ES2299850T3 - Proceso y compuestos intermedios para la preparacion de (1r,2s,5s)-3-azabiciclo(3,1,0)hexano-2-carboxamida, n-(3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil)-3-((2s)-2-(((1,1-dimetiletil)amino)carbonilamino)-3,3-dimetil-1-oxobutil)-6,6-dimetilo. - Google Patents

Proceso y compuestos intermedios para la preparacion de (1r,2s,5s)-3-azabiciclo(3,1,0)hexano-2-carboxamida, n-(3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil)-3-((2s)-2-(((1,1-dimetiletil)amino)carbonilamino)-3,3-dimetil-1-oxobutil)-6,6-dimetilo. Download PDF

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ES2299850T3 ES04755225T ES04755225T ES2299850T3 ES 2299850 T3 ES2299850 T3 ES 2299850T3 ES 04755225 T ES04755225 T ES 04755225T ES 04755225 T ES04755225 T ES 04755225T ES 2299850 T3 ES2299850 T3 ES 2299850T3
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Anantha Sudhakar
Vilas Dahanukar
Ilia A. Zavialov
Cecilia Orr
Hoa N. Nguyen
Juergen Weber
Ingyu Jeon
Minzhang Chen
Michael D. Green
George S. Wong
Jeonghan Park
Tetsuo Iwama
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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I que comprende: (Ver fórmula) (1) acoplar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para obtener un compuesto de la fórmula IV: (Ver fórmula) en donde Z + representa el catión de una amina o metal, y R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo y aralquilo; (2) oxidar el grupo hidroxilo de un compuesto de la fórmula V para obtener un compuesto de la fórmula VI: (Ver fórmula) en donde P representa un grupo protector de N; (3) desproteger el compuesto de la fórmula VI para obtener un compuesto de la fórmula VII: (Ver fórmula) (4) generar un compuesto de ácido libre de la fórmula VIII a partir del compuesto de la fórmula IV: (Ver fórmula) (5) acoplar el compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIII para obtener el compuesto de la fórmula I: (Ver fórmula)

Description

Proceso y compuestos intermedios para la preparación de (1R,2S,5S)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxamida, N-[3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2S)-2-[[[1,1-dimetiletil]amino]carbonilamino]-3,3-dimetil-1-oxobutil]-6,6-dimetilo.
Solicitud de prioridad
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente estadounidense provisional número de serie 60/479.517 presentada el 17 de junio de 2003.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un proceso y compuestos intermedios para la preparación de (1R,2S,5S)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxamida, N-[3-amino-1-(ciclobutil-metil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2S)-2-[[[1,1-dimetiletil]amino]
carbonilamino]-3,3-dimetil-1-oxo-butil]-6,6-dimetilo que tiene la estructura siguiente de la fórmula I:
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Antecedentes de la invención
El (1R,2S,5S)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxamida, N-[3-amino-1-(ciclobutil-metil)-2,3-dioxopropil]-3-
[(2S)-2-[[[1,1-dimetiletil]amino]carbonilamino]-3,3-di-metil-1-oxo-butil]-6,6-dimetilo se describe en las solicitudes de patente estadounidenses números de serie 09/908.955 que fue presentada el 19 de julio de 2001 y 10/052.386 que fue presentada el 18 de enero de 2002. Una síntesis de este producto se describe en el Ejemplo XXIV de la solicitud de patente internacional WO 02/08244.
El compuesto de la fórmula I es un inhibidor de proteasas del virus de la hepatitis C ("HCV"), útil para tratar la hepatitis C y trastornos relacionados. Específicamente, el compuesto de la fórmula I es un inhibidor de la serina-proteasa del HCV NS3/NS4a.
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Sigue existiendo la necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o la prevención o el mejora de uno o más síntomas de la hepatitis C.
En vista de la importancia de los inhibidores de proteasas del virus de la hepatitis C ("HCV"), son siempre de interés métodos nuevos y novedosos para la fabricación de tales antagonistas.
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Síntesis de la invención
En una realización, la presente solicitud se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I:
3
La invención también se refiere a ciertos compuestos intermedios que se preparan dentro del proceso de preparación del compuesto de la fórmula I.
El proceso de preparación del compuesto de la fórmula I comprende:
(1) acoplar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para obtener un compuesto de la fórmula IV:
4
en donde Z^{+} representa el catión de una amina o metal, y R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo y aralquilo;
(2) oxidar el grupo hidroxilo de un compuesto de la fórmula V para obtener un compuesto de la fórmula VI:
5
en donde P representa un grupo protector de N;
(3) desproteger el compuesto de la fórmula VI para obtener un compuesto de la fórmula VII:
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(4) generar un compuesto de ácido libre de la fórmula VIII a partir del compuesto de la fórmula IV:
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(5) acoplar el compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIII para obtener el compuesto de la fórmula I:
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El proceso de la invención para preparar el compuesto de la fórmula I posee diversas ventajas: resolución, purificación y aislamiento eficaces de compuestos intermedios y un procedimiento de neutralización/acoplamiento de una etapa para formar el compuesto de la fórmula I.
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Descripción de la invención
Tal como se emplean anteriormente, y en la totalidad de esta memoria descriptiva, los siguientes términos, a menos que se especifique lo contrario, deberán ser interpretados teniendo los siguientes significados:
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo)-, -NH(cicloalquilo)-, -N(alquilo)_{2}-, carboxi y -C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y de modo más preferido aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
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"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y de modo más preferido aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo. La expresión "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se ha definido en la presente memoria. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los que uno o más de los átomos del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se ha definido en la presente memoria. El prefijo aza, oxa o tia, antes del nombre raíz del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares.
"Aralquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto principal se realiza a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en el cual el alquilo y el arilo son como se ha descrito previamente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo. El enlace con el resto principal se realiza a través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se ha definido anteriormente. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalina, norbornilo, adamantilo y similares.
"Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Son preferidos flúor, cloro o bromo, siendo los más preferidos flúor y cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Son preferidos flúor, cloro o bromo, siendo los más preferidos flúor y cloro.
"Sustituyente de sistema de anillos" significa un sustituyente unido a un sistema de anillos aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en los cuales Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se ha definido con anterioridad. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Un ejemplo no limitativo de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno, no existiendo en el sistema de anillo átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia, antes del nombre raíz del heterociclenilo, significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en donde "sustituyente de sistema anillo" es como ya se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridina, 1,2-dihidropiridilo, 1,4-dihidro-piridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo y similares. Ejemplos no limitativos de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, y similares. Un ejemplo no limitativo de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptenilo. Ejemplos no limitativos de anillos de tiaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y
similares.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillos monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. En el sistema de anillo no existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz del heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo", que pueden ser iguales o diferentes, y son como se ha definido en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenilo en el cual el arilo y el alquenilo son como se ha descrito previamente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace con el resto principal se realiza a través del alquenilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y el alquilo son como se ha descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con el resto principal se realiza a través del alquilo.
"Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo en el cual el heteroarilo y el alquenilo son como se ha descrito previamente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquenilo adecuados incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace con el resto principal se realiza a través del alquenilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo, en el cual el alquilo es como se ha descrito previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, o cicloalquinil-C(O)- en los cuales los diversos grupos son como se han descrito previamente. El enlace con el resto principal se realiza a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo.
"Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito previamente. El enlace con resto principal se realiza a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. El enlace con el resto principal se realiza a través del oxígeno etérico.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlacen con el resto principal se realiza a través del oxígeno etérico.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenmetoxi. El enlace con el resto principal se realiza a través del oxígeno etérico.
"Alquilamino" significa un grupo -NH_{2} o -NH_{3}^{+} en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno unido al nitrógeno está reemplazado por un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
"Arilamino" significa un grupo -NH_{2} o -NH_{3}^{+} en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno unidos al nitrógeno está reemplazado por un grupo arilo como se ha definido anteriormente.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace con el resto principal se realiza a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con resto principal se realiza a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace con el resto principal se realiza a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto principal se realiza a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto principal se realiza a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace con el resto principal se realiza a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O)_{2}-. Los grupos preferidos son aquéllos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el resto principal se realiza a través del sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquéllos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el resto principal se realiza a través del sulfinilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O)_{2}-. El enlace con el resto principal se realiza a través del sulfonilo.
"Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace con el resto principal se realiza a través del sulfinilo.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
Tal como se emplea en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades indicadas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades prescritas.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato puede ser susceptible de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente son incorporadas en el retículo cristalino del sólido cristalizado. "Solvato" comprende tanto solvatos en fase de solución como aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. El "hidrato" es un solvato en el cual la molécula de disolvente es H_{2}O.
En una realización, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I. El proceso de acuerdo con la invención se describe esquemáticamente en el Esquema I a continuación.
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Esquema I
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Z representa un metal o una base amínica. Ejemplos no limitativos de metales adecuados incluyen sodio, potasio, litio, y similares. Ejemplos no limitativos de bases amínicas adecuadas incluyen N(H)(R^{1})_{2} o N(H)_{2}(R^{1}), en las cuales R^{1}, que puede ser el mismo o diferente y que, cuando está presente más de un R^{1}, se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. Preferentemente, la amina es una base amínica primaria o secundaria. En otra realización preferida, la base amínica es quiral, tal como, por ejemplo, L-\alpha-metilbencilamina.
R representa un arilo, tal como fenilo, aralquilo, tal como bencilo, o un alquilo, tal como alquilo(C_{1}-C_{10}). De modo más preferido, R representa alquilo (C_{1}-C_{4}) y de modo aún más preferido alquilo(C_{1}-C_{2}).
Como se estableció anteriormente, P representa un grupo protector adecuado, ejemplos de los cuales se describirán más adelante.
Etapa 1
Un compuesto de la fórmula II se acopla con un compuesto de la fórmula III en un disolvente adecuado para dar un compuesto de la fórmula IV, en la cual R y Z son como se ha definido previamente.
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En una realización preferida, el compuesto de la fórmula IV es:
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En otra realización preferida, el compuesto de la fórmula III es una sal como se muestra seguidamente:
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en la cual R es un alquilo(C_{1}-C_{4}), y el ácido puede ser cualquier ácido orgánico o inorgánico, preferentemente un ácido inorgánico tal como H_{3}PO_{4}, H_{2}SO_{4}, HCl, o HBr.
En otra realización preferida, el compuesto de la fórmula III es como se muestra seguidamente:
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Pueden emplearse procedimientos estándares de acoplamiento de péptidos, tales como el método del EDCI o el método del cloroformiato de isobutilo, preferentemente el método del EDCI. Estos procedimientos de acoplamiento de péptidos involucran activación del grupo ácido carboxílico por medio de formación de anhídrido mixto. La reacción en la etapa 1 puede realizarse a una temperatura que varía entre aproximadamente -20ºC y aproximadamente 80ºC, preferentemente desde aproximadamente 5ºC a aproximadamente 50ºC, de modo aún más preferido desde aproximadamente 15ºC a aproximadamente 25ºC, durante alrededor de 3-5 horas o hasta que se complete la reacción. La relación molar del compuesto de la fórmula II respecto del compuesto de la fórmula III utilizada en la etapa 1 puede variar ampliamente, y es preferentemente de aproximadamente 1:1.
Ejemplos no limitativos de reactivos que pueden emplearse para activar el ácido carboxílico incluyen anhídridos mixtos carbónicos o carboxílicos, N,N'-carbonildiimidazol, cloroformiato de etilo, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de isopropenilo, cloruro de trimetilacetilo, cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de 4-nitrofenilo, cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo, trifluoruro de dietilaminoazufre, hexafluorofosfato de bis(tetrametilen)fluoroformamidinio (BPTFFH), dimetilformamida/POCl_{3} (reactivo de Vilsmeier), reactivos de fósforo, reactivos de azufre, carbodiimidas, sales de piridinio, sales de fosfonio, sales de uronio y similares.
Ejemplos no limitativos de reactivos de fósforo incluyen clorofosfato de dietilo, clorofosfato de difenilo, clorofosfato de dietilo, cloruro difenil-fosfínico, clorofosfato de etileno, reactivo de Lawesson y similares.
Ejemplos no limitativos de reactivos de azufre incluyen cloruro de tionilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de 4-clorobencenosulfonilo, anhídrido metansulfónico y similares.
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Ejemplos no limitativos de carbodiimidas incluyen diciclohexildicarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimda (EDCl), diisopropil-carbodiimida y similares.
Ejemplos no limitativos de sales de piridinio incluyen yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, p-toluensulfonato de 2-fluor-1-metilpiridinio y similares.
Ejemplos no limitativos de sales de fosfonio incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP).
Sales de uronio: hexafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU), tetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TPTU), tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',
N'-tetra-metiluronio (TOTU), tetrafluoroborato de 2-(5-norbornen-2,3-di-carboximido)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TNTU) y tetrafluoroborato de 2-succinimido-1,1,3,3-tetrametiluronio (TSTU).
Un agente de activación preferido es EDCl. El EDCl puede emplearse generalmente en al menos aproximadamente 0,2 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula II, preferentemente en al menos aproximadamente 0,8 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula II, de modo más preferido en aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,4 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula II. Puede emplearse EDCl en exceso.
En una realización preferida, la reacción de acoplamiento de la etapa 1 incluye la adición de una base a la mezcla de reacción. Ejemplos no limitativos de bases que pueden ser utilizadas incluyen bases orgánicas tales como, por ejemplo, 2,4,6-colidina, 2,6-di-terc.butil-4-metil-piridina, 1-dietilamino-2-propanol, N-etilamino-2-propanol, N-etildiisopropil-amina, 4-etilmorfolina, 1-etilpiperidina, 2,6-lutidina, 4-metilmorfolina, 1-metilpiperidina, tribencilamina, trietilamina y similares, y bases inorgánicas. Ejemplos no limitativos de bases inorgánicas adecuadas incluyen hidróxidos metálicos, alcóxidos metálicos, bicarbonatos metálicos, carbonatos metálicos, tales como MOH, MOR, MHCO_{3}, o M_{2}CO_{3}, en los cuales M representa Li, Na, K, Cs, Ba, Ca, Mg, y similares, y R representa un alquilo, tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo. Preferentemente la base es 2,6-lutidina. La base se puede usar generalmente en al menos aproximadamente 0,2 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula III, preferentemente en al menos aproximadamente 0,8 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula III, de modo más preferido en desde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,4 equivalentes molares. Puede emplearse base en exceso.
En otra realización, la reacción de acoplamiento de la etapa 1 incluye la adición de un aditivo para catalizar la activación. Ejemplos no limitativos de aditivos incluyen 4-dimetilaminopiridina, 1-metilimidazol, 1,2,4-triazol, 4-(1-pirrolidino)-piridina, N-hidroxisuccini-mida, imidazol, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), etc. Preferentemente, el aditivo es 1-hidroxibenzotriazol.
Disolventes adecuados que se pueden emplear en la etapa 1 incluyen acetonitrilo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, 1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propanol, 1-metil-2-pirrolidinona, tetrahidrofurano, trifluoroetanol, metil-terc.butil éter, y similares, o sus mezclas. Además, pueden utilizarse mezclas de uno o más de estos disolventes con agua si son miscibles. Preferentemente el disolvente es acetonitrilo.
Después de la reacción de acoplamiento, el producto de éster intermedio que se forma se hidroliza para dar el ácido libre del compuesto de la fórmula IV. Preferentemente, la hidrólisis del grupo éster es catalizada mediante una base o ácido. Las bases típicas incluyen MOH, MHCO_{3}, M_{2}CO_{3}, (en las cuales M = Li, Na, K, Cs, Ba, Ca, Mg, y similares) o MOR (en la cual M es como se ha definido anteriormente y R = metilo, etilo, propilo o isopropilo. Las condiciones ácidas incluyen ácidos sulfónicos débiles y similares.
El compuesto de la fórmula IV formado en la etapa 1 se aísla en forma de una sal, preferentemente una sal de (L)-\alpha-metilbencilamina. La (L)-\alpha-metilbencilamina se puede usar generalmente en al menos aproximadamente 0,2 equivalentes molares con respecto al compuesto de ácido libre de la fórmula IV, preferentemente en al menos aproximadamente 0,8 equivalentes molares, de modo más preferido en desde aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,2 equivalentes molares. Puede emplearse (L)-\alpha-metilbencilamina en exceso.
Etapa 2
Un compuesto de la fórmula V se oxida en un disolvente adecuado para formar un compuesto de la fórmula VI. La preparación del compuesto V se describe en la solicitud de patente estadounidense co-pendiente CD06068US01 (basada en la solicitud provisional de EE.UU. Nº de serie 60/479487 presentada el 17 de junio de 2003) presentada en la misma fecha que la presente. Sucintamente, la preparación del compuesto V puede representarse en el siguiente esquema:
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Ejemplos de grupos protectores de N (para introducir el resto P) adecuados en la práctica de la invención incluyen alilo, metoximetilo, benciloximetilo, CY_{3}CO (en el cual Y es un halógeno), benciloxicarbonilo, tritilo, pivaloiloximetilo, tetrahidranilo, bencilo, di(p-metoxifenil)metilo, trifenilmetilo, (p-metoxifenil)difenilmetilo, difenilfosfinilo, bencenosulfonilo, carbamato de metilo, carbamato de 2-trimetilsilil-etilo, carbamato de 1-metil-1-feniletilo, carbamato de t-butilo ("t-Boc"), carbamato de ciclobutilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de adamantilo, carbamato de vinilo, carbamato de alilo, carbamato de cinamilo, carbamato de 8-quinolilo, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, carbamato de bencilo, carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de S-bencilo, y el resto:
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Grupos protectores de N preferidos incluyen carbamato de metilo, carbamato de 2-trimetilsililetilo, carbamato de 1-metil-1-feniletilo, carbamato de t-butilo ("t-Boc"), carbamato de ciclobutilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de adamantilo, carbamato de vinilo, carbamato de alilo, carbamato de cinamilo, carbamato de 8-quinolilo, carbamato de bencilo, carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de S-bencilo, de modo más preferido t-Boc.
La oxidación puede llevarse a cabo utilizando oxidación a base de DMSO, KMnO_{4}, Br_{2}, MnO_{2}, tetraóxido de rutenio/NaIO_{4}, clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio, hipoclorito de sodio en ácido acético, Ba(BrO_{3})_{2}, o nitrato cérico-amónico. Son preferidas las oxidaciones a base de DMSO.
La oxidación con DMSO incluye preferentemente la combinación de uno o más de los siguientes reactivos con DMSO: cloruro de oxalilo con trietilamina, cloruro de tionilo con trietilamina, cloruro cianúrico con trietilamina, DCC, EDCl, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, SO_{3}-piridina-trietilamina, cloruro de p-toluensulfonilo, ácido polifosfórico, P_{2}O_{5} y trietilamina, cloroformiato de triclorometilo, anhídrido metanosulfónico y similares. Preferentemente, el DMSO se utiliza en combinación con EDCl, y empleando ácido dicloroacético como disolvente.
El EDCl se puede usar generalmente en al menos aproximadamente 0,5 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula V, preferentemente en al menos aproximadamente 1,0 equivalente molar con respecto al compuesto de la fórmula V, de modo más preferido en desde aproximadamente 2,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula V. Puede emplearse EDCl en exceso. La reacción en la etapa 2 puede llevarse a cabo a una temperatura que varía entre aproximadamente -25ºC y aproximadamente 20ºC, preferentemente desde aproximadamente -15ºC a aproximadamente -10ºC, de modo más preferido desde aproximadamente -10ºC a aproximadamente 0ºC.
Ejemplos no limitativos de disolventes adecuados que se pueden utilizar en la etapa 2 incluyen ácido dicloroacético en EtOAc, THF, acetonitrilo, cloruro de metileno, acetato de isopropilo, acetato de metilo, y similares, y sus mezclas. Preferentemente el disolvente es ácido dicloroacético en EtOAc.
El compuesto de la fórmula VI se purifica preferentemente mediante cristalización.
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Etapa 3
El compuesto de la fórmula VI procedente de la etapa 2 se desprotege para dar un compuesto de la fórmula VII utilizando un ácido en un disolvente adecuado. La reacción de la etapa 2 puede llevarse a cabo a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 80ºC, preferentemente desde aproximadamente 10ºC a aproximadamente 50ºC, de modo más preferido desde aproximadamente 15ºC a aproximadamente 30ºC. Ejemplos no limitativos de ácidos que pueden emplearse en la etapa 3 incluyen ácidos inorgánicos, preferentemente H_{3}PO_{4}, H_{2}SO_{4}, HCl, y HBr, de modo más preferido HCl. Ejemplos no limitativos de disolventes adecuados incluyen 2-isopropanol, metanol, etanol, acetonitrilo, THF, tolueno, EtOAc, iPrOAc, DMF, y NMP. La reacción de la etapa 3 puede llevarse a cabo a una temperatura que varía entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 90ºC, preferentemente desde aproximadamente 30ºC a aproximadamente 60ºC, de modo más preferido desde aproximadamente 40ºC a aproximadamente 50ºC, durante aproximadamente 4 horas o hasta que se complete la reacción. El compuesto de la fórmula VII se purifica preferentemente mediante cristalización.
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Etapa 4
El compuesto de la fórmula IV se trata con un ácido en un disolvente adecuado para dar el compuesto de la fórmula VIII. Ejemplos no limitativos de ácidos adecuados incluyen cualesquiera ácidos orgánicos o inorgánicos, preferentemente ácidos inorgánicos tales como H_{3}PO_{4}, H_{2}SO_{4}, HCl, y HBr, de modo más preferido HCl. Ejemplos no limitativos de disolventes adecuados incluyen disolventes no miscibles con agua, preferentemente EtOAc o MTBE, cloruro de metileno o acetato de isopropilo, de modo más preferido EtOAc o MTBE. La reacción en la etapa 4 puede llevarse a cabo a una temperatura que varía entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 80ºC, preferentemente desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, de modo más preferido desde aproximadamente 25ºC a aproximadamente 35ºC, durante aproximadamente 1 hora o hasta que se complete la reacción. En condiciones preferidas, el compuesto de la fórmula VIII es ópticamente puro de manera sustancial (> 99% de), y se utiliza directamente en la siguiente etapa.
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Etapa 5
El compuesto de la fórmula VII se acopla con el compuesto de la fórmula VIII en un disolvente adecuado para dar un compuesto de la fórmula I. Los métodos típicos empleados en este acoplamiento peptídico son los mismos que los indicados anteriormente en la etapa 1. Un reactivo de activación preferido es EDCl, un aditivo preferido es HOBt, una base preferida es N-metilmorfolina, y un disolvente preferido es metil-terc.butil-éter (MTBE), todos los tres preferentemente en un disolvente, tal como, por ejemplo, acetonitrilo. De modo más preferido, el acoplamiento de la etapa 5 es un procedimiento de anhídrido mixto con cloroformiato de isobutilo como reactivo de activación.
En una realización preferida, el compuesto de la fórmula VII se genera in situ durante el acoplamiento para evitar su acumulación en solución. Esto podría lograrse incorporando tanto el compuesto de la fórmula VII como una base amínica adecuada en último término al lote que ya contiene todos los demás reactivos y regulando el régimen de adición para alcanzar el rendimiento de reacción óptimo.
En otra realización preferida, el compuesto de la fórmula I es purificado mediante la formación de un aducto de bisulfito que tenga la siguiente fórmula:
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Métodos de purificación que utilizan aductos de bisulfito se describen en Advanced Organic Chemistry, cuarta edición, Jerry March, John Wiley and Sons, 1992.
Los siguientes EJEMPLOS no limitativos se proporcionan con el fin de ilustrar la presente invención más en detalle. Será evidente para los expertos en la técnica que pueden realizarse muchas modificaciones, variaciones y alteraciones de la presente descripción, tanto en los materiales y en los métodos, como en las condiciones de reacción.
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Ejemplos
A menos que se especifique lo contrario, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados en los Ejemplos a continuación:
MHz
= Megahercios.
RMN
= Espectroscopía de resonancia magnética nuclear
DMSO
= Dimetilsulfóxido
EDCl
= Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
MTBE
= Metil-terc.butil-éter
NMM
= N-metilmorfolina
Equiv
= equivalente(s)
IPA
= alcohol isopropílico
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
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Procedimiento experimental
Etapa 1
Se cargaron 1,0 equivalente del compuesto de la fórmula II en el recipiente A, seguido por 3 volúmenes de acetonitrilo y 2,25 equivalentes de 2,6-lutidina mientras se mantenía la temperatura entre 20ºC y 30ºC. Luego se cargaron 1,0 equivalentes del compuesto de la fórmula III, 0,5 equivalentes de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 1,2 equivalentes de hidrocloruro de EDCl y 4 volúmenes de acetonitrilo en el recipiente B entre 10ºC y 20ºC. La solución que contenía el compuesto de la fórmula II se añadió inmediatamente a la suspensión que contenía el compuesto de la fórmula III. La reacción se completó en aproximadamente 3 a 5 horas.
La mezcla de reacción se diluyó luego con 6 volúmenes de MTBE y se ajustó el pH con ácido clorhídrico 3N, se extrajo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio y se concentró. Después de añadir 6X de acetonitrilo y reconcentrar se incorporaron aproximadamente 7 volúmenes de una solución acuosa al 10% de hidróxido de litio (2 equivalentes). El lote se agitó durante 3 horas entre 20ºC y 25ºC. La dilución del lote con 4 volúmenes de acetato de isopropilo fue seguida por ajuste del pH con ácido clorhídrico 3N, extracción, y lavado con cloruro de sodio. La concentración con acetato de isopropilo adicional preparó al lote para la etapa de formación de sal. Se cargó L(-)-\alpha-metilbencilamina (1,1 equivalentes) en la solución de ácido libre (6 a 6,5 volúmenes) a 70ºC a 80ºC. La temperatura se mantuvo durante aproximadamente 30 minutos y luego se enfrió el lote a entre 20ºC y 25ºC. El producto salino se filtró y se lavó con 3 volúmenes de acetato de isopropilo. La torta húmeda se secó al vacío entre 40ºC y 50ºC durante 3 horas y luego entre 75ºC y 85ºC durante al menos 10 horas para proporcionar el compuesto de la fórmula IV con un rendimiento molar de aproximadamente 85-95%.
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^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,45 (m, 5H), 4,92 (s, ancho, 5H), 4,39 (q, 3H), 4,33 (dd, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,96 (dd, 1H), 1,63 (d, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,05 (s, 3H), 1,04 (s, 9H), 0,91 (s, 3H). ^{13}C-RMN (100,6 MHz, CD_{3}OD): \delta 179,3, 173,3, 160,1, 140,7, 130,6, 130,4, 128,0, 63,9, 59,2, 52,6, 51,1, 49,3, 36,4, 33,3, 30,1, 28,8, 27,5, 27,2, 21,5, 20,5, 13,6.
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Etapa 2
A una mezcla agitada de 1 equivalente del compuesto de la fórmula V se cargaron 4 volúmenes de isopropanol y 2,5 equivalentes de EDCl en 6 volúmenes de acetato de etilo y se le añadieron 2 volúmenes de metil-sulfóxido. La mezcla se enfrió luego a -5ºC. A esta mezcla enfriada se le añadieron lentamente aproximadamente 1,5 equivalentes de ácido dicloroacético en el transcurso de aproximadamente 1 hora. Después de la adición, la mezcla se agitó a -5ºC durante 21 horas y se añadió agua (5 volúmenes). La mezcla se calentó entonces a 20ºC. Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 volúmenes). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (5 volúmenes). El acetato de etilo de la capa orgánica se desplazó con heptano por medio de destilación. Después del desplazamiento del disolvente, la mezcla se agitó a 20ºC durante 2 horas y se filtró. La torta húmeda se lavó con heptano (2 porciones de 2,5 volúmenes) y se secó al vacío a 40ºC durante 12 horas para dar un rendimiento molar de 70% del compuesto de la fórmula VI.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta 8,00 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,20-7,08 (m, 1 H), 4,75-4,62 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 2,48-2,30 (m, 1H), 2,10-1,48 (m, 8 H), 1,41-1,22 (m, 9 H).
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Etapa 3
A una mezcla agitada de 1 equivalente del compuesto de la fórmula VI y 6 volúmenes de alcohol isopropílico, se le añadieron 2 volúmenes de HCl 5-6N en isopropanol. El lote se calentó a 40-50ºC durante aproximadamente 4 horas y se tomó una muestra para verificar que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a aproximadamente 2 volúmenes y se enfrió a 25-35ºC. Luego se incorporaron 10 volúmenes de metil-terc.butil-éter y el lote se enfrió a 0-5ºC. Después de una hora se filtraron los sólidos precipitados y se lavó con más metil-terc.butil-éter. El producto húmedo se secó al vacío a 40ºC durante 12 horas para dar un rendimiento molar de 91% del compuesto de la fórmula VII.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta 8,55 (s, 3 H), 8,32 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 4,55-4,62 (m 1H), 2,21-1,44 (m, 9 H).
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Etapa 4
Una solución de HCl 1N en agua (2,5 volúmenes) se incorporó a 1 equivalente del compuesto de la fórmula IV en metil-tercbutil-éter (4 volúmenes, MTBE) y se agitó luego a 20-25ºC durante 1 hora. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con MTBE (2 volúmenes). La capa orgánica reunida se secó, se evaporó para obtener un sólido o se utilizó tal como se encontraba para la siguiente etapa (o el disolvente MTBE se reemplaza con acetonitrilo o EtOAc por medio de destilación y es luego utilizado en la siguiente etapa).
Método de EDCl
A una solución del compuesto de la fórmula VIII (1 equivalente, obtenido como se indicó anteriormente) en acetonitrilo (10 volúmenes) se añadió el compuesto de la fórmula VII (1,3 equivalentes), EDCl (1,5 equivalentes) y 1-hidroxibenzotriazol (0,3 equivalentes). La suspensión se agitó y luego se añadió, a lo largo de un período de 1 hora a 15-20ºC, N-metilmorfolina (1,1 equivalentes). La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta aproximadamente 3 volúmenes y luego se diluyó con MTBE (4 volúmenes) y HCl 1N (4 volúmenes). La mezcla se agitó y la capa orgánica se separó y se trató con solución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (2 porciones de 3 volúmenes). La capa orgánica se concentró para proporcionar el compuesto de la fórmula I con un rendimiento molar de aproximadamente 85-90%.
^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,20-8,30 (dd, 1H), 7,76-8,04 (ancho, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,86 (dd, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,74-3,96 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,26 (dd, 1H), 1,17 (s, 9H), 0,82-1,00 (m, 6H), 0,89 (m, 9H). ^{13}C-RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 197,9, 197,2, 174,4, 173,7, 171,6, 171,5, 171,1, 171,0, 170,8, 163,1, 162,8, 157,5, 157,4, 157,3, 157,2, 94,4, 94,3, 60,8, 59,8, 59,4, 59,2, 56,9, 56,8, 53,7, 52,3, 52,1, 51,8, 49,0, 48,9, 48,8, 47,5, 40,1, 40,0, 39,5, 39,2, 39,0, 36,8, 36,6, 35,8, 35,7, 34,2, 34,1, 34,0, 32,4, 32,2, 32,1, 31,9, 30,7, 30,6, 30,4, 29,4, 29,1, 28,0, 27,9, 27,8, 27,7, 27,4, 27,2, 27,1, 26,9, 26,4, 26,2, 26,1, 26,0, 18,7, 18,6, 18,5, 18,4, 18,0, 17,9, 17,8, 17,7, 12,6, 12,5.
Método del cloroformiato de isobutilo
A una solución del compuesto de la fórmula VIII (1 equivalente, obtenido como se indicó anteriormente) en acetato de etilo (10 volúmenes) se le añadió el compuesto de la fórmula VII (1,2 equivalentes) y cloroformiato de isobutilo (1,5 equivalente). La suspensión se enfrió a 0-10ºC y luego se le añadió N-metilmorfolina (1,1 equivalente, NMM) a lo largo de un período de 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con MTBE (5 volúmenes) y luego se filtró la sal de NMM.HCl precipitada. El filtrado se lavó con HCl 1N (2 volúmenes) y luego se lavó la capa orgánica con solución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (3 volúmenes). La capa orgánica se concentró para proporcionar el compuesto de la fórmula I con un rendimiento molar de aproximadamente 90-95%.
^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,20-8,30 (dd, 1H), 7,76-8,04 (ancho, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,86 (dd, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,74-3,96 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,26 (dd, 1H), 1,17 (s, 9H), 0,82-1,00 (m, 6H), 0,89 (m, 9H). ^{13}C-RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 197,9, 197,2, 174,4, 173,7, 171,6, 171,5, 171,1, 171,0, 170,8, 163,1, 162,8, 157,5, 157,4, 157,3, 157,2, 94,4, 94,3, 60,8, 59,8, 59,4, 59,2, 56,9, 56,8, 53,7, 52,3, 52,1, 51,8, 49,0, 48,9, 48,8, 47,5, 40,1, 40,0, 39,5, 39,2, 39,0, 36,8, 36,6, 35,8, 35,7, 34,2, 34,1, 34,0, 32,4, 32,2, 32,1, 31,9, 30,7, 30,6, 30,4, 29,4, 29,1, 28,0, 27,9, 27,8, 27,7, 27,4, 27,2, 27,1, 26,9, 26,4, 26,2, 26,1, 26,0, 18,7, 18,6, 18,5, 18,4, 18,0, 17,9, 17,8, 17,7, 12,6, 12,5.
Se comprenderá que es posible realizar diversas modificaciones de las realizaciones y ejemplos descritos en la presente memoria. Por consiguiente, la descripción anterior no debe ser interpretada como limitativa, sino simplemente como ejemplificaciones de realizaciones preferidas. Los expertos en la técnica podrán concebir diversas modificaciones dentro del alcance y el espíritu de las reivindicaciones anexas.

Claims (27)

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
(1) acoplar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para obtener un compuesto de la fórmula IV:
18
en donde Z^{+} representa el catión de una amina o metal, y R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo y aralquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(2) oxidar el grupo hidroxilo de un compuesto de la fórmula V para obtener un compuesto de la fórmula VI:
19
en donde P representa un grupo protector de N;
\vskip1.000000\baselineskip
(3) desproteger el compuesto de la fórmula VI para obtener un compuesto de la fórmula VII:
20 
\newpage
(4) generar un compuesto de ácido libre de la fórmula VIII a partir del compuesto de la fórmula IV:
21
(5) acoplar el compuesto de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula VIII para obtener el compuesto de la fórmula I:
22
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z^{+} representa una base amínica primaria o secundaria.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la base amínica primaria o secundaria es N(H)(R^{1})_{2}
o N(H)_{2}(R^{1}), en donde R^{1}, que puede ser el mismo o diferente, cuando está presente más de un R^{1}, se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula IV es:
23
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el acoplamiento de la etapa 1 comprende activar el grupo de ácido carboxílico del compuesto de la fórmula II con un agente de activación seleccionado del grupo que consiste en anhídridos mixtos carbónicos o carboxílicos, N,N'-carbonildiimidazol, cloroformiato de etilo, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de isopropenilo, cloruro de trimetilacetilo, cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo, cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de 4-nitrofenilo, cloruro cianúrico, cloruro de oxalilo, trifluoruro de dietilaminoazufre, hexafluorofosfato de bis(tetrametilen)fluoroformamidinio (BPTFFH), dimetilformamida/POCl_{3} (reactivo de Vilsmeier), reactivos de fósforo, reactivos de azufre, carbodiimidas, sales de piridinio y sales de fosfonio.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho agente de activación es una carbodiimida seleccionada del grupo que consiste en diciclohexildicarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y diisopropil-carbodiimida.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha carbodiimida es EDCl.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha etapa 1 comprende además añadir una base seleccionada del grupo que consiste en 2,4,6-colidina, 2,6-di-terc.butil-4-metil-piridina, 1-dietilamino-2-propanol, N-etil-amino-2-propanol, N-etildi-isopropilamina, 4-etilmorfolina, 1-etilpiperidina, 2,6-lutidina, 4-metilmorfolina, 1-metilpipe-ridina, tribencilamina, trietilamina, hidróxido metálico, alcóxido metálico, bicarbonato metálico y carbonato metálico.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha base es 2,6-lutidina.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha etapa 1 comprende además añadir un aditivo seleccionado del grupo formado por 4-dimetilamino-piridina, 1-metilimidazol, 1,2,4-triazol, 4-(1-pirrolidino)piridina, N-hidroxisuccinimida, imidazol y 1-hidroxibenzotriazol.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho aditivo es 1-hidroxibenzotriazol.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula III es utilizado en la forma de una sal de la fórmula:
24
en la cual R representa alquilo(C_{1}-C_{4}) y el ácido se seleccionado del grupo constituido por H_{3}PO_{4}, H_{2}SO_{4}, HCl o HBr.
13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R es metilo, y dicho ácido es HCl.
14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se añade un ácido para catalizar la formación del compuesto de la fórmula IV.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo protector de N de los compuestos de la fórmula V y VI de la etapa 2 se selecciona del grupo formado por alilo, metoximetilo, benciloximetilo, CY_{3}CO, en el que cada Y puede ser el mismo o diferente y se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, benciloxicarbonilo, tritilo, pivaloiloximetilo, bencilo, di(p-metoxifenil)metilo, trifenilmetilo, (p-metoxifenil)difenilmetilo, difenilfosfinilo, bencenosulfenilo, carbamato de metilo, carbamato de 2-trimetilsililetilo, carbamato de 1-metil-1-feniletilo, carbamato de t-butilo ("t-Boc"), carbamato de ciclobutilo, carbamato de 1-metilciclobutilo, carbamato de adamantilo, carbamato de vinilo, carbamato de alilo, carbamato de cinamilo, carbamato de 8-quinolilo, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, carbamato de bencilo, carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de S-bencilo, y el resto:
25
16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el método de oxidación en la etapa 2 es catalizado por un agente oxidante seleccionado del grupo que consiste en oxidación a base de DMSO, KMnO_{4}, Br_{2}, MnO_{2}, tetraóxido de rutenio/NaIO_{4}, clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio, hipoclorito de sodio en ácido acético, Ba(BrO_{3})_{2} y nitrato cérico-amónico.
17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la oxidación en la etapa 2 es oxidación a base de DMSO.
18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula VI en la etapa 2 se purifica por cristalización.
19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula VI en la etapa 3 se desprotege con un ácido seleccionado del grupo que consiste en H_{3}PO_{4}, H_{2}SO_{4}, HCl y HBr.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula VII en la etapa 3 se purifica por cristalización.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula IV en la etapa 4 se trata con un ácido seleccionado del grupo que consiste en H_{3}PO_{4}, H_{2}SO_{4}, HCl y HBr.
22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el acoplamiento de la etapa 5 es un procedimiento de anhídrido mixto con cloroformiato de isobutilo.
23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula VII en la etapa 5 se genera in situ durante el acoplamiento.
24. Un compuesto de la fórmula:
26
25. Un compuesto de la fórmula:
27
26. Un compuesto de la fórmula:
28
27. Un compuesto de la fórmula
29
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