的键是羰基。 
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基团，合适芳烷氧基羰基的非限制实例包括苯甲氧基羰基。连接母体的键是羰基。 
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团，优选的基团是其中烷基是低级烷基的基团，连接母体的键是磺酰基。 
“烷基亚硫酰基”是指烷基-S(O)-基团，优选的基团是其中烷基是低级烷基的基团，连接母体的键是亚硫酰基。 
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-，连接母体的键是磺酰基。 
“芳基亚硫酰基”是指芳基-S(O)-，连接母体的键是亚硫酰基。 
术语“任选取代的”是指用特定基团、基或部分任选取代。 
用于本文的术语“组合物”用来包含以特定数量含有特定成份的产物以及由以特定数量的特定成份混合直接或间接得到的任何产物。 
“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包含变化程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当一种或多种溶剂分子加入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和不溶解溶剂化物，合适溶剂化物的非限制实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂化物，其中溶剂分子是水。 
在一项实施方案中，本发明涉及制备式I化合物的方法，本发明的方法在如下方案I中示意说明： 
方案I
Figure DEST_PATH_G04816640620071220D000021
Z表示金属或胺碱，合适金属的非限制实例包括钠、钾、锂等。合适胺碱的非限制实例包括N(H)(R1)2或N(H)2(R1)，其中R1可以相同或不同，并在存在超过一个R1时独立选择，R1选自H、芳基、芳烷基、烷基、环烷基和杂环烷基。胺优选是伯或仲胺碱。在另一优选实施方案中，胺碱是手性的，例如L-α-甲基苄胺。 
R表示芳基，例如苯基、芳烷基，例如苄基或烷基，例如(C1-C10)烷基。更优选R表示(C1-C4)烷基，更优选(C1-C2)烷基。 
如上所述，P表示合适的保护基团，其实例随后描述。 
步骤1： 
式II化合物与式III化合物在合适溶剂中偶合以得到式IV化合物，其中R和Z是如上定义的。 
在优选实施方案中，式IV化合物是： 
在另一优选实施方案中，式III化合物是如下所示的盐： 
其中R是(C1-C4)烷基，酸可以是任何有机或无机酸，优选无机酸，例如H3PO4、H2SO4、HCl或HBr。 
在另一优选实施方案中，式II化合物是如下所示： 
Figure DEST_PATH_G04816640620071220D000033
可使用标准肽偶合过程，例如EDCI方法或氯甲酸异丁酯方法，优选EDCI方法。这些肽偶合方法包括经混合酐形成活化羧酸基团。步骤1中的反应可在约-20℃-约80℃，优选约5℃-约50℃，更优选约15℃-约25℃的温度范围约3-5小时或直至反应完成。步骤1中使用的式II化合物与式III化合物的摩尔比可非常宽泛，优选约1∶1。 
可用于活化羧酸的试剂的非限制实例包括碳酸或羧酸混合酐、N，N’-羰基二咪唑、氯甲酸乙酯、2-乙氧基-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙烯酯、三甲基乙酰基氯、2，4，6-三氯苯甲酰基氯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸4-硝基苯酯、氰尿酰氯、草酰氯、二乙基氨基硫三氟化物、双(四亚甲基)氟代甲脒(formamidinium)六氟磷酸盐(BPTFFH)、二甲基甲酰胺/POCl3(Vilsmeier试剂)、含磷试剂、硫试剂、碳化二亚胺、吡啶鎓盐、鏻盐、脲盐等。 
磷试剂的非限制实例包括氯磷酸二乙酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸二乙酯、二苯基膦酰氯、乙二醇氯磷酸酯(ethylene chlorophosphate)、Lawesson试剂等。 
硫试剂的非限制实例包括磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、甲磺酸酐等。 
碳化二亚胺的非限制实例包括二环己基二碳化二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)、二异丙基碳化二亚胺等。 
吡啶鎓盐的非限制实例包括2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、2-氟-1-甲基吡啶鎓对甲苯磺酸盐等。 
鏻盐的非限制实例包括苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)-鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、溴三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)。 
尿盐：O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿四氟硼酸盐(HBTU)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿四氟硼酸盐(TBTU)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基尿四氟硼酸盐(TPTU)、O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基尿四氟硼酸盐(TOTU)、2-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基尿四氟硼酸盐(TNTU)和2-琥珀酰亚氨基-1，1，3，3-四甲基尿四氟硼酸盐(TSTU)。 
优选活化剂是EDCI，相对于式II化合物，EDCI通常以至少约0.2摩尔当量使用，优选相对于式II化合物至少约0.8摩尔当量，更优选相对于式II化合物约1.0-约1.4，可使用过量EDCI。 
在优选实施方案中，步骤1的偶合反应包括向反应混合物中加入碱。可使用的碱的非限制实例包括有机碱，例如2，4，6-三甲基吡啶、 2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、1-二乙基氨基-2-丙醇、N-乙基氨基-2-丙醇、N-乙基二异丙基胺、4-乙基吗啉、1-乙基哌啶、2，6-二甲基吡啶、4-甲基吗啉、1-甲基哌啶、三苄基胺、三乙胺等，和无机碱。合适无机碱的非限制实例包括金属氢氧化物、金属醇盐、金属碳酸氢盐、金属碳酸盐，例如MOH、MOR、MHCO3或M2CO3，其中M表示Li、Na、K、Cs、Ba、Ca、Mg等，R表示烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。优选碱是2，6-二甲基吡啶。相对于式III化合物，碱通常以至少约0.2摩尔当量使用，优选至少约0.8摩尔当量，更优选约1.0-约1.4摩尔当量，可使用过量碱。 
在另一实施方案中，步骤1的偶合反应包括加入添加剂以催化活化。添加剂的非限制实例包括4-二甲基氨基吡啶、1-甲基咪唑、1，2，4-三唑、4-(1-吡咯烷基)吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺、咪唑、1-羟基苯并三唑(HOBt)等，优选添加剂是1-羟基苯并三唑。 
可用于步骤1的合适溶剂包括乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、三氟乙醇、甲基叔丁基醚等或它们的混合物。此外，如果混溶，一种或多种这些混合的混合物可与水一起使用。优选溶剂是乙腈。 
在偶合反应后，形成的中间体酯产物被水解以得到式IV化合物游离酸，酯基的水解优选用碱或酸催化。典型的碱包括MOH、MHCO3、M2CO3(其中M＝Li、Na、K、Cs、Ba、Ca、Mg等)或MOR(其中M是如上定义的和R＝甲基、乙基、丙基和异丙基)。酸性条件包括弱磺酸等。 
在步骤1中形成的式IV化合物作为盐分离，优选(L)-α-甲基苄胺盐。相对于式IV的游离酸化合物，(L)-α-甲基苄胺通常以至少约0.2摩尔当量使用，优选至少约0.8摩尔当量，更优选约1.0-约1.2摩尔当量，可使用过量(L)-α-甲基苄胺。 
步骤2： 
式V化合物在合适溶剂中被氧化形成式VI化合物。式V化合物的制备在同日申请的未审专利申请CD06068US01(基于2003年6月17日申请的临时申请系列号60/479487)。简言之，式V化合物的制备在如下方案中说明： 
Figure DEST_PATH_G04816640620071220D000051
适用于本发明实践的N-保护基团(引入P部分)的实例包括烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、CY3CO(其中Y是卤素)、苄氧基羰基、三苯甲游基、新戊酰基氧基甲基、tetrahydranyl、苄基、二(对甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯亚磺酰基、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸叔丁酯(“t-Boc”)、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸金刚烷酯、氨基甲酸乙烯酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸肉桂酯、氨基甲酸8-喹啉酯、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、S-苄基氨基甲酸酯和基团： 
Figure DEST_PATH_G04816640620071220D000052
优选的N-保护基团的实例包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸叔丁酯(“t-Boc”)、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸金刚烷酯、氨基甲酸乙烯酯、氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸肉桂酯、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯基甲酯、S-苄基氨基甲酸酯，更优选t-Boc。 
氧化可用基于DMSO的氧化、KMnO4、Br2、MnO2、四氧化钌/NaIO4、吡啶鎓氯铬酸盐(PCC)、吡啶鎓重铬酸盐、在乙酸中的次氯酸钠、Ba(BrO3)2或硝酸铈铵进行，优选基于DMSO的氧化。 
DMSO氧化优选包括与DMSO结合的一种或多种如下试剂：草酰氯与三乙胺、磺酰氯与三乙胺、氰尿酰氯与三乙胺、DCC、EDCI、乙酸酐、三氟乙酸酐、SO3-吡啶-三乙胺、对甲苯磺酰氯、多磷酸、P2O5和三乙胺、氯甲酸三氯甲酯、甲磺酸酐等。优选DMSO与EDCI结合使用，二氯乙酸作溶剂。 
相对于式V化合物，EDCI通常可以至少约0.5摩尔当量使用，优选相对于式V化合物至少约1.0摩尔当量，更优选相对于式V化合物约2.0-约3.0摩尔当量，可使用过量EDCI。步骤2中的反应可在约-25℃-约20℃，优选-15℃-约-10℃，更优选约-10℃-约0℃的温度下进行。 
可用于步骤2的合适溶剂的非限制实例包括在EtOAc中的二氯乙酸、THF、乙腈、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸甲酯等，和它们的混合物。优选溶剂是在EtOAc中的二氯乙酸。 
式VI化合物优选通过结晶纯化。 
步骤3： 
步骤2的式VI化合物使用酸在合适溶剂中脱保护以得到式VII化合物。步骤2中的反应可在约0℃-约80℃，优选约10℃-约50℃，更优选约15℃-约30℃的温度下进行。可用于步骤3的酸的非限制实例包括无机酸，优选H3PO4、H2SO4、HCl和HBr，更优选HCl。合适溶剂的非限制实例包括2-异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈、THF、甲苯、EtOAc、iPrOAc、DMF和NMP。步骤3中的反应可在约20℃-约90℃，优选约30℃-约60℃，更优选约40℃-约50℃的温度下进行约4小时或直至反应完成，式VII化合物优选通过结晶纯化。 
步骤4： 
式IV化合物用酸在合适溶剂中处理以得到式VIII化合物。合适酸的非限制实例包括任何有机或无机酸，优选无机酸，例如H3PO4、H2SO4、HCl和HBr，更优选HCl。合适溶剂的非限制实例包括水易混溶溶剂，优选EtOAc或MTBE、二氯甲烷或乙酸异丙酯，更优选EtOAc或MTBE。步骤3？中的反应可在约-10℃-约80℃，优选约0℃-约60℃，更优选约25℃-约35℃的温度下进行约1小时或直至反应完成。在优选条件下，式VIII化合物基本上是旋光纯的(＞99％de)，直接用于下一步骤。 
步骤5： 
式VII化合物与式VIII化合物在合适溶剂中偶合以得到式I化合物。在该肽偶合中使用的典型方法与如上步骤1中讨论的相同。优选活化试剂是EDCI，优选添加剂是HOBt，优选碱是N-甲基吗啉，优选溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)，所有三种在溶剂，例如乙腈中优选。更优选步骤5的偶合步骤是使用氯甲酸异丁酯作为活化试剂的混合酐方法。 
在优选实施方案中，式VII化合物在偶合过程中就地产生以避免其在溶液中的累积，这可通过在已经包含所有其它试剂的物料中最后加入式VII化合物或合适胺碱和调节加入速率以获得最佳反应性能实现。 
在另一优选实施方案中，式I化合物通过形成具有如下结构的亚硫酸氢盐加合物纯化： 
Figure DEST_PATH_GSB00000337498300011
使用亚硫酸氢盐的纯化方法在Advanced Organic Chemistry，4thEdition，Jerry March，John Wiley and Sons，1992中描述。 
提供如下非限制实施例以进一步说明本发明。对本领域技术人员明显的是可对本发明内容实行许多改进、变化或改变，无论是原料、方法和反应条件。所有这种改进、变化或改变均在本发明的精神和范围内。 
                      实施例 
除非另有说明，在如下实施例中如下缩写具有所述含义： 
MHz＝兆赫 
NMR＝核磁共振光谱 
DMSO＝二甲基亚砜 
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐 
MTBE＝甲基叔丁基醚 
NMM＝N-甲基吗啉 
Equiv＝当量 
IPA＝异丙醇 
方案1
实验方法
步骤1：
将1.0当量的式II化合物加入容器A中，随后加入3体积乙腈和2.25当量2，6-二甲基吡啶，同时保持温度为20℃-30℃，随后在10℃-20℃的温度下向容器B中加入1.0当量式III化合物、0.5当量1-羟基苯并三唑水合物、1.2当量EDCI盐酸盐和4体积乙腈。含有式II化合物的溶液随后立即加入含有式III化合物的浆料中，反应在约3-5小时内完成。 
反应混合物随后用6体积MTBE稀释，用3N盐酸盐调节pH，提取，用碳酸氢钠溶液洗涤并浓缩。在加入6X乙腈和重新浓缩后，加入约7体积10％含水氢氧化锂溶液(2当量)。物料用4体积乙酸异丙酯稀释， 随后用3N盐酸调节pH，提取和氯化钠洗涤。用附加的乙酸异丙酯浓缩制备用于盐形成步骤的物料。在70℃-80℃将L(-)-α-甲基苄胺(1.1当量)加入游离酸溶液(6-6.5体积)，保持温度30分钟，随后将物料冷却到20℃-25℃。过滤盐产物，用3体积乙酸异丙酯洗涤。湿滤饼在真空下在40℃-50℃干燥3小时，随后在75℃-85℃干燥至少10小时以得到式IV化合物，约85-95％摩尔收率。 
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.45(m，5H)，4.92(s，宽，5H)，4.39(q，3H)，4.33(dd，1H)，4.28(s，1H)，4.03(d，1H)，3.96(dd，1H)，1.63(d，3H)，1.45(m，2H)，1.28(s，9H)，.1.05(s，3H)，1.04(s，9H)，0.91(s，3H)；13C-NMR(100.6MHz，CD3OD)：δ179.3，173.3，160.1，140.7，130.6，130.4，128.0，63.9，59.2，52.6，51.1，49.3，36.4，33.3，30.1，28.8，27.5，27.2，21.5，20.5，13.6。 
步骤2：
向1当量式V化合物的搅拌混合物中加入4体积异丙醇，加入在6体积乙酸乙酯中的2.5当量EDCI和2体积二甲基亚砜。混合物随后冷却到-5℃，向冷却的混合物中在约1小时内缓慢加入约当量的二氯乙酸。加完后，混合物在-5℃搅拌约21小时，加入水(5体积)。随后将混合物温热到20℃，在分离后，水层用乙酸乙酯(3体积)提取，合并的有机层用水(5体积)洗涤。有机层中的乙酸乙酯经蒸馏用庚烷置换，在溶剂置换后，混合物在20℃下搅拌2小时，过滤。湿滤饼用庚烷(2次，2.5体积)洗涤，在40℃真空干燥12小时得到70％摩尔收率的式VI化合物。 
1H NMR(DMSO)：δ8.00(s，1H)，7.72(s，1H)，7.20-7.08(m，1H)，4.75-4.62(m，1H)，3.35(s，1H)，2.48-2.30(m，1H)，2.10-1.48(m，8H)，1.41-1.22(m，9H)。 
步骤3：
向1当量式VI化合物和6体积异丙醇的搅拌混合物中加入2体积在异丙醇中的5-6N盐酸。物料在40-50℃加热约4小时，取样用于反应完成分析。混合物浓缩至约2体积，冷却到25-35℃。随后加入10 体积甲基叔丁基醚，物料冷却到0-5℃。1小时后，过滤出沉淀固体，用更多甲基叔丁基醚洗涤。湿产物在40℃真空干燥12小时得到91％摩尔收率的式VII化合物。 
1H NMR(DMSO)：δ8.55(s，3H)，8.32(s，1H)，8.06(s，1H)，4.55-4.62(m 1H)，2.21-1.44(m，9H)。 
步骤4： 
将1N HCl在水(2.5体积)中的溶液加入在甲基叔丁基醚(4体积，MTBE)中的1当量式IV化合物，随后在20-25℃搅拌1小时。分离有机层，水层用MTBE(2体积)提取，合并的有机层干燥，蒸发得到固体或用于下一步骤(或溶剂MTBE经蒸馏用乙腈或EtOAc置换，随后用于下一步骤)。 
EDCI方法： 
向式VIII化合物(1当量，如上得到)在乙腈(10体积)中的溶液中加入式VII化合物(1.3当量)，和EDCI(1.5当量)和1-羟基苯并三唑(0.3当量)。搅拌悬浮液，随后在1小时内在15-20℃加入N-甲基吗啉(1.1当量)。将反应混合物真空浓缩至约3体积，随后用MTBE(4体积)和1N HCl(4体积)稀释。水合物搅拌，分离有机层，用5％含水NaHCO3溶液(2次，3体积)，有机层浓缩以约85-90％的摩尔收率得到式I化合物。 
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.30(dd，1H)，7.76-8.04(宽，2H)，5.97(s，1H)，5.86(dd，1H)，4.85(m，1H)，4.26(s，1H)，4.11(d，1H)，3.74-3.96(m，2H)，2.40(m，1H)，1.80(m，4H)，1.73(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.43(m，1H)，1.26(dd，1H)，1.17(s，9H)，0.82-1.00(m，6H)，0.89(m，9H)。 
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ197.9，197.2，174.4，173.7，171.6，171.5，171.1，171.0，170.8，163.1，162.8，157.5，157.4，157.3，157.2，94.4，94.3，60.8，59.8，59.4，59.2，56.9，56.8，53.7，52.3，52.1，51.8，49.0，48.9，48.8，47.5，40.1，40.0，39.5，39.2，39.0，36.8，36.6，35.8，35.7，34.2，34.1，34.0，32.4，32.2，32.1，31.9，30.7，30.6，30.4，29.4，29.1，28.0，27.9， 27.8，27.7，27.4，27.2，27.1，26.9，26.4，26.2，26.1，26.0，18.7，18.6，18.5，18.4，18.0，17.9，17.8，17.7，12.6，12.5。 
氯甲酸异丁酯方法： 
向式VIII化合物(1当量，如上得到)在乙酸乙酯(10体积)中的溶液中加入式VII化合物(1.2当量)和氯甲酸异丁酯(1.5当量)。将悬浮液冷却到0-10℃，随后在1小时内加入N-甲基吗啉(1.1当量，NMM)。反应混合物用MTBE(5体积)稀释，随后过滤沉淀的NMM.HCl盐。滤液用1N HCl(2体积)洗涤，随后有机层用5％含水Na HCO3溶液(3体积)洗涤。有机层浓缩以约90-95％摩尔收率得到式I化合物。 
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20-8.30(dd，1H)，7.76-8.04(宽，2H)，5.97(s，1H)，5.86(dd，1H)，4.85(m，1H)，4.26(s，1H)，4.11(d，1H)，3.74-3.96(m，2H)，2.40(m，1H)，1.80(m，4H)，1.73(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.43(m，1H)，1.26(dd，1H)，1.17(s，9H)，0.82-1.00(m，6H)，0.89(m，9H)。 
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ197.9，197.2，174.4，173.7，171.6，171.5，171.1，171.0，170.8，163.1，162.8，157.5，157.4，157.3，157.2，94.4，94.3，60.8，59.8，59.4，59.2，56.9，56.8，53.7，52.3，52.1，51.8，49.0，48.9，48.8，47.5，40.1，40.0，39.5，39.2，39.0，36.8，36.6，35.8，35.7，34.2，34.1，34.0，32.4，32.2，32.1，31.9，30.7，30.6，30.4，29.4，29.1，28.0，27.9，27.8，27.7，27.4，27.2，27.1，26.9，26.4，26.2，26.1，26.0，18.7，18.6，18.5，18.4，18.0，17.9，17.8，17.7，12.6，12.5。 
应理解，可对本文描述的实施方案和实施例进行各种改进，因此，上述描述不应构成限制，仅作为优选实施方案的举例。本领域技术人员将预想在所附权利要求的范围和精神内的各种改进。 

Claims (25)

1.制备式I化合物的方法：
Figure FSB00000337498200011
其包括：
(1)偶合式II化合物与式III化合物以得到式IV化合物：
其中Z为：(a)选自钠、钾和锂的金属；或(b)胺碱或NH3，以及Z+为Z的阳离子形式；和R选自烷基、芳基和芳烷基；
(2)氧化式V化合物的羟基以得到式VI化合物：
Figure FSB00000337498200013
其中P表示N-保护基团；
(3)脱保护式VI化合物以得到式VII化合物：
Figure FSB00000337498200014
(4)由式IV化合物产生式VIII的游离酸化合物：
Figure FSB00000337498200021
(5)偶合式VII化合物和式VIII化合物以得到式I化合物：
2.权利要求1的方法，其中Z+为铵阳离子或伯或肿胺碱的阳离子。
3.权利要求2的方法，其中所述伯或仲胺碱是N(H)(R1a)2或N(H)2(R1a)，其中R1a可以相同或不同并在存在超过一个R1a时独立选择，R1a选自芳基、芳烷基、烷基、环烷基和杂环烷基。
4.权利要求1的方法，其中式IV化合物是：
5.权利要求1的方法，其中步骤1的偶合包括式II化合物的羧酸基团用活化剂活化，所述活化剂选自碳酸或羧酸混合酐、N，N’-羰 基二咪唑、氯甲酸乙酯、2-乙氧基-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、氯甲酸异丁酯、氯甲酸异丙烯酯、三甲基乙酰基氯、2，4，6-三氯苯甲酰基氯、氯甲酸4-硝基苯酯、氰尿酰氯、草酰氯、双(四亚甲基)氟代甲脒六氟磷酸盐、二甲基甲酰胺/POCl3、含磷试剂、硫试剂、碳化二亚胺、吡啶 
Figure FSB00000337498200031
盐和 
Figure FSB00000337498200032
盐。
6.权利要求5的方法，其中所述硫试剂是二乙基氨基硫三氟化物。
7.权利要求5或6的方法，其中所述活化剂是碳化二亚胺，其选自二环己基二碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和二异丙基碳化二亚胺。
8.权利要求7的方法，其中所述碳化二亚胺是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
9.权利要求1的方法，其中步骤1还包括加入碱，所述碱选自2，4，6-三甲基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、1-二乙基氨基-2-丙醇、N-乙基氨基-2-丙醇、N-乙基二异丙基胺、4-乙基吗啉、1-乙基哌啶、2，6-二甲基吡啶、4-甲基吗啉、1-甲基哌啶、三苄基胺、三乙胺、金属氢氧化物、金属醇盐、金属碳酸氢盐和金属碳酸盐。
10.权利要求9的方法，其中所述碱是2，6-二甲基吡啶。
11.权利要求1的方法，其中步骤1还包括加入添加剂，其选自4-二甲基氨基吡啶、1-甲基咪唑、1，2，4-三唑、4-(1-吡咯烷基)吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺、咪唑、1-羟基苯并三唑。
12.权利要求11的方法，其中所述添加剂是1-羟基苯并三唑。
13.权利要求1的方法，其中式III化合物以下式盐形式使用：
Figure FSB00000337498200033
其中R表示(C1-C4)烷基，酸选自H3PO4、H2SO4、HCl或HBr。
14.权利要求13的方法，其中R是甲基，所述酸是HCl。
15.权利要求1的方法，其中加入酸以催化形成式IV化合物。 
16.权利要求1的方法，其中在步骤2中式V和VI化合物的N-保护基团选自烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、CY3CO，其中各Y相同或不同并独立地选自卤素、苄氧基羰基、新戊酰基氧基甲基、苄基、二(对甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯亚磺酰基、甲基氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基、1-甲基-1-苯基乙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、环丁基氧基羰基、1-甲基环丁基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、肉桂基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、苄基氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基、S-苄基氧基羰基，和基团：
17.权利要求1的方法，其中步骤2中的氧化方法用氧化剂催化，其选自基于DMSO的氧化、KMnO4、Br2、MnO2、四氧化钌/NaIO4、吡啶 氯铬酸盐、吡啶 重铬酸盐、在乙酸中的次氯酸钠、Ba(BrO3)2或硝酸铈铵。
18.权利要求17的方法，其中步骤2的氧化是基于DMSO的氧化。
19.权利要求1的方法，其中步骤2中的式VI化合物用结晶纯化。
20.权利要求1的方法，其中步骤3的式VI化合物用酸脱保护，所述酸选自H3PO4、H2SO4、HCl和HBr。
21.权利要求1的方法，其中步骤3中式VII化合物通过结晶纯化。
22.权利要求1的方法，其中步骤4中的式IV化合物用酸处理，所述酸选自H3PO4、H2SO4、HCl和HBr。
23.权利要求1的方法，其中步骤5中的偶合是用氯甲酸异丁酯的混合酐方法。
24.权利要求1的方法，其中步骤5中的式VII化合物在偶合中 就地产生。
25.下式的化合物：
Figure FSB00000337498200051
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