JP2021508711A - Apl型ペプチドを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
シトルリン化は、アルギニンのグアニジニウム基(正電荷)をシトルリン化して(中性)ウレイド基へ変換するタンパク質の翻訳後修飾である。酵素ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)が、この変換を触媒する(Bicker K.L.、Thompson P.R.2013、Biopolymers、99:55−163)。RAでは、好中球の疾患及びネトーシス(NETs)を引き起こす環境物質への曝露が、シトルリン化自己抗原の主な供給源となる。ネトーシスは、細胞膜の破裂が発生するプログラム化された細胞死であり、好中球の核形態の変化を伴う。細胞外空間における好中球の細胞質内容物の解放は、いわゆる好中球細胞外トラップと言われる、抗菌性のタンパク質顆粒及び酵素が豊富なクロマチンのマトリックスを形成する。このプロセスで、酵素PAD及びシトルリン化ヒストンH3が放出され、強力な自己抗原となり(Konig MF、Andrade F、2016、Front Immunol 7:461)、軟骨に侵入する滑膜線維芽細胞の炎症反応を増加させる。一方、RAを引き起こす環境物質は、アポトーシス及び細胞の壊死による死をもたらし、これらは細胞外マトリックスを形成する。壊死細胞は、細胞質内容物を細胞外空間に放出する。このプロセスの間に、PAD酵素も放出され、細胞外空間のカルシウムのレベルにより活性化され、自己タンパク質のシトルリン化をもたらす。
本発明は、配列番号1として同定されるAPL型ペプチドと、pH3.9〜7.7の酢酸ナトリウム緩衝液と、スクロース又はトレハロースから選択される少なくとも1つの安定化糖とを含む医薬組成物を提供することにより、前述の問題を解決する。配列番号1として同定されるペプチドは、アミノ酸83〜109の間に含まれる、ヒトHSP60の領域に由来する。APL型ペプチドは、免疫原性ペプチドアナログに類似するが、T細胞受容体、又は主要組織適合遺伝子複合体クラスIIとの重要な接触位置に1つ又は複数の置換を有し、T細胞の活性化に必要な事象のカスケードを改変する。本発明の医薬組成物におけるこのペプチドの濃縮は、宿主における効果的な免疫学的応答を可能にする。
(例1)ヒトで使用するためのAPL型ペプチド製剤の取得。
APL型ペプチドを、化学合成により得た。配列番号1として同定されるペプチドをpH7.4の50mMのリン酸ナトリウム緩衝液に溶解することによって、徐々に不安定になることが観察された。このような効果の原因を調査するために、ペプチドをその緩衝液に溶解し、37℃で15日間保管した。その後、いくつかのアリコートを一定期間ごとにRP−HPLCで分析した。汚染種の存在を確認し、これらを精製し、質量分析によって分析して、分解に該当する可能性のあるいくつかの画分を同定した。
上記のとおり、好中球は、いくつかの炎症性疾患の進行及び慢性化に重要な役割を果たす。それゆえ、例1で選択された、配列番号1として同定されるAPL型ペプチドの医薬組成物の効果を、患者の好中球の生存率について調査した。
5年間疾患が進行し、50〜55歳の間のRAの3人の女性患者から、試料を得た。疾患活動性の指標であり、医学分野の専門家に知られる、DAS28(疾病活動性スコア)の臨床指標によれば、採血時に患者は中等度の疾患活動性を有していた(PL Van Riel及びJ.Fransen、2005、Arthritis Res Ther 7:189−190)。
分析された血液試料は、RA患者から得られ、第I相臨床試験に加えられた。患者に、例1で記載された、配列番号1として同定されるAPL型ペプチドを含む組成物を接種した。組み入れ時、DAS28臨床指標によれば、患者は中程度の疾患活動性を有した。
Claims (10)
- 配列番号1として同定されるAPL型ペプチドと、pH3.9〜7.7の酢酸ナトリウム緩衝液と、スクロース及びトレハロースから選択される少なくとも1つの安定化糖を含む医薬組成物。
- ペプチドが、0.5mg/mL〜10mg/mLの間の濃度である、請求項1に記載の組成物。
- 酢酸ナトリウム緩衝液が、30mM〜70mMの間の濃度を有する、請求項1に記載の組成物。
- 安定化糖が、10mg/mL〜40mg/mLの間の範囲である、請求項1に記載の組成物。
- 液体形態又は凍結乾燥物の再懸濁の生成物である、請求項1から4までの何れか一項に記載の組成物。
- 好中球又はタンパク質シトルリン化の増加に関連する炎症性疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項1から4までのいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記炎症性疾患が、関節リウマチ(RA)、若年性特発性関節炎(JIA)、強直性脊椎炎(AS)、アルツハイマー病、及び肝線維症又は肺線維症からなる群から選択される、請求項6に記載の使用。
- 好中球又はタンパク質シトルリン化の増加に関連する炎症性疾患の治療の方法であって、必要とする個体に、治療有効量の請求項1から4までのいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含むことを特徴とする、方法。
- 前記炎症性疾患が、RA、JIA、AS、アルツハイマー病、及び肝線維症又は肺線維症からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- さらに抗炎症薬又はサイトカインアンタゴニストが、前記個体に投与される、請求項8に記載の方法。
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