KR20110133033A - 모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체 - Google Patents

모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20110133033A
KR20110133033A KR1020117021833A KR20117021833A KR20110133033A KR 20110133033 A KR20110133033 A KR 20110133033A KR 1020117021833 A KR1020117021833 A KR 1020117021833A KR 20117021833 A KR20117021833 A KR 20117021833A KR 20110133033 A KR20110133033 A KR 20110133033A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dimethyl
piperidin
oxoindolin
oxo
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020117021833A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101575703B1 (ko
Inventor
마사키 스도
야스히로 이와타
요시마사 아라노
마도카 진노
마사시 오미
히로히데 노구치
Original Assignee
라퀄리아 파마 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라퀄리아 파마 인코포레이티드 filed Critical 라퀄리아 파마 인코포레이티드
Publication of KR20110133033A publication Critical patent/KR20110133033A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101575703B1 publication Critical patent/KR101575703B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 새로운 옥시인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 약학 조성물 및 모틸린 수용체(GPR38)를 통해 매개되는 각종 질병의 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
(화학식 47)

Description

모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체{OXYINDOLE DERIVATIVES WITH MOTILIN RECEPTOR AGONISTIC ACTIVITY}
본 발명은 화학식(I)의 신규 옥시인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 모틸린 수용체(GPR38)를 통해 매개되는 각종 질병의 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
GPR38는 펩타이드인 모틸린에 대하여 높은 친화성을 띠는 7-막관통형 G-단백질 커플링된 수용체인데[Feighner et al., Science 1999, 284, 2184], 이러한 사실은 내인성 모틸린이 그 활성의 전체 또는 대부분을 상기 수용체를 통해 발휘함을 시사한다.
모틸린은 위장(GI)관의 내분비선-유사 세포내에서, 그리고 특히 십이지장-공장(空腸) 영역에서 다량으로 발견되는, 22개 아미노산으로 이루어진 펩타이드이다. 금식시에, 이 펩타이드가 위에서의 III상 이동 복합체(Phase III migrating complex) 활성의 개시와 연관이 있는 것으로 알려져 있으며[Boivin et al., Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562], 이러한 사실은 프로카이네틱 활성의 메커니즘에서의 소정의 역할을 시사한다. 모틸린은 또한 음식물 섭취, 모의 섭취(sham feeding), 위 확장 시에, 또는 경구 또는 정맥내 영양분 공급에 의해서도, 장으로부터 분비되는데[Christofides et al., Gut 1979, 20, 102; Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781], 이러한 사실은 음식물 섭취시 운동성 패턴의 조절에 이 펩타이드의 추가적인 역할을 시사한다.
동물 또는 인간에 있어서, 모틸린은 GI 운동성을 증가시키고, 금식 및 급식 상태인 동안에 모두 위 공복과 항문 방향으로의 장 추진을 촉진하는 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 이러한 활성은 적어도 장의 콜린성 흥분 작용의 촉진으로 인한 것으로 대체로 보고 있으며[Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267], 아마도 미주 신경의 활성화 또한 수반되는 것으로 보인다[Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80]. 또한, 고농도의 모틸린은 근육의 약한 수축을 직접 유발한다[Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267].
항생물질인 에리스로마이신은 기존에 공지된 항생제 특성 외에도, 모틸린의 GI 활성을 모방하는 것으로 밝혀졌다[참조: Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51]. 좀더 최근에 와서는, 에리스로마이신이 GPR38 수용체를 활성화시키는 것으로 밝혀졌는데, 이러한 사실은 이의 모틸린 기능 모방성을 확인시켜 주는 것이다[Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146]. 추가로, 이러한 비-펩타이드 모틸린 수용체 작용제를 이용가능하게 되어, 모틸린 수용체 작용제의 임상적인 잠재성을 검토하기 위해 착수하게 될 적어도 일부 임상 연구가 가능하게 되었다. 이러한 연구들에서, 일관되게, 위 부전마비, 기능성 소화 불량 및 당뇨병성 위 부전마비 등의 위 부전마비와 연관된 각종 질환에서 위 공복화를 증가시키는 능력이 입증되고 있다. 또한, 에리스로마이신은 인간에서 하부 식도 괄약근 압력을 증가시키는 것으로 나타났는데, 이는 위 공복화 증가와 더불어, 위식도 역류 질환(GERD)의 치료에 있어서 소정의 역할을 시사한다. 마지막으로, 에리스로마이신은 장 추진 활성의 촉진에 사용되어 왔는데, 이에 따라 가성폐색의 치료와 결장 운동성이 손상된 질환에서의 임상적인 유용성이 모색된다[Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51].
따라서, GPR38 수용체에서 작용제는 모틸린의 활성 또는 에리스로마이신과 같이 이 수용체에 작용하는 다른 물질의 활성을 모방하므로, 운동감약증(hypomotility)관 관련된 GI 장애, 특히 GERD, 기능성 소화 불량(FD) 및 과민성 대장 증후군(IBS)과 같은 기능성 장 질환의 치료에서, 임상적인 유용성을 모색할 수 있을 것으로 예상된다. 또한, 화합물은 병인이 알려져 있고 Gl 운동성이 저하된 기타 GI 질환의 치료에도 유용할 것이다. 그러한 증상으로는 신경 장애와 연관된 질환과 같은 각종 질환 및/또는 다른 약물의 투여로 인해 유발되는 변비, 장의 가성폐색, 수술 또는 일부 다른 조작으로 인한 마비성 장폐색, 당뇨병과 같은 각종 질환 및/또는 기타 약물의 투여로 인해 유발되거나 또는 장을 통해 영양분을 공급받는(enterally fed) 환자에서의, 위 정체 또는 운동감약증이 포함된다. 흥미롭게도, 모틸린 또는 에리스로마이신의 미주 신경 활성화능, 이 신경과 급식 행태 변화의 연관 관계[예를 들면, Furness et al., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28] 및 비만과 관련된 유전자 좌위의 마커(D13S257- 13q14.11 - D13S258 at 13q21.33) 내의 GPR38의 염색체 위치[Ensembl: 13q21.1(58.46 - 59.46 Mb)] [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72], 역시 GPR38 수용체에 효력이 있는 작용제가 GI 운동성을 촉진할 뿐만 아니라, 어느 정도의 식욕억제 또는 악액질이 존재하는 적어도 그러한 환자에서의 섭식 행동을 촉진할 것임을 시사한다. 이러한 활성은 이 수용체에서의 작용제가 -예를 들면- 암의 치료와 연관이 있거나 또는 암 자체의 존재에 의한 증상의 치료에 있어 임상적 유용성을 모색하게 될 것임을 시사한다.
모틸린 수용체 작용제의 GI 운동성 촉진능 외에도, 모틸린 유전자 다형과 크론병의 연관관계[Annese et al., Dig. Dis. ScL 1998, 43, 715-710] 및 대장염에 걸린 동안 모틸린 수용체의 밀도 변화[Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55]도 일반적으로 염증성 장 질환의 치료에 있어서의 모틸린 수용체 작용제의 유용성을 시사한다.
마지막으로, GPR38은 위장관 외부 영역에서도 발견된다. 이러한 영역으로는 뇌하수체, 지방조직, 방광 및 뇌의 특정 영역이 포함된다. 전자는 성장호르몬 분비촉진제의 방출과 같이 뇌하수체 기능을 촉진하는데 있어서의 임상적 유용성을 시사하며, 지방 조직 내의 존재는 또한 체중 조절에서의 소정의 역할을 시사하며, 방광 내의 존재는 요실금 치료에 있어서 상기 수용체 작용제의 소정의 역할을 시사해준다. 뇌내 GPR38의 존재는 앞서 언급한 GI 및 급식에서의 유용성을 뒷받침하며, 아울러 좀더 넓은 미주-시상하부(vagal-hypothalamic) 기능 스펙트럼에서의 수용체의 관여를 암시한다.
WO9410185, EP838469, WO9823629, DE19805822, 및 US6165985는 GI 운동성에 관련된 질병에 사용하기 위한 GPR38를 표적화하는 에리스로마이신 유도체를 청구하고 있다. WO9921846, WO0185694, WO0168620, WO0168621, 및 WO0168622는 GPR38 수용체의 소분자 길항제 시리즈를 개시하고 있다. JP07138284 및 EP807639는 펩타이드 작용제를 개시하고 있다. JP09249620, WO02092592, WO05027637, US2005065156 및 Li 등(2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(7) p1704-1708)은 소분자 작용제 시리즈를 개시하고 있다. WO 05012331 및 WO 05012332는 포유류 모틸린 또는 그렐린 수용체의 작용제 또는 길항제인 마크로사이클릭 화합물을 개시하고 있다. WO 06127252는 에리스로마이신 유도체를 개시하고 있다.
우수한 약물이 될 수 있는 새로운 모틸린 작용제의 제공이 요구되고 있다. 이는 GI 관으로부터 잘 흡수되고, 대사적으로 안정하고, 우호적인 약물동태학적 특성을 지녀야 한다. 이는 무독성이어야 한다. 또한, 이상적인 약물 후보군은 안정적이고, 비-흡수성이며, 용이하게 제형화되는 물리적인 형태로 존재할 것이다. 특히, 화합물은 모틸린 수용체에 강하게 결합하여, 작용제로서의 기능적 활성을 나타내는 것이 바람직하다. 본 발명은 탁월한 모틸린 작용제 활성을 가지고 있는 신규 화합물을 제공한다.
WO08/000729, WO07/007018, 및 WO07/012479에는 소분자 작용제 시리즈가 개시되어 있다.
본 발명의 화합물은 옥시인돌이 존재한다는 점에서 인용된 기술 분야의 공지된 화합물과 구조적으로 상이하다.
또한, WO96/13265에는 명시적으로 옥시인돌 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 이 화합물은 모틸린 작용제와는 상이한 성장호르몬 분비촉진제이다. 또한, 이 발명의 개시된 모든 화합물들은 분자에 D-아미노산이 도입된 것이지만, 반면 본 발명의 화합물은 분자에 L-(알파-, 베타-, 또는 감마-) 아미노산이 도입된 것을 특징으로 한다.
WO96/13265에는 L-아미노산 모이어티나 모틸린 작용제 활성 모두 없는 화합물이 개시되어 있다.
본 발명에 이르러, 모틸린 수용체(GPR38)의 작용제로 제공되는, L-타입의 아미노산 모이어티를 분자에 가지고 있는 구조적으로 신규한 화합물 클래스가 발견되었다.
따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 염을 제공한다:
(화학식 1)
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 다른 예로 R1과 R2는 이들이 결합되는 원자와 함께, 산소를 함유할 수 있는 3 내지 6원 고리를 형성하고; 상기 고리는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R5는 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬이며; 특히, 수소 또는 C1-C4 알킬이 바람직하고;
R6 및 R7은 수소, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노 C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)아미노 C1-C4 알킬, 포화 헤테로사이클릴 및 포화 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; 상기 포화 헤테로사이클릴 및 알킬은 독립적으로 1 내지 4개의 C1-C4 알킬을 가질 수 있거나; 또는 다른 예로 R6와 R7는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소 또는 산소를 함유할 수 있는 4 내지 6원 고리를 형성하고, 여기에서 4 내지 6원 고리는 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노 및 디(C1-C4 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되며;
A는
(화학식 2)
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고, 여기에서 p, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이고; 상기 알킬 및 사이클로알킬은 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노 및 디(C1-C4 알킬)아미노로 임의로 치환되거나; 또는 R8와 R9는 상호 결합하여 산소를 함유할 수 있는 C3-C7원 고리를 형성하거나; 또는 R8 및 R9는 독립적으로 R8 및 R9 기 중 하나 또는 양자 모두에 결합하여 R8 또는 R9 기의 말단 질소와 알킬 부분간에 알킬렌 브리지를 형성할 수 있으며, 여기에서 브리지는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하며, 질소 또는 산소를 함유할 수 있으며; 상기 브리지는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되며;
W는 N-R10이고, 상기 R10은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 C0-C4 알킬렌 또는 C0-C4 알킬렌-K-C0-C4 알킬렌이고, 여기에서 K는 -O-, -NH-, NR9-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -OCO-, -C(O)O-, -CR11=CR12-,
[화학식 3]
Figure pct00004
,
-NR11CO- 또는 -CONR11-이고; 상기 알킬렌은 C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬 아미노 C1-C4 알킬, 디(C1-C4)알킬아미노 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고; 특히, K는 -O-, -NH- 또는 NR9-가 바람직하고; 이들 중에서, 상기 알킬렌은 C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬로 임의로 치환되는 것이 바람직하고;
R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
Y는 수소, 할로겐 또는 5 내지 10원 고리이고; 상기 고리는 하이드록시, 할로겐, 할로 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬로 임의로 치환되며; 이들 중에서, Y는 수소 또는 5 내지 10원 고리가 바람직하고; 이들 중에서, 상기 고리는 하이드록시, 할로겐, 할로 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬로 임의로 치환되는 것이 바람직하고;
Z는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 하이드록시이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 이들 중에서, m은 0, 1 또는 2이 바람직하고;
n은 0, 1 또는 2이고; 이들 중에서, n은 0 또는 1이 바람직하다.
또한, 본 발명은, 모틸린 수용체 활성; 특히 모틸린 작용제 활성에 의해 매개되는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 각각이 본원에서 기재되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 또한 모틸린-관련 질환 중에서 선택되는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 각각이 본원에서 기재되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 각각이 본원에서 기재되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 화합물에 대한 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 각각이 본원에서 기재되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 화합물에 대한 약학적으로 허용되는 담체 및 또 다른 약리학적 활성제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 각각이 본원에서 기재되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료학적 유효량으로 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상에서 모틸린 수용체 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
모틸린 수용체 활성에 의해 매개되는 질환의 예는 모틸린-관련 질환을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 모틸린 수용체 작용제 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 낮은 독성, 양호한 흡수, 분포, 양호한 용해도, 모틸린 수용체 이외에 대해서는 낮은 단백질 결합 친화성, 낮은 약물-약물 상호작용, 및 양호한 대사 안정성을 나타낼 수 있다.
L-타입의 아미노산 모이어티가 D-아미노산으로 치환될 때, 모틸린 작용제 활성이 현저하게 감소된다는 것이 실제 본 발명에서 확인된다. 실험 파트에서 표에 나타낸 바와 같이, 모틸린 수용체에 대한 기능적 활성은 아미노산 링커 모이어티의 절대 배위에 의해 L-아미노산 모이어티를 갖는 화합물과 D-아미노산 모이어티를 갖는 상응하는 화합물 간에 100 내지 10000배 수준으로 영향을 받는다.
본원에서 사용되는 용어인 기 또는 기의 일부로서, 예를 들면, 알콕시 또는 하이드록시알킬에서 "알킬"은 모든 이성체 형태의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "C1-C4 알킬"은 상기에서 정의한 바와 같이, 적어도 1개 및 최대 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이 포함된다. 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 예로 들 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미하고, 용어 "할로"는 할로겐: 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 아이오도(-I)를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 고리를 나타낸다. 이러한 헤테로사이클릴기의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물에는 X에 결합된 키랄 탄소 원자가 존재하며, 따라서 평면 구조에서(plane structure) 화학식 (I)의 화합물은 입체이성체로서 존재한다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에서 X에 결합된 탄소 원자 주위에 입체이성체 형태들 중 하나의 광학이성체를 갖는 것을 특징으로 하며, 이는 C-X 결합의 점선으로 도해되어 있다. 의도하는 입체이성체 형태는 통상적인 방법에 의해 상호 분리 또는 해리될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성체는 통상적인 입체선택적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
특정의 화학식 (I)의 화합물에는 X에 결합된 탄소 원자 외에 일부 키랄 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 경우에, 화학식 (I)의 화합물은 입체이성체로 존재한다. 본 발명은 거울상이성체, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 예를 들면 라세미체를 포함하여 화학식 (I)의 화합물의 입체이성체 형태와 같은 모든 광학이성체로 확장된다. 상이한 입체이성체 형태는 통상적인 방법에 의해 상호 분리 또는 해리될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성체는 통상적인 입체선택적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.
본원에서 특정 화합물은 다양한 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 그러한 호변이성체 형태 모두를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 적합한 화합물은 다음과 같다:
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-2-카르복사미드;
(S)-2-아미노-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드;
(S)-2-(1-아미노사이클로부틸)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아세트아미드;
(S)-1-(아미노메틸)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)사이클로프로판카르복사미드;
(S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아제티딘-3-카르복사미드;
(S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-4-카르복사미드;
(S)-2-(1-아미노사이클로펜틸)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아세트아미드;
(S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-메틸-3-(메틸아미노)부탄아미드;
(S)-3-(사이클로펜틸아미노)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)프로판아미드;
(S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)프로판아미드;
(S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-1-메틸피페리딘-3-카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-3-사이클로헥실-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-o-톨릴프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-3-(3-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-페녹시프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-3-(2-클로로페녹시)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-4-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
(S)-N-(1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-메틸-3-(메틸아미노)부탄아미드;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((S)-피롤리딘-2-일메틸)우레아;
1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피페리딘-3-일)우레아;
3-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-1-메틸-1-((S)-피롤리딘-2-일메틸)우레아;
1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피롤리딘-2-일메틸)우레아;
1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피롤리딘-3-일)우레아;
1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피롤리딘-3-일메틸)우레아;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드;
(S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(4-에틸피페리딘-4-일)우레아;
(S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(4-메틸피페리딘-4-일)우레아;
1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((S)-피롤리딘-3-일)우레아;
1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((S)-피페리딘-2-일메틸)우레아;
1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피페리딘-3-일메틸)우레아;
(S)-1-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)우레아;
(S)-3-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피롤리딘-1-카르복사미드;
(S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)우레아;
(S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(2-(디메틸아미노)에틸)우레아;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)우레아;
(S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(1,4-디메틸피페리딘-4-일)우레아;
(S)-N-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
1-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((S)-피롤리딘-2-일메틸)우레아;
(S)-1-(1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(4-메틸피페리딘-4-일)우레아;
(S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)피페리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-4-카르복사미드;
(S)-N-(3-(4-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-4-카르복사미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
(R)-N-((S)-3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
(R)-N-((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
(S)-N-((S)-3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
(S)-N-((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
및 이들의 염.
"본 발명의 화합물"의 범위에는 화학식 (I)의 화합물의 모든 염, 용매화물, 수화물, 착물, 다형체, 전구약물, 방사성-표지 유도체, 입체이성체 및 광학이성체가 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 이의 산 부가염을 형성할 수 있다. 약제에 사용하기 위해서는, 화학식 (I)의 화합물의 염은 약학적으로 허용가능하여야 함을 인지할 것이다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 자명할 것이며, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기산, 예를 들면, 숙신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산으로 형성된 산 부가염과 같이, 문헌: J. Pharm. ScL, 1977, 66, 1-19에 기재된 것들을 포함한다. 특정의 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 산 등가물과 산 부가염을 형성할 수도 있다. 본 발명은 그의 범위에 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다. 또한, 카르복시와 같은 산성 작용기를 함유하는 특정 화합물은, 카운터이온이 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등, 및 유기 염기 중에서 선택될 수 있는, 그것의 무기염 형태로 분리될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 결정질 또는 비정질 형태로 제조될 수 있고, 결정질인 경우에는 임의로 수화 또는 용매화될 수 있다. 본 발명은 그의 범위 안에 화학량론적 수화물 또는 용매화물 및 다양한 양의 물 및/또는 용매를 함유하는 화합물을 포함한다.
비-약학적으로 허용되는 카운터-이온 또는 조합된 용매를 갖는 염 및 용매화물은, 예를 들면, 화학식 (I)의 다른 화합물 및 그들의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 중간체로 사용하기 위한 용도로 본 발명의 범위에 포함된다.
부가적으로, 화학식 (I)의 화합물은 전구약물으로서 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 화학식 (I)의 화합물의 "전구약물"은 환자에 투여시 궁극적으로는 생체내에서 화학식 (I)의 화합물을 방출하는 화합물의 기능성 유도체이다. 전구약물로서 화학식 (I)의 화합물의 투여는 당업자로 하여금 다음 중 하나 이상을 실시할 수 있게 한다: (a) 생체내에서 화합물의 작용의 개시 변경; (b) 생체내에서 화합물의 작용 지속기간의 변경; (c) 생체내에서 화합물의 수송 또는 분포의 변경;(d) 생체내에서 화합물의 용해성 변경; 및 (e) 화합물이 직면하는 부작용 또는 기타 난점의 극복. 전구약물의 제조에 사용되는 전형적인 기능성 유도체는 생체내에서 화학적으로 또는 효소로 절단되는 화합물의 변형을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트 및 카바메이트의 제조를 포함하는 그러한 변형은 당업자에게 주지되어 있다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 것들과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된, 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소가 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입되는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조 용이성 및 검출성의 견지에서 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET(양전자 방사 단층 촬영)에 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT(단일 광자 방사 컴퓨터 단층촬영)에 특히 유용하며, 이들 모두는 뇌 영상촬영에 유용하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 좀더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성으로부터 연유하는 특정 치료학적 이점, 예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 복용량 요건 감소를 부여할 수 있고, 그러므로 상황에 따라 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지 화합물은 일반적으로 하기의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하고, 이어 비-동위원소-표지 시약 대신 쉽게 이용가능한 동위원소-표지 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
GPR38에 대한 본 발명 화합물의 효능과 효험은 본원에 기재된 인간으로부터 클로닝된 수용체 상에서 수행되는 리포터 분석에 의해 측정될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 본원에 기재된 기능 분석을 이용하여 GPR38 수용체에서의 작용제 활성을 입증한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 따라서 GPR38 수용체를 통해 매개되는 질환 또는 질병의 치료에 사용된다. 특히 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 위식도 역류 질환, 기능성 소화 불량, 과민성 대장 증후군, 변비, 장 가성폐색, 수술 또는 다른 조작이 행해진 후 수반되는 마비성 장폐색, 구토, 당뇨병과 같은 각종 질환 및/또는 기타 약물의 투여로 유발되거나 또는 장으로 영양분을 공급받는 환자에서의 위정체 또는 운동감약증과 같은 특정 GI 장애, 크론병, 대장염, 암과 같은 진행 질환 및/또는 이의 치료와 연관된 악액질, 및 요실금과 같은 기타 질병(이하, "본 발명의 질병"으로 약칭)의 치료에 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 확립된 증상(established symptom)의 예방 및 완화를 포함하는 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명은 또한 특히 GPR38 수용체를 통해 매개되는 질환 또는 질병의 치료에 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 특히, 본 발명은 "본 발명의 질병"의 치료에 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적으로 안전하고 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환자에 투여함을 포함하는, GPR38 수용체를 통해 매개될 수 있는 인간을 포함한 포유류에서의 질환 또는 질병의 치료방법을 제공한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 GPR38 수용체를 통해 매개되는 질환 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료에 사용하기 위해서는, 이것은 일반적으로 표준 약물 실무(standard pharmaceutical practice)에 따라 약학 조성물로 제형될 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
적절하게는 주위 온도 및 대기압에서 혼합에 의해 제조될 수 있는, 본 발명의 약학 조성물은, 보통 경구, 비경구 또는 직장 투여용으로 적용되고, 그 자체만으로 정제, 캡슐, 경구용 액제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 산제, 주사 또는 주입 용액 또는 현탁액, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구 투여 조성물이 일반적으로 바람직하다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 투약 형태(unit dose form)일 수 있고, 결합제(예를 들면, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충진제(예를 들면, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 타정 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 및 허용가능한 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 표준 약학 실무에 있어서 주지의 방법에 따라 코팅시킬 수 있다.
경구용 액제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 매개체로 재구성하기 위한 건조 생성물의 형태일 수 있다. 이러한 액제는 현탁화제(예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 비히클(식용 오일, 예를 들면, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별화된 식물성 오일을 포함할 수 있음), 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산), 및 필요에 따라, 통상의 향미제 또는 착색제, 완충염 및 경우에 따라 감미제와 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 조제물은 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 조절된 방출을 부여하도록 적절하게 제형화될 수 있다.
비경구 투여를 위해서는, 유체 단위 투약 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 멸균 비히클을 이용하여 제조된다. 주사용 제형은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 멸균 비히클을, 선택적으로 첨가된 보존제와 함께 사용하여 단위 투약 형태, 예를 들면, 앰플내에, 또는 다중-투약으로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 매개체 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제제화제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 이와 다르게, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열성물질이 결여된 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 화합물은 매개체와 사용 농도에 따라 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액의 제조시, 화합물은 주사용으로 용해시킨 다음, 적합한 바이얼 또는 앰플에 충진 및 밀봉하기 전에 필터 멸균한다. 유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보강제가 매개체에 용해된다. 안정성 증진을 위하여, 조성물은 바이얼에 충진 후 동결시키고, 물을 진공하에 제거할 수 있다. 비경구용 현탁액은 화합물이 비히클에 용해되는 대신 현탁되고 멸균은 여과에 의해 이루어질 수 없다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물은 멸균 매개체에 현탁하기 전에 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균시킬 수 있다. 유익하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 화합물의 균일한 분포를 부여하기 위하여 조성물에 포함시킨다.
로션은 수성 또는 유성 기제로 제형화될 수 있고, 일반적으로는 또한 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 점적제는 또한 1종 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁화제를 포함하는 수성 또는 비-수성 기제로 제형화될 수 있다. 이들은 또한 보존제를 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 좌제 또는 체류 관장제(retention enemas), 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌제 기제를 함유하는 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은 또한 데포 제제(depot preparation)로서 제형화될 수 있다. 이러한 장시간 작용형 제형은 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은 적합한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 계량형 또는 단일 용량 장치를 통해 투여용 용액으로서 또는 다른 예로 적합한 전달 장치를 이용한 투여를 위해 적합한 담체와의 분말 믹스로서 제형될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구, 볼, 비경구, 국소(눈 및 코 포함), 데포 또는 직장 투여용으로 또는 흡입 또는 취입(입 또는 코를 통해)에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 연고, 크림, 겔, 로션, 페서리, 에어로졸 또는 점적제(예를 들면, 눈, 귀 또는 코용 점적제) 형태로 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면, 수성 또는 유성 기제로 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 제형화될 수 있다. 눈 투여용 연고는 멸균된 성분을 이용하여 무균 방식으로 제조될 수 있다.
조성물은 투여 방법에 따라, 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 10 내지 60중량%의 활성 물질을 함유할 수 있다. 전술한 질병의 치료에 사용되는 화합물의 용량은 질병의 중증도, 환자의 체중 및 기타 유사 요인에 따라 통상적인 방식으로 변할 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서 적합한 단위 용량은 0.05 내지 1000 mg, 더욱 적합하게는 1.0 내지 500 mg 또는 1.0 내지 200 mg일 수 있고, 그러한 단위 용량은 1일 1회 또는 1일 1회 이상, 예를 들면 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 조합 조제물로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 위산 환원 활성을 가진 1종 이상의 화합물; 위-식도 역류 감소 활성을 가진 1종 이상의 화합물; 식도-위 자극성 또는 염증을 감소시키는 활성, 특히 미란성 또는 비-미란성 식도염의 완화에 사용될 때 활성을 나타내는 1종 이상의 화합물; 진통 활성을 가진 1종 이상의 화합물; 및/또는 운동성 및 통증에 혼합 활성을 띠는 1종 이상의 화합물과 병용될 수 있다.
위산 환원 활성을 보이는 화합물의 예는 H2 수용체 길항제, 산 펌프 길항제 및 양성자 펌프 억제제를 포함한다. 위-식도 역류를 감소시키는 활성을 보이는 화합물의 예는 GABA-B의 작용제를 포함한다. 진통 활성을 띠는 화합물의 예는 뉴로키닌 수용체(NK1, 2, 3), TRPV1 및 나트륨-채널에 작용하는 화합물을 포함한다. 운동성 및 통증에 혼합 활성을 띠는 화합물의 예는 CRF2 길항제, 5-HT3 길항제 또는 옥트레오타이드, 또는 sst2 수용체에 작용하는 기타 분자를 포함한다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허출원을 비제한적으로 포함한 모든 간행물은 각각의 개별 간행물이 그 전체가 기술된 것과 같이 본원에 원용에 의해 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것처럼 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 하기 설명과 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시한다.
일반 합성
본원 출원 전반에 걸쳐서, 하기 약어가 하기 의미로 사용된다:
BOC: t-부틸옥시카르보닐
BOP: 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CBZ: 벤질옥시카르보닐
DCC: 디사이클로헥실카보디이미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
FMOC: 9-플루오레닐메톡시카르보닐
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
MHz: 메가헤르쯔
NMR: 핵자기공명
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
본 발명의 화합물은 모두 하기 구조식 I에 별표로 표시된 적어도 1개의 비대칭 중심을 갖는다:
[화학식 4]
Figure pct00005
본 발명은 별표 표시된 탄소를 중심으로 입체이성체 형태 중 하나의 광학이성체를 갖는 것을 특징으로 한다. 분자상의 다양한 치환기의 종류에 따라 분자상에 부가적인 비대칭 중심이 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 두 개 이상의 광학이성체를 생성할 것이며, 모든 이러한 광학이성체는 이들의 분리되는 순수한 광학이성체로서 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
모틸린 수용체 작용제로서 약 103배 보다 높은 활성을 가지며 따라서 바람직한 화합물은, 치환기 -X-Y가 화학식 I로 표시된 구조의 평면 아래에 있고 수소 원자가 위에 있는 화합물이다.
이러한 배위는 각각 화학식 I의 n = 1, 2 또는 3인 경우에 알파-아미노산, 베타-아미노산 또는 감마-아미노산을 포함하는, L-아미노산에 존재하는 것에 상응한다. 대부분의 경우에, 이는 또한 S-배위로서 표시되겠지만, R- 또는 S- 입체화학을 정하는 데 사용되는 -X-Y의 값에 따라 바뀔 것이다. 이들의 절대 입체화학은 필요에 따라, 공지의 배위의 비대칭 중심을 함유하는, 결정질 생성물 또는 유도체화되는 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴형 합성 경로로 수행될 수 있다.
순차적인 방식에 의한 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 상세한 합성 방법은 하기 반응식에 나타낸다.
용어 "표준 펩타이드 커플링 반응 조건"이 여기에서 반복적으로 사용되는데, DMF 및 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 HOBT와 같은 촉매의 존재하에 및/또는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, EDC, DCC, HBTU 및 BOP와 같은 산 활성화제를 사용하여, 카르복시산을 아민과 커플링시키는 것을 의미한다.
이하에서 사용되는 용어 "PG1"은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis edited by T.W. Greene et al.(John Wiley & Sons, 1999)]에 기재된 전형적인 아미노-보호기로부터 선택되는 아미노-보호기를 의미한다. 전형적인 아미노-보호기로는 벤질, CBZ, FMOC 및 BOC를 포함한다. 이들 중, 벤질, CBZ 및 BOC이 바람직하다.
BOC와 벤질은 본 발명의 합성 방법에서 광범위하게 사용되었으며, 이들의 제거 조건은 당업자에 공지되어 있다. BOC 보호기의 제거는 메틸렌 클로라이드 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 염산(HCl)과 같은 강산으로 수행된다. 벤질 및 CBZ 기의 제거는 다수의 방법, 예를 들면, 팔라듐 촉매의 존재하에 에탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 수소를 이용한 촉매적 수소화에 의해 달성될 수 있다. 다른 잠재적 반응성 작용기의 존재로 인해 촉매적 수소화가 금기 표시된 경우, CBZ 기의 제거는 또한 아세트산 중의 브롬화수소 용액으로 처리하거나, 또는 TFA와 디메틸술파이드의 혼합물로 처리하여 달성될 수 있다.
보호된 아미노산 유도체 IV는 다수의 경우에는 시판되고 있으며, 이때 아미노 보호기는 PG1이다. 시판되고 있는 것 이외의 보호된 아미노산 유도체 IV는 문헌의 방법(Williams, R.M. Synthesis of Optically Active amino Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989)에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 옥시인돌 피페리딘의 다수는 반응식 13, 14 및 15에 기재된 하기 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응과 생성되는 반응 생성물의 정제를 수행하는 데 요구되는 기술은 당업자에 공지되어 있다. 정제 절차는 결정화, 정상 및/또는 역상 크로마토그래피를 포함한다.
(화학식 5)
Figure pct00006
반응식 1
화학식 III의 중간체는 반응식 1에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 화학식 II의 아민(이의 제조는 시판되고 있지 않은 경우 나중에 설명하기로 함)을 PG1이 적합한 보호기인 화학식 IV의 보호된 아미노산과 커플링시키는 것은 표준 펩타이드 커플링 조건하에서 편리하게 수행된다.
(화학식 6)
Figure pct00007
III에서 중간체 V로의 변환은 반응식 2에 도해된 바와 같이 아미노 보호기 PG1(CBZ, BOC 등)의 제거에 의해 수행될 수 있다.
(화학식 7)
Figure pct00008
반응식 3에 도시된 바와 같이, A가 탄소 원자에 의해 카르보닐에 연결된 -(CH2)pCR8R9q(CH2)r-인, 화학식 VI의 중간체는, 표준 펩타이드 커플링 반응 조건하에서 화학식 VI의 중간체과 커플링될 수 있다. 아미노산 VII와 같이 아미노산 VI는 시판되고 있거나 또는 당업계에 공지된 절차에 따라 합성될 수 있다. 절차 중 한가지는 실시예 21에 기재되어 있다. 또한 R6 또는 R7가 수소이면, PG1가 상기 정의한 바와 같이 아미노-보호기인 보호된 아미노산 VII가 커플링 반응에 사용된다. R7 = 수소 원자(H)인 화학식 I을 얻기 위한 VIII에서 PG1의 제거는 당업계에 공지된 조건하에서 수행될 수 있다.
(화학식 8)
Figure pct00009
R6 및/또는 R7가 H인 화학식 I의 화합물은, 반응식 4에 도시된 바와 같이 아미노기 상에서 치환되는 새로운 화합물 I로 더욱 다듬어질 수 있다. 알데하이드에 의한 화합물 I의 환원성 알킬화는 당업계에 공지된 조건하에서; 예를 들면, 원위치에서(in situ) 분리되거나 생성된 상응하는 이민 또는 이미늄 염을, 백금, 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재 하에 수소를 이용하여 환원하거나, 또는 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 양성자성 용매 중에서 촉매량의 산 존재하에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 화학적 환원제로 환원하여, 수행된다. 다른 예로, 유사한 변환이 적합한 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 에폭사이드 개환 반응을 통해 달성될 수 있다. 다른 예로, 유사한 변환이 적합한 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 R7-LG 시약으로 알킬화함으로써 달성될 수 있다. LG는 본원에서 사용되는 바와 같이 "이탈기"이고, 아민, 금속-아미드와 같은 친핵성 기에 의해 치환될 수 있는 기를 나타내며, 이러한 이탈기의 예로는 할로겐 원자, 알킬술포닐기 및 아릴술포닐기, 니트로벤젠카르보닐기, 퍼할로벤젠카르보닐기가 포함된다. 이들 중에서, 요오드 원자, 메탄술포닐기, 트리플루오로메탄술포닐기 및 4-메틸페닐술포닐기가 바람직하다.
용어 "염기" 역시도 사용되는 염기의 종류에 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 염기의 예는 다음을 포함한다: 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화 리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화바륨; 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드; 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 알칼리 금속 하이드로겐카보네이트, 예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨; 아민, 예를 들면, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 루티딘 및 콜리딘; 알칼리 금속 아미드, 예를 들면, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 칼륨 디이소프로필 아미드, 나트륨 디이소프로필 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드. 이들 중에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN, DABCO, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 및 탄산세슘이 바람직하다.
반응은 일반적으로 및 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 수행된다. 수반되는 반응 또는 시약에 악영향을 미치지 않으며, 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 다음을 포함하나 이들로 제한되지 않는다: 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF 및 디옥산; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠; 아미드, 예를 들면, DMF, N,N-디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 아민, 예를 들면, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴 및 벤조니트릴; 술폭사이드, 예를 들면, 디메틸 술폭사이드(DMSO) 및 술폴란; 케톤, 예를 들면, 아세톤 및 디에틸케톤. 이들 용매 중에서, DMF, DMSO, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
(화학식 9)
Figure pct00010
반응식 5
화학식 I의 화합물은 반응식 5에 도시된 바와 같이 아민 IX를 화학식 XI의 중간체에 친핵성 첨가하여 제조될 수 있다. 화학식 XI의 중간체는 화학식 V의 아민과 화학식 IX의 산과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있으며, 반응은 표준 펩타이드 커플링 반응 조건하에서 수행되며, 여기에서 LG1은 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드와 같은 할로겐 원자이다. 다른 예로, 화학식 XI의 중간체는 화학식 V의 아민과 화학식 X의 활성화된 산 등가물의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있으며, 반응은 적합한 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 수행된다.
화학식 XI의 화합물은 아민 XII 및 적합한 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 화학식 I의 표적 화합물로 전환된다.
(화학식 10)
Figure pct00011
LG1이 하이드록시기인 경우, 화학식 I의 목적 화합물은 반응식 6에 도시한 바와 같이 LG가 상기 정의한 바와 같은 화학식 XIII의 중간체를 경유하여 제조될 수 있다. 화학식 XI의 화합물의 하이드록시기에서 화학식 XIII의 중간체로의 변환은 당업계의 조건하에서; 예를 들면, 트리페닐포스핀 및 테트라할로메탄 또는 N-할로-숙신이미드를 사용하여 불활성 용매 중에서 하이드록시기를 LG로 변환하여 수행된다. 다른 예로, 화학식 XIII의 친전자성 중간체는 술포닐화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XIII의 알킬- 또는 아릴술포닐 에스테르로의 변환은 적합한 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 상응하는 술포닐 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
다른 예로, 화학식 I의 화합물은 반응식 6에 도시된 바와 같이 XIII를 A-LG가 -(CH2)p-C{(R8)(R9))q-(CH2)r-1-CHO인 시약 XII과 반응시켜 제조될 수 있다.
(화학식 11)
Figure pct00012
반응식 7
A가 W-(CH2)p-C{(R8)(R9))q-(CH2)r-이고 W가 N-R10 또는 NH인 화학식 I의 화합물은, 반응식 7에 도시된 바와 같이, V를 LG2가 Cl, Br, I, 이미다졸 또는 o-니트로벤젠과 같은 적당한 이탈기인 시약 XIV와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 다른 예로, V는 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 용매 중에서 화학식 XV의 이소시아네이트와 반응시킬 수 있으며, 이에 따라 W가 NH인 화학식 I의 화합물이 생성된다. 화학식 I의 화합물은 화학식 XVII의 중간체를 경유하여 제조될 수 있다. XVII의 중간체는 화학식 V의 화합물을 LG가 상기 정의한 바와 같은 화학식 XVI의 시약과 적합한 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 커플링 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XVII의 중간체는 그 위치에서 분리 또는 제조될 수 있다. 화학식 XVII의 중간체로부터 화학식 I의 목적 화합물로의 변환은 적합한 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 화학식 XVIII의 친핵성 치환 반응에 의해 수행된다.
(화학식 12)
Figure pct00013
R5가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물은, 반응식 8에 도시된 바와 같이, 아미드 NH 그룹 상에서 치환이 이루어지는 새로운 화합물 I로 더욱 정교화될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 알킬화는 LG가 상기 정의한 바와 같은 화학식 XIX의 시약의 친핵성 치환 반응과 화학식 I에 적합한 염기 처리에 의해 수행된다.
(화학식 13)
Figure pct00014
R5가 수소가 아닌 화학식 V의 화합물은, 반응식 9에 도시된 바와 같이, 화학식 XX의 술폰아미드를 경유해 제조될 수 있다. 화합물 XX의 술폰아미드 제조는 화학식 V의 화합물과 알킬술포닐 또는 아릴술포닐 할라이드의 반응에 의해 수행되며, 여기에서 R12는 문헌: Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al.(John Wiley & Sons, 1999)에 기재된 전형적인 술포닐 보호기 중에서 선택된다. 적합한 보호기의 예는 다음 것을 포함하나, 이로 제한되지 않는다: 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 벤젠술포닐, 2- 또는 4-니트로벤젠술포닐 및 2,4-디니트로벤젠술포닐기. 이들 그룹 중에서, 2- 또는 4-니트로벤젠술포닐 및 2,4-디니트로벤젠술포닐이 바람직하다. 화학식 XXI의 화합물로부터 술포닐기의 제거는 거기에 인용된 공지 방법과 같은 조건하에서 수행된다.
화학식 XXI의 화합물은, 화학식 XX의 술폰아미드 및 R5-OH로부터 하기 정의된 바와 같은 미츠노부 반응 조건 하에서 제조될 수 있다. 다른 예로, 화학식 XXI의 화합물은 또한 반응식 8에 도시된 바와 같이 동일한 절차에 의해 화학식 XX의 화합물로부터 제조될 수도 있다.
미츠노부 반응은 시약(들)의 존재하에 수행된다. 사용되는 시약의 특성에는 마찬가지로 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 시약이 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 시약의 예는 다음 것을 포함하나, 이로 제한되지 않는다:
(a) (a1) 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD), 디메틸 아조디카복실레이트(DMAD) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)와 같은 디알킬 아조디카복실레이트와, (a2) 트리부틸포스핀(TBP)과 같은 트리알킬포스핀 또는 트리페닐포스핀(TPP)과 같은 트리아릴포스핀의, 조합;
(b) (b1) N,N,N',N'-테트라이소프로필아조디카르복사미드(TIPA) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드(TMAD)와 같은 테트라알킬디아조카르복사미드와, (b2) 트리부틸포스핀(TBP)과 같은 트리알킬포스핀 또는 트리페닐포스핀(TPP)과 같은 트리아릴포스핀의, 조합;
(c) 시아노메틸렌트리부틸포스포란(CMBP), 시아노메틸렌트리메틸포스포란 및 디메틸(트리부틸포스포라닐리덴)말로네이트(DMTP)와 같은 포스포란.
반응은 일반적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 수반되는 반응 또는 시약에 악영향을 미치지 않으며, 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 종류에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예는 다음 것을 포함하나, 이로 제한되지 않는다: 지방족 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 헵탄 및 석유 에테르; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF, 디메톡시에탄 및 디옥산; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 니트로벤젠; 아미드, 예를 들면, 포름아미드, DMF, N,N-디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 아민, 예를 들면, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴 및 벤조니트릴; 술폭사이드, 예를 들면, 디메틸 술폭사이드 및 술폴란. 이들 용매 중에서, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름이 바람직하다.
화학식 V의 화합물은 문헌: Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al.(John Wiley & Sons, 1999)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라, 반응식 9에 도시된 바와 같이, 화학식 XXI의 중간체로부터 술포닐 보호기의 제거에 의해 제조된다. 보호기의 제거를 위한 전형적인 조건으로는 하기의 조건을 사용하지만, 이로 제한되지 않는다:
(a) 브롬화수소(HBr)와 같은 강산(Haskell, B., E., et. al., J. Org. Chem, 41, 159(1976)) 등.
(b) 과량의 프로필 아민, 티오벤젠, 티오아세트산과 같은 강한 친핵체(Fukuyama, T., et. al., Tetrahedron Lett., 36, 6373(1995), Fukuyama, T., et. al., Tetrahedron Lett., 38, 5831(1997)) 등.
(c) tert-부탄올 중의 나트륨(Merlin, P., et. al., Tetrahedron Lett., 29, 1691(1988) 또는 액체 암모니아 중의 리튬과 같이 금속을 용해하는 환원제(Heathcock, C. H., et. al., J. Am. Chem. Soc., 108, 5022(1986), 수소화리튬알루미늄같은 수소화물 시약(Bell, K.E., et. al., Tetrahedron Lett., 36, 8681(1995)) 등.
본 발명의 일반 화학식 I의 화합물은 또한 반응식 10, 11 및 12에 기재된 바와 같은 수렴형 방식으로 제조될 수 있다. 카르복시산 보호된 아미노산 유도체 XXII는 다수의 경우에 시판되고 있다. 반응식 10에서, PG2는 카르복시-보호기이다. 본원에서 사용되는 용어 "카르복시-보호기"는 수소화분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해와 같은 화학적 수단에 의해 절단될 수 있는 보호기를 나타내고, 그러한 카르복시-보호기는 문헌: Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al.(John Wiley & Sons, 1999)에 기재되어 있다. 전형적인 카르복시-보호기로는 다음 것을 포함하나, 이로 제한되지 않는다: 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 알릴. 이들 그룹 중에서, t-부틸 또는 메틸이 바람직하다.
(화학식 14)
Figure pct00015
화학식 XXIII 또는 XXIIIa의 중간체는 반응식 10에 도시된 바와 같이 아미노산 에스테르 XXII를 화학식 VI 또는 VII의 아미노산에 커플링시켜 제조될 수 있다. 우레아 결합이 XXIII 또는 XXIIIa에 존재할 경우, 반응식 7에 도해된 바와 같이 도입될 수 있다.
(화학식 15)
Figure pct00016
에스테르 XXIII 또는 XXIIIa에서 중간체 산 XXIV 또는 XXIVa로의 변환은, 반응식 11에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지된 다수의 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, 메틸 및 에틸 에스테르는 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올 등의 알코올 수용액과 같은 양성자성 용매 중에서 수산화리튬 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 가수분해시킬 수 있다. 또한, 벤질기의 제거는 팔라듐 촉매의 존재하에 메탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 수소화를 포함한 다수의 환원성 방법에 의해 달성될 수 있다. 알릴 에스테르는 2-에틸헥사노산의 존재하에 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄을 포함한 다양한 용매 중에서 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 촉매로 절단시킬 수 있다(참조: J. Org. Chem., 42, 587(1982)).
(화학식 16)
Figure pct00017
그 후, 산 XXIV 또는 XXIVa는 반응식 12에 기재된 바와 같이 I 또는 화합물 VIII로 정교화될 수 있다. 화학식 II의 피페리딘과 화학식 XXIV 또는 XXIVa의 산(여기에서, PG1는 상기 정의한 바와 같이 적합한 보호기임)의 커플링은, 표준 펩타이드 커플링 반응 조건하에서 편리하게 수행된다. VIII에서 I로의 변환은 보호기 PG1의 제거에 의해 달성된다. R6 및/또는 R7이 수소일 때, 치환된 알킬기는 반응식 4에 기재된 바와 같이 질소 원자에 임의로 첨가될 수 있다.
(화학식 17)
Figure pct00018
R1 및/또는 R2이 수소일 때, 화학식 II의 피페리딘은 반응식 13에 도시된 바와 같이 중간체 XXVa로부터 알킬화 및 이어서 보호기 PG1의 제거에 의해 제조될 수 있다. 여기에서, 이탈기 LG 및 아미노 보호기 PG1는 상기 정의한 바와 같다.
알킬화 프로토콜의 절차는 문헌: Dounay et al.(J. Am Chem. Soc., 125, 6261-6271(2003))에 상세히 설명되어 있다.
(화학식 18)
Figure pct00019
화학식 XXV의 화합물은 반응식 14에 나타낸 바와 같이 분자간 팔라듐 커플링에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XXVIII의 중간체는 화학식 XXVI의 산과 화학식 XXVII의 피페리딘의 표준 펩타이드 커플링 반응에 의해 제조된다. 팔라듐-촉매된 커플링 반응은 공지의 절차하에 수행된다(Hoogenband et al., Tetrahedron Lett., 45(2004) 8535).
(화학식 19)
Figure pct00020
화학식 XXV의 화합물은 반응식 15에 도시된 바와 같이 프리델-크래프츠 반응 또는 분자간 팔라듐 커플링에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XXIX와 XXX의 프리델-크래프츠 반응 및 팔라듐 커플링 반응의 프로토콜은 공지의 절차하에 수행된다(Zaveri, N. et al., J. Med. Chem., 47,(2004), 2973-2976., Buchwald, S., J. Am. Chem. Soc., 125,(2003), 12084-12085., Lee, S. et al., J. Org. Chem. 66(2001), 3402-3415). 화학식 XXIX 및 XXX의 중간체의 제조는 상기 문헌에 인용된 프로토콜에 따라 수행된다.
실시예
본 발명은 하기 비-제한적인 실시예로 설명되며, 달리 언급하지 않는 한, 모든 시약은 시판되고 있으며, 모든 조작은 실온 내지 주위 온도, 즉, 약 18 내지 25℃ 범위에서 수행되었으며; 용매의 증발은 회전 증발기를 사용하여 감압하에, 약 60℃ 이하의 조(bath) 온도에서 수행하였으며; 반응은 박층 크로마토그래피(tlc)로 모니터링하였으며, 반응 시간은 단지 예로서 제공되며; 모든 분리된 화합물의 구조와 순도는 하기 기술 중 적어도 하나로 확인하였다: tlc(Merck 실리카 겔 60 F254 프리코트 TLC 플레이트 또는 Merck NH2 F254 프리코트 HPTLC 플레이트), 질량 분광측정법 또는 핵자기공명(NMR). 수율은 단지 예로서 제공된다. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60(230-400 메시 ASTM) 또는 Fuji Silysia Chromatorex(등록상표) DU3050(아미노 타입, 30-50 마이크로미터) 또는 Biotage 실리카(32-63 mm, KP-Sil) 또는 Biotage 아미노 결합된 실리카(35-75 mm, KP-NH)를 사용하여 수행되었다. HPLC을 이용한 화합물의 정제는 하기 장치 및 조건("공정 A")에 의해 수행되었다; 장치; Waters MS-트리거 AutoPurification™ 시스템, 칼럼; Waters XTerra C18, 19 X 50mm, 5 mm 입자, 방법 A; 메탄올 또는 아세토니트릴/0.05%(v/v) 포름산 수용액, 방법 B; 메탄올 또는 아세토니트릴/0.01%(v/v) 암모니아 수용액. HPLC를 이용한 정제("공정 B")는 하기 장치 및 조건에 의해 수행되었다: 장치; UV-트리거 분취용 HPLC 시스템, Waters(칼럼; XTerra MS C18, 5 마이크로미터, 19 x 50 mm 또는 30 x 50 mm), 검출기; UV 254 nm, 조건; 아세토니트릴: 0.05% 포름산 수용액 또는 아세토니트릴: 0.01% 암모니아 수용액; 실온에서 20 mL/분(19 x 50 mm) 또는 40 mL/분(30 x 50 mm). 저-해상 질량 스펙트럼 데이터(ESI)는 하기 장치 및 조건에 의해 수득되었다: 장치; ZQ 또는 ZMD 질량 분광계 및 UV 검출기의 Waters Alliance HPLC 시스템. NMR 데이터는 파트 퍼 밀리언(ppm)으로, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대하여, 달리 언급하지 않는 한 용매로서 중수소화 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸술폭사이드(99.9% D)를 사용하여 270 MHz(JEOL JNM-LA 270 분광계) 또는 300 MHz(JEOL JNM-LA300)에서 측정되었으며; 사용되는 통상적인 약어는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 광역, 등. 화학 기호는 이의 통상적인 의미를 갖는다; microL(마이크로리터), microg(마이크로그램), M(몰/리터), L(리터), mL(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰).
HPLC 체류시간의 측정 조건:
방법 A:
장치: Waters Acquity Ultra Performance LC on TUV Detector 및 ZQ 질량 분광계
칼럼: Waters ACQUITY C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 마이크로미터 입자
칼럼 온도: 60℃
용매:
A1: 10 mM 암모늄 아세테이트 수용액
B1: 아세토니트릴
시간(분) A1(%) B1(%)
0 95 5
0.1 95 5
0.8 5 95
1 95 5
실행시간 1.5분
유속 1 mL/분
방법 B:
장치: Waters Acquity Ultra Performance LC on TUV Detector 및 ZQ 질량 분광계
칼럼: Waters SunFire C18 2.1 x 50mm, 3.5 마이크로미터 입자
칼럼 온도: 40℃
용매:
A: 물
B: 아세토니트릴
C: 1%(v/v) 포름산 수용액
시간(분) A1(%) B1(%) C(%)
0 90 5 5
0.5 90 5 5
3.5 0 95 5
4.5 90 5 5
실행시간 1.5분
유량 1 mL/분
방법 C:
장치: Waters Acquity Ultra Performance LC on TUV Detector 및 ZQ 질량 분광계
칼럼: Waters ACQUITY C18, 2.1 x 100mm, 1.7 마이크로미터 입자
칼럼 온도: 60℃
용매:
A1: 10 mM 암모늄 아세테이트 수용액
B1: 아세토니트릴
시간(분) A1(%) B1(%)
0 95 5
0.1 95 5
1.8 5 95
2.3 95 5
실행시간 3분
유량 0.7 mL/분
실시예 1
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-3-카르복사미드
(화학식 20)
Figure pct00021
단계 1
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온
-78℃로 냉각한 N,N-디이소프로필에틸아민(28.9 mL, 205 mmol)과 건조 테트라하이드로푸란(446 mL)의 교반 용액에, n-부틸 리튬(82.3 mL, 205 mmol)을 질소 분위기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(258 mL) 중의 1-(1-벤질피페리딘-4-일)인돌린-2-온(21.0 g, 68.0 mmol, Tetrahedron Letters, 2004, 50, 8535-8537)을 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분간 교반하고, 아이오도메탄(12.8 mL, 205 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(19.0 g, 83%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.31-7.25(4H, m), 7.21-7.10(4H, m), 7.10-6.94(1H, m), 4.27-4.21(1H, m), 3.49(2H, s), 2.97-2.94(2H, m), 2.44-2.36(2H, m), 2.11-2.05(2H, m), 1.62-1.58(2H, m), 1.28(6H, s).
단계 2
3,3-디메틸-1-(피페리딘-4-일)인돌린-2-온 하이드로클로라이드
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온(17.0 g, 50.8 mmol, 단계 1) 및 탄소 상의 팔라듐(19.7 g)을 에탄올(442 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 10시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 약 50 mL로 농축하였다. 디에틸 에테르(200 mL)를 첨가하고 하기 혼합물을 메탄올 중의 포화 염화수소로 pH 3으로 조정하였다. 백색 고체를 여과 및 진공 건조하여 표제 화합물(7.5 g, 53%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.33-7.29(2H, m), 7.23-7.21(1H, m), 7.13-7.09(1H, m), 4.46-4.40(1H, m), 3.59-3.56(2H, m), 3.26-3.18(2H, m), 2.83-2.72(2H, m), 2.01-1.98(2H, m), 1.34(6H, s).
단계 3
(S)-tert-부틸 1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일카바메이트
0℃에서 디클로로메탄(30 mL) 중의 3,3-디메틸-1-(피페리딘-4-일)인돌린-2-온 하이드로클로라이드(2.00 g, 7.12 mmol, 실시예 1, 단계 2)와 (S)-N-tert-부톡시카르보닐-호모페닐알라닌(2.09 g, 7.48 mmol)의 혼합물에, 트리에틸아민(3.50 mL, 24.9 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(1.64 g, 8.55 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(1.16 g, 8.55 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급랭하고, 휘발물질을 진공 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 0.5 mol/L 염산(40 mL x 3), 0.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(40 mL x 2) 및 브린(30 mL)으로 헹구고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 농축하여 고체로서 표제 화합물(2.79 g, 77%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.25-7.08(7H, m), 7.00-6.95(2H, m), 5.45-5.35(1H, m), 4.75-4.25(3H, m), 3.80-3.60(1H, m), 3.09-2.90(1H, m), 2.70-2.55(3H, m), 2.35-2.15(2H, m), 2.00-1.60(4H, m), 1.43-1.41(9H, pseudo d), 1.29-1.22(6H, pseudo d).
단계 4
(S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드
디에틸 에테르(25 mL) 중의 (S)-tert-부틸 1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일카바메이트(2.79 g, 5.52 mmol, 실시예 1, 단계 3)와 1 mol/L 하이드로클로라이드의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 클로로트리메틸실란(2 mL)과 메탄올(4 mL)의 혼합물을 반응 현탁액에 첨가하였다. 전체 혼합물이 투명한 용액으로 변하였으며 3시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔사를 디에틸 에테르로 희석한 다음 재농축하여 메탄올을 완전히 제거하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(2.05 g, 84%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.38-8.25(3H, m), 7.45-6.74(9H, m), 4.68-4.56(2H, m), 4.45-4.10(1H, m), 3.63-3.44(1H, m), 3.05-2.75(3H, m), 2.57-2.05(5H, m), 1.65-1.44(2H, m), 1.26-1.23(6H, pseudo d).
MS(ESI) m/z: 406(M+H)+.
단계 5
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-3-카르복사미드
(S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드(45 mg, 0.10 mmol, 실시예 1, 단계 4)의 용액에, (R)-N-Boc-피페리딘-3-카르복시산(31 mg, 0.14 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(53 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6시간 교반한 다음 실온에서 13시간 교반하였다. 휘발물질을 진공 제거하였다.
1,2-디클로로에탄(1 mL)에 용해시킨 잔사에, 2,2,2-트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하고, 강한 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용한 다음, 고상 매트릭스를 메탄올(6 mL)로 세정하였다. 조(crude) 혼합물을 메탄올(6 mL) 중의 1 mol/L 암모니아를 이용하여 수집관으로 용출시켜, 진공 농축하였다. 잔사를 분취용 LC-MS로 정제하여, 표제 화합물(22.7 mg, 44%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 517(M+H)+.
HPLC 체류시간: 0.72분(방법 A).
실시예 1: 대안 방법
단계 1
(R)- tert -부틸 3-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2- 일카바모일 )피페리딘-1- 카복실레이트
디메틸 포름아미드(8 mL) 중의 (S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드(500 mg, 1.13 mmol, 실시예 1, 단계 4), (R)-N-Boc-피페리딘-3-카르복시산(389 mg, 1.70 mmol)과 트리에틸아민(556 ㎕, 3.96 mmol)의 혼합물에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카보디이미드 하이드로클로라이드(347 mg, 1.81 mmol) 및 1-하이드록시벤즈트리아졸 수화물(277 mg, 1.81 mmol)을 첨가하였다. 17시간 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 브린으로 헹구고, 황산나트륨 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트) 및 아민 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물(615 mg, 88%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.33-7.08(m, 7H), 7.01-6.85(m, 2H), 6.68-6.58(m, 1H), 5.03-4.93(m, 1H), 4.83-4.70(m, 1H), 4.52-4.30(m, 1H), 4.23-4.06(m, 2H), 4.04-3.88(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.11-2.56(m, 5H), 2.43-2.18(m, 3H), 2.09-1.57(m, 8H), 1.48(s, 9H), 1.38-1.30(m, 6H).
MS(ESI) m/z: 617(M+H) +.
단계 2
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-3-카르복사미드
(R)-tert-부틸 3-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(615 mg, 0.997 mmol, 실시예 1, 대안 방법, 단계 1)와 트리플루오로아세트산(2 mL)의 혼합물을 20분간 교반하고 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화 하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 조 생성물을 아민 겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 농도구배)로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물(430 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.16-7.84(m, 1H), 7.55-6.77(m, 9H), 5.16-4.97(m, 1H), 4.88-4.71(m, 1H), 4.58-4.26(m, 1H), 3.96-3.77(m, 1H), 3.26-2.54(m, 9H), 2.48-2.19(m, 3H), 2.18-1.18(m, 14H).
MS(ESI) m/z: 517(M+H)+.
실시예 2 내지 16
(화학식 21)
Figure pct00022
하기 실시예, 즉 실시예 2 내지 16을, (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복시산 대신 적당한 전구체를 사용하여, 실시예 1의 단계 5에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예
Figure pct00023
 화합물명 HPLC 구배법 HPLC 체류 시간(분) MS(ESI): m/z (M+H)+
2
Figure pct00024
 (S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-2-카르복사미드 방법 B 2.17 517
3
Figure pct00025
 (S)-2-아미노-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드 방법 B 2.20 519
4
Figure pct00026
 (S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피롤리딘-2-카르복사미드 방법 A 0.75 503
5
Figure pct00027
 (S)-1-아미노-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일) 사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.82 517
6
Figure pct00028
 (S)-2-(1-아미노사이클로부틸)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아세트아미드 방법 A 0.75 517
7
Figure pct00029
 (S)-1-(아미노메틸)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)사이클로프로판카르복사미드 방법 A 0.74 503
8
Figure pct00030
 (S)-N-((1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-3-카르복사미드 방법 A 0.74 517
9
Figure pct00031
 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아제티딘-3-카르복사미드 방법 B 2.15 489
10
Figure pct00032
 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 방법 A 0.72 517
11
Figure pct00033
 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로부탄카르복사미드 방법 A 0.72 517
12
Figure pct00034
 (S)-2-(1-아미노사이클로펜틸)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아세트아미드 방법 B 2.25 531
13
Figure pct00035
 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-메틸 -3-(메틸아미노)부탄아미드 방법 A 0.74 519
14
Figure pct00036
 (S)-3-(사이클로펜틸아미노)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)프로판아미드 방법 A 0.78 545
15
Figure pct00037
 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)프로판아미드 방법 B 2.20 549
16
Figure pct00038
 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(디메틸아미노)프로판아미드 방법 B 2.15 505
실시예 17
(S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-2-( 피롤리딘 -1-일) 아세트아미드
(화학식 22)
Figure pct00039
단계 1
(S)-2- 클로로 -N-(1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일) 아세트아미드
디클로로메탄(5 mL) 중의 클로로아세틸 클로라이드(120 ㎕, 1.49 mmol)의 용액에, 0℃에서, 디클로로메탄(4 mL) 중의 (S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드(600 mg, 1.36 mmol, 실시예 1, 단계 4)와 트리에틸아민(420 ㎕, 2.99 mmol)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 5분 후, 반응을 물로 급랭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 분리시켰다. 유기층을 물(x 2)과 브린으로 헹구고, 황산나트륨 상에서 건조 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 6.0 mL의 테트라하이드로푸란으로 희석하여 100% 전환율로 추정되는 0.226 mol/L 테트라하이드로푸란 용액을 수득하였다. 원액(stock solution)을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
MS(ESI) m/z: 482 M(35Cl)+, 484 M(37Cl)+.
단계 2
(S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-2-( 피롤리딘 -1-일) 아세트아미드
피롤리딘(16.9 ㎕, 0.204 mmol)의 용액에, (S)-2-클로로-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아세트아미드(0.226 mol/L 테트라하이드로푸란 용액, 300 ㎕, 0.0679 mmol, 실시예 17, 단계 1)를 실온에서 첨가하였다. 60℃에서 2시간 교반 후, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 메탄올(4 mL)로 희석하였다. 잔사를 메탄올로 희석하여, 강한 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용한 다음, 고상 매트릭스를 메탄올(6 mL)로 세정하였다. 조 혼합물을 메탄올(6 mL) 중의 1 mol/L 암모니아를 이용하여 수집관으로 용출시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 분취용 LC-MS로 정제하여, 표제 화합물(12.2 mg, 35 %)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 517(M+H)+.
HPLC 체류시간: 2.19분(방법 B).
실시예 18 내지 19
(화학식 23)
Figure pct00040
하기 실시예, 즉 실시예 18 및 19를 피롤리딘 대신에 적당한 전구체를 사용하여, 실시예 17의 단계 1 내지 2에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예
Figure pct00041
 화합물명 HPLC 구배법 HPLC 체류 시간(분) MS(ESI): m/z
(M+H)+
18
Figure pct00042
 (S)-2-(사이클로펜틸아미노)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아세트아미드 방법 B 2.24 531
19
Figure pct00043
 N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-2-((R)-3-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 방법 B 2.17 546
실시예 20
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-1- 메틸피페리딘 -3-카르복사미드
(화학식 24)
Figure pct00044
단계 1
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-1- 메틸피페리딘 -3-카르복사미드
디메틸 포름아미드(1 mL) 중의 (S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드(30 mg, 0.068 mmol), (R)-N-Boc-피페리딘-3-카르복시산(31 mg, 0.14 mmol), 트리에틸아민(29 ㎕, 0.20 mmol)과 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(52 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을, 1.5시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 mL)과 에틸 아세테이트(6 mL)로 희석하였다. 유기층을 수성 중탄산나트륨(2 mL x 2)으로 헹구고, 황산마그네슘 칼럼을 통해 여과 및 농축하였다. 잔사에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 가하여 10분간 교반하였다.
트리플루오로아세트산을 제거한 후, 잔사를 메탄올(4 mL)로 희석하고, 용액을 강한 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)를 통해 여과하였다. 칼럼을 메탄올(2 mL x 3)중의 1 mol/L 암모니아로 세척하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(1.5 mL)과 메탄올(0.15 mL)에 용해시켰다. 용액에 파라포름알데하이드(6.1 mg, 0.20 mmol)와 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(43 mg, 0.20 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(200 mg)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 10분 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화 하고 에틸 아세테이트(3 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 칼럼을 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하였다. 조 생성물을 분취용 LC-MS로 정제하여, 표제 화합물(17.4 mg, 48 %)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 531(M+H)+.
HPLC 체류시간: 0.75분(방법 A).
실시예 21
(1S,3R)-N-((S)-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1- 옥소프로판 -2-일)-3-( 메틸아미노 ) 사이클로펜탄카르복사미드
(화학식 25)
Figure pct00045
단계 1
(1S,3R)-3-( tert - 부톡시카르보닐(메틸)아미노 ) 사이클로펜탄카르복시산
빙욕(ice bath)에서 냉각한 테트라하이드로푸란(10 mL)과 디메틸 포름아미드(10 mL) 중의 수소화나트륨(89 mg, 2.24 mmol)의 교반 현탁액에, (1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로펜탄카르복시산(427 mg, 1.86 mmol, WO2006/011035)과 아이오도메탄(128 ㎕, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하여 20시간 교반하였다. 수소화나트륨(178 mg, 4.474 mmol)과 아이오도메탄(256 ㎕, 4.102 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 mol/L 염산으로 pH 3.5가 되게 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조 및 감압 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피(1.5% 아세트산을 함유하는 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 목적 화합물을 무색 고체(138.0 mg, 31%)로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 242(M-H) -.
단계 2
(S)-1-(1-(2-아미노-3-(4- 클로로페닐 ) 프로파노일 )피페리딘-4-일)-3,3- 디메틸인돌린 -2-온
3.75% 트리에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드(1.5 mL) 중의 3,3-디메틸-1-(피페리딘-4-일)인돌린-2-온 하이드로클로라이드(45 mg, 0.10 mmol, 실시예 1, 단계 2)의 용액에, (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-클로로페닐)프로판산(32.9 mg, 0.11 mmol)과 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(38 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6시간, 실온에서 13시간 교반하였다. 휘발물질을 진공 제거하였다.
1,2-디클로로에탄(1 mL)에 용해된 잔사에, 2,2,2-트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하여, 강한 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용한 다음, 고상 매트릭스를 메탄올(6 mL)로 세정하였다. 조 혼합물을 메탄올(6 mL) 중의 1 mol/L 암모니아를 이용하여 수집관으로 용출시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 3
(1S,3R)-N-((S)-3-(4- 클로로페닐 )-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1- 옥소프로판 -2-일)-3-( 메틸아미노 ) 사이클로펜탄카르복사미드
(S)-1-(1-(2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온(실시예 21, 단계 2)의 용액에, (1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)사이클로펜탄카르복시산(26.7 mg, 0.11 mmol, 실시예 21, 단계 1)과 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(53 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6시간, 실온에서 13시간 교반하였다. 휘발물질을 진공 제거하였다.
1,2-디클로로에탄(1 mL)에 용해된 잔사에, 2,2,2-트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하여, 강한 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용한 다음, 고상 매트릭스를 메탄올(6 mL)로 세정하였다. 조 혼합물을 메탄올(6 mL) 중의 1 mol/L 암모니아를 이용하여 수집관으로 용출시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 분취용 LC-MS로 정제하여, 표제 화합물(16.2 mg, 29%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 551(M+H) +.
HPLC 체류시간: 0.74분(방법 A).
실시예 22 내지 43
(화학식 26)
Figure pct00046
하기 실시예, 즉 실시예 22 내지 43을 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-클로로페닐)프로판산 대신에 적당한 아미노산 전구체를 사용하여, 실시예 21의 단계 2 내지 3에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예
Figure pct00047
 화합물명 HPLC 구배법 HPLC 체류시간(분) MS(ESI):m/z
(M+H)+
22
Figure pct00048
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.75 585
23
Figure pct00049
 (1S,3R)-N-((S)-3-사이클로헥실-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.77 523
24
Figure pct00050
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.75 567
25
Figure pct00051
 (1S,3R)-N-((S)-3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.73 551
26
Figure pct00052
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-o-톨릴프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.73 531
27
Figure pct00053
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.71 535
28
Figure pct00054
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.71 535
29
Figure pct00055
 (1S,3R)-N-((S)-3-(3-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.74 551
30
Figure pct00056
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.7 517
31
Figure pct00057
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.71 547
32
Figure pct00058
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.7 535
33
Figure pct00059
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.7 483
34
Figure pct00060
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.69 556
35
Figure pct00061
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.76 585
36
Figure pct00062
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.76 585
37
Figure pct00063
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.7 547
38
Figure pct00064
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-페녹시프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.72 533
39
Figure pct00065
 (1S,3R)-N-((S)-3-(2-클로로페녹시)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.74 567
40
Figure pct00066
 (1S,3R)-N-((S)-4-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(4-하이드록시페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.63 533
41
Figure pct00067
 (1S,3R)-N-((2S,3S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.69 483
42
Figure pct00068
 (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(피리딘-2-일)프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드 방법 A 0.62 504
43
Figure pct00069
 (1S,3R)-N-((S)-4-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.71 531
실시예 44
(R)-N-((S)-1-(4-(5- 플루오로 -3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)피페리딘-3- 카르복사미드
(화학식 27)
Figure pct00070
단계 1
2-(2- 브로모 -5- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판산
메틸 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-2-메틸프로파노에이트(0.529 g, 3.12 mmol, J. Am. Chem. Soc., 2008,130, 15157-15166), 수산화칼륨(3.2 g, 57 mmol), 물(10 mL)과 에탄올(30 mL)의 혼합물을 20시간 환류하였다.
혼합물을 실온으로 냉각하고, 약 10 mL로 농축하였다. 하기 혼합물을 진한 염산으로 pH 4로 조정하고, 디클로로메탄(200 mL)으로 추출하였다. 유기상을 물과 브린으로 헹구고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 진공 농축하여 표제 화합물(0.510 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.55-7.51(1H, m), 7.18-7.13(1H, m), 6.90-6.84(1H, m), 1.67(6H, s).
단계 2
N-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-2-(2- 브로모 -5- 플루오로페닐 )-2- 메틸프로판아미드
테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판산(510 mg, 1.95 mmol, 실시예 44, 단계 1)의 용액에, 트리포스겐(197 mg, 0.66 mmol)과 트리에틸아민(0.288 mL, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 여과하였다. 여액을 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 1-벤질-4-아미노피페리딘(372 mg, 1.95 mmol)과 트리에틸아민(0.288 mL, 2.05 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
침전물을 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 0.1 mol/L 수산화나트륨 수용액, 물과 브린으로 헹구고, 황산나트륨 상에서 건조 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물(275 mg, 33%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.56-7.52(1H, m), 7.32-7.19(6H, m), 6.92-6.86(1H, m), 4.94-4.91(1H, m), 3.81-3.78(1H, m), 3.45(2H, s), 2.75-2.71(2H, m), 2.12-2.04(2H, m), 1.91-1.86(2H, m), 1.61(6H, s), 1.38-1.23(2H, m).
MS(ESI) m/z: 433(M+H)+.
단계 3
1-(1- 벤질피페리딘 -4-일)-5- 플루오로 -3,3- 디메틸인돌린 -2-온
N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-(2-브로모-5-플루오로페닐)-2-메틸프로판아미드(275 mg, 0.635 mmol, 실시예 44, 단계 2), 팔라듐 아세테이트(14 mg, 0.063 mmol), 페닐 보론산(15 mg, 0.13 mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(30 mg, 0.063 mmol), 탄산칼륨(220 mg, 1.6 mmol)과 t-부틸 알코올(15 mL)의 혼합물을, 질소 분위기하에서 14시간 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각, 여과 및 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 8 - 66% 에틸 아세테이트), 표제 화합물(171 mg, 76%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.35-7.26(5H, m), 7.11-7.07(1H, m), 6.94-6.89(2H, m), 4.35-4.25(1H, m), 3.56(2H, s), 3.05-2.98(2H, m), 2.50-2.34(2H, m), 2.19-2.09(2H, m), 1.70-1.63(2H, m), 1.32(6H, s).
MS(ESI) m/z: 353(M+H) +.
TLC Rf: 0.25(에틸 아세테이트/헥산 1:2).
단계 4
5- 플루오로 -3,3-디메틸-1-(피페리딘-4-일) 인돌린 -2-온
1-(1-벤질피페리딘-4-일)-5-플루오로-3,3-디메틸인돌린-2-온(171 mg, 0.485 mmol, 실시예 44, 단계 3), 수산화팔라듐(탄소 상 20 wt%)(85 mg), 포름산(0.372 mL, 9.7 mmol)과 에탄올(20 mL)의 혼합물을 50℃에서 1시간 교반하였다.
혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 감압 농축하였다. 잔사에 2 mol/L 수산화나트륨 수용액(1 mL)과 물(15 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 병합한 유기층을 브린으로 헹구고, 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 농축하여, 고체로서 표제 화합물(124 mg, 86%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.12-7.07(1H, m), 6.98-6.88(2H, m), 4.40-4.30(1H, m), 3.28-3.23(2H, m), 2.80-2.72(2H, m), 2.35-2.29(2H, m), 1.73-1.65(4H, m), 1.35(6H, s).
MS(ESI) m/z: 263(M+H)+
단계 5
(S)- tert -부틸 1-(4-(5- 플루오로 -3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2- 일카바메이트
3,3-디메틸-1-(피페리딘-4-일)인돌린-2-온 하이드로클로라이드 대신에 5-플루오로-3,3-디메틸-1-(피페리딘-4-일)인돌린-2-온(실시예 44, 단계 4)을 사용하여, 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.32-7.19(5H, m), 6.95-6.73(3H, m), 5.50-5.37(1H, m), 4.80-4.32(3H, m), 3.78-3.65(1H, m), 3.05-2.90(1H, m), 2.73-2.63(3H, m), 2.28-2.17(2H, m), 1.96-1.67(4H, m), 1.49-1.46(9H, pseudo d), 1.34-1.33(6H, pseudo d).
MS(ESI) m/z: 524(M+H)+.
단계 6
(S)-1-(1-(2-아미노-4- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)-5- 플루오로 -3,3- 디메틸인돌린 -2-온
1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일카바메이트 대신에 1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-yl)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일카바메이트(실시예 44, 단계 5)를 사용하여, 실시예 1의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ESI) m/z: 424(M+H)+.
단계 7
(R)-N-((S)-1-(4-(5- 플루오로 -3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)피페리딘-3-카르복사미드
1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일카바메이트 대신, 1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일카바메이트(실시예 44, 단계 6)를 사용하여, 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ESI) m/z: 535(M+H)+.
HPLC 체류시간: 0.73분(방법 A).
실시예 45 내지 46
(화학식 28)
Figure pct00071
하기 실시예, 즉 실시예 45 내지 46을, (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복시산 대신, 적당한 전구체를 사용하여, 실시예 44의 단계 7에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예
Figure pct00072
 화합물명 HPLC 구배법 HPLC 체류 시간(분) MS(ESI): m/z (M+H)+
45
Figure pct00073
 (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드 방법 A 0.75 549
46
Figure pct00074
 (S)-N-(1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-메틸-3-(메틸아미노)부탄아미드 방법 A 0.75 537
실시예 47
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복사미드
(화학식 29)
Figure pct00075
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1- 카르복사미드
디클로로메탄(0.5 mL) 중의 4-니트로페닐 클로로포메이트(15 mg, 0.075 mmol)의 용액에, 실온에서, 디클로로메탄(1 mL) 중의 (S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드(30 mg, 0.068 mmol)와 트리에틸아민(20 ㎕, 0.143 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 5분 교반 후, 디클로로메탄(1 mL) 중의 (S)-tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(27 mg, 0.136 mmol, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4922-4930)와 트리에틸아민(19 ㎕, 0.136 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 20분 교반한 다음 진공 농축하였다.
잔사에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 생성되는 용액을 20분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하여, 강한 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용한 다음, 고상 매트릭스를 메탄올(6 mL)로 세정하였다. 조 혼합물을 메탄올(6 mL) 중의 1 mol/L 암모니아를 이용하여 수집관으로 용출시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 prep-LC-MS로 정제하여, 표제 화합물(13.6 mg, 38 %)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 532(M+H)+.
HPLC 체류시간: 0.72분(방법 A).
실시예 47: 대안 방법
단계 1
tert -부틸(S)-1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2- 일카바모일 ) 피롤리딘 -3- 일(메틸)카바메이트
디클로로메탄(3 mL) 중의 4-니트로페닐 클로로포메이트(227 mg, 1.13 mmol)의 혼합물에, 디클로로메탄(6 mL) 중의 (S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온(500 mg, 1.13 mmol)과 트리에틸아민(0.32 mL, 2.26 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 실온에서 교반하였다.
이어서, 혼합물에, 디클로로메탄(6 mL) 중의 (S)-tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(239 mg, 1.13 mmol, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4922-4930)와 트리에틸아민(0.32 mL, 2.26 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 생성되는 용액을 20분간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 잔류 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(475 mg, 67%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.34-7.12(7H, m), 7.09-6.83(2H, m), 5.29-5.20(1H, m), 4.98-4.68(2H, m), 4.59-4.27(1H, m), 3.85-3.71(1H, m), 3.68-3.50(2H, m), 3.39-3.17(2H, m), 3.12-2.92(1H, m), 2.87-2.58(7H, m), 2.46-2.18(2H, m), 2.18-1.60(6H, m), 1.48(9H, s), 1.35(6H, br s).
MS(ESI) m/z: 632(M+H)+, 630(M-H)-.
단계 2
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-카르복사미드
디클로로메탄-트리플루오로아세트산(1:1, 6 mL) 중의 tert-부틸(S)-1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일카바모일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트(267 mg, 0.42 mmol, 실시예 47: 대안 방법, 단계 1)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄으로 희석하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 잔류 오일을 분취용 HPLC(0.01% 암모니아 수용액 중의 32 내지 96% 메탄올) 및 아미노 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(209 mg, 93%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.34-7.11(7H, m), 7.10-6.82(2H, m), 5.29-5.18(1H, m), 5.00-4.88(1H, m), 4.80-4.72(1H, m), 4.59-4.27(1H, m), 3.85-3.74(1H, m), 3.66-3.45(2H, m), 3.45-3.10(3H, m), 3.10-2.94(1H, m), 2.83-2.57(3H, m), 2.46(3H, br s), 2.45-1.55(9H, m), 1.34(6H, br s).
MS(ESI) m/z: 532(M+H)+, 530(M-H)-.
실시예 48 내지 66
표에 나타낸 바와 같이, 하기 실시예, 즉 실시예 48 내지 66을, (S)-tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 대신 적당한 전구체를 사용하여, 실시예 47에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
(화학식 30)
Figure pct00076
실시예
Figure pct00077
 화합물명 HPLC 구배법 HPLC 체류시간(분) MS(ESI): m/z
(M+H)+
48
Figure pct00078
 1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((S)-피롤리딘-2-일메틸)우레아 방법 A 0.73 532
49
Figure pct00079
 1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피페리딘-3-일)우레아 방법 A 0.73 532
50
Figure pct00080
 3-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-1-메틸-1-((S)-피롤리딘-2-일메틸)우레아 방법 B 2.19 546
51
Figure pct00081
 1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피롤리딘-2-일메틸)우레아 방법 A 0.74 532
52
Figure pct00082
 1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피롤리딘-3-일)우레아 방법 A 0.71 518
53
Figure pct00083
 1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피롤리딘-3-일메틸)우레아 방법 A 0.71 532
54
Figure pct00084
 (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드 방법 B 2.19 532
55
Figure pct00085
 (S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(4-에틸피페리딘-4-일)우레아 방법 A 0.75 560
56
Figure pct00086
 (S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(4-메틸피페리딘-4-일)우레아 방법 A 0.73 546
57
Figure pct00087
 1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((S)-피롤리딘-3-일)우레아 방법 A 0.71 518
58
Figure pct00088
 (S)-1-(아제티딘-3-일)-3-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)우레아 방법 A 0.71 504
59
Figure pct00089
 3-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-1-메틸-1-((R)-피롤리딘-3-일)우레아 방법 A 0.73 532
60
Figure pct00090
 1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((S)-피롤리딘-3-일)우레아 방법 C 1.72 546
61
Figure pct00091
 1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피페리딘-2-일메틸)우레아 방법 C 1.64 546
62
Figure pct00092
 (S)-1-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)우레아 방법 A 0.73 520
63
Figure pct00093
 (S)-3-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피롤리딘-1-카르복사미드 방법 A 0.83 572
64
Figure pct00094
 (S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)우레아 방법 A 0.74 546
65
Figure pct00095
 (S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(2-(디메틸아미노)에틸)우레아 방법 A 0.72 520
66
Figure pct00096
 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3,3-디메틸피페라진-1-카르복사미드 방법 A 0.73 546
실시예 67
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페 닐부 탄-2-일)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1- 카르복사미드
(화학식 31)
Figure pct00097
단계 1
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-카르복사미드
디클로로메탄(0.5 mL) 중의 4-니트로페닐 클로로포메이트(15 mg, 0.075 mmol)의 용액에, 실온에서, 디클로로메탄(1 mL) 중의 (S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드(30 mg, 0.068 mmol)와 트리에틸아민(20 ㎕, 0.143 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 5분 교반 후, 디클로로메탄(1 mL) 중의 (S)-tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(27 mg, 0.136 mmol, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 4922-4930)와 트리에틸아민(19 ㎕, 0.136 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 20분 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 생성되는 용액을 20분 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하여, 강한 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용한 다음, 고상 매트릭스를 메탄올(6 mL)로 세정하였다. 조 혼합물을 메탄올(6 mL) 중의 1 mol/L 암모니아를 이용하여 수집관으로 용출시키고, 진공 농축하였다.
잔사를 메탄올(2 mL)에 용해시켰다. 용액에 파라포름알데하이드(20 mg, 0.68 mmol)와 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(72 mg, 0.34 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후, 2 방울의 아세트산을 혼합물에 첨가하고, 이어서 트리아세톡시보로하이드라이드(72 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 수성 중탄산나트륨으로 염기성화한 다음 에틸 아세테이트(2 mL x 3)로 추출하였다. 병합한 유기층을 황산마그네슘 칼럼을 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하였다. 조 생성물을 분취용 LC-MS로 정제하여, 표제 화합물(10.4 mg, 28 %)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 546(M+H)+.
HPLC 체류시간: 0.75분(방법 A).
실시예 68 내지 69
(화학식 32)
Figure pct00098
하기 실시예, 즉 실시예 68 내지 69을 (S)-tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 대신에 적당한 전구체를 사용하여, 실시예 67에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예
Figure pct00099
 화합물명 HPLC 구배법 HPLC 체류시간(분) MS(ESI): m/z
(M+H)+
68
Figure pct00100
 1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)우레아 방법 B 2.19 546
69
Figure pct00101
 (S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(1,4-디메틸피페리딘-4-일)우레아 방법 B 2.19 560
실시예 70
(S)-N-((S)-1-(4-(5- 플루오로 -3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복사미드
(화학식 33)
Figure pct00102
(S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드 대신, (S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-5-플루오로-3,3-디메틸인돌린-2-온(실시예 44, 단계 6)을 사용하여, 실시예 47의 단계 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ESI) m/z: 550(M+H)+.
HPLC 체류시간: 0.73분(방법 A).
실시예 71 내지 72
(화학식 34)
Figure pct00103
하기 실시예, 즉 실시예 71 내지 72는, (S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드 및 (S)-tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 대신, (S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-5-플루오로-3,3-디메틸인돌린-2-온(실시예 44, 단계 6) 및 적당한 아민 전구체를 각각 사용하여, 실시예 67의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예
Figure pct00104
 화합물명 HPLC 구배법 HPLC 체류시간(분) MS(ESI):m/z
(M+H)+
71
Figure pct00105
 1-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((S)-피롤리딘-2-일메틸)우레아 방법 A 0.75 550
72
Figure pct00106
 (S)-1-(1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(4-메틸피페리딘-4-일)우레아 방법 A 0.74 564
실시예 73
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-N- 메틸피페리딘 -3-카르복사미드
(화학식 35)
Figure pct00107
단계 1
(S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-2-니트로벤젠술폰아미드
디클로로메탄(10 mL) 중의 (S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드(1.00 g, 2.26 mmol, 실시예 1, 단계 4)의 용액에 트리에틸아민(954 ㎕, 6.79 mmol)과 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드(501 mg, 2.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 20분 교반 후, 물과 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 1 mol/L 염산과 브린으로 헹구고, 황산나트륨 상에서 건조 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 구배)로 정제하여, 비정질 고체로서 표제 화합물(1.26g, 94%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 8.20-7.62(m, 4H), 7.39-7.10(m, 7H), 6.84-6.78(m, 1H), 6.66-6.48(m, 1H), 4.56-3.97(m, 3H), 3.50-3.30(m, 1H), 3.00-2.73(m, 3H), 2.56-1.80(m, 8H), 1.46-1.31(m, 6H).
단계 2
(S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-N- 메틸 -2-니트로벤젠술폰아미드
테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-2-니트로벤젠술폰아미드(1.26 g, 2.13 mmol, 실시예 73, 단계 1), 메탄올(519 ㎕, 12.8 mmol)과 트리페닐포스핀(1.12 g, 4.27 mmol)의 혼합물에, 디에틸 아조디카복실레이트(2.2 mol/L 톨루엔 용액, 3.88 mL, 8.53 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트, 구배)로 정제하여, 표제 화합물과 트리페닐포스핀 옥사이드의 혼합물(3.30 g)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 605(M+H)+.
단계 3
(S)-3,3-디메틸-1-(1-(2-( 메틸아미노 )-4- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일) 인돌린 -2-온
디메틸 포름아미드(10 mL) 중의 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-N-메틸-2-니트로벤젠술폰아미드(3.30 g, 트리페닐포스핀 옥사이드를 불순물로 함유, 실시예 73, 단계 2)의 용액에, 머캅토아세트산(491 mg, 5.33 mmol)과 수산화리튬 일수화물(447 mg, 10.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 16시간 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액과 브린으로 헹구고, 황산나트륨 상에서 건조 및 진공 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 용액에 메탄올 중의 염화수소를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하여, 강한 양이온 교환 겔(BondeSil(등록상표) SCX, 40 g, Varian Inc.)과 혼합하였다. 겔을 여과하여 메탄올 중의 1 mol/L 암모니아로 세척하고, 용액을 농축하여 표제 화합물(636 mg, 71%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 420(M+H)+.
1H NMR(CDCl3) δ: 7.33-7.12(m, 7H), 7.09-7.00(m, 1H), 6.93-6.85(m, 1H), 4.94-4.79(m, 1H), 4.49-4.31(m, 1H), 3.68-3.51(m, 1H), 3.43-3.27(m, 1H), 3.07-2.55(m, 4H), 2.55-2.12(m, 5H), 1.94-1.51(m, 5H), 1.40-1.32(m, 6H).
단계 4
(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-N- 메틸피페리딘 -3-카르복사미드
3.75% 트리에틸아민/N,N-디메틸아세트아미드(1.5 mL) 중의 (S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드(44 mg, 0.1 mmol, 실시예 73, 단계 3)의 용액에, (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복시산(25.2 mg, 0.110 mmol)과 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(57 mg, 0.150 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 추가로 13시간 교반하였다. 휘발물질을 진공 제거하였다.
잔사를 1,2-디클로로에탄(1 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하여, 강한 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용한 다음, 고상 매트릭스를 메탄올(6 mL)로 세정하였다. 조 혼합물을 메탄올(6 mL) 중의 1 mol/L 암모니아를 이용하여 수집관으로 용출시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 분취용 LC-MS로 정제하여, 표제 화합물(4.3 mg, 8 %)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 531(M+H)+.
HPLC 체류시간: 0.74분(방법 A).
실시예 74
1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-1- 메틸 -3-((R)-피페리딘-3-일)우레아
(화학식 36)
Figure pct00108
단계 1
1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-1- 메틸 -3-((R)-피페리딘-3-일)우레아
디클로로메탄(1 mL) 중의 4-니트로페닐 클로로포메이트(14 mg, 0.072 mmol)의 용액에, 디클로로메탄(1 mL) 중의 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(14 mg, 0.072 mmol)와 트리에틸아민(10 ㎕, 0.072 mmol)의 혼합물을 실온에서 첨가하였다. 5분 교반 후, 용액을 디클로로메탄(1 mL) 중의 (S)-3,3-디메틸-1-(1-(2-(메틸아미노)-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온(20 mg, 0.048 mmol, 실시예 73, 단계 3)과 트리에틸아민(13 ㎕, 0.095 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 농축하였다. 잔사를 메탄올로 희석하여, 강한 양이온 교환 카트리지(BondElute(등록상표) SCX, 1 g/6 mL, Varian Inc.)에 적용한 다음, 고상 매트릭스를 메탄올(6 mL)로 세정하였다. 조 혼합물을 메탄올(6 mL) 중의 1 mol/L 암모니아를 이용하여 수집관으로 용출시키고, 진공 농축하였다. 잔사를 prep-LC-MS로 정제하여, 표제 화합물(2.3 mg, 9 %)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 546(M+H)+.
HPLC 체류시간: 0.73분(방법 A).
실시예 75 내지 81
(화학식 37)
Figure pct00109
하기 실시예, 즉 실시예 75 내지 81은, (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-클로로페닐)프로판산 및 (1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)사이클로펜탄카르복시산 대신, 적당한 아미노산 전구체 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복시산을 각각 사용하여, 실시예 21의 단계 2 내지 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예
Figure pct00110
 화합물명 HPLC 구배법 HPLC 체류시간(분) MS(ESI):m/z
(M+H)+
75
Figure pct00111
 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 방법 C 1.44 501
76
Figure pct00112
 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 방법 C 1.45 519
77
Figure pct00113
 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 방법 C 1.46 519
78
Figure pct00114
 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 방법 C 1.55 569
79
Figure pct00115
 (S)-N-(3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 방법 C 1.50 535
80
Figure pct00116
 (S)-N-(3-(4-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 방법 C 1.54 535
81
Figure pct00117
 (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 방법 C 1.41 467
실시예 82 내지 88
(화학식 38)
Figure pct00118
하기 실시예, 즉 실시예 82 내지 88은, (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-클로로페닐)프로판산 및 (1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)사이클로펜탄카르복시산 대신, 적당한 아미노산 전구체 및 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복시산을 각각 사용하여, 실시예 21의 단계 2 내지 3에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예
Figure pct00119
 화합물명 HPLC 구배법 HPLC 체류시간(분) MS(ESI):m/z
(M+H)+
82
Figure pct00120
 (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드 방법 C 1.46 501
83
Figure pct00121
 (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드 방법 C 1.47 519
84
Figure pct00122
 (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드 방법 C 1.48 519
85
Figure pct00123
 (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드 방법 C 1.57 569
86
Figure pct00124
 (R)-N-((S)-3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드 방법 C 1.52 535
87
Figure pct00125
 (R)-N-((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드 방법 C 1.58 535
88
Figure pct00126
 (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)피페리딘-3-카르복사미드 방법 C 1.44 467
실시예 89
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-카르복사미드
(화학식 39)
Figure pct00127
단계 1
(S)-1-(1-(2-아미노-3- 페닐프로파노일 )피페리딘-4-일)-3,3- 디메틸인돌린 -2-온
(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-클로로페닐)프로판산 대신, (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판산을 사용하여, 실시예 21의 단계 2에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ESI) m/z: 391(M+H)+.
HPLC 체류시간: 1.52분(방법 C).
단계 2
(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3- 페닐프로판 -2-일)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-카르복사미드
(S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 하이드로클로라이드 대신, (S)-1-(1-(2-아미노-3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온을 사용하여, 실시예 47에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ESI) m/z: 516(M+H)+.
HPLC 체류시간: 1.43분(방법 C).
실시예 90 내지 94
(화학식 40)
Figure pct00128
하기 실시예, 즉 실시예 90 내지 94는, (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판산 대신, 적당한 아미노산 전구체를 사용하여, 실시예 89에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예
Figure pct00129
 화합물명 HPLC 구배법 HPLC 체류시간(분) MS(ESI): m/z
(M+H)+
90
Figure pct00130
 (S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드 방법 C 1.43 534
91
Figure pct00131
 (S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드 방법 C 1.44 534
92
Figure pct00132
 (S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드 방법 C 1.53 584
93
Figure pct00133
 (S)-N-((S)-3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드 방법 C 1.48 550
94
Figure pct00134
 (S)-N-((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드 방법 C 1.52 550
실시예 95 내지 97
(화학식 41)
하기 실시예, 즉 실시예 95 내지 97은, (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판산 및 (S)-tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 대신, 적당한 아미노산 전구체 및 tert-부틸 4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트를 각각 사용하여, 실시예 89에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
실시예
Figure pct00136
 화합물명 HPLC 구배법 HPLC 체류시간(분) MS(ESI): m/z
(M+H)+
95
Figure pct00137
 (S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(4-메틸피페리딘-4-일)우레아 방법 C 1.52 598
96
Figure pct00138
 (S)-1-(3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메틸피페리딘-4-일)우레아 방법 C 1.48 564
97
Figure pct00139
 (S)-1-(3-(4-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(4-메틸피페리딘-4-일)우레아 방법 C 1.51 564
실시예 98
(S)-N-((R)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페 닐부 탄-2-일)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복사미드
(화학식 42)
Figure pct00140
(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-클로로페닐)프로판산 및 (1S,3R)-3-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)사이클로펜탄카르복시산 대신, (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-페닐부탄산 및 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복시산을 각각 사용하여, 실시예 21의 단계 2 내지 3에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ESI) m/z: 517(M+H)+.
HPLC 체류시간: 1.50분(방법 C).
실시예 99
(S)-N-((R)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-카르복사미드
(화학식 43)
Figure pct00141
단계 1
(R)-1-(1-(2-아미노-4- 페닐부타노일 )피페리딘-4-일)-3,3- 디메틸인돌린 -2-온
(S)-N-tert-부톡시카르보닐-호모페닐알라닌 대신, (R)-N-tert-부톡시카르보닐-호모페닐알라닌을 사용하여, 실시예 1의 단계 3 내지 4에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ESI) m/z:406(M+H)+.
단계 2
(S)-N-((R)-1-(4-(3,3-디메틸-2- 옥소인돌린 -1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4- 페닐부탄 -2-일)-3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-카르복사미드
(S)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 대신, (R)-1-(1-(2-아미노-4-페닐부타노일)피페리딘-4-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온(실시예 76, 단계 1)을 사용하여, 실시예 47의 단계 1에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS(ESI) m/z: 532(M+H)+.
HPLC 체류시간: 1.49분(방법 C).
GPR38 ( 모틸린 수용체) 기능 분석
NFAT-베타-락타메이즈 리포터 및 인간 모틸린 수용체 유전자가 안정하게 형질감염된 CHO-K1 세포주를 사용하였다. 세포를 배양 배지(10% 소태아혈청, 1 mM 나트륨 피루베이트, 0.1 mM MEM 비필수 아미노산, 25 mM HEPES 버퍼, 50 단위/mL 페니실린, 50 ㎍/mL 스트렙토마이신, 100 ㎍/mL 제오신 및 500 ㎍/mL G418을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지)에서 배양하였다. 세포를 0.05% 트립신 EDTA로 수확하여 원심분리하였다. 세포 펠릿을 배양 배지에 재현탁하여, 블랙/클리어 바닥(black/clear bottom)의 384-웰 플레이트에 8000개의 세포/웰의 밀도로 접종한 다음, 37℃, 5% CO2에서 밤새(약 20시간) 배양하였다. 분석 당일에, 배양 배지를 흡인하고, 20 ㎕의 분석 배지(100 단위/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지)를 각각의 웰에 첨가한 다음, 세포 플레이트를 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에 1.5시간 동안 두었다. 화합물을 100% DMSO 중에서 제조하고, 이를 분석 완충액(행크 평형 염 용액, 20 mM HEPES 및 0.1% BSA)로 최종 농도의 5x로 희석한 다음, 384-웰 플레이트(5 ㎕/웰)에 분주하였다. 이를 37℃, 5% CO2에서 4.5시간 인큐베이션한 후, CCF4-AM 로딩 용액(Invitrogen Corp.)을 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 2시간 인큐베이션한 후, 형광 강도를 여기 파장 400 nm, 방출 파장 465 nm/540 nm의 플레이트 판독기 FDSS(Hamamatsu Photonics K.K.)를 사용하여 측정하였다. 작용제 활성(EC50)은 GraphPad Prism software(GraphPad Software, Inc.)를 이용하여 S자형 용량-반응 곡선으로부터 계산하였다.
본 발명의 실시예 1 내지 97은 전술한 기능 분석에서 EC50 = <100 nM를 나타낸다.
본 발명의 실시예 1 내지 3, 6 내지 7, 9 내지 10, 12 내지 15, 17, 20 내지 39, 43 내지 57, 60 내지 65, 67 내지 72, 78 내지 80, 82 내지 87 및 91 내지 94는 전술한 기능 분석에서 EC50 = <10 nM이다.
아래 표에 나타낸 바와 같이, GPR38(모틸린 수용체)에 대한 기능 활성은 아미노산 링커 모이어티의 절대 배위에 따라 100 내지 10000배 수준의 영향을 받았다.
실시예 구조 아미노산 링커 절대 배위 EC50(nM)
1
Figure pct00142
Figure pct00143
 (S) 0.24
98
Figure pct00144
Figure pct00145
 (R) 6211
47
Figure pct00146
Figure pct00147
 (S) 0.98
99
Figure pct00148
Figure pct00149
 (R) 488
PAMPA(평행 인공막 투과 분석, parallel artificial membrane permeation assay )
실험은 96-웰 어셉터 및 도너 플레이트에서 수행하였다. 그러한 96-웰 시스템은 문헌: J. Med. Chem., 1998, 41, 1007에 기재되어 있다. 인공막 물질로는 도데칸 중의 4% 포스파티딜콜린 및 1% 스테아르산을 사용하였다. 어셉터 플레이트(96 웰 소수성 필터 플레이트(MAIPN45, Millipore))는 5 pL의 인공막 물질을 필터의 상단에 첨가함으로써 준비하고, 플레이트를 250 pL의 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산(MES) 완충화된 행크 평형 염 용액(HBSS)(pH 6.5)으로 충전하였다. 도너 플레이트(Transport Receiver 플레이트(MATRNPS50, Millipore))는 10 pM의 피검 화합물을 함유하는 300 pL의 MES 완충화된 HBSS(pH 6.5)로 35 충전하였다. 어셉터 플레이트를 도너 플레이트 위에 배치하여 "샌드위치"를 만들고, 30℃에서 2.5시간 인큐베이션하였다. 배양 기간 경과 후, 어셉터, 도너 및 초기 도너 용액(기준)을 LC-MS/MS를 통해 분석하였다.
데이터는 유효 투과 값(Pe) [cm X 10-6/sec] 및 막 체류 값으로 기록하였다.
본 발명의 실시예 1, 3 내지 4, 6 내지 7, 13, 17, 20, 22 내지 23, 29, 35 내지 36, 39, 44, 47 내지 48, 50, 54, 64 내지 66, 68 내지 70, 73 내지 74, 85 및 92 내지 94는, 전술한 투과 분석에서 Pe >=2.0 cm X 10-6/sec이었다.
본원에 인용된 등록된 특허, 특허 출원, 및 학술 논문 등의 모든 간행물은 각각 그 전체가 본 명세서에 원용에 의해 포함된다. 본 발명은 개시된 양태를 들어 상기에서 설명되지만, 당업자라면 상세히 기술된 구체적 실험들은 발명의 일례에 지나지 않는다는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 사상으로부터 이탈되지 않는 범위에서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 특허청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (10)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (화학식 44)
    Figure pct00150

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 수소, C1-C4 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R1과 R2는 이들이 결합된 원자와 함께, 산소를 함유할 수 있는 3 내지 6원 고리를 형성하며, 상기 고리는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R5는 수소, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬이며;
    R6 및 R7은 수소, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노 C1-C4 알킬, 디(C1-C4 알킬)아미노 C1-C4 알킬, 포화 헤테로사이클릴 및 포화 헤테로사이클릴 C1-C4 알킬 중에서 독립적으로 선택되며, 상기 포화 헤테로사이클릴 및 알킬은 독립적으로 1 내지 4개의 C1-C4 알킬을 가질 수 있거나; 또는 R6와 R7은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 질소 또는 산소를 함유할 수 있는 4 내지 6원 고리를 형성하며, 이때 4 내지 6원 고리는 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C7 사이클로알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노 및 디(C1-C4 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되며;
    A는
    (화학식 45)
    Figure pct00151
    또는
    Figure pct00152
    이고, 여기에서 p, q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 하이드록시, C1-C4 알킬, 아미노, C1-C4 알킬아미노 및 디(C1-C4 알킬)아미노로 임의로 치환되거나; 또는 R8와 R9는 상호 결합하여 산소를 함유할 수 있는 C3-C7원 고리를 형성하거나; 또는 R8 및 R9는 독립적으로 R8 및 R9 기 중 하나 또는 양자 모두와 결합하여 R8 또는 R9 기의 말단 질소와 알킬 부분간에 알킬렌 브리지를 형성할 수 있으며, 여기에서 브리지는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하고, 질소 또는 산소를 함유할 수 있으며, 상기 브리지는 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, 할로 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되며;
    W는 N-R10이고, 상기 R10은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    X는 C0-C4 알킬렌 또는 C0-C4 알킬렌-K-C0-C4 알킬렌이고, 여기에서 K는 -O-, -NH-, NR9-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, -OCO-, -C(O)O-, -CR11=CR12-,
    (화학식 46)
    Figure pct00153
    ,
    -NR11CO- 또는 -CONR11-이고; 상기 알킬렌은 C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬아미노 C1-C4 알킬, 디(C1-C4)알킬아미노 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬로 임의로 치환되고;
    R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    Y는 수소, 할로겐 또는 5 내지 10원 고리이고; 상기 고리는 하이드록시, 할로겐, 할로 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, 아미노 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬로 임의로 치환되며;
    Z는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 하이드록시이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R5는 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    X는 C0-C4 알킬렌 또는 C0-C4 알킬렌-K-C0-C4 알킬렌이고, 여기에서 K는 -O-, -NH- 또는 NR9-이며; 상기 알킬렌은 C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬로 임의로 치환되며;
    Y는 수소 또는 5 내지 10원 고리이고; 상기 고리는 하이드록시, 할로겐, 할로 C1-C4 알킬, C1-C4 알킬, 하이드록시 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬로 임의로 치환되며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
    (S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-2-카르복사미드;
    (S)-2-아미노-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드;
    (S)-2-(1-아미노사이클로부틸)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아세트아미드;
    (S)-1-(아미노메틸)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)사이클로프로판카르복사미드;
    (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아제티딘-3-카르복사미드;
    (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-4-카르복사미드;
    (S)-2-(1-아미노사이클로펜틸)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-메틸-3-(메틸아미노)부탄아미드;
    (S)-3-(사이클로펜틸아미노)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)프로판아미드;
    (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)프로판아미드;
    (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-1-메틸피페리딘-3-카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-3-사이클로헥실-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(나프탈렌-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-o-톨릴프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-3-(3-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(4-메톡시페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-페녹시프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-3-(2-클로로페녹시)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-4-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
    (1S,3R)-N-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(메틸아미노)사이클로펜탄카르복사미드;
    (S)-N-(1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-메틸-3-(메틸아미노)부탄아미드;
    (S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
    1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((S)-피롤리딘-2-일메틸)우레아;
    1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피페리딘-3-일)우레아;
    3-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-1-메틸-1-((S)-피롤리딘-2-일메틸)우레아;
    1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피롤리딘-2-일메틸)우레아;
    1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피롤리딘-3-일)우레아;
    1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피롤리딘-3-일메틸)우레아;
    (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복사미드;
    (S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(4-에틸피페리딘-4-일)우레아;
    (S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(4-메틸피페리딘-4-일)우레아;
    1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((S)-피롤리딘-3-일)우레아;
    1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((S)-피페리딘-2-일메틸)우레아;
    1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((R)-피페리딘-3-일메틸)우레아;
    (S)-1-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)우레아;
    (S)-3-(사이클로프로필(메틸)아미노)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)우레아;
    (S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(2-(디메틸아미노)에틸)우레아;
    (S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
    1-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸)우레아;
    (S)-1-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(1,4-디메틸피페리딘-4-일)우레아;
    (S)-N-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
    1-((S)-1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-((S)-피롤리딘-2-일메틸)우레아;
    (S)-1-(1-(4-(5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-3-(4-메틸피페리딘-4-일)우레아;
    (S)-N-(1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)피페리딘-4-카르복사미드;
    (S)-N-(3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-4-카르복사미드;
    (S)-N-(3-(4-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-4-카르복사미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(2-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
    (R)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
    (R)-N-((S)-3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
    (R)-N-((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페리딘-3-카르복사미드;
    (S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-(3-플루오로페닐)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-((S)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-((S)-3-(2-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드; 및
    (S)-N-((S)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복사미드;
    또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 다른 약리학적 활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료학적 유효량으로 치료를 요하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 포함한 포유류 대상에서 모틸린 수용체의 작용제 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 위식도 역류 질환, 기능성 소화 불량, 과민성 대장 증후군, 변비, 장 가성폐색, 수술 후 또는 다른 조작 시술 후 수반되는 마비성 장폐색, 구토, 당뇨병과 같은 각종 질환 및/또는 기타 약물의 투여로 유발되거나 또는 장으로 영양 공급을 받는 환자에서의 위 정체 또는 운동감약증, 크론병, 대장염, 암과 같은 진행성 질환 및/또는 이의 치료와 관련된 악액질, 식욕/대사-관련 악액질, 및 요실금과 같은 기타 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 모틸린 수용체의 작용제 활성에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 모틸린 수용체의 작용제 활성에 의해 매개되는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 질환 또는 질병이 위식도 역류 질환, 기능성 소화 불량, 과민성 대장 증후군, 변비, 장 가성폐색, 수술 후 또는 다른 조작 시술 후 수반되는 마비성 장폐색, 구토, 당뇨병과 같은 각종 질환 및/또는 기타 약물의 투여로 유발되거나 또는 장으로 영양 공급을 받는 환자에서의 위 정체 또는 운동감약증, 크론병, 대장염, 암과 같은 진행성 질환 및/또는 이의 치료와 관련된 악액질, 식욕/대사-관련 악액질, 및 요실금과 같은 기타 질병인 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020117021833A 2009-02-27 2010-03-01 모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체 KR101575703B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20243009P 2009-02-27 2009-02-27
US61/202,430 2009-02-27
US28217309P 2009-12-24 2009-12-24
US61/282,173 2009-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110133033A true KR20110133033A (ko) 2011-12-09
KR101575703B1 KR101575703B1 (ko) 2015-12-10

Family

ID=42665356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117021833A KR101575703B1 (ko) 2009-02-27 2010-03-01 모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8697877B2 (ko)
EP (1) EP2401268B1 (ko)
JP (1) JP5663743B2 (ko)
KR (1) KR101575703B1 (ko)
CN (1) CN102317280B (ko)
BR (1) BRPI1007962A2 (ko)
CA (1) CA2750699C (ko)
ES (1) ES2547415T3 (ko)
HK (1) HK1164318A1 (ko)
MX (1) MX2011008857A (ko)
RU (1) RU2533116C2 (ko)
WO (1) WO2010098145A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013369649B2 (en) * 2012-12-31 2018-07-26 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
MX2016005437A (es) * 2013-10-29 2016-08-05 Biomarin Pharm Inc Derivados de n-(1-hidroxi-3-(pirrolidinil)propan-2-il)pirrolidin-3 -carboxamida como inhibidores de glucosilceramida sintasa.
CN106659697B (zh) * 2014-05-30 2022-03-29 斯菲叶尔制药私有公司 作为抗结核剂的化合物
TW202321216A (zh) * 2021-07-30 2023-06-01 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 晶形

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW355711B (en) 1992-11-04 1999-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythromycin derivatives
JP3449766B2 (ja) 1993-11-19 2003-09-22 中外製薬株式会社 モチリンアンタゴニスト
US5767118A (en) 1994-10-26 1998-06-16 Merck & Co., Inc. 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
JP3901239B2 (ja) 1996-03-13 2007-04-04 大正製薬株式会社 アリールアルカン誘導体
US5734012A (en) 1996-05-16 1998-03-31 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Cyclic motilin-like polypeptides with gastrointestinal motor stimulating activity
DE19644195A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Solvay Pharm Gmbh 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU4968997A (en) 1996-11-26 1998-06-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 13-membered ring macrolide compounds, medicine containing the same, and process for producing the same
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US5972939A (en) 1997-10-28 1999-10-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclopentene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
DE19805822B4 (de) 1998-02-13 2009-02-05 Solvay Pharmaceuticals Gmbh 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6165985A (en) 1998-02-13 2000-12-26 Solvay Pharmaceuticals Gmbh 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US6392040B2 (en) 2000-03-13 2002-05-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclopentene compounds useful as antagonists of the motilin receptor
WO2001068621A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel cyclohexene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6384031B2 (en) 2000-03-13 2002-05-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclobutene derivatives useful as antagonists of the motilin receptor
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
DE50204789D1 (de) 2001-05-10 2005-12-08 Solvay Pharm Gmbh Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE602004018782D1 (de) 2003-07-31 2009-02-12 Tranzyme Pharma Inc Räumlich definierte makrocyclen, die peptidbindungssurrogate enthalten
DK1648922T3 (da) 2003-07-31 2011-03-14 Tranzyme Pharma Inc Rumligt definerede makrocykliske forbindelser, der er anvendelige til opdagelse af lægemidler
US7262195B2 (en) 2003-09-17 2007-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as motilin agonists and method
US7338954B2 (en) 2003-09-17 2008-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as motilin agonists and method
WO2006011035A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
NZ556627A (en) * 2005-02-22 2010-09-30 Pfizer Oxyindole derivatives as 5HT4 receptor agonists
US7582611B2 (en) 2005-05-24 2009-09-01 Pfizer Inc. Motilide compounds
EP1902022A1 (en) 2005-07-12 2008-03-26 Glaxo Group Limited Piperazine heteroaryl derivates as gpr38 agonists
EP1907374B1 (en) 2005-07-26 2012-08-22 Glaxo Group Limited Benzylpiperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1757290A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
JO2645B1 (en) 2006-06-28 2012-06-17 جلاكسو جروب ليمتد Vehicles

Also Published As

Publication number Publication date
CN102317280B (zh) 2014-07-23
JP5663743B2 (ja) 2015-02-04
EP2401268A1 (en) 2012-01-04
HK1164318A1 (en) 2012-09-21
WO2010098145A1 (en) 2010-09-02
US8697877B2 (en) 2014-04-15
ES2547415T3 (es) 2015-10-06
MX2011008857A (es) 2011-09-30
RU2011139287A (ru) 2013-04-10
US20110312933A1 (en) 2011-12-22
EP2401268B1 (en) 2015-07-29
CA2750699A1 (en) 2010-09-02
CA2750699C (en) 2015-12-29
CN102317280A (zh) 2012-01-11
JP2012519153A (ja) 2012-08-23
EP2401268A4 (en) 2013-01-02
RU2533116C2 (ru) 2014-11-20
BRPI1007962A2 (pt) 2016-02-23
KR101575703B1 (ko) 2015-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019204244B2 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
ES2586213T3 (es) Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapéuticos
AU2019210624A1 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
CA2570197C (en) Nk1 antagonists
WO2010087399A1 (ja) ウロテンシンｉｉ受容体拮抗薬
KR101344989B1 (ko) Ｐｐａｒ 작용제 활성을 갖는 유도체
JP6177768B2 (ja) ベンズアミド誘導体
JP6183451B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
CA2588768A1 (en) Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
AU2006236622A1 (en) Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
JP2013534229A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された環状カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
KR101280786B1 (ko) 멜라노코르틴 4 작용제로서 다이아제핀 및 다이아조칸 화합물
KR101575703B1 (ko) 모틸린 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 옥시인돌 유도체
JP2012519153A5 (ko)
JP2009209068A (ja) カリウムチャネル開口薬
JP6500201B2 (ja) 置換トロパン誘導体
JP5665537B2 (ja) ピラゾール３，５カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用
JPWO2006080519A1 (ja) ジアミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181115

Year of fee payment: 6