KR20140030169A - 약물 물질, 제약 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

약물 물질, 제약 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본원에서는, 하기 구조 화학식 I의 화합물의 고체 무정형 형태를 포함하며 BET 비표면적이 약 94 m2/g 이하인 약물 물질, 상기 약물 물질을 포함하는 제약 조성물, 상기 약물 물질의 제조 방법, 및 상기 약물 물질 및 제약 조성물의 용도를 개시한다.
<화학식 I>
Figure pct00030

Description

약물 물질, 제약 조성물 및 그의 제조 방법 {DRUG SUBSTANCES, PHARMECEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREPARING THE SAME}
본 개시내용은, C형 간염 바이러스(hepatitis C virus) (HCV)의 억제제를 포함하며 이로운 특성을 갖는 약물 물질, 상기 약물 물질을 포함하는 제약 조성물, 상기 약물 물질의 제조 방법 및 상기 약물 물질을 사용하여 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 감염된 개인의 상당수에서 만성 간 질환, 예컨대 간경변증 및 간암으로 이어지는 중요한 건강 문제이다. 현재 HCV 감염에 대한 치료에는 재조합 인터페론-α를 단독으로 또는 뉴클레오시드 유사체 리바비린과의 조합으로 사용하는 면역치료법이 포함된다.
메탈로프로테아제 (NS2-3), 세린 프로테아제 (NS3, 아미노산 잔기 1-180), 헬리카제 (NS3, 완전한 길이), NS3 프로테아제 보조인자(cofactor) (NS4A), 막 단백질 (NS4B), 아연 메탈로프로테인 (NS5A) 및 RNA-의존성 RNA 폴리머라제 (NS5B)를 비롯한 몇몇 바이러스성으로-코딩된(virally-encoded) 효소가 치료적 개입을 위한 추정되는 표적이다. NS3 프로테아제는 NS3 단백질의 N-말단 도메인에 위치하며, 주된 약물 표적으로 간주되는데, 그 이유는 이것이 NS3/4A 자리에서의 분자내 절단, 및 NS4A/4B, NS4B/5A 및 NS5A/5B 연결부(junction)에서의 하류 분자간 프로세싱과 관련되기 때문이다.
미국 특허 번호 7,012,066에는 HCV NS3 억제제로서 유용하며, HCV를 치료하고 HCV 감염에 의해서 유발된 상태를 치료하는데 유용한 화합물이 기재되어 있다. HCV 비구조 단백질 3 (NS3) 세린 프로테아제의 이러한 한 억제제는 보세프레비르(boceprevir)이다. 보세프레비르는 화학명이 (1R,5S)-N-[3-아미노-1-(시클로부틸메틸)-2,3-디옥소프로필]-3-[2(S)-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐]아미노]-3,3-디메틸-1-옥소부틸]-6,6-디메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2(S)-카르복스아미드이다. 보세프레비르의 구조는 하기와 같다.
<화학식 I>
Figure pct00001
미국 특허 번호 7,728,165, 7,723,531, 7,595,419, 7,569,705, 7,528,263, 7,326,795, 7,309,717, 및 6,992,220; 미국 특허 출원 공개 번호 US2011/0034705, US2010/0256393, US2010/0145069, US2010/0145013, US2010/0113821, US2009/0326244, US2008/0254128, 및 US2008/0193518; 및 국제 특허 출원 공개 WO2009/073380호에는 특정 물리적 속성을 갖는 제약 제제를 위한 입자의 제조 방법을 비롯한, 상기 화합물의 제조 방법 및/또는 상기 화합물을 함유하는 약물 생성물의 제조 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 번호 7,772,178에는 보세프레비르를 포함하는 제약 제제가 기재되어 있다. 상기에 언급된 특허 및 공개물 각각의 개시내용은 이들의 전문이 포함되어 있다.
그러나, NS3/4A 자리에서의 분자간 절단의 유효한 억제제인 화합물을 함유하는 약물 물질, 조성물 및 제제의 개선된 제조 방법의 필요성이 계속 존재한다. 본 개시내용은 이러한 필요성을 해결한다.
발명의 개요
보세프레비르는 캡슐화된 고체 투여 형태로서 제조되고 시판된다. 보세프레비르 약물 물질은 하기 구조 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체(diastereomer)의 거의 동일한 혼합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
화합물은 5개의 키랄(chiral) 중심을 가지며, 이중 4개는 제조 방법 동안 제어된다. 나머지 키랄 중심을 제어하여 부분입체이성질체의 대략 1:1 혼합물을 생성한다. 보세프레비르 부분입체이성질체 혼합물은 무정형(amorphous)이다.
고체 투여 형태로서, 용해는 경구 투여를 위한 생체이용률(bioavailability)을 성취하는데 중요한 성능 속성이다. 약물 물질의 비표면적(specific surface area)은 보세프레비르의 용해에 대해서 유의한 효과를 갖는다. 이것은 보세프레비르의 생체내 용해를 만족스럽게 하기 위해서 제어되어야 하는 주요 물리화학적 특성이다.
본 발명은 규정된 비표면적을 갖는 약물 물질, 상기 약물 물질을 포함하는 제약 조성물 및 상기 약물 물질의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태, 측면 및 특징은 발명의 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에서 추가로 설명되거나 이들로부터 명백할 것이다.
도 1은 약물 물질 단리 방법의 도식적인 표현이다.
도 2는 청구된 발명에 따라서 슬러리를 제조하기에 유용한 티-피팅(Tee-fitting) 장치의 도식적인 단면도이다.
도 3은 증류 전 약물 물질 BET 비표면적과, 실시예 3에 따른 청구된 약물 물질의 단리 방법에 따른 증류 이후의 약물 물질 BET 비표면적 간의 상관관계의 그래프 표현이다.
도 4는 실시예 3에 따른 청구된 약물 물질 단리 방법에 따른 가공 동안의 BET 비표면적의 변화의 그래프 표현이다.
도 5는 표 2 및 실시예 3에 제공된 정보의 그래프 표현이다.
도 6은 실시예 10에 따른 청구된 약물 물질 단리 방법에 따른 가공 동안의 시간에 따른 약물 물질 BET 비표면적의 그래프 표현이다.
도 7a 및 7b는 실시예 8의 방법에 의해서 제조된 보세프레비르 약물 물질의 모폴로지(morphology)를 나타낸다.
도 8은 실시예 9에 따른, 상이한 평형 온도에 대한 시간의 함수로서의 약물 물질 BET 비표면적의 그래프 표현이다.
도 9는 실시예 11에 따른, 약물 물질 BET 비표면적에 대한 열 이력의 효과의 그래프 표현이다.
도 10은 실시예 12에 따른, 약물 물질 BET 비표면적의 조성의 효과의 그래프 표현이다.
본 발명의 제1 실시양태는 하기 구조 화학식 I의 화합물을 포함하는 약물 물질에 관한 것이며,
<화학식 I>
Figure pct00003
여기서 약물 물질은 고체이고, 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 94 m2/g이다. 제1 실시양태의 측면에서, 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.6 m2/g이다. 이러한 제1 실시양태의 구체적인 측면에서, 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.4 m2/g이다.
본 발명의 제2 실시양태는 적어도 1종의 약물 물질 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이고, 여기서 적어도 1종의 약물 물질은 하기 구조 화학식 I의 화합물을 포함하며,
<화학식 I>
Figure pct00004
여기서 약물 물질은 고체이고, 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 94 m2/g이다. 이러한 제2 실시양태의 측면에서, 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.6 m2/g이다. 이러한 제2 실시양태의 구체적인 측면에서, 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.4 m2/g이다. 이러한 제2 실시양태의 추가 측면에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 부형제를 추가로 포함한다.
본 발명의 제3 실시양태는
a) 하기 구조 화학식 I의 화합물을 약 5.0℃ 미만의 온도에서 과포화 용액으로부터 침전시켜 슬러리를 형성하는 단계
<화학식 I>
Figure pct00005
,
b) 임의로 슬러리를 증류시켜 농축물을 형성하는 단계,
c) 농축물을 여과하여 습윤 케이크를 형성하는 단계, 및
d) 습윤 케이크를 건조시켜 분말을 형성하는 단계를 포함하며,
여기서 분말은 단리된 약물 물질을 포함하고, 단리된 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 94 m2/g인, 약물 물질의 단리 방법에 관한 것이다.
이러한 제3 실시양태의 제1 측면에서, 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.6 m2/g이다. 이러한 제3 실시양태의 제1 측면의 구체적인 예에서, 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.4 m2/g이다. 이러한 제1 측면의 모든 예에서, 모든 단계는 제3 실시양태의 임의의 측면 또는 모든 다른 측면에서 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제 2측면에서, 증류 단계 b)를 수행한다. 이러한 제2 측면의 모든 예에서, 모든 단계는 제3 실시양태의 임의의 측면 또는 모든 다른 측면에서 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제3 측면에서, 증류 단계는 약 -15.0℃ 내지 약 35.0℃ 범위의 온도에서 수행한다. 제3 실시양태의 제3 측면의 일부 예에서, 증류 단계 b)는 약 15.0℃ 내지 약 30.1℃ 범위, 예컨대 약 15.1℃ 내지 약 24.6℃ 범위의 온도에서 수행한다. 구체적인 예에서, 증류 단계 b)는 약 15.0℃ 내지 약 30.1℃ 범위, 예컨대 약 15.1℃ 내지 약 24.6℃ 범위의 온도에서 10시간의 제1 증류 동안 수행한다. 제3 실시양태의 제3 측면의 일부 추가 예에서, 증류 단계 b)는 약 -15.0℃ 내지 약 15.0℃ 범위의 온도에서 수행한다. 이러한 제3 측면의 모든 예에서, 모든 다른 단계는 제3 실시양태의 임의의 측면 또는 모든 다른 측면에서 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제4 측면에서, 증류 단계 b)는 20 내지 30시간에 걸쳐서, 예컨대 약 24시간 동안 수행한다. 이러한 제4 측면의 모든 예에서, 모든 단계는 제3 실시양태의 임의의 측면 또는 모든 다른 측면에서 제공된 바와 같다.
제3 실시양태의 제5 측면에서, 여과 단계 c)는 약 -20.0℃ 내지 약 15.0℃ 범위, 예컨대 약 -15.0℃ 내지 약 15.0℃ 범위의 온도에서 수행한다. 이러한 제5 측면의 모든 예에서, 모든 다른 단계는 제3 실시양태의 임의의 측면 또는 모든 다른 측면에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제4 실시양태는 a) 하기 구조 화학식 I의 화합물을 약 5.0℃ 미만의 온도에서 과포화 용액으로부터 침전시켜서 슬리를 형성하는 단계
<화학식 I>
Figure pct00006
,
b) 슬러리를 5.0℃ 내지 25℃의 에이징(aging) 온도로 가열하고, 슬러리를 에이징 온도에서 일정 시간 동안 유지시키는 단계,
c) 슬러리를 약 -5.0℃ 내지 약 35.0℃의 온도에서 4 내지 6시간의 제1 증류 동안 증류시켜 농축물을 형성하며, 이때 증류 온도는 에이징 온도 이하인 단계,
d) 농축물을 여과하여 습윤 케이크를 형성하는 단계, 및
e) 습윤 케이크를 건조시켜 분말을 형성하는 단계를 포함하며,
여기서 분말은 단리된 약물 물질을 포함하고, 단리된 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.93 m2/g 내지 약 94 m2/g인, 약물 물질의 단리 방법에 관한 것이다.
이러한 제4 실시양태의 제1 측면에서, 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.6 m2/g이다. 이러한 제4 실시양태의 제1 측면의 구체적인 예에서, 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.4 m2/g이다. 이러한 제1 양태의 모든 예에서, 모든 단계는 제4 실시양태의 임의의 측면 또는 모든 다른 측면에서 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제2 측면에서, 가열 단계 b)는 약 14℃ 내지 약 18℃ 범위의 온도에서 수행한다. 이러한 제2 측면의 모든 예에서, 모든 다른 단계는 제4 실시양태의 임의의 측면 또는 모든 다른 측면에서 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제3 측면에서, 가열 단계 b)의 슬러리를 에이징 온도에서 16시간 이하 동안 유지시킨다. 특정 예에서, 슬러리를 에이징 온도에서 6시간 동안 유지시킨다. 이러한 제3 양태의 모든 예에서, 모든 다른 단계는 제4 실시양태의 임의의 측면 또는 모든 다른 측면에서 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제4 양태에서, 증류 단계 c)는 약 0.0℃ 내지 약 35.0℃ 범위의 온도에서 수행한다. 제4 실시양태의 제4 측면의 일부 예에서, 증류 단계 c)는 약 13.0℃ 내지 약 30.1℃ 범위의 온도에서 수행한다. 이러한 제4 측면의 모든 예에서, 모든 다른 단계는 제4 실시양태의 임의의 측면 또는 모든 다른 측면에서 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제5 측면에서, 증류 단계 c)는 에이징 온도 이하의 온도에서 4 내지 6시간의 제1 증류 동안 수행한다. 이러한 제5 측면의 모든 예에서, 모든 다른 단계는 제4 실시양태의 임의의 측면 또는 모든 다른 측면에서 제공된 바와 같다.
제4 실시양태의 제6 측면에서, 증류 단계 c)는 20 내지 30시간에 걸쳐서 수행한다. 이러한 제6 측면의 모든 예에서, 모든 다른 단계는 제4 실시양태의 임의의 측면 또는 모든 다른 측면에서 제공된 바와 같다.
본 발명의 제5 실시양태는 제3 또는 제4 실시양태에 따른 방법에 의해서 제조된 약물 물질에 관한 것이다. 제5 실시양태의 측면에서, 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.6 m2/g이다. 이러한 제5 실시양태의 구체적인 측면에서, 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.4 m2/g이다.
본 발명의 제6 실시양태는 제5 실시양태에 따른 약물 물질 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제6 실시양태의 측면에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 부형제를 추가로 포함한다.
본 발명의 제7 실시양태에서, 본 발명의 약물 물질은 하기에 나타낸 실시예에 도시된 예시적인 종으로부터 선택된다.
본 발명의 제8 실시양태는 제7 실시양태에 따른 약물 물질 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제8 실시양태의 측면에서, 제약 조성물은 적어도 1종의 부형제를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기를 포함한다.
(a) HCV 항바이러스제, 면역조절제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제를 추가로 포함하는 제2, 제6 또는 제8 실시양태의 제약 조성물.
(b) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인, (a)의 제약 조성물.
(c) (i) 제2, 제6 또는 제8 실시양태의 제약 조성물, 및 (ii) HCV 항바이러스제, 면역조절제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제인 제약 조합물로서, 여기서 제2, 제6 또는 제8 실시양태의 제약 조성물 및 제2 치료제는 각각 HCV NS3 프로테아제를 억제하거나, 또는 HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도 감소에 유효한 조합을 가능하게 하는 양으로 사용되는 제약 조합물.
(d) HCV 항바이러스제는 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인, (c)의 조합물.
(e) 제2, 제6 또는 제8 실시양태의 제약 조성물의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, HCV NS3 프로테아제의 억제를 필요로 하는 대상체에서 HCV NS3 프로테아제를 억제하는 방법.
(f) 제2, 제6 또는 제8 실시양태의 제약 조성물의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도 감소를 필요로 하는 대상체에서 HCV 감염을 치료하고/하거나 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(g) 제2, 제6 또는 제8 실시양태의 제약 조성물을 HCV 항바이러스제, 면역조절제, 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 제2 치료제의 유효량과 병용 투여하는, (f)의 방법.
(h) HCV 항바이러스제가 HCV 프로테아제 억제제 및 HCV NS5B 폴리머라제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인, (g)의 방법.
(i) 제2, 제6 또는 제8 실시양태 또는 (a) 내지 (d)의 실시양태의 제약조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, HCV NS3 프로테아제의 억제를 필요로 하는 대상체에서 HCV NS3 프로테아제를 억제하는 방법.
(j) 제2, 제6 또는 제8 실시양태의 제약 조성물 또는 (a) 내지 (d)의 실시양태의 제약 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도 감소를 필요로 하는 대상체에서 HCV 감염을 치료하고/하거나 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도를 감소시키는 방법.
(k) HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소에 있어서 제1, 제5, 또는 제7 실시양태의 약물 물질의 용도. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방"은 약물 물질의 사용이 HCV에 의한 감염의 중증도 또는 가능성을 감소시킬 수 있는 것을 나타내며, 용어 "치료"는 약물 물질의 사용이 HCV 감염과 관련된 바이러스 로드(viral load) 또는 증상의 중증도를 감소시킬 수 있는 것을 나타낸다.
(l) HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소에 있어서 제2, 제6 또는 제8 실시양태 또는 실시양태 (a) 내지 (d)의 제약 조성물의 용도.
(m) HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소를 위한 화합물을 제조하기 위한 제3 또는 제4 실시양태에 따른 방법의 용도.
(n) HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소를 위한 화합물을 제조하기 위한 제3 또는 제4 실시양태에 따른 방법의 용도.
본 발명은 또한 (a) HCV NS3 프로테아제의 억제, 또는 (b) HCV 감염의 치료 및/또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소를 위한 (i) 의약에서 (ii) 의약으로서 또는 (iii) 의약의 제조에서 사용하기 위한 본 발명의 약물 물질을 포함한다. 이러한 사용에서, 본 발명의 약물 물질은 임의로는 HCV 항바이러스제, 항감염제, 및 면역조절제로부터 선택된 1종 이상의 제2 치료제와 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 상기 실시양태 (a) 내지 (n)에서 언급된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 단락에서 언급된 용도를 포함하며, 여기서 본 명세서에서 사용된 본 발명의 화합물은 상기에 기재된 화합물의 실시양태, 측면, 부류, 하위-부류 또는 특징 중 하나의 약물 물질이다.
본 명세서에 제공된 실시양태에서, 각각의 실시양태는 조합이 안정한 약물 물질을 제공하고, 실시양태의 설명과 일치하는 정도로 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있다고 이해된다. 상기 실시양태 (a) 내지 (n)으로서 제공된 조성물 및 방법의 실시양태는 실시양태의 조합의 결과로서의 상기 실시양태를 비롯한, 약물 물질의 모든 실시양태를 포함하는 것으로 추가로 이해된다.
약물 물질, 예컨대 보세프레비르의 고체 투여 형태를 위한 이로운 중간체 및 최종 생성물 속성을 성취하기 위해서, 제제 방법 강인성(robustness) 연구를 종종 수행하여 임펠러 속도, 과립화 용액 첨가 속도, 습식 매싱(wet massing) 시간, 물의 양 및 약물 물질 BET 비표면적의 잠재적인 효과를 평가한다. 또한, 제제 가공성에 대한 낮은 BET 비표면적의 효과를 개별적으로 연구하고, 사용하여 목적하는 약물 생성물 속성, 예컨대 용해를 제공하는 약물 물질에 대한 최저 BET 비표면적에 대한 값을 확인한다. 보세프레비르의 경우, 이러한 연구는 실시예 6 내지 8로서 예시되어 있다.
이들 시험을 통해서, 특정 범위 내의 약물 물질 브루나우어-에미트-텔러(Brunnauer-Emmett-Teller) 비표면적 ("BET 비표면적" 또는 "BET SSA")이 최종 생성물에서 목적하는 용해 특성을 수득하기에 바람직하다는 것이 밝혀졌다. BET 비표면적은 본 기술 분야의 숙련인에게 공지된 물리적 흡수 방법에 의해서 측정할 수 있다. 본 명세서에 기재된 모든 측정은 문헌 [Webb, P.A., "Surface Area, Porosity, and Related Physical Characteristics", in PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS: TABLETS, VOLUME 3: MANUFACTURE AND PROCESS CONTROL 277-302 (eds. L. Augsburger & S.W. Hoag Informa Healthcare USA Inc. 2008)]에 기재된 바와 같이, 질소 흡착 방법을 사용하여 트리스타(TRISTAR) 2000 장비 (마이크로메리틱스(MICROMERITICS), 미국 조지아주 노르크로스 소재) 상에서 수행하였다. 질소 흡착 방법에서, 고체 샘플을 함유하는 튜브를 소정의 시간 동안 특정 온도에서 미리 컨디셔닝하여 고체의 표면 상에 흡착된 기체/증기를 제거한다. 본 명세서에 기재된 실시예의 경우, 평형 온도는 30℃였고, 시간은 16시간이었다. 이어서, 튜브를 장비에 넣고, 진공화(evacuating)하였다. 진공화 후, 튜브를 액체 질소 중에 담그고, 인지하고 있는 양의 질소 (N2) 기체를 제어 밸브를 통해서 튜브에 도입한다. N2 기체를 확대시키고, 튜브의 자유 부피를 채운다. 튜브의 압력 P는 nRT/V일 것이고, 여기서 n은 샘플 튜브에 도입된 N2 기체 분자의 수이고, R은 보편 기체 상수(universal gas constant)이고, T는 절대 온도이고, V는 튜브 자유 부피이다. 상이한 양의 N2 기체에 대해서 진공화 및 채움 절차를 반복함으로써, BET 등온 곡선을 수득할 수 있고, (상기) 웹(Webb)의 문헌에 기재된 바와 같이, BET 곡선의 기울기로부터 고체의 BET 비표면적을 계산할 수 있다.
특허청구범위의 약물 물질의 단리 방법에서, 방법은 주요 4 단계, 즉, 침전, 증류, 여과 및 건조를 포함한다. 구체적으로 약물 물질의 단리 방법은
a) 하기 구조 화학식 I의 화합물을 약 5.0℃ 미만의 온도에서 과포화 용액으로부터 침전시켜 슬러리를 형성하는 단계
<화학식 I>
Figure pct00007
,
b) 임의로 상기 슬러리를 증류시켜 농축물을 형성하는 단계,
c) 슬러리 또는 농축물을 여과하여 습윤 케이크를 형성하는 단계, 및
d) 습윤 케이크를 건조시켜 분말을 형성하는 단계를 포함하며,
여기서 분말은 단리된 약물 물질을 포함하고, 단리된 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 94 m2/g이다. 이러한 단리 방법은 도 1에 도식적으로 도시된 바와 같다.
침전 단계는 단지 입자 형성을 포함하는 단계이다. 침전 조건은 약물 물질 각각의 물리적 속성의 초기 값에만 영향을 미친다. 약물 물질 속성은 약물 물질의 무정형 본성으로 인해서 방법의 나머지 전체에서 변화를 계속할 수 있다.
침전 단계에서의 입자 형성은 초기 약물 물질 BET 비표면적, 형성된 고체의 외향 및 다형체 형태(polymorphic form)를 규정한다. 다른 침전 방법과 유사하게, 이것은 2가지 인자, 즉, 과포화 및 혼합 강도에 의해서 영향을 받는다. 과포화는 스트림의 조성에 의해서 제어된다. 혼합 강도는 배치를 혼합하는데 사용되는 혼합 챔버의 기하학적 형상, 및 역용매(anti-solvent), 예컨대 n-헵탄, 역용매:배치 부피비 (또는 동등하게는 속도비), 및 역용매 레이놀즈수(Reynolds number)에 의한 제2 수준에 의해서 제어된다. 개시내용 각각이 참고로 본 명세서에 포함된 국제 특허 출원 공개 번호 WO2007/127380(A2), 미국 특허 출원 공개 번호 US2008/0193518 및 미국 특허 출원 공개 번호 US2008/0254128에는 이들 효과에 관련된 상세사항이 기재되어 있다. 침전은 매우 높은 표면적을 갖는 약물 물질을 생성하고, 이것은 실시예 3에 기재된 시판 규모의 티 혼합기 기하학적 형상 및 조건에 대해서 표 1에 기재되어 있다. 69 m2/g 내지 94 m2/g의 훨씬 더 높은 표면적이 실시예 2에 기재된 바와 같은 실험실 규모 티 혼합기에서 생성된다.
Figure pct00008
침전 동안 형성된 높은 약물 물질 BET 비표면적은 약물 물질의 무정형 본성으로 인해서 후속 가공 동안 상당히 변화되거나 또는 변경되지 않을 수 있다. 무정형 화합물 또는 물질은 특징적인 온도인 유리 전이 온도에 의해서 특징지워진다. 유리 전이 온도 미만에서, 무정형 물질은 유리와 같이 거동하며, 분자의 매우 제한된 이동이 고체 상태에서 발생하거나 또는 분자의 이동이 고체 상태에서 발생하지 않는다. 그러나, 유리 전이 온도를 초과하는 온도에서, 무정형 물질의 분자는 이동성을 갖는다. 충분히 높은 온도에서, 유동 현상이 관찰된다. 또한, 무정형 약물 물질이 유리 전이 온도를 초과하는 온도에서 소비하는 시간은 이의 특성에 영향을 미친다. 유리 전이 온도는 시스템의 조성에 좌우되며, 약물 물질을 용해시키는 용매, 예컨대 MTBE 및 아세트산은 약물 물질의 유리 전이 온도를 상당히 감소시킨다. 제약 분자의 공지된 가소제인 물의 경우도 마찬가지이다.
본 방법의 증류 단계는 배치 용기 내에서 배치 부피를 배치 증류시킴으로써 성취될 수 있다. 증류 단계는 용매를 진공 하에서 30X 내지 10X (여기서 X는 배치 크기 (kg)임)의 배치 농도 및 환류 온도로 가열하는 것을 포함한다. 이 단계 동안, 배치 온도 및 조성은 동적인 방식으로 변한다. 약물 물질 BET 비표면적의 대부분의 변화는 이 단계 동안 발생된다.
증류 단계 동안, 온도 및 조성 모두가 시간에 따라서 변한다. 따라서, 증류 단계는 약물 물질 BET 비표면적을 규정한다고 예견된다. 이러한 예견은 최종 약물 물질 BET 비표면적과 증류 단계 후 BET 비표면적 간의 강한 선형 상관관계 (상관 계수, R2 = 0.99로 나타내어짐)를 나타내는 도 3에 나타내어진 바와 같이 구체화된다. 상기에서 설명되고, 국제 특허 출원 공개 번호 WO2007/127380(A2), 미국 특허 출원 공개 번호 US2008/0193518 및 미국 특허 출원 공개 번호 US2008/0254128에 개시된 바와 같이, 단지 9 내지 10시간의 제1 증류가 도 4에 나타내어진 바와 같이 약물 물질 BET 비표면적을 규정하는데 중요하다.
증류 단계 동안, 배치 온도 및 조성은 좁은 한계치 내에서 제어되어야 한다. 본 기술 분야의 숙련인은, 배치 증류의 경우, 조성은 단일 파라미터, 증류된 배치 부피 ％로 총괄될 수 있되, 단 배치의 초기 조성은 좁은 수준 내에서 제어됨을 인지한다. 실시예 3에 기재된 조건에 따라서 실시된 다수의 배치에 대한 배치 데이터의 주의깊은 분석은, 배치 온도 및 증류된 배치 부피 ％가 표 2에 기재된 범위 내인 경우 목적하는 범위 내의 BET 비표면적을 갖는 약물 물질이 수득됨을 나타낸다. 표 2는 10시간의 제1 증류 내의 3개의 시간 지점 각각에 대한 배치 온도 및 증류된 배치 부피 ％의 세트를 나타내며, 표 2에서 -15.0℃로부터 가열되면서, 배치 온도가 12.1℃를 초과할 때 "증류의 시작"이 발생된다. 도 5는 표 2 및 실시예 3에 제공된 정보의 그래프 표현이다. 이들 배치 모두는 BET 비표면적이 2.9 m2/g 내지 9.6 m2/g 범위 내인 약물 물질을 생성하였다. 30.1℃의 전체 최대 배치 온도가 이러한 범위를 유발한다는 것을 또한 발견하였다. 따라서, 놀랍게도, 10시간의 제1 증류 동안의 배치 증류 온도 및 증류 속도가 약물 물질 BET 비표면적에 영향을 미친다는 것을 발견하였다.
Figure pct00009
이러한 설명은 예시적인 것이며, 제한을 의도하는 것이 아니다. 본 명세서에 기재된 실시양태에서의 각종 변경 또는 개질이 본 기술 분야의 숙련인에 의해서 수행될 수 있다. 예를 들어, 낮은 온도 (예컨대, -15.0℃ 이하)에서, 약물 물질 BET 비표면적은 변경되지 않는 것으로 나타났다. 본 기술 분야의 숙련인은 침전 단계 의해서 전달된 것만큼 높은 BET 비표면적을 보유하는 저온 여과 방법을 설계할 수 있다. 대안적으로, 본 기술 분야의 숙련인은, 적절한 장비가 사용가능하다면, 매우 낮은 온도 (약 -10.0℃ 내지 -15.0℃ 미만)에서 증류 단계를 수행할 수 있다. 따라서, 시판 규모의 티 혼합기가 사용되면 BET 비표면적이 60 m2/g만큼 큰 약물 물질 또는 실험실 규모의 티 혼합기가 사용되면 심지어는 94 m2/g만큼 큰 BET 비표면적을 갖는 약물 물질을 단리할 수 있다. 이러한 변경은 본 발명의 범주 및 사상으로부터 벗어나지 않고 행해질 수 있다.
여과 단계 동안, 배치 스트림의 조성은 변하지 않으며, 단지 가공 온도 및 시간이 이러한 단계 동안 변한다. 실시예 3에 기재된 방법의 여과 단계의 생성물은 습윤 케이크의 형태이며, 이것은 약물 물질의 유리 전이 온도를 낮추는 용매, 예컨대 물, 아세트산 (AcOH) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)를 단지 소량으로 함유한다. 유리 전이 온도는 여과 온도보다 훨씬 높으며, 결과적으로, 약물 물질 BET 비표면적의 변화가 관찰되지 않는다. 도 4는 실시예 3에 따른 방법에 의해서 제조된 2종의 시판 규모의 배치에 대한 것을 나타낸다. 더욱이, 습윤 케이크를 긴 시간 동안 유지시키는 것은 약물 물질 BET 비표면적에 영향을 미치지 않는다. 따라서, 약물 물질 BET 비표면적은 이 단계 동안 영향을 받지 않는다.
본 발명의 상이한 실시양태, 예컨대 증류가 수행되지 않는 것에서, MTBE, 아세트산, 및 물 함량은 실시예 3에 기재된 방법에 비해서 상당히 높을 수 있어서, 유리 전이 온도는 10℃ 내지 20℃ 미만일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 여과 온도는 약물 물질 BET 비표면적에 영향을 미칠 수 있다. 유리 전이 온도보다 낮은 온도는 BET 비표면적 감소를 최소화하거나 제거할 것이다. 따라서, 약물 물질 BET 비표면적은 여과 온도를 조정함으로써 목적하는 수준으로 제어될 수 있다.
건조 단계에서, 용매를 제거한다. 그러나, 이 단계 동안 용매, 예컨대 물, 아세트산 (AcOH) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)의 수준은 높은 약물 물질 유리 전이 온도 및 이에 따라서 약물 물질 BET 비표면적의 임의의 변화를 최소화하도록 충분히 낮다. 후자는 마찰(attrition)에 의해서만 영향을 받으며, 이것은 건조 방법의 시작에서만 발생하지만, 실시예 3에 기재된 방법에 따라서 제조된 2종의 시판 규모의 배치의 경우 도 4에 나타내어진 바와 같이 약물 물질 BET 비표면적에 유의하게 영향을 미치지 않는다.
달리는 "에이징" 단리 방법으로서 지칭되는, 약물 물질을 단리하기 위한 대안의 단리 방법은
a) 하기 구조 화학식 I의 화합물을 약 5.0℃ 미만의 온도에서 과포화 용액으로부터 침전시켜 슬러리를 형성하는 단계
<화학식 I>
Figure pct00010
,
b) 슬러리를 5.0℃ 내지 25℃의 에이징 온도로 가열하고, 슬러리를 에이징 온도에서 일정 시간 동안 유지시키는 단계,
c) 슬러리를 약 -5.0℃ 내지 약 35.0℃의 온도에서 4 내지 6시간의 제1 증류 동안 증류시켜 농축물을 형성하며, 이때 증류 온도는 에이징 온도 이하의 온도인 단계,
d) 농축물을 여과하여 습윤 케이크를 형성하는 단계, 및
e) 습윤 케이크를 건조시켜 분말을 형성하는 단계를 포함하며,
여기서 분말은 단리된 약물 물질을 포함하고, 단리된 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 94 m2/g이다.
상기에 기재된 방법에서와 같이, 이 방법의 증류 단계는 배치 용기 내에서 배치 부피를 배치 증류시킴으로써 성취될 수 있고, 여과 단계의 생성물은 습윤 케이크의 형태일 수 있다.
침전 동안, 온도를 5.0℃ 미만으로 유지시킨다.
에이징 방법은 약 2.9 m2/g 내지 약 9.6 m2/g, 예컨대 약 2.9 m2/g 내지 약 9.4 m2/g의 목적하는 BET 비표면적의 약물 물질을 전달할 수 있다. 더 낮은 에이징 온도는 더 높은 BET 비표면적을 갖는 약물 물질을 유발할 것이다. 더 높은 에이징 온도는 훨씬 더 낮은 약물 물질 BET 비표면적을 유발할 것이며, 이것은 목적하는 파라미터에 따른 제제에 적합하지 않다. 상기 방법에서, BET 비표면적 제어는 에이징 단계를 사용하여 성취된다. 증류 단계는 단순히 약물 물질 BET 비표면적을 에이징 단계 동안 성취된 값으로 "고정"시키는 단계로서 제공된다. 이러한 역할에서, 증류 방법은 표 2에 기재된 정교한 배치 온도-증류된 배치 부피 ％ 프로파일을 따를 필요가 없다.
실시예
약어
AcOH 아세트산
C, ℃ 섭씨 온도
h 시간
HCl 염화수소산
KBr 브로민화칼륨
kg 킬로그램
Kg/min/kg 고체 kg 당 용액의 분 당 Kg
L 리터
M 몰
m2/g 그램 당 제곱미터
min 분
mL 밀리리터
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
N 노르말
N2 질소 기체
NaOAc 아세트산나트륨
NaOCl 나트륨 하이포클로라이트
RPM 분 당 회전수
RT 실온, 대략 25℃
T 온도
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼 (알드리치(Aldrich))
혼합 챔버를 도 2에 따라서 구성하였다. 혼합 챔버는 임의로는 티 런(tee run)의 출구 레그(outlet leg) (2)에 연결된 혼합 티 (1), 고정식 혼합기 (3)를 포함하며, 여기서 역용매의 스트림이 안티 용매 입구 라인 (5)을 통해서 화살표 방향 (6)으로 곧은 런 입구(run inlet) (4)를 통과하고, 용액의 스트림은 용액 입구 라인 (8)을 통해서 화살표 방향 (9)으로 브랜치 런 (7)으로 통과한다. 하기 실시예에서, 도 2에 따른 레그의 직경 및 혼합 챔버의 라인의 치수는 달리 지시되지 않는 한 내경이다.
실시예 1: 보세프레비르의 합성
절차 A1
구조 화학식 I의 화합물인, 보세프레비르의 전구체를 개시 내용이 참고로 본 명세서에 포함되어 있는 미국 특허 출원 번호 61/482,592의 실시예 1의 절차에 따라서 제조하였다.
절차 A2
구조 화학식 I의 화합물인 보세프레비르를 개시 내용이 참고로 본 명세서에 포함되어 있는 미국 특허 출원 번호 61/482,592의 실시예 3의 절차에 따라서 제조하였다.
실시예 2
0.25"의 외경 배치 출구 레그 (2), 0.12" 직경의 역용매 입구 라인 (5)을 통과하는 0.12" 직경의 곧은 런 입구 (4), 및 0.026" 직경의 용액 입구 라인 (8)을 갖는 혼합 챔버를 도 2에 따라서 제조하였다.
실시예 1, 절차 A2의 생성물 (198.5 g)을 MTBE (881.3 g)에 첨가하여 0.29 M 용액을 제조하였다. 최종 부피가 물 (26.8g) 26.8 g 및 AcOH 1.17g을 함유하도록, 물 및 AcOH를 용액에 첨가하였다. 25℃의 온도에서 유지된 n-헵탄 2,400 mL/min 및 5℃에서 유지된 0.29 M 용액 625 mL/min을 혼합 챔버 내에서 혼합함으로써 슬러리를 제조하였다. 온도-제어 자켓 및 교반 패들이 장치되고 RT에서 유지되는 교반되는 보유 탱크 내에서 약 2 내지 3분 동안 혼합 챔버의 산물을 수집하였다. 슬러리를 부히너 깔때기(Buchner funnel)를 n-헵탄 (약 -20℃)과 접촉시켜서 미리 냉각된 부히너 깔때기로 즉시 여과하고, 약 35 내지 45℃ 미만의 온도에서 건조시키고, BET 비표면적 분석을 위해서 샘플링하였다. 약물 물질 BET 비표면적은 약 94 m2/g으로 측정되었다.
실시예 3
1"의 직경의 배치 출구 레그 (2), 0.834" 직경의 역용매 입구 라인 (5)을 통과하는 0.834" 직경의 곧은 런 입구 (4), 및 0.12" 직경의 용액 입구 라인 (8)을 갖는 혼합 챔버를 도 2에 따라서 제조하였다.
14개의 배치 각각에 대해서, 약 0.25 M 내지 0.32 M 범위의 농도로 실시예 1, 절차 A2의 생성물을 포함하는 용액을 미국 특허 출원 번호 61/482,592의 실시예3의 절차에 따라서 제조하였다. -15℃의 온도에서 유지된 n-헵탄 20,000 mL/min 및 5℃에서 유지된 용액 5,000 mL/min을 혼합 챔버 내에서 혼합하여 슬러리를 제조하였다. 온도-제어 자켓, 진공 라인 및 교반 패들이 장치되고 -10℃ 미만에서 유지되는 교반되는 보유 탱크 내에서 약 6.0 내지 6.5시간 동안 혼합 챔버의 산물을 수집하였다. 이어서, 15℃로 자켓 온도를 설정함으로써 배치를 가온하였다. 슬러리가 12.1℃의 온도에 다다르면, 용기를 진공화하고, 증류를 시작하였다.
증류 동안, 배치 온도 및 배치 부피 ％가 표 3에 나타내어진 바와 같도록 압력 및 자켓 온도를 조정하였다. 슬러리가 초기 수집된 슬러리 부피의 33.33％인 부피에 도달할 때까지 증류를 계속하였다.
Figure pct00011
증류 후, 배치를 0℃ 내지 10℃의 온도로 냉각하고, 여과하고, 새로운 n-헵탄 약 200 내지 300 L로 세척하였다. 마지막으로 배치를 48℃ 미만의 온도에서 건조시켜 보세프레비르 약물 물질을 수득하였다.
침전 및 증류 단계 후 슬러리 샘플을 즉시 수집하였고, 여과하고, n-헵탄 (-10℃ 내지 -20℃)으로 세척하고, 건조시키고, BET 비표면적 분석에 적용하였다. 이러한 분석 결과를 표 4에 나타낸다. 60 m2/g만큼 높은 약물 물질 BET 비표면적 값은 침전 단계로부터 생성되었다. 표 4에 나타낸 배치 온도-증류된 배치 부피 ％ 프로파일에 따를 뿐만 아니라 증류 동안 30.1℃의 온도를 초과하지 않으면, 수득된 약물 물질 BET 비표면적은 3 m2/g 내지 9.4 m2/g이었다. 여과 및 건조 단계 동안 약물 물질 BET 비표면적의 약간의 증가가 관찰되었고, 최종 약물 물질 BET 비표면적은 2.9 m2/g 내지 9.6 m2/g이었다.
Figure pct00012
실시예 4
1" 직경의 배치 출구 레그 (2), 0.834" 직경의 역용매 입구 라인 (5)을 통과하는 1" 직경의 곧은 런 입구 (4), 및 0.12" 직경의 용액 입구 라인 (8)을 갖는 혼합 챔버를 도 2에 따라서 제조하였다.
실시예 1, 절차 A1의 생성물 (320 kg), KBr (64 kg), NaOAc (64 kg), TEMPO (96 kg), 빙초산 (234 kg) 및 MTBE (2560 L)를 재처리 커브 임펠러 온도 프로브(retreat curve impeller temperature probe) 및 온도 제어 자켓이 장치된 11000 L 반응기에 충전시켰다. 혼합물을 10℃ 내지 20℃의 온도로 냉각하였다. 온도를 10℃ 내지 20℃에서 유지시키면서, 5％ NaOCl의 용액 (약 1100 L)을 혼합물에 2시간 내지 3시간에 걸쳐서 첨가하였다. NaOCl 첨가 후, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (320 L)을 첨가하고, 혼합물의 온도를 0℃ 내지 10℃로 조정하고, 유기층 및 수층을 분리하였다. 이어서, 배치를 물 (1600 L)로 한번 더 세척하였다. 온도를 5℃ 내지 10℃에서 유지시키면서, 아스코르브산나트륨 (320 kg), 36％ HCl 용액 (166 kg) 및 물 (1450 L)로부터 제조된 아스코르브산 용액을 배치에 약 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 두 층을 분리하였다. 이어서, 0℃ 내지 10℃의 온도를 유지시키면서, 배치를 물 (900 L) 및 36％ HCl 용액 (454 kg)으로부터 제조된 3.5 N HCl 용액으로 세척하였다. 이어서, 두 층을 분리하고, 유기층을 0℃ 내지 10℃의 온도에서 물 (1600 L)로 4회 세척하였다. 이어서, 배치 부피를 약 1920 L로 조정하였다.
-20℃의 온도에서 유지된 n-헵탄 20,000 mL/min 및 0℃에서 유지된 배치 5,000 mL/min을 혼합 챔버 내에서 혼합하여 슬러리를 제조하였다. 온도-제어 자켓, 진공 라인 및 교반 패들이 장치되고, -10℃ 미만에서 유지되는 교반되는 보유 탱크 내에서 약 6.0시간 내지 6.5시간 동안 혼합 챔버의 산물을 수집하였다. 이어서, 배치를 15℃의 "에이징" 온도로 가온하고, 이 온도에서 6시간 동안 평형화시켰다. 6시간 후, 용기를 진공화하고, 13℃ 내지 15℃의 환류 온도에서 증류를 시작하였다. 용기를 진공화하여 완전한 진공을 성취하여 가능한 신속하게 증류하였다. 슬러리가 초기 수집된 슬러리 부피의 33.33％인 부피를 성취할 때까지, 23.1℃ 미만의 온도에서 증류를 계속하였다.
증류 후, 배치를 0℃ 내지 10℃의 온도로 냉각하고, 여과하고, 약 200 내지 300 L의 새로운 n-헵탄으로 세척하였다. 마지막으로, 배치를 48℃ 미만의 온도로 건조시켜 보세프레비르 약물 물질을 수득하였다. 침전 및 증류 단계 후 슬러리 샘플을 즉시 수집하였고, 여과하고, n-헵탄 (-10℃ 내지 -20℃)으로 세척하고, 건조시키고, BET 비표면적 분석에 적용하였다. 결과를 표 5에 나타낸다. 우수한 배치-대-배치 재현성이 수득되었다.
Figure pct00013
실시예 5: 용해 및 고-전단 습식-과립화 연구
실시예 3에 따라서 제조된 BET 비표면적이 4.19 m2/g 내지 9.41m2/g인 보세프레비르 약물 물질을 사용하여 1/2 팩토리얼의 통계학적으로 설계된 실험 세트(a half-fractional factorial, statistically designed set of experiment)에서 상이한 고-전단 과립화 조건으로 약물 생성물의 20개의 제제 배치를 제조하였고, 평가하여 제제 방법 강인성을 측정하였다. 이러한 강인성 연구를 보세프레비르 약물 생성물을 제조하는데 사용되는 고-전단 습식 과립화 제제 방법에 대해서 수행하였다. 몇몇 가공 파라미터, 예컨대 임펠러 속도, 과립화 용액 첨가 속도, 습식-매싱 시간, 첨가된 물의 양 및 약물 물질 적재량을 1/2 팩토리얼의 통계학적으로 설계된 실험 세트로 관찰하였고, 중심 지점에서 4회 반복하였다. 이 실험은 150 L 고-전단 과립화기를 사용하고, 31.25 kg의 배치 크기를 사용하여 수행하였다. 실시된 통계학적 설계 및 과립화 파라미터를 표 6에 요약한다.
Figure pct00014
생성된 약물 생성물을 패들이 장치된 USP 용해 장치 2 (디스테크(DISTEK), 미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재)에서 용해 시험에 적용하였다 (문헌 [United States Pharmacopeia (USP) General Chapter 711 Dissolution] 참고). 0.1％ 나트륨 도데실 술페이트를 함유하는 인산염 완충액 (pH = 6.8) 50 밀리몰을 사용하였다. 생리 온도 (37.0℃ ± 0.5℃)에서 시험을 수행하였다. 용해 시험의 결과를 표 7에 나타낼 수 있다.
Figure pct00015
표 7로부터 인지할 수 있는 바와 같이, 45분 후, 모든 20개의 시험 배치는 75％ 용해 기준을 충족시키거나 초과하였다.
보세프레비르 약물 생성물을 제조하는데 사용되는 고-전단 습식-과립화 제제 방법에 대해서 강인성 시험을 수행하였다. 몇몇 가공 파라미터, 예컨대 임펠러 속도, 과립화 용액 첨가 속도, 습식-매싱 시간, 첨가된 물의 양 및 약물 물질 적재량을 관찰하였다. 관찰된 이들 방법 파라미터의 범위를 하기 표 8에 나타낸다. 150 L 고-전단 과립화기를 사용하고, 배치 크기 31.25 kg을 사용하여 약물 생성물 배치를 수행하였다. 통계학적 방법에 의해서 결과를 분석하여 인자(들)가 최종 생성물 용해에 영향을 미치는 지를 측정하였다. 통계학적 분석의 요약을 하기 표 8에 나타내며, 이것은 연구된 각각의 인자에 대한 P-값을 나타낸다. 0.05보다 작은 P-값은 95％ 신뢰 수준에서 통계학적으로 유의한 인자를 나타내고, 약물 생성물 용해에 대해서 영향력이 있는 것으로 간주될 수 있다. 표 7의 결과는, 약물 물질 BET 비표면적 만이 통계학적으로 유의한 수준에서 최종 생성물의 용해 속도에 직접적으로 영향을 미치는 것을 명확히 나타낸다.
Figure pct00016
이 연구로부터 인지할 수 있는 바와 같이, BET 비표면적 만이 용해에 대해서 통계학적으로 유의한 효과를 갖는다.
실시예 6: 낮은 BET 비표면적 연구
BET 비표면적이 2.93 m2/g 및 2.01 m2/g인 보세프레비르 약물 물질을 실시예 3의 방법 파라미터에 따라서 제조하였다.
BET 비표면적 2.93 m 2 /g
BET 비표면적이 2.93 m2/g인 약물 물질을 표 3에 기재된 증류 프로파일에 따라서 제조하였고, 30 L 고-전단 과립화기 및 표 9의 파라미터를 사용하여 6.25 kg 배치 크기에서 약물 생성물 배치를 제조하였다. 생성된 용해 성능을 표 10에 요약한다.
Figure pct00017
Figure pct00018
표 10으로부터 인지할 수 있는 바와 같이, BET 비표면적이 2.93 m2/g인 보세프레비르 약물 물질은 75％ 용해 기준을 충족시키거나 초과한다고 예견할 수 있기 때문에, 목적하는 품질 및 가공성 속성을 갖는다고 예견할 수 있다.
BET 비표면적 2.01 m 2 /g
BET 비표면이 2.01 m2/g인 약물 물질을 표 11에 기재된 증류 프로파일에 따라서 수득하였다.
Figure pct00019
BET 비표면적이 2.01 m2/g인 보세프레비르 약물 물질의 물성은, 이러한 약물 물질 로트(lot)의 입자의 시험을 중단하게 하였다.
실시예 7: 높은 BET 비표면적 연구
실시예 6의 방법 파라미터에 따라서 제조되고, BET 비표면적이 12.06 m2/g인 보세프레비르 약물 물질을 함유하는 고체 투여 형태를 제조하였다. 30 L 고-전단 과립화기 및 표 12에 열거된 파라미터를 사용하여 6.25 kg 배치 크기에서 약물 생성물 배치를 제조하였다. BET 비표면적이 12.06 m2/g인 보세프레비르 약물 물질의 물성은 목적하는 범위 내에 있지 않았다. 그러나, 표 13에 BET 비표면적이 12.06 m2/g인 보세프레비르 약물 물질의 용해 성능을 요약한다.
Figure pct00020
Figure pct00021
표 13으로부터 인지할 수 있는 바와 같이, BET 비표면적이 12.06 m2/g인 보세프레비르 약물 물질은 45분에 75％ 용해 기준을 일관되게 충족시키거나 초과하지 않았기 때문에, 목적하는 품질 및 가공성 속성을 갖는다고 예견할 수 없다.
실시예 8: 모폴로지 연구
0.375"의 외경 배치 출구 레그 (2), 0.305" 직경의 역용매 입구 라인 (5)을 통과하는 0.305" 직경의 곧은 런 입구 (4), 및 0.069" 직경의 용액 입구 라인 (8)을 갖는 혼합 챔버를 도 2에 따라서 제조하였다.
MTBE (2450 mL) 중에 용해된 실시예 1, 절차 A2의 생성물 (608.5 g)의 용액을 제조하였다. 용액을 840 mL/min의 속도로 혼합 챔버에 첨가하고, 3400 mL/min의 속도로 유동하는 n-헵탄과 조합하여 슬러리를 형성하였다. 침전 온도를 20℃에서 제어하였다. 침전 후, 한 샘플을 20℃에서 여과하고, 제2 샘플을 1℃/min의 속도로 50℃로 가열하였다. 약물 물질 입자 모폴로지를 주사 전자 현미경(Scanning Electron Microscopy) (SEM)으로 관찰하고, 입자의 사진을 각각 도 7a 및 7b로서 제공한다.
2개의 가열된 샘플 간의 모폴로지 차이는 상당히 명백하다. 도 7a에 나타내어진 20℃에서 여과된 샘플은 침전 동안 수득된 입자 모폴로지를 보유하였다. 도 7b에 나타내어진 50℃로 가열된 샘플은 함께 융합된 입자로 구성되고, 일부 입자는 용융된 것처럼 보인다. 상이한 모폴로지를 갖는 입자는 또한 약물 물질의 물리적 속성에서 차이를 갖는다. 표 14는 도 7a에 나타내어진 분말이 도 7b에 나타내어진 분말에 비해서 10배 큰 BET 비표면적 및 약 2배 큰 벌크 및 탭(tap) 밀도를 갖는 것을 나타낸다.
Figure pct00022
실시예 9: 표면적 프로파일 연구
n-헵탄 (410.2 g, 16.42 질량부), MTBE (96.0 g, 3.84 질량부) 및 AcOH (0.147 g, 0.059 질량부)를 함유하는 용매 혼합물 중에서 약물 물질 (25 g, 1 질량부)을 현탁하여 실시예 1, 절차 A2의 생성물의 슬러리를 제조하였다. 형성된 현탁액을 -15℃로 냉각하였다. 물 (3.374 g, 0.135 질량부)을 첨가하여 약물 물질을 첨전시키고, 슬러리를 형성하였고, 슬러리를 30분 동안 유지시켜서 온도를 평형화시켰다.
슬러리를 -15℃의 초기 온도에서 유지시키고, 두 부분으로 나누었다. 이어서, 두 슬러리를 상이한 일정한 외부 온도 각각 5℃ 및 0℃에 적용하였다. 슬러리 온도가 증가될 때, BET 비표면적의 급격한 감소가 시간에 따라서 관찰되었고, 일정한 온도에 도달할 때, BET 비표면적이 훨씬 느린 속도로 계속 감소하였다. 도 8은 본 실시예의 슬러리에 대한 보세프레비르 약물 물질 BET 비표면적 프로파일을 나타낸다.
도 8은 또한 최종 보세프레비르 약물 물질 BET 비표면적은 더 높은 평형 온도의 경우 더 낮음을 나타낸다. 따라서, 동일한 조성의 경우, BET 비표면적 변화의 속도는 작동 온도의 증가에 의해서 증가되며, 보세프레비르 약물 물질 BET 비표면적의 최종 값은 작동 온도의 증가에 의해서 감소한다는 것을 인지할 수 있다.
실시예 10: 표면적 프로파일 연구
n-헵탄 (408.8 g, 15.14 질량부), MTBE (1.036 g, 3.84 질량부) 및 AcOH (0.2378 g, 0.088 질량부)를 함유하는 용매 혼합물 중에 약물 물질 (27 g, 1 질량부)을 현탁하여 n-헵탄 중의 실시예 1, 절차 A2의 생성물의 샘플을 제조하였다. 형성된 현탁액을 -15℃로 냉각하였다. 물을 첨가하여 물의 총 양이 3.6429 g (0.135 질량부)이 되게 하고, 슬러리를 30분 동안 유지시켜서 -15℃에서 온도를 평형화시켰다.
슬러리를 14℃의 에이징 온도로 3 내지 4시간에 걸쳐서 가열하고, 약물 물질 BET 비표면적이 눈에 띄게 변하지 않을 때까지 14℃에서 유지시켰다. 도 6은 본 실시예에 따른, 시간에 따른 약물 물질 BET 비표면적의 시간에 대한 변화를 나타낸다. 도 6은 침전으로부터의 샘플을 에이징 온도로 가열하는 동안 BET 비표면적의 감소가 발생한다는 것을 나타낸다. 슬러리 온도가 에이징 온도에 도달할 때, BET 비표면적의 감소가 느려지고, BET 비표면적 감소의 속도가 시간이 지남에 따라서 작아진다. 도 6으로부터, 에이징 온도에서 3시간 동안 유지시킨 후, BET 비표면적은 매우 작게 변화되고, 가공 시간에 대한 약물 물질 BET 비표면적의 의존성은 매우 약한 것이 명백하다. 이러한 관찰을 기초로, 에이징 시간에서의 유지 기간을 6시간으로 설정하여 약물 물질 BET 비표면적을 최소한으로 변화시켰다.
실시예 11: 표면적 프로파일 연구
두 슬러리를 하기와 같이 제조하였다. 실시 1의 경우, 5℃에서 온도를 유지시키면서, n-헵탄 (410.2 g), MTBE (98.0 g), AcOH (0.145 g) 및 물 (3.371 g)을 함유하는 용매 혼합물 중에서 약물 물질 (25.0 g)을 현탁하여 실시예 1, 절차 A2의 생성물의 슬러리를 제조하였다. 실시 2의 경우, 15℃에서 온도를 유지시키면서, n-헵탄 (410.3 g), MTBE (98.0 g), AcOH (0.143 g) 및 물 (3.371 g)을 함유하는 용매 혼합물 중에서 약물 물질 (25.0 g)을 현탁하여 실시예 1, 절차 A2의 생성물의 슬러리를 제조하였다.
실시 1을 1시간 동안 5℃에서 평형화시키고, 이어서 15℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 실시 2를 1시간 동안 15℃에서 평형화시키고, 이어서 5℃로 냉각하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 도 9는 본 실시예에 따른 약물 물질 BET 비표면적의 변화를 나타낸다. 도 9로부터, 슬러리를 냉각시킴으로써, 약물 물질 BET 비표면적을 특정 값으로 고정시킬 수 있고, 냉각은 작동 온도와 약물 물질의 유리 전이 온도 간의 차이를 감소시켜서, 약물 물질이 응집하는 속도를 고정시킬 수 있다는 것을 인지할 수 있다.
실시예 12: 조성 연구
동일 부피의 상이한 용매 혼합물에 동일한 양의 약물 물질을 현탁하여 실시예 1, 절차 A2의 생성물의 샘플을 함유하는 두 슬러리를 제조하였다. -15℃에서 온도를 유지시키면서, MTBE (105.5 g, 4.80 질량부), 물 (4.3532 g, 0.198 질량부), AcOH (0.262 g, 0.0119 질량부) 및 n-헵탄 (397.7 g, 18.1 질량부)의 용매 혼합물에 보세프레비르 약물 물질 (22 g, 1 질량부)을 현탁하여 제1 슬러리 (용매 저함량/역용매 고함량)을 제조하였다. -15℃의 온도를 유지시키면서, MTBE (89.4 g, 2.98 질량부), 물 (1.8921 g, 0.063 질량부), AcOH (1771 g, 0.0059 질량부) 및 n-헵탄 (444.0, 14.8 질량부)의 용매 혼합물에 보세프레비르 약물 물질 (30 g, 1 질량부)을 현탁하여 제2 슬러리 (용매 고함량/역용매 저함량)를 제조하였다. 이어서, 두 슬러리를 동일한 일정한 외부 온도 (T = 18℃)에 적용하고, 약물 물질 BET 비표면적의 변화를 시간에 따라서 모니터링하였다.
도 10은 보세프레비르 약물 물질 BET 비표면적 프로파일에 대한 슬러리 조성의 변화 효과를 나타낸다. 도 10으로부터 인지할 수 있는 바와 같이, 제1 슬러리는 더 높은 약물 물질 BET 비표면적을 생성하였고, 약물 물질 BET 비표면적 변화 속도가 더 느렸다. 제2 슬러리는 더 낮은 약물 물질 BET 비표면적을 생성하였고, 약물 물질 BET 비표면적 변화 속도가 더 빨랐다.
실시예 13: 에이징 연구
5개 배치의 약물 물질을 실시예 4에 따라서 제조하였다. 약물 물질 BET 비표면적 결과를 표 15에 요약한다.
Figure pct00023
표 16은 단리 방법 전체에서의 배치 1 및 2에 대한 약물 물질 BET 비표면적의 변화를 나타낸다. 결과는 약물 물질 BET 비표면적이 에이징 단계에서 효과적으로 제어되며, 모든 실시 목적에 대해서 에이징 단계 이후에 변화되지 않음을 나타낸다. 단리 방법의 나머지 동안의 작은 변화는 에이징 단계 직후의 값의 10％를 초과하게 BET 비표면적에 영향을 미치지 않는다. 결과는 또한, 증류 단계에 의한 용매의 제거가 에이징 단계 동안 개시된 응집 현상을 본질적으로 멈추는 실시예 11에서의 냉각과 유사한 효과를 가지며, 약물 물질 BET 비표면적을 고정시킨다는 것을 나타낸다.
Figure pct00024
상기에 논의된 다양하고 다른 특징 및 기능, 또는 이의 대안이 많은 다른 상이한 시스템 또는 응용에서 바람직하게 조합될 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본 기술 분야의 숙련인은 다양한 현재 예측하지 못하거나 또는 예상치 못한 본 발명 내의 대안, 개질, 변형 또는 개선을 이어서 행할 수 있으며, 이것은 또한 하기 특허청구범위에 포함되는 의도이다.

Claims (26)

  1. 하기 구조 화학식 I의 화합물을 포함하고, 고체이며, BET 비표면적(specific surface area)이 약 2.9 m2/g 내지 약 94 m2/g인 약물 물질.
    <화학식 I>
    Figure pct00025
  2. 제1항에 있어서, BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.6 m2/g인 약물 물질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.4 m2/g인 약물 물질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 약물 물질 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 1종의 부형제를 더 포함하는 제약 조성물.
  6. a) 하기 구조 화학식 I의 화합물을 약 5.0℃ 미만의 온도에서 과포화 용액으로부터 침전시켜 슬러리를 형성하는 단계
    <화학식 I>
    Figure pct00026
    ,
    b) 임의로 상기 슬러리를 증류시켜 농축물을 형성하는 단계,
    c) 상기 슬러리 또는 농축물을 여과하여 습윤 케이크를 형성하는 단계, 및
    d) 상기 습윤 케이크를 건조시켜 분말을 형성하는 단계를 포함하며,
    여기서 분말은 단리된 약물 물질을 포함하고, 상기 단리된 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 94 m2/g인, 약물 물질의 단리 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 증류 단계 b)를 수행하는 것인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 증류 단계 b)를 약 -15.0℃ 내지 약 35.0℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증류 단계 b)를 약 15.0℃ 내지 약 30.1℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증류 단계 b)를 약 15.0℃ 내지 약 24.6℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 증류 단계 b)를 약 15.1℃ 내지 약 24.6℃ 범위의 온도에서 10시간의 제1 증류 동안 수행하는 것인 방법.
  12. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증류 단계 b)를 약 -15.0℃ 내지 약 15.0℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  13. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증류 단계 b)를 총 20 내지 30시간에 걸쳐서 수행하는 것인 방법.
  14. 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여과 단계 c)를 약 -15.0℃ 내지 약 15.0℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  15. a) 하기 구조 화학식 I의 화합물을 약 5.0℃ 미만의 온도에서 과포화 용액으로부터 침전시켜 슬러리를 형성하는 단계
    <화학식 I>
    Figure pct00027
    ,
    b) 상기 슬러리를 5.0℃ 내지 25℃의 에이징(aging) 온도로 가열하고, 상기 슬러리를 상기 에이징 온도에서 일정 시간 동안 유지시키는 단계,
    c) 상기 슬러리를 약 -5.0℃ 내지 약 35.0℃의 온도에서 4 내지 6시간의 제1 증류 동안 증류시켜 농축물을 형성하며, 이때 증류 온도는 상기 에이징 온도 이하인 단계,
    d) 상기 농축물을 여과하여 습윤 케이크를 형성하는 단계, 및
    e) 상기 습윤 케이크를 건조시켜 분말을 형성하는 단계를 포함하며,
    여기서 상기 분말은 단리된 약물 물질을 포함하고, 상기 단리된 약물 물질은 BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 94 m2/g인, 약물 물질의 단리 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 가열 단계 b)를 14℃ 내지 18℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 가열 단계 b)가 상기 슬러리를 상기 온도에서 6시간 동안 유지시킴을 포함하는 것인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증류 단계 c)를 약 13.0℃ 내지 약 30.1℃ 범위의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  19. 제6항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해서 제조된 약물 물질.
  20. 제19항에 있어서, BET 비표면적이 약 2.9 m2/g 내지 약 9.6 m2/g인 약물 물질.
  21. 제19항 또는 제20항에 따른 약물 물질 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 적어도 1종의 부형제를 더 포함하는 제약 조성물.
  23. HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소를 위한 제1항 내지 제3항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 약물 물질의 용도.
  24. HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에서의 HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소를 위한 제4항, 제5항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 용도.
  25. HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HCV에 의한 감염을 예방하거나 치료하기 위한 의약의 제조에서의 하기 구조 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 제6항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 방법의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pct00028
  26. HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도의 감소를 필요로 하는 대상체에서 HCV 감염 가능성의 감소 또는 HCV 감염 증상의 중증도를 감소시키기 위한 하기 구조 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 제6항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 방법의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pct00029
KR1020137028709A 2011-05-04 2012-05-02 약물 물질, 제약 조성물 및 그의 제조 방법 KR20140030169A (ko)

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