KR20030027016A - 항-염증제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

항-염증제로서의 퀴놀린 유도체 Download PDF

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KR20030027016A
KR20030027016A KR10-2003-7001942A KR20037001942A KR20030027016A KR 20030027016 A KR20030027016 A KR 20030027016A KR 20037001942 A KR20037001942 A KR 20037001942A KR 20030027016 A KR20030027016 A KR 20030027016A
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브로카크리스알렌
김웅기
맥라렌케빈리
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴놀린 유도체에 관한 것이다. 화합물은 COX-II의 억제제로서 유용하고, 따라서 염증성 질환 또는 자가 면역 질환과 같은 선택적인 COX-II 억제제를 투여하여 치료할 수 있는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
A, R1, R2및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

항-염증제로서의 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES AS ANTI-INFLAMMATION AGENTS}
비스테로이드계 항-염증성 약물(NSAID)은 위장관 또는 신장에 대한 독성과 같은 심각한 부작용을 초래하는 문제점을 안고 있다. NSAID는 프로스타글라딘 G/H 합성에 관여하는 효소인 사이클로옥시게나제(COX)의 활성을 억제하여 염증성 유전자 좌(loci)뿐만 아니라 위 및 신장에서 프로스타글라딘의 생합성을 억제하게 된다. COX는 COX-I 및 COX-II의 두 가지 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Cell,83, 345, 1995] 참조).
COX-I은 정상 세포에서 발현되어 위 및 신장의 기능을 조절하는 반면, COX-II는 염증 및 기타 면역 반응이 발생하는 염증 부위에서 미토겐 또는 사이토카인에의해 유도된다(문헌[J. Bio. Chem.,271, 33157, 1996] 참조).
공존하는 COX-I 억제의 원인이 되는 NSAID의 독성을 피하기 위하여 COX-II의 선택적인 억제제가 연구되었다. 선택적인 COX-II 억제제는 항-염증 작용, 통증-완화 작용 및/또는 해열 작용을 하며, 위장관내 출혈과 같은 부작용을 줄이면서 항암 활성을 나타낼 수 있고 종래 NSAID에 민감한 천식 환자의 천식 유발을 감소시킨다. 또한, 이러한 선택적인 COX-II 억제제는 알츠하이머병 및 폐경기 후 여성의 골다공증을 치료하는데 사용될 수 있다.
지.디. 시를(G. D. Searle)의 미국 특허 제 6,077,850 호에는 COX-II 매개 질환을 치료하기 위한 1,2-디하이드로퀴놀린 유도체가 개시되어 있다. 신텍스 유에스에이 인코포레이티드(Syntex USA, Inc.)의 미국 특허 제 5,962,531 호에는 항-염증제로서의 5-아로일나프탈렌 유도체가 개시되어 있다. 임페리얼 케미칼 인더스트리즈 피엘씨(Imperial Chemical Industries PLC)의 미국 특허 제 5,221,677 호에는 5-리폭시게나제 억제제로서의 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 유도체가 개시되어 있다.
본 발명은 사이클로옥시게나제-II(COX-II)를 억제하며 항-염증 활성 및 진통 활성을 갖는 퀴놀린 유도체, 이를 포함하는 약제, 염증성 질환 및 자가 면역 질환과 같은 COX-II 매개 질환을 치료하기 위한 그의 용도, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
제 1 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시된 화합물, 및 그의 전구약물, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
A는 -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -C=NOR4, -NR5-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소, 알킬 또는 아실이고;
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 할로알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 알콕시알킬옥시, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬설파닐, 사이클로알킬알킬설파닐, 하이드록시, 할로겐, 시아노, -NR9R10, -OCONR9R10또는 -OSO2R11이고,
R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고;
R11은 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 니트로, 시아노 또는 -NR9R10이고;
R3은 -SR12, -SOR12, -SO2R12또는 -SO2NR13R14이고;
R12는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬이고;
R13은 수소 또는 알킬이고 R14는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클로아미노 기를 형성한다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 화합물(이하, "화합물(i)"이라 함) 중에서 다음과 같은 화합물이 바람직하다:
(ii) A가 -S-인 (i)의 화합물.
(iii) R1이 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 시아노이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 -SR12, -SOR12또는 -SO2R12이고, R12가 알킬인 (ii)의 화합물.
(iv) Ar이 치환되지 않은 페닐인 (iii)의 화합물.
(v) Ar이 4-치환된 페닐 또는 2-치환된 페닐인 (iii)의 화합물.
(vi) Ar이 이치환된 페닐인 (iii)의 화합물.
(vii) Ar이 하나 이상의 위치에서 플루오로, 클로로, 브로모, 에톡시 및 메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환기(들)로 치환되거나 치환되지 않은 (iii)의 화합물.
(viii) A가 -C(O)-인 (i)의 화합물.
(ix) R1이 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 시아노이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 -SR12, -SOR12또는 -SO2R12이고, R12가 알킬인 (viii)의 화합물.
(x) Ar이 치환되지 않은 페닐인 (ix)의 화합물.
(xi) Ar이 4-치환된 페닐 또는 2-치환된 페닐인 (ix)의 화합물.
(xii) Ar이 이치환된 페닐인 (ix)의 화합물.
(xiii) Ar이 하나 이상의 위치에서 플루오로, 클로로, 브로모, 에톡시 및 메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환기(들)로 치환되거나 치환되지 않은 (xiii)의 화합물.
(xiv) A가 -CH2-인 (i)의 화합물.
(xv) R1이 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 시아노이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 -SR12, -SOR12또는 -SO2R12이고, R12가 알킬인 (xiv)의 화합물.
(xvi) Ar이 치환되지 않은 페닐인 (xvi)의 화합물.
(xvii) Ar이 4-치환된 페닐 또는 2-치환된 페닐인 (xv)의 화합물.
(xviii) Ar이 이치환된 페닐인 (xv)의 화합물.
(xix) Ar이 하나 이상의 위치에서 플루오로, 클로로, 브로모, 에톡시 및 메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환기(들)로 치환되거나 치환되지 않은 (xv)의 화합물.
(xx) A가 -O-인 (i)의 화합물.
(xxi) R1이 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 시아노이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 -SR12, -SOR12또는 -SO2R12이고, R12가 알킬인 (xx)의 화합물.
(xxii) Ar이 치환되지 않은 페닐인 (xxi)의 화합물.
(xxiii) Ar이 4-치환된 페닐 또는 2-치환된 페닐인 (xxi)의 화합물.
(xxiv) Ar이 이치환된 페닐인 (xxi)의 화합물.
(xxv) Ar이 하나 이상의 위치에서 플루오로, 클로로, 브로모, 에톡시 및 메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환기(들)로 치환되거나 치환되지 않은 (xxi)의 화합물.
(xxvi) A가 -S-, -C(O)-, -CH2- 또는 -O-인 (i)의 화합물.
(xxvii) R1이 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 시아노이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 -SR12, -SOR12또는 -SO2R12이고, R12가 알킬인 (i) 또는 (xxvi)의 화합물.
(xxviii) Ar이 치환되지 않은 페닐인 (i), (xxvi) 및 (xxvii)중 어느 하나의 화합물.
(xxix) Ar이 4-치환된 페닐 또는 2-치환된 페닐인 (i), (xxvi) 및 (xxvii)중 어느 하나의 화합물.
(xxx) Ar이 이치환된 페닐인 (i), (xxvi) 및 (xxvii)중 어느 하나의 화합물.
(xxxi) Ar이 페닐 환의 1 내지 5개의 위치에서 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 (i), (xxvi) 및 (xxvii)중 어느 하나의 화합물.
(xxxii) 페닐의 치환기(들)가 플루오로, 클로로, 브로모, 에톡시 및 메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 (xxix) 내지 (xxxi)중 어느 하나의 화합물.
제 2 양태로, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제를 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 선택적인 COX-II 억제제를 투여하여 치료할 수 있는 포유동물의 질환, 예를 들어 근육염, 윤활막염, 관절염(류마티스성 관절염 및 골관절염), 통풍, 요통, 치통, 스포츠 손상, 염좌, 과도긴장, 두통, 건염, 강직증, 척추염 및 윤활낭염으로 구성된 군에서 선택된 염증성 질환; 자가 면역 질환; 월경 곤란증, 조숙 분만 진통; 및 알츠하이머병을 치료하는데 유용하다.
제 3 양태로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
달리 지시되지 않는다면, 본원 명세서 및 청구의 범위에 사용된 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
"아실"이란 기 -C(O)R'을 의미하며, 이때 R'은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬(이때, 페닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)이다.
"알킬"이란 탄소수 1 내지 6개의 선형의 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6개의 분지형의 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, t-부틸, 펜틸 등이 있다.
"알킬렌"이란 탄소수 1 내지 6개의 선형의 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6개의 분지형의 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등이 있다.
"알케닐"이란 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6개의 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6개의 분지형의 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 에테닐, 프로페닐 등이 있다.
"알키닐"이란 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6개의 선형의 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6개의 분지형의 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 있다.
"알콕시", "아릴옥시", "아르알킬옥시", "알케닐옥시", "사이클로알킬옥시", "사이클로알킬알킬옥시", "할로알킬옥시", "하이드록시알킬옥시", "알콕시알킬옥시" 또는 "헤테로알르알킬옥시"란 라디칼 -OR(이때, R은 상기 정의된 바와 같이 각각 알킬, 아릴, 아르알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로아르알킬이다]을 의미하며, 그 예로는 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 에테닐옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헥실메틸옥시, 클로로메틸옥시, 하이드록시메틸옥시, 메톡시에틸옥시, 피리딘-2-일메틸옥시 등이 있다.
"알킬설파닐"이란 라디칼 -SR(이때, R은 상기 정의된 바와 같이 각각 수소 또는 알킬이다)을 의미하며, 그 예로는 메탄설파닐, 에탄설파닐 등이 있다.
"사이클로알킬설파닐" 또는 "사이클로알킬알킬설파닐"이란 라디칼 -SR[이때, R은 각각 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이다]을 의미하며, 그 예로는 사이클로헥산설파닐, 사이클로헥실메탄설파닐 등이 있다.
"알킬설피닐"이란 라디칼 -SOR(이때, R은 상기 정의된 바와 같이 알킬이다]을 의미하며, 그 예로는 메탄설피닐, 에탄설피닐 등이 있다.
"알킬설포닐"이란 라디칼 "-SO2R(이때, R은 상기 정의된 바와 같이 알킬이다)을 의미하며, 그 예로는 메탄설포닐, 에탄설포닐 등이 있다.
"알콕시카보닐알킬"이란 라디칼 -RaC(O)Rb(이때, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기이고; Rb는 상기 정의된 알콕시 기이다)을 의미하며, 그 예로는 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐부틸 등이 있다.
"아릴"이란 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(이때, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다) 및 -(CR'R")n-CONRaRb(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬이고; Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다)로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 고리 원자수 6 내지 10개의 1가의 일환식 또는 이환식 방향족 라디칼을 의미한다. 보다 구체적으로, 상기 아릴로는 페닐, 비페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸, 및 이들의 유도체가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"아르알킬"이란 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 알킬렌 기이고; Rb는 상기 정의된 바와 같은 아릴 기이다)이며, 그 예로는 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 있다.
"페닐알킬"이란 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 기이고; Rb는 페닐기이다)이며, 그 예로는 벤질, 페닐에틸 등이 있다.
"아르알케닐"이란 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 알킬렌 기이고; Rb는 상기 정의된 바와 같은 아릴 기이다)이며, 그 예로는 3-페닐-2-프로페닐 등이 있다.
"사이클로알킬"이란 고리 탄소수 3 내지 7개의 포화된 1가 환식 탄화수소 라디칼이다. 사이클로알킬은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 -C(O)R(이때, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 하이드록시, 알콕시 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다)중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 보다 구체적으로, 용어 사이클로알킬로는, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐사이클로헥실, 4-카복시사이클로헥실, 2-카복스아미도사이클로헥실, 2-디메틸아미노카보닐사이클로헥실 등이 포함된다.
"사이클로알킬알킬"이란 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 알킬렌 기이고; Rb는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기이다)이며, 그 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실프로필, 3-사이클로헥실-2-메틸프로필 등이 있다.
"할로알킬"이란 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된, 상기 바와 같은 알킬을 의미하고, 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된 퍼플루오로알킬과 같은 알킬 기를 포함하며, 그 예로는 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC13등이 있다.
"할로겐"이란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"헤테로알킬"이란 -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, 이때 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점이 헤테로알킬 라디칼의탄소 원자임이 이해될 것이다. Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카복스아미도, 또는 모노- 또는 디-알킬카바모일이다. Rb는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이다. Rc는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 카복스아미도, 모노- 또는 디-알킬카바모일 또는 알킬설포닐이다. Rd는 수소(단, n은 0이다), 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 또는 하이드록시알킬이다. 전형적인 예로는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 벤질옥시메틸, 2-메탄설포닐-에틸이 있다.
"하이드록시알킬"이란 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 하이드록시기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 단 동일한 탄소 원자는 1개 초과의 하이드록시 기를 갖지 않는다. 전형적인 예로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸-2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-하이드록시메틸-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-하이드록시메틸-2-하이드록시에틸이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본원에 사용된 용어"하이드록시알킬"이란 헤테로알킬 기의 소군을 정의하는데 사용된다.
"알콕시알킬"이란 하나 이상의 알콕시 기, 바람직하게는 상기 정의된 같은 1, 2 또는 3개의 알콕시 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메톡시에틸, 메톡시프로필 등이 있다.
"치환되거나 치환되지 않은 페닐"이란 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(이때, R은 수소, 알킬, 페닐, 페닐알킬, -(CR'R")n-COOR(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다), -(CR'R")n-CONRaRb(이때, n은 0 내지 5의 정수이고; R' 및 R"은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬이다) 또는 -S(O)nR(이때, n은 0 내지 2의 정수이고; R은 알킬이다)로 구성된 군에서 선택된, 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4개의 치환기, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리를 의미한다. 바람직한 치환기는 할로겐, 알콕시 또는 -S(O)nR(이때, n은 0 내지 2의 정수이고; R은 알킬이다)이고, 보다 바람직한 치환기는 할로겐 또는 알콕시이다. "치환되거나 치환되지 않은 페닐"의 전형적인 예로는 치환되지 않은 페닐, 페닐 고리의 2번 위치 또는 4번 위치에서 불소, 염소 또는 메톡시로 일치환된 페닐, 페닐 고리의 2번 위치 및 4번 위치 또는 2번 위치 및 6번 위치에서 불소, 염소, 메톡시 또는 이들의 조합으로 이치환된 페닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"아미노알킬"이란 하나 이상의 아미노 기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 아미노 기, 보다 바람직하게는 아미노 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 그 예로는 아미노메틸, 아미노에틸, 2-아미노프로필 등이 있다.
"모노- 또는 디-알킬아미노알킬"이란 각각 라디칼 -NHR 또는 -NRR'(이때, R 및 R'는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)을 의미하며, 그 예로는 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸메틸아미노에틸 등이 있다.
"카복실알킬"이란 하나 이상의 카복실기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 카복실기, 보다 바람직하게는 하나의 카복실 기로 치환된 알킬 라디칼이며, 단 동일한 탄소 원자가 1개 초과의 카복실 기를 갖지 않는다. 전형적인 예로는 카복실 메틸, 카복실 에틸, 2-카복실프로필이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클로아미노"란 4 내지 8개의 고리 원자로 구성된 포화된 1가 환식 기로서, 이때 하나 이상의 고리 원자는 N이고, 선택적으로 N, O, 또는 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이다)으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 C이다. 전형적인 예로는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"이탈기"란 합성 유기 화학에서 통상적으로 관련된 의미로서, 즉 친핵체와치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미하며, 그 예로는 할로겐(예를 들어, 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예를 들어, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노 등이 있다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"란 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적이 아니거나 또는 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 예를 들어 인간의 약학 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에도 적당한 부형제를 포함한다. 본원의 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"란 1개 이상의 상기 부형제를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염으로는,
(1) 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피부르산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비사이클로 [2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프톤산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는
(2) 모 화합물내에 산성 양성자가 존재하는 경우 상기 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄으로 치환되거나, 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메트아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위되어 형성되는 염이 포함된다.
"전구약물"이란 이러한 전구약물이 포유동물 개체에 투여되는 경우 생체내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 생채내에서 분리되어 모 화합물을 방출하도록 하는 방식으로 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 작용기를 개질함으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 화합물내에 하이드록시, 아미노 또는 설피드릴 기가 생체내에서 분리되어 각각 유리 하이드록실, 아미노 또는 설피드릴 기를 발생시킬 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 화학식 I의 화합물의 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들어, N, N-디메틸아미노카보닐)가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"보호기"란 분자 마스크내에 활성 기에 결합되는 경우 반응성을 감소시키거나 억제하는 원자의 기를 의미한다. 보호기에 대한 예는 문헌[T.W.Greene and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley, 2nd ed. 1991] 및 [Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, John Wiley and Sons., 1971-1996]에서 발견될 수 있다. 전형적인 아미노 보호기로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), 3급-부톡시카보닐(Boc), 트리메틸실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로베라트릴옥시카보닐(NVOC) 등이 포함된다. 전형적인 하이드록시 보호기는 하이드록시 기가 아실화 또는 알킬화된 기, 예를 들어 벤질 및 트리틸 에테르 및 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르 등인 기를 포함한다.
질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"란
(1) 질환을 예방하고, 즉 질환에 노출되거나 질환에 걸리기 쉬운 상태이지만, 질환의 징후를 경험하거나 질환의 징후가 나타나지 않은 포유동물에서 질환의 임상적인 증후가 발현되지 않도록 하고;
(2) 질환을 억제하고, 즉 질환 또는 그의 임상적인 증후의 발현을 저지하거나 감소시키고;
(3) 질환을 완화시키고, 즉 질환 또는 그의 임상적인 증후의 퇴행을 유발시킴을 포함한다.
"치료 효과량"이란 질환을 치료하기 위해 포유동물에게 투여되는 경우 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"이란 화합물, 질환 및 그의 심각성, 및 치료할 포유동물의 나이, 체중 등에 따라 좌우된다.
상기 정의된 바와 같은 "선택적인" 또는 "선택적으로"란 후속적으로 기술한 질환 또는 환경이 필요할 수 있지만 발생하지는 않을 수 있으며, 상기와 같은 표현은 상기 질환 또는 환경이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 모두 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 알킬기로 일치환 또는 이치환된 헤테로사이클로 기"란 알킬이 필요할 수 있지만 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 상기 설명은 헤테로사이클로 기가 알킬기로 일치환 또는 이치환된 경우 및 헤테로사이클로 기가 알킬 기로 치환되지 않은 경우를 포함한다.
용어 "이성질체"란 동일한 분자식을 갖지만, 특성, 원자의 결합 순서 또는 공간상 상기 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 용어 "입체 이성질체"란 공간상의 이러한 원자의 배열이 상이한 이성질체를 의미한다. 용어 "부분입체 이성질체"란 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 의미하고, 용어 "에난티오머"란 서로 포개지지 않은 거울상인 입체 이성질체를 의미한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기가 결합하는 경우, 한쌍의 에난티오머가 가능하다. 에난티오머는 이들의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 단 인골드 및 프레로그의 R- 및 S- 배열 법칙(문헌[Cahn et al.,Angew. Chem. Inter. Edit.,5, 385, 1966, errata 511]; [Cahn et al.,Angew. Chem.,78, 413, 1966]; [Cahn and Ingold,J. Chem. Soc., (London), 612, 1951]; [Cahn et al.,Experientia,12, 81, 1956]; [Cahn,J. Chem. Educ.,41, 116, 1964] 참조) 또는 분자가 편광면을 회전시키고 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+) 또는 (+)-이성질체)으로 표시되는 방식으로 설명된다. 키랄 화합물은 각각의 에난티오머 또는 그의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "라세믹 혼합물"이란 동일한 함량의 에난티오머를 포함하는 혼합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 이들이 하나 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭 치환과의 이중 결합을 갖는 경우 입체 이성질체로 존재할 수 있으므로, 각각의 입체 이성질체 또는 그의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는다면, 설명은 각각의 입체 이성질체뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체 이성질체의 입체화학의 측정 및 분리에 대한 방법은 당해 분야에 공지되어 있다(문헌[Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 참조).
본원에서, 하기와 같은 의미를 갖는 약어를 사용한다:
DIBAL: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드;
DMF: N, N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸설폭사이드;
EtOAc: 에틸아세테이트;
HMPA: 헥사메틸인산 트리아미드;
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피;
MCPBA: m-클로로퍼벤조산;
MHz: 메가헤르츠;
MS: 질량 스펙트럼;
NMR: 핵 자기 공명;
OXONE(옥손; 등록상표): 칼륨 퍼옥시모노설페이트;
PCC: 피리듐 클로로크로메이트;
PIFA: 비스(트리플루오로아세톡시) 요오도벤젠;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로푸란;
TLC: 박층 크로마토그래피.
본 발명의 화합물의 명명 및 번호 부여는 하기 설명하는 바와 같다:
화학식 I
일반적으로, 본원에서 사용하는 명명법은 IUPAC 체계 명명법의 작성을 위한 베일스타인 인스티튜트 컴퓨터화 시스템(Beilstein Institute computerized system)인 AUTONOA(등록상표) 4.0 버전에 기초한다.
R1, R2, R3, A 및 Ar이 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 표 1 또는 2에 제시된다:
화학식 I
화합물번호 R1 R2 R3 A Ar MS[m+H]+
102 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 4-플루오로페닐 364
103 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 4-클로로페닐 380
104 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 2-클로로페닐 380
101 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 2,4-디플루오로페닐 382
105 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 2-클로로-4-플루오로페닐 398
106 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 4-브로모페닐 425
107 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 2,4-디클로로페닐 415
202 메톡시 H 메탄설포닐 -C(O)- 2-클로로페닐 376
201 메톡시 H 메탄설포닐 -C(O)- 4-메톡시페닐 372
301 메톡시 H 메탄설포닐 -S(O)- 2,4-디플루오로페닐 398
110 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 4-메톡시페닐 376
108 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐 436
109 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 페닐 346
401 하이드록시 H 메탄설포닐 -S- 4-플루오로페닐 350
501 CF3SO2O- H 메탄설포닐 -S- 4-플루오로페닐 482
111 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 2-플루오로-4-메톡시페닐 394
112 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 2-클로로-4-메톡시페닐 410
702 메톡시 H 메탄설포닐 -O- 2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐 426
711 메톡시 H 메탄설피닐 -O- 4-플루오로페닐 332
703 메톡시 H 메탄설포닐 -O- 4-플루오로페닐 348
화합물번호 R1 R2 R3 A Ar MS[m+H]+
602 메톡시 H 메탄설포닐 -CH2- 4-플루오로페닐 346
704 메톡시 H 메탄설포닐 -O- 2-클로로-4-메톡시페닐 394
601 메톡시 H 메탄설포닐 -CH2- 2,4-디플루오로페닐 364
609 메톡시 H 메탄설피닐 -CH2- 2,4-디플루오로페닐 348
701 메톡시 H 메탄설포닐 -O- 2,4-디플루오로페닐 366
603 메톡시 H 메탄설포닐 -CH2- 4-에톡시페닐 346
604 메톡시 H 메탄설포닐 -CH2- 2-플루오로페닐 372
203 메톡시 H 메탄설포닐 -C(O)- 4-플루오로페닐 360
602 하이드록시 H 메탄설포닐 -CH2- 4-플루오로페닐 332
606 메톡시 H 메탄설포닐 -CH2- 4-메톡시페닐 358
605 메톡시 H 메탄설포닐 -CH2- 4-메틸페닐 342
607 메톡시 H 메탄설포닐 -CH2- 4-클로로페닐 362
113 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 2-메톡시-4-플루오로페닐 394
204 메톡시 H 메탄설포닐 -C(O)- 2-플루오로페닐 360
205 메톡시 H 메탄설포닐 -C(O)- 2,4-디플루오로페닐 378
710 메톡시 H 메탄설피닐 -O- 2,4-디플루오로페닐 350
705 메톡시 H 메탄설포닐 -O- 4-에톡시페닐 374
706 메톡시 H 메탄설포닐 -O- 페닐 330
206 메톡시 H 메탄설포닐 -C(O)- 4-에톡시페닐 386
207 메톡시 H 메탄설포닐 -C(O)- 4-클로로페닐 376
707 메톡시 H 메탄설포닐 -O- 2-플루오로페닐 348
608 메톡시 H 메탄설파닐 -CH2- 2,4-디플루오로페닐 332
712 메톡시 H 메탄설파닐 -O- 2,4-디플루오로페닐 334
114 메톡시 H 메탄설포닐 -S- 2,6-디플루오로페닐 382
211 메톡시 H 메탄설피닐 -C(O)- 4-플루오로페닐 344
208 메톡시 H 메탄설포닐 -C(O)- 3-클로로-2-플루오로-6-메톡시페닐 424
214 메톡시 H 메탄설피닐 -C(O)- 3-클로로-2-플루오로-6-메톡시페닐 408
708 메톡시 H 메탄설포닐 -O- 2,6-디플루오로페닐 366
209 메톡시 H 메탄설포닐 -C(O)- 3-브로모-2,6-디플루오로페닐 457
210 메톡시 H 메탄설포닐 -C(O)- 2,6-디플루오로페닐 378
212 메톡시 H 메탄설피닐 -C(O)- 4-클로로페닐 360
213 메톡시 H 메탄설피닐 -C(O)- 4-에톡시페닐 370
709 메톡시 H 메탄설포닐 -O- 2-플루오로-6-메탄설포닐-페닐 425426
본 발명의 가장 광범위한 정의가 본 발명의 요약서에 제시되어 있지만, 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다.
A. 특정한 바람직한 실시양태에서, A는 -S-이다. 전술한 바람직한 실시양태에서, 화합물의 다른 바람직한 기는 하기와 같다:
R1는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 또는 시아노이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 -SRl2, -SORl2또는 -SO2Rl2이고, R12은 알킬이다.
전술한 바람직한 실시양태에서, 화합물의 다른 바람직한 기는 Ar이 치환되지 않은 페닐, 4-치환된 페닐, 또는 2-치환된 페닐이다. 화합물의 추가의 바람직한 기는 Ar이 이치환된 페닐이다.
다른 바람직한 실시양태는 Ar이 하나 이상의 위치에서, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 에톡시 및 메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
B. 다른 바람직한 실시양태에서, A는 -C(O)이다. 전술한 바람직한 실시양태에서, 화합물의 다른 바람직한 기는 하기와 같다:
Rl는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 시아노이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 -SRl2, -SORl2또는 -SO2Rl2이고, R12는 알킬이다.
전술한 바람직한 실시양태에서, 화합물의 다른 바람직한 기는 Ar이 치환되지 않은 페닐, 4-치환된 페닐, 및 2-치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된다. 화합물의 추가의 바람직한 기는 Ar이 이치환된 페닐이다.
다른 바람직한 실시양태는 Ar이 플루오로, 클로로, 브로모, 에톡시 및 메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들에 의해 하나 이상의 위치에서 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
C. 부가적인 바람직한 실시양태에서, A는 -O-이다. 전술한 바람직한 실시양태에서, 화합물의 다른 바람직한 기는 하기와 같다:
R1은 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 시아노이고;
R2은 수소 또는 메틸이고;
R3은 -SRl2, -SORl2또는 -SO2Rl2이고, Rl2는 알킬이다.
전술한 바람직한 실시양태에서, 화합물의 다른 바람직한 기는 Ar이 치환되지 않은 페닐, 4-치환된 페닐, 및 2-치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된다. 화합물의 추가적인 바람직한 기는 Ar이 이치환된 페닐이다.
다른 바람직한 실시양태는 Ar이 플루오로, 클로로, 브로모, 에톡시 및 메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환기 또는 치환기들로 하나 이상의 위치에서 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
D. 부가적인 바람직한 실시양태에서, A는 -CH2-이다. 전술한 바람직한 실시양태에서, 화합물의 바람직한 기는 하기와 같다:
Rl은 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 시아노이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 SRl2, SOR12또는 S02R12이고, R12는 알킬이다.
전술한 바람직한 실시양태에서,화합물의 다른 바람직한 기는 Ar이 치환되지 않은 페닐, 4-치환된 페닐 및 2-치환된 페닐로 구성된 군에서 선택된 화합물이다. 화합물의 추가의 바람직한 기는 Ar이 2-치환된 페닐이다.
다른 바람직한 실시양태는 Ar이 플루오로, 클로로, 브로모, 에톡시 및 메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환기(들)로 하나 이상의 위치가 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물이다.
본 발명의 가장 광법위한 정의가가 본 발명의 요약서에 제시되어 있지만, 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다. 예를 들어, 화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 하이드록시, 알콕시 또는 알킬이고, R2가 수소 또는 알킬이고, R3가 알킬설파닐, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐이고, Ar이 치환되지 않거나 일치환되거나 이치환된 페닐인 화합물이다. 보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 메톡시이고, R2가 수소이고, R3이 알킬설포닐이고, Ar이 일치환되거나 이치환된 페닐인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화합물을 제조하는데 사용된 출발물질 및 반응물은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)(위스콘신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem)(캘리포니아주토란스 소재) 또는 시그마(Sigma)(미주리주 세인트 루이스 소재)와 같은 공급업자로부터 구입가능하거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley and Sons, 1991]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals, Elsevier Science Publishers, 1989]; [Organic Reactions, Volumes 1-40, John Wiley and Sons, 1991]; [March'sAdvanced Organic Cheminstry, John Wiley and Sons, 4th Edition] 및 [Larock'sComprehensive Organic Transformation, VCH Publishers Inc., 1989]에 기재되어 있는 절차에 따라 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 반응식들은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이고, 다양한 변형이 수행되고 당해 분야의 숙련자들에게 제안될 수 있다.
반응의 출발물질 및 중간체는, 경우에 따라 여과, 증류, 결정화 및 크로마토그래피 등을 포함하는 종래 기술에 의해 분리되고 정제될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 종래 방법을 사용함을 특징으로 한다.
달리 지시되지 않는다면, 본원에서 기술된 반응은 대기압, 약 -78℃ 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하게는 대략 실온(또는 상온), 예를 들어 약 20℃에서 수행된다.
당해 분야의 숙련자들은 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 결정하는데 있어서, 기술 및 설명과 관련된 어떠한 어려움도 없을 것이다.
화학식 I의 화합물 제조
반응식 A, B, C 및 D는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 설명한다:
반응식 A는 화학식 I의 화합물(이때, A는 -S-, -S(O)- 또는 -SO2-이고; R3은 -SR12또는 -SOR12, -SOR12또는 -SO2R12이고; R12는 알킬이고; R1, R2및 Ar은 상기 정의된 바와 같다)의 합성을 기술하고 있다.
단계 1에서, 화학식1의 퀴놀론(이때, R은 알킬이다)을 POCl3과 같은 할로겐화 무기산으로 할로겐화하여 화학식2의 클로로퀴놀린을 수득한다. 일반적으로, 화학식1의 화합물은 시판중이거나 당해 분야의 숙련자들에 의해 용이하게 합성될 수 있다(예를 들어, 문헌[DeRuiter et al,J. Med Chem.,29, 10, 2021-2028, 1986] 참조).
단계 2에서, 상기 클로로퀴놀린을 화학식 NaSR12(이때, R12는 알킬이다)의 티올레이트 이온으로 치환시켜 변형함으로써 화학식3의 퀴놀린 설피드를 수득한다. 상기 반응에 적당한 용매는 극성 비양자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO 및 HMPA 등이다.
단계 3에서, 적당한 양의 산화제, 예를 들어 옥손 및 MCPBA 등을 사용한 화학식3의 퀴놀린 설피드의 산화를 통해 화학식4의 퀴놀린 설폰을 수득한다. 상기 반응에 적당한 용매는 알콜(예를 들어, 메탄올 및 에탄올) 또는 할로겐화된 용매(예를 들어, 디클로로메탄 및 클로로포름 등)이다.
단계 4에서, 퀴놀린 설폭사이드 또는 퀴놀린 설폰을 화학식 ArSH의 아릴 티올로 커플링시켜 화학식 I의 화합물(이때, A는 -S-이고; R3은 -SO2R12이고; R12는 알킬이다)을 수득한다.
단계 5에서, 화학식 I의 화합물(이때, R3은 -SO2R12이다)을 극성 비양자성 용매, 예를 들어 DMF 및 DMSO 등과 같은 적합한 용매에서 화학식 NaSR12의 나트륨 티올레이트와 반응시켜 화학식 I의 퀴놀린 설피드(이때, R3은 -SR12이다)로 전환할 수 있다.
추가의 단계에 따라, 화학식 I의 화합물을 적당한 양의 옥손, MCPBA 등으로 추가적으로 산화시켜 화학식 I의 화합물(이때, A는 -S(O)- 또는 -SO2-이다)을 수득할 수 있다.
당해 분야의 널리 공지된 합성 기술을 사용하여 퀴놀린의 6번 위치에서 -OR(이때, R은 알킬이다) 치환기를 R1에 대해 청구된 다른 임의의 치환기로 전환할 수 있다.
반응식 B는 화학식 I의 화합물(이때, A는 -CH2-, C(O)-, CH(OH) 또는 C=NOR4이고; R3은 -SR12, -SOR12또는 -SO2R12이고; R12는 알킬이고; R1, R2및 Ar은 상기 정의된 바와 같다)의 합성을 기술하고 있다. 화학식 I의 화합물(이때, A는 -CH2-이다)의 다른 합성 방법은 반응식 D에서 기술한다.
단계 1에서, 화학식 5의 퀴놀린 설폰(이때, R은 알킬이고, 예를 들어 문헌[Hayashi et al.,Chem. Abstr.,87, 167846, 1977]을 참조한다)을 브롬으로 브롬화시킨다. 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 염기(예를 들어, 나트륨 비카보네이트 등) 및 나트륨 티오설페이트의 용액에 첨가하여 화학식6개의 브로모 퀴놀린 설폰을 수득한다. 상기 반응에 적당한 용매는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 및 디클로로에탄 등이다.
단계 2에서, 브로모 퀴놀린 설폰6을 화학식 NaSR12(이때, R12는 알킬이다)의 티올레이트 이온과 반응시켜 화학식7의 브로모 퀴놀린 설피드를 수득한다. 상기 반응에 적당한 용매는 극성 비양자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, HMPA 및 테트라글라임 등이다.
단계 3에서, 브로모 퀴놀린 설피드7을 먼저 t-부틸리튬과 반응시킨다. 상기 반응 혼합물에 화학식 ArCHO의 아릴 알데히드를 첨가하여 화학식 8의 2차 알콜 퀴놀린 설피드를 수득한다. 상기 반응에 적당한 용매는 루이스 염기, 예를 들어 THF, 디에틸 에테르 및 디옥산 등이다. 상기 반응은 약 -78℃ 내지 실온에서 수행된다.
R3에서의 바람직한 치환기에 따라, 2가지의 합성 경로중 하나를 선택할 수 있다.
단계 4a에서, 적당량의 산화제, 예를 들어 칼륨 퍼옥시모노설페이트(옥손) 및 MCPBA 등을 사용한 화학식8의 2차 알콜 퀴놀린 설피드의 산화를 통해 화학식 9의 2차 알콜 퀴놀린 설폭사이드 또는 2차 알콜 퀴놀린 설폰을 수득한다. 상기 반응에 적당한 용매는 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올 등이다.
단계 5a에서, 순한 산화제, 예를 들어 PCC 및 MnO2등을 사용한 2차 알콜 퀴놀린 설폭사이드 또는 2차 알콕 퀴놀린 설폰의 산화는 화학식 I의 화합물(이때, A는 -C(O)-이고; R3은 -SOR12또는 -SO2R12이다)을 수득한다. 상기 반응에 적당한 용매는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 및 디클로로에탄 등이다.
당해 분야에 널리 공지된 합성 기술을 사용하여 퀴놀린의 6번 위치에서 -OR(이때, R은 알킬이다) 치환기를 R1에 대해 청구된 다른 임의의 치환기로 전환할 수 있다.
다른 방법으로, 단계 4b에서 화학식8의 2차 알콜 퀴놀린 설피드를 산화시키기 위해 스원(Swern) 산화를 사용한다. 상기 방법에서는 디메틸 설폭사이드 및 옥살릴 클로라이드로 상기 알콜의 산화를 수행하여 화학식 I의 화합물(이때, A는 -C(O)-이고; R3은 -SR12이다)을 수득한다. 상기 반응에 적당한 용매는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 및 디클로로에탄 등이다. 단계 5b에서 화학식 I의 화합물(이때, R3은 -SOR12또는 -SO2R12이다)은 적당량의 산화제, 예를 들어 옥손 및 MCPBA 등을 사용하여 화학식 I의 퀴놀린 설피드(이때, R3은 -SR12이다)의 산화에 의해 수득될 수 있다.
당해 분야에 널리 공지된 합성 기술을 사용하는 추가적인 단계로서, 상기 퀴놀린의 6번 위치에서의 -OR(이때, R은 알킬이다) 치환기를 R1에 대해 청구된 다른 임의의 치환기로 전환할 수 있다.
다른 방법으로, 화학식 I의 화합물을 하이드록실아민(R4ONH2)과 축합시켜 화학식 I의 화합물(이때, A는이다)을 수득한다.
또 다른 방법으로, 화학식8또는9의 알콜을 환원시켜 화학식 I의 화합물(이때, A가 -CH2-이다.)을 수득할 수 있다. 상기 환원은, 예를 들어 TFA/트리에틸실란의 반응 조건, 또는 라디칼 공정하에 촉매 수소화에 의해 수행될 수 있다.
화학식 8의 알콜의 다른 제조:
화학식10의 퀴놀린 N-옥사이드를 POCl3과 같은 할로겐화 무기산으로 할로겐화하여 화학식11의 클로로퀴놀린을 수득함으로써 화학식8의 알콜을 다르게 합성할 수 있다. 이어서, 클로로퀴놀린을 추가로 브롬화하여 화학식12의 5-브로모-2-클로로퀴놀린을 수득할 수 있으며, 이를 화학식 NaSR12의 티올레이트 이온으로 치환시켜 추가로 개질함으로써 화학식13의 퀴놀린 브로마이드를 수득할 수 있다. 퀴놀린 브로마이드를, 큐프러스 시아나이드와의 로젠문드-본 브라운 시아노-드-할로겐화(Rosenmund-von Braun cyano-d-halogenation)시켜 일반식14의 퀴놀린 니트릴로 전환하거나, Pd(II) 염 또는 니켈 착물의 존재하에 상전이 조건에서 알칼리 시아나이드, 가장 바람직하게는 큐프러스 시아나이드와 반응시킴으로써, 화학식 14의 퀴놀린 니트릴로 전환할 수 있다. 화학식 14의 퀴놀린 니트릴을 금속 하이드라이드 환원제, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)로 환원시킨 후 적당한 유기금속성 아릴, 예를 들어 아릴리튬과 반응시켜 화학식 8의 퀴놀린 알콜을 수득할 수 있다.
반응식 C는 화학식 I의 화합물(이때, A는 -NR5또는 -O-이고; R3는 -SR12, -SOR12또는 -SO2R12이고; R12는 알킬이이고; R1, R2및 Ar은 상기 정의된 바와 같다)의 합성을 기술하고 있다.
단계 1에서, 화학식 15의 8-니트로퀴놀린(이때, R은 알킬이고, 예를 들어 문헌[Haskelberg et al.,J. Org. Chem.,12, 434, 1947]을 참조한다)을 브롬으로 브롬화시켜 화학식16개의 5-브로모-8-니트로퀴놀린을 수득한다. 상기 반응에 대한 적당한 용매는 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 및 디클로로에탄 등이다.
단계 2에서, 5-브로모-8-니트로퀴놀린을 화학식 Ar-AH(이때, A는 -NR5또는 -O-이다)의 화합물과 반응시켜 화학식17의 8-니트로퀴놀린(이때, A는 -NR5또는 -O-이다)을 수득한다.
단계 3에서, 8-니트로퀴놀린17의 니트로 기를 적당한 환원제(예를 들어, SnCl2및 EtOH, 팔라듐으로 촉매화된 수소화 등)로 환원시켜 화학식18의 8-아미노퀴놀린을 수득한다.
단계 4에서, 8-아미노퀴놀린18의 아미노를 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 탈아민화시킨다. 바람직한 방법은 DMF 또는 비등 THF와 같은 적당한 용매에서 알킬 니트라이트와 반응시켜 한번에 달성될 수 있다. 상기 반응은 화학식19의 퀴놀린을 수득한다.
단계 5에서, 화학식19의 퀴놀린을 과산 또는 과산화수소와 반응시켜 화학식20의 퀴놀린 N-옥사이드를 형성한다. 적당한 용매는 아세트산 등을 포함한다.
단계 6에서, 퀴놀린 N-옥사이드(20)를 아세트산 무수물 및 염기(예를 들어, NaOH 및 KOH 등)와 반응시켜 화학식21의 2-퀴놀론을 수득한다.
단계 7에서, POCl3과 같은 할로겐화 무기산을 사용한 할로겐화를 통해 상기 2-퀴놀론(21)에 이탈기(L)로서 염소를 도입하여 클로로퀴놀린(21)을 수득한다. 퀴놀린의 2번 위치에서 이탈기(L)는 예를 들어 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시, 메톡시 또는 N,O-디메틸하이드록실아미노일 수도 있다.
단계 8에서, 클로로퀴놀린(21)을 화학식 NaSR12의 티올레이트 이온과 반응시킨다. 상기 반응은 화학식 I의 화합물(이때, R3은 -SR12이고; R12는 알킬이다)을 수득한다. 클로로퀴놀린(21)에서 이탈기로서의 할로겐은 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노와 같은 다른 이탈기(L)일 수 있다. 선택적으로, 상기 화합물을 적당량의 산화제, 예를 들어 칼륨 퍼옥시모노설페이트(옥손) 및 MCPBA 등을 사용하여 산화시켜 화학식 I의 화합물(이때, R3은 -SOR12또는 -SO2R12이고; R12는 알킬이다)을 수득할 수 있다. 상기 산화에 적당한 용매는 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올 등이다.
당해 분야에 널리 공지된 합성 기술을 사용하여 퀴놀린의 6번 위치에서의 -OR(이때, R은 알킬이다) 치환기를 R1에 대해 청구된 다른 임의의 치환기로 전환할 수 있다.
반응식 D는 화학식 I의 화합물(이때, A는 -CH2-이고; R1, R2및 Ar은 상기 정의된 바와 같다)의 다른 합성 방법을 설명한다. 다른 합성은 반응식 B에서 기술된다.
퀴놀린 설폰 화합물(22)(이때, X는 할로겐, 보다 바람직하게는 브롬이다)을, THF와 같은 불활성 용매에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에서치환되거나 치환되지 않은 벤질 금속 브로마이드(이때, 금속은 바람직하게는 아연 또는 마그네슘, 보다 바람직하게는 아연이다)와 반응시켜 화학식 I(R3=-SO2R12)의 화합물을 수득할 수 있다.
선택적으로, 화학식 I의 퀴놀린 설폰(R3=-SO2R12)을, 극성 비양자성 용매, 예를 들어 DMF, DMSO, HMPA 및 테트라글라임 등과 같은 적당한 용매에서 나트륨 티오메톡사이드와 반응시켜 퀴놀린 설피드(I)(R3=-SR12)로 전환할 수 있다. 상기 설피드를, 2당량의 적당한 산화제, 예를 들어 선택적으로 옥손으로 추가로 산화시켜 화학식 I(R3=-SOR12)의 퀴놀린 설폭사이드를 수득할 수 있다.
당해 분야에 널리 공지된 합성 기술을 사용하여 퀴놀린의 6번 위치에서 -OR(이때, R은 알킬이다) 치환기를 R1에 대해 청구된 다른 임의의 치환기로 전환할 수 있다.
본 발명의 화합물은 시험관내에서 프로스타글란딘(prostaglandin) G/H 신타제 I 및 II(COX-I 및 COX-II), 특히 COX-II의 억제제이고, 생체내 항-염증 및 진통 특성을 모두 나타낼 것으로 기대된다. 예를 들어, 문헌[Goodman and Gilmans's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ninth Edition, McGraw Hill, New York, 1996, Chapter 27]을 참조한다. 따라서, 상기 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 포유동물, 특히 인간의 항염증제 및 진통제로서 유용하다. 이들은 류마티스성 열병, 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염과 관련된 증상, 요통 및 경부통, 월경 곤란증, 두통, 치통, 염좌, 과도긴장, 스포츠 손상, 윤활낭염, 건염, 근육염, 윤활막염, 관절염(류마티스성 관절염 및 골관절염), 통풍, 강직증, 척추염, 화상 또는 손상과 같은 증상에 기인한 열, 염증 및 통증을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들은 프로스타노이드-유도 평활성 근육 수축(예를 들어, 월경 곤란증, 조숙 분만 진통 및 천식)을 억제하고, 자가 면역 질환(예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스 및 I형 당뇨병)을 억제하는데 사용될 수 있다.
프로스타글란딘 G/H 신타제의 억제제로서, 본 발명의 화합물은 암, 특히 결장암의 예방 및 치료에도 유용할 것으로 기대된다. COX-II 유전자 발현은 인간 직장암에서 상향 조절되고 프로스타글란딘 G/H 신타제를 억제하는 약이 암의 동물 모델에 효율적인 것으로 알려져 왔다(문헌[Eberhart, C.E., et al.,Gastroenterology,107, 1183-1188, 1994] 및 [Ara, G. and Teicher, B.A.,Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids,54, 3-16, 1996] 참조). 또한, 프로스타글란딘 G/H 신타제를 억제하는 약들의 사용과 직장암 발병 위험 감소의 관계를 보여주는 역학적 증거도 있다(문헌[Heath, C. W. Jr., et. al.,Cancer,74, No. 10, 2885-8, 1994] 참조).
또한, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병을 예방하고 치료하는데도 유용할 것으로 기대된다. 프로스타글란딘 G/H 신타제의 억제제인 인도메타신(Indomethacin)은 알츠하이머 환자들의 인지 저하를 억제하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Rogers, J., et. al.,Neurology,43, 1609, 1993] 참조). 또한, 프로스타글란딘 G/H 신타제를 억제하는 약을 사용함으로써 역학적으로 알츠하이머병의 발병이 지연되었다(문헌[Breitner, J.C.S., et. al.,Neurobiology of Aging,16, No. 4,523, 1995] 및 [Neurology,44, 2073, 1994] 참조).
본 발명의 화합물의 항염증성 작용은 실시예 9에 보다 상세히 기술된 바와 같이 시험관내에서 COX-I 및 COX-II, 특히 COX-II를 억제하는 화합물의 능력을 방사성 분석 평가로 측정함으로써 평가될 수 있다. 또한, 실시예 10 및 11에서 보다 상세히 기술된 바와 같이 래트 카라게닌(rat Carrageenan Paw) 및 래트 공기-주머니(Rat Air-Pouch) 평가와 같은 생체 내 평가에 의해 평가될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 진통 작용은 실시예 12에서 기술된 바와 같이 란달-셀리토(Randall-Selitto) 평가 및 래트 관절염 통증(rat arthritis pain) 모델과 같은 생체내 평가에 의해 평가될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용의 약품에 대해 허용된 임의의 투여 방식으로 치료 효과량으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제량은 치료할 질환의 심각성, 환자의 나이 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타 요인과 같은 다수의 요인에 따라 좌우된다.
화학식 I의 화합물의 치료 효과량은 약 0.005 내지 10mg/수용체의 체중(kg)/일(day), 바람직하게는 약 0.05 내지 1mg/kg/일(day)일 수 있다. 따라서, 70kg의 사람에게 투여되는 경우 1일 투약량은 약 3.5mg 내지 400mg이 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약학 조성물로서 하기 임의의 경로에 의해 투여된다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비강내, 좌약으로서), 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 간편한 일일 투약요법에 의한 경구 투여이고, 이는 통증의 정도에 따라 조정될 수 있다. 조성물은 정제, 환, 캡슐, 반고체, 분말, 지효성 조성물, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다.
조성물의 선택은 약의 투여 방식(예를 들어, 경구 투여의 경우에는 정제, 환 또는 캡슐 형태의 조성물이 바람직하다) 및 약 물질의 생체 이용률과 같은 다양한 요인에 따라 좌우된다. 최근에는, 특히 불량한 생체 이용률을 나타내는 약품에 대하여, 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입경을 감소시킴으로써 생체 이용률을 증가시킬 수 있다는 원리를 기초로 약학 조성물이 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,107,288 호에는 활성 물질이 거대분자의 가교 매트릭스 상에 지지되고, 10 내지 1,000nm 크기의 입자를 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,145,684 호에는 약품 물질을 표면 개질제의 존재하에서 나노입자(평균 입경 400nm)로 분쇄시킨 후 액체 매질에 분산시켜 상당히 높은 생체 이용률을 나타내는 약학 조성물이 수득된다.
조성물은 일반적으로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 화학식 I의 화합물로 이루어진다. 허용가능한 부형제는 무독성의 보조 투여제이고, 화학식 I의 화합물의 치료 이점에 해로운 영향을 주지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우, 당해 분야의 숙련자에게 통상적으로 이용가능한 기체 부형제일 수 있다.
고체 약학 부형제로는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크(chalk), 실리카겔, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 무수 탈지유 등이 포함된다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 오일을 비롯한 다양한 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 호마유 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사액에 바람직한 액체 담체로는 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 포함된다.
본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키기 위해 압축 기체를 사용할수 있다. 이 목적에 적합한 불활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다.
다른 적합한 약학 부형제 및 그의 제형물은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 18th, 1990]에 기재되어 있다.
제형물중 화합물의 농도는 당해 분야의 숙련자가 이용하는 전체 범위내에서 다양할 수 있다. 전형적으로 제형물은 총 제형물을 기준으로 화학식 I의 화합물을 약 0.01 내지 99.99 중량% 포함하며, 나머지는 1종 이상의 적합한 약학 부형제로 이루어진다. 바람직하게는 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 농도로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 전형적인 약학 제형을 실시예 7에 기재하였다.
실시예 1
5-(2,4-디플루오로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 101
단계 1
POCl3(25ml)중 6-메톡시-2-(1H)-퀴놀린(1.7g, 10 mmol)의 용액을 2시간동안환류하였다. 시약을 감압하에 제거하고 생성된 검(gum)을 CH2Cl2에 용해시켰다. 용액을 수성 NaHCO3로 세척하여 잔여 산을 제거하고 MgSO4로 건조시킨 후 증발시켜 2-클로로-6-메톡시-퀴놀린을 고체로서 수득하였다.
단계 2
2-클로로-6-메톡시-퀴놀린을 DMF(30㎖)중에 용해시키고 NaSMe(3g)와 반응시켰다. 2시간동안 교반한 후 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 에테르를 MgSO4로 건조시키고 증발시켜 2-메탄설파닐-6-메톡시-퀴놀린(이전의 두 단계에 대해 80 내지 90%)을 고체로서 수득하였다.
단계 3
1:1의 MeOH/THF(100㎖)중 6-메톡시-2-메탄설파닐-퀴놀린(1.0g, 5 mmol)의 용액을 물(50㎖)중 옥손(5g)의 용액과 반응시키고 산화가 완료될 때까지 2 내지 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 증발시켜 2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린을 결정질의 백색 생성물로서 수득하였다.
단계 4
2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린(237mg, 1 mmol) 및 2,4-디플루오로벤젠티올 (296mg, 2 mmol)의 용액을 PIFA(645mg, 1.5 mmol)와 반응시키고 30분동안 교반하였다. 용액을 묽은 NaCl 용액에 붓고 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 생성된 오일을 결정화시켜5-(2,4-디플루오로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 101 을 수득하였다; ([M+H]+)=382. 수율은 전형적으로 80 내지 90%이다.
상기 단계 4에서, 2,4-디플루오로벤젠티올을 하기 벤젠티올로 대체하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득한다:
4-플루오로벤젠티올을 사용하여 5-(4-플루오로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 102 를 제공함; ([M+H]+)=364.
4-클로로벤젠티올을 사용하여 5-(4-클로로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 103 을 제공함; ([M+H]+)=380.
2-클로로벤젠티올을 사용하여 5-(2-클로로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 104 를 제공함; ([M+H]+)=380.
2-클로로-4-플루오로벤젠티올을 사용하여 5-(2-클로로-4-플루오로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 105 를 제공함; ([M+H]+)=398.
4-브로모벤젠티올을 사용하여 5-(4-브로모-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 106 을 제공함; ([M+H]+)=425.
2,4-디클로로벤젠티올을 사용하여 5-(2,4-디클로로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 107 을 제공함; ([M+H]+)=415.
2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠티올을 사용하여 2-메탄설포닐-6-메톡시-5-(2,3,4,5,6)-펜타플루오로페닐설파닐-퀴놀린 108 을 제공함; ([M+H]+)=436.
벤젠티올을 사용하여 2-메탄설포닐-6-메톡시-5-(페닐)설파닐-퀴놀린 109 를 제공함; ([M+H]+)=346.
4-메톡시벤젠티올을 사용하여 2-메탄설포닐-6-메톡시-5-(4-메톡시-페닐설파닐)-퀴놀린 110 을 제공함; ([M+H]+)=376.
2-플루오로-4-메톡시벤젠티올을 사용하여 5-(2-플루오로-4-메톡시-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 111 을 제공함; ([M+H]+)=394.
2-클로로-4-메톡시벤젠티올을 사용하여 5-(2-클로로-4-메톡시-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 112 를 제공함; ([M+H]+)=410.
2-메톡시-4-플루오로벤젠티올을 사용하여 5-(2-메톡시-4-플루오로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 113 을 제공함; ([M+H]+)=394.
2,6-디플루오로벤젠티올을 사용하여 5-(2,6-디플루오로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 114 를 제공함; ([M+H]+)=382.
실시예 2
1-(2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-1-(4-메톡시-페닐)-메타논 201
단계 1
CH2Cl2중 2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린(237mg, 1 mmol)의 용액을 2 mmol의 Br2와 반응시키고, 1일동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3및 티오황산 나트륨의 용액에 부었다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 5-브로모-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린(287mg, 91%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
단계 2
5-브로모-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린을 DMF(20㎖)중에 용해시키고 NaSCH3(3 당량)과 반응시켰다. 실온에서 1시간동안 교반한 후 혼합물을 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 결정질의 생성물인 5-브로모-6-메톡시-2-메탄설파닐-퀴놀린을 상당량의 수율로 단리시켰다.
단계 3
THF(4㎖)중 5-브로모-6-메톡시-2-메탄설파닐-퀴놀린(280mg, 1 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 펜탄중 1.5M t-BuLi(1.5㎖)과 반응시켰다. 1.5시간동안 교반한 후 p-메톡시벤즈알데히드(15 당량)를 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하였다. EtOAc 및 물중에 분배시킨 후 생성물을 실리카겔(1:3의 EtOAc/헥산)으로 크로마토그래피로 정제하여 (6-메톡시-2-메탄설파닐-퀴놀린-5-일)-(4-메톡시-페닐)메탄올(120mg, 35%)을 수득하였다.
단계 4
(6-메톡시-2-메탄설파닐-퀴놀린-5-일)-(4-메톡시-페닐)메탄올을 MeOH(5㎖)에 용해시키고, 물(5㎖) 중 옥손(1g)과 반응시켰다. 45분동안 교반한 후 물에 붓고 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 생성물인 (2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-(4-메톡시-페닐)메탄올을 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 5
(2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-(4-메톡시-페닐)메탄올을 CH2Cl2(20㎖)중에 용해시키고 셀라이트(Celite; 등록상표) 및 PCC 각각 1.5g과 반응시켰다. 2시간동안 교반한 후 PCC(1g)를 추가로 첨가하였다. 추가로 1시간 이후 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고 유기 상을 물로 세척하였다. 건조 및 증발시킨 후, 생성물인 1-(2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-1-(4-메톡시-페닐)-메타논 201 을 크로마토그래피(1:2 EtOAc/헥산)로 정제하였다. 이를 발포체(80mg, 두 단계에 대해 61%)으로서 단리하였다; ([M+H]+)=372.
상기 단계 3에서, p-메톡시벤즈알데히드를 하기 벤즈알데히드로 대체하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득한다:
2-클로로-4-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 1-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-(2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 202 를 제공함; ([M+H]+)=376.
3-클로로-2-플루오로-6-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 1-(3-클로로-2-플루오로-6-메톡시-페닐)-1-(2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 208 을 제공함; ([M+H]+)=424.
3-브로모-2,6-디플루오로-벤즈알데히드를 사용하여 1-(3-브로모-2,6-디플루오로-페닐)-1-(2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 209 를 제공함; ([M+H]+)=457.
2,6-디플루오로-벤즈알데히드를 사용하여 1-(2,6-디플루오로-페닐)-1-(2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 210 을 제공함; ([M+H]+)=378.
다른 방법으로, 단계 3의 퀴놀린 알콜을 하기 단계에 의해 합성할 수 있다.
단계 1a:
CHCl3(30㎖)중 6-메톡시퀴놀린 N-옥사이드(5.0g, 29 mmol)의 용액에 0℃에서 POCl3(5.3㎖, 57 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 14시간동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 얼음에 부었다. 30분동안 교반한 후 수성 층의 Na2CO3을 사용하여 pH를 9로 조정하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 처리하였다. HPLC(1:10 EtOAc/헥산)하여 2-클로로-6-메톡시퀴놀린(2.5g, 46%)을 백색 결정으로서 수득하였다; (M+)193(100).
단계 2a:
CH2Cl2(60㎖)중 2-클로로-6-메톡시퀴놀린(4.4g, 22 mmol)의 용액에 Br2(3.5㎖, 11g, 68 mmol)를 서서히 첨가하였다. 14시간 후 혼합물을 NaCl 및 CH2Cl2중에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 처리하였다. HPLC(1:10 EtOAc/헥산)하여 5-브로모-2-클로로-6-메톡시퀴놀린(6.1g, 99%)을 담황색 고체로서 수득하였다; (M+)273(100).
단계 3a:
DMF(70㎖)중 5-브로모-2-클로로-6-메톡시퀴놀린(6.2g, 22 mmol)의 용액을 NaSMe(1.9g, 27 mmol)과 반응시켰다. 6시간 후 혼합물을 NaCl 및 EtOAc중에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 처리하였다. HPLC(1:10 EtOAc/헥산)하여 5-브로모-6-메톡시-2-메탄설파닐퀴놀린(6.1g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다; (M+)283(100).
단계 4a:
DMF(80㎖)중 5-브로모-6-메톡시-2-메탄설파닐퀴놀린(6.1g, 21 mmol) 및 CuCN(3.7g, 41 mmol)의 혼합물을 14시간동안 150℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 2:1의 H2O/에틸렌디아민(15㎖)과 연속적으로 반응시켰다. 혼합물을 1:1의 EtOAc/헥산으로 추출하였다. 유기 층을 처리하였다. HPLC(1:8 EtOAc/헥산)로 정제하여 5-시아노-6-메톡시-2-메탄설파닐퀴놀린(4.2g, 87%)을 담황색 고체로서 수득하였다; (M+)230(100).
단계 5a:
톨루엔(30㎖)중 5-시아노-6-메톡시-2-메탄설파닐퀴놀린(3.1g, 14 mmol)의 용액을 톨루엔중 DIBAL의 1.5M 용액(14㎖, 21 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 14시간동안 30℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NaCl로 급냉시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 처리하였다. HPLC(1:8 EtOAc/헥산)로 정제하여 6-메톡시-2-메탄설파닐퀴놀린-5-카복스알데히드(1.4g, 43%)를 담황색 고체로서 수득하였다; (M+)233(100).
THF(5㎖)중 4-플루오로브로모벤젠(0.15g, 0.86 mmol)의 용액을 -78℃에서 헥산중 n-BuLi의 2.5M 용액(0.36㎖, 0.90 mmol)과 반응시켰다. 20분 후 THF(5㎖)중 화합물 6-메톡시-2-메탄설파닐퀴놀린-5-카복스알데히드(0.20g, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 추가의 30분 후 혼합물을 5시간동안 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 H2O로 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 처리하였다. HPLC(1:8 EtOAc/헥산)로 정제하여 5-(4-플루오로페닐하이드록시메타노)-6-메톡시-2-메탄설파닐퀴놀린 (0.19g, 67%)을 오일로서 수득하였다; (M+)329(100).
5-(4-플루오로페닐하이드록시메타노)-6-메톡시-2-메탄설파닐퀴놀린을 실시예 2의 단계 4 및 5에 따라 1당량의 옥손으로 산화시켜 하기 화합물을 수득하였다:
1-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메탄설피닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 211 ([M+H]+)=344.
단계 5a의 플루오로브로모벤젠을 하기 브로모벤젠으로 대체하고 1당량의 옥손으로 산화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하였다:
4-클로로브로모벤젠을 사용하여 1-(4-클로로-페닐)-1-(2-메탄설피닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 212 를 제공함; ([M+H]+)=360.
4-에톡시브로모벤젠을 사용하여 1-(4-에톡시-페닐)-1-(2-메탄설피닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 213 을 제공함; ([M+H]+)=370.
3-클로로-2-플루오로-6-메톡시벤젠을 사용하여 1-(3-클로로-2-플루오로-6-메톡시-페닐)-1-(2-메탄설피닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 214 를 제공함; ([M+H]+)=408.
5-(4-플루오로페닐하이드록시메타노)-6-메톡시-2-메탄설파닐퀴놀린을 실시예 2의 단계 4 및 5에 따라 2당량의 옥손으로 산화시켜 하기 화합물을 수득하였다:
1-(4-플루오로-페닐)-1-(2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 203 ([M+H]+)=360.
유사한 방법으로 단계 5a의 플루오로브로모벤젠을 하기 브로모벤젠으로 대체하고 2당량의 옥손으로 산화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다:
2-플루오로벤젠을 사용하여 1-(2-플루오로-페닐)-1-(2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 204 를 제공함; ([M+H]+)=360.
2,4-디플루오로브로모벤젠을 사용하여 1-(2,4-디플루오로-페닐)-1-(2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 205 를 제공함; ([M+H]+)=378.
4-에톡시브로모벤젠을 사용하여 1-(4-에톡시-페닐)-1-(2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 206 을 제공함; ([M+H]+)=386.
4-클로로브로모벤젠을 사용하여 1-(4-클로로-페닐)-1-(2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린-5-일)-메타논 207 을 제공함; ([M+H]+)=376.
실시예 3
5-(2,4-디플루오로-벤젠설피닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 301
5-(2,4-디플루오로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 101 (230mg)을 1:1:1의 MeOH/THF/H2O(9㎖)중에 용해시키고 옥손(1g)과 반응시켰다. 3시간 후, 혼합물을 CH2Cl2및 물중에 분배시켰다. 생성물을 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 5-(2,4-디플루오로-벤젠설피닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 301 (110mg)을 수득하였다; ([M+H]+)=398.
실시예 4
5-(4-플루오로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-퀴놀린-6-올 401
5-(4-플루오로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 102 (1mg)을 DMF(5㎖)중에 용해시키고 LiCl(500mg)과 반응시키고 밤새 환류하였다. 이 혼합물을 HCl 및 EtOAc중에 분배시켰다. 생성물을 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 5-(4-플루오로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-퀴놀린-6-올 401( 800mg)을 제공하였다; ([M+H]+)=350.
실시예 5
2-메탄설포닐-6-트리플루오로메탄설폰옥시-5-(4-플루오로페닐)설파닐-퀴놀린 501
5-(4-플루오로-페닐설파닐)-2-메탄설포닐-퀴놀린-6-올 401 (800mg)을 트리에틸아민(NEt3)(1㎖)가 포함된 CH2Cl2(20㎖)중에 용해시키고 빙욕 온도로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.5㎖)을 첨가하였다. 1시간 후 혼합물을 CH2Cl2및 수성 NaHCO3중에 분배시켰다. 생성물을 크로마토그래피(3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 2-메탄설포닐-6-트리플루오로메탄설폰옥시-5-(4-플루오로페닐)설파닐-퀴놀린 501 (1g)을 수득하였다; ([M+H]+)=482.
실시예 6
5-(2,4-디플루오로-벤질)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 601
질소하에 압력 튜브중의 2-메틸설폰-5-브로모-6-메톡시퀴놀린(3g, 9.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1g)의 혼합물에 THF중 0.5M 2,4-디플루오로벤질아연 브로마이드 용액(95㎖)를 첨가하였다. 압력 튜브중의 반응 혼합물을 12시간동안 65℃에서 교반하였다.
반응 혼합물을 물 및 메틸렌 클로라이드중에 분배시키고 유기 상을 물로 3회 세척하고 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 황색 결정질 물질을 에테르로 분쇄하여 5-(2,4-디플루오로-벤질)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 601 (2.8g)을 수득하였다; ([M+H]+)=364.
유사한 방법으로, 2,4-디플루오로벤질아연 브로마이드를 다른 적절한 치환된 벤질아연 브로마이드로 대체함을 제외하고는 전술된 절차에 따라 A가 CH2인 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
4-플루오로벤질아연을 사용하여 5-(4-플루오로-벤질)-2-메탄설포닐-6-메톡 시-퀴놀린 602 를 제공함; ([M+H]+)=346.
2-플루오로벤질아연을 사용하여 5-(2-플루오로-벤질)-2-메탄설포닐-6-메톡 시-퀴놀린 603 을 제공함; ([M+H]+)=346.
4-에톡시벤질아연을 사용하여 5-(4-에톡시-벤질)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 604 를 제공함; ([M+H]+)=372.
4-메틸벤질아연을 사용하여 2-메탄설포닐-6-메톡시-5-(4-메틸-벤질)-퀴놀린 605 를 제공함; ([M+H]+)=342.
4-메톡시벤질아연을 사용하여 2-메탄설포닐-6-메톡시-5-(4-메톡시-벤질)-퀴놀린 606 을 제공함; ([M+H]+)=358.
4-클로로벤질아연을 사용하여 5-(4-클로로-벤질)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 607 을 제공함; ([M+H]+)=362.
다른 방법으로, DMF(8㎖)중 (2,4-디플루오로-벤질)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 601 (363mg)을 10 mmol NaSMe과 반응시키고 30분동안 교반하였다. 이를 물 및 에테르중에 분배시켰다. 유기 상을 증발시켜 5-(2,4-디플루오로-벤질)-6-메톡시-2-메탄설파닐-퀴놀린 608 을 수득하였다; ([M+H]+)=332. 생성된 설파이드를 1:1의 MeOH/THF(10㎖)에 용해시키고 물(2㎖)중 옥손(0.5 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후 용액을 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 생성물 5-(2,4-디플루오로-벤질)-2-메탄설피닐-6-메톡시-퀴놀린 609 를 실리카겔(1:1 헥산/EtOAc) PTLC로 정제하여 생성물 255mg을 수득하였다; ([M+H]+)=348.
실시예 7
5-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 701
단계 1
2,4-디플루오로페놀(3.7g, 28.6 mmol)을 2-에톡시에탄올(40㎖)중 KOH(1.6g, 28.6 mmol)의 용액에 첨가하고 10분동안 실온에서 N2하에 교반한 후 5-브로모-6-메톡시-8-니트로퀴놀린을 첨가하였다. 혼합물을 12시간동안 환류시키고 실온에서 6시간동안 교반하고 밤새 냉장고에 보관하였다. 용매를 진공하에 제거하고 20%의EtOAc/헥산으로 용출하면서 바이오티지(Biotage) 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하였다. 생성물을 에탄올로부터 결정화하여 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-δ-니트로-퀴놀린(1.6g, 22.2%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
단계 2
THF(30㎖)중 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-δ-니트로-퀴놀린(1.36g, 4.1 mmol)의 용액에 차아인산나트륨 수용액(H2O 10㎖중 2.7g, 31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 탈기시키고 Pd/C(약 1g)와 반응시키고 실온에서 N2하에 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 1N NaOH 용액으로 세척한 후 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 제거하여 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-퀴놀린-8-일아민(0.9g, 75%)을 수득하였다.
단계 3
H2O(24㎖)중 HCl(2.4㎖)의 용액을 비점까지 가열하고 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-퀴놀린-8-일아민(2.4g, 0.008 mol)에 부은 후 가능한 많은 고체가 용해되도록 고온에서 교반하였다. 용액을 빙-염 혼합물에서 냉각시켰다. 온도가 15℃에 도달되었을 때, 진한 HCl(2.5㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 10℃에서, NaNO2(물(2㎖)중의 1.1g, 0.016 mmol)의 용액을 10분동안 적가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 10℃에서 30분동안 교반하고 빙냉된 30% H3PO4와 반응시키고 0℃에서 밤새 냉각시켰다. 실온에서 추가로 8시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 1N NaOH로중화시키고 CH2Cl2로 추출하고 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후 10 내지 20%의 EtOAc/헥산으로 용출하면서 HPLC로 정제하여 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-퀴놀린(1.5g, 66%)을 수득하였고, 이는 실온에서 결정화되었다.
단계 4
과산화수소(4㎖)가 포함된 빙초산중 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-퀴놀린의 용액을 80 내지 85℃에서 18시간동안 교반하였다. 냉각한 후 반응 혼합물을 수성 암모니아로 중화시키고 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 증발시켜 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-퀴놀린 N-옥사이드(1.3g, 68%)을 베이지색 결정질 물질로서 제공하였다.
단계 5
5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-퀴놀린 N-옥사이드(1.35g, 4.5 mmol)를 무수아세트산(5㎖)과 혼합하고 75℃에서 22시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 수성 암모니아로 중화시키고 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고 유기 추출물을 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 여과된 침전물과 합한 건조 잔류물을 최소량의 CH2Cl2에 용해시키고 10 내지 30%의 EtOAc/헥산으로 용출하면서 바이오티지 시스템으로 정제하여 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-1H-퀴놀린-2-온(0.3g, 22.2%)을 수득하였다.
단계 6
POCl3(10㎖)중 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-lH-퀴놀린-2-온 유도체(0.3g)의 용액을 1.5시간동안 환류하였다. POCl3을 진공하에 제거하고 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 교반하고 생성물을 염화 메틸렌으로 추출하고 유기 층을 MgSO4으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 순수한 백색 결정으로서 2-클로로-5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-퀴놀린(0.28g, 87.5%)을 수득하였다.
단계 7
DMF(10㎖)중 2-클로로-5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-퀴놀린(0.28g)의 용액을 NaSCH3(1당량)과 반응시키고 실온에서 30분동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물과 염화 메틸렌중에 분배하고 유기 층을 유기 층을 MgS04로 건조시키고 용매를 진공하에 증발시키고 잔류하는 DMF를 진공하에 제거하여 백색 결정으로서 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-2-메탄설파닐-퀴놀린 712 (0.25g)를 수득하였다; ([M+H]+)=34.
단계 8
메탄올(10㎖)중 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-6-메톡시-2-메탄설파닐-퀴놀린(0.25g)의 용액을 옥손 수용액(5㎖ H2O중의 1.3g)과 반응시키고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄중에 분배하고, 유기 층을 MgS04로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 고체 잔류물을 최소량의 디클로로메탄중에 용해시키고 실리카겔 플러그로 세척하여 기준선 불순물을 제거하였다. 30% EtOAc/헥산으로 용출시켜 백색 결정으로서 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린 701 (0.11g, 38%)을 수득하였다; ([M+H]+)=366.
유사하게, 전술된 절차에 따르지만, 2,4-디플루오로페놀을 기타 적당히 치환된 페놀로 치환하여 A가 CH2인 화학식 I의 추가 화합물을 제조하였다:
2-플루오로-4-메탄설포닐-페놀을 사용하여 5-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페녹시)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린, 702 를 제공함; ([M+H]+)=426;
4-플루오로페놀을 사용하여 5-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린, 703 을 제공함; ([M+H]+)=348;
2-클로로-4-메톡시-페놀을 사용하여 5-(2-클로로-4-메톡시-페녹시)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린, 704 를 제공함; ([M+H]+)=394;
4-에톡시-페놀을 사용하여 5-(4-에톡시-페녹시)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린, 705 를 제공함; ([M+H]+)=374;
페놀을 사용하여 2-메탄설포닐-6-메톡시-5-페녹시-퀴놀린, 706 을 제공함; ([M+H]+)=330;
2-플루오로-페놀을 사용하여 5-(2-플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린, 707 을 제공함; ([M+H]+)=348;
2,6-디플루오로-페놀을 사용하여 5-(2,6-디플루오로-페녹시)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린, 708 을 제공함; ([M+H]+)=366; 및
2-플루오로-6-메탄설포닐-페놀을 사용하여 5-(2-플루오로-6-메탄설포닐-페녹시)-2-메탄설포닐-6-메톡시-퀴놀린, 709 를 제공함; ([M+H]+)=426.
다른 방법으로, 전술된 절차에 따르지만, 단계 8에서의 옥손(1 당량)을 사용하여 A가 -O-이고 R3이 -SOR12인 화학식 I의 추가 화합물을 제조하였다:
5-(2,4-디플루오로-페녹시)-2-메탄설피닐-6-메톡시-퀴놀린, 710 을 제공함; ([M+H]+)=349; 및
5-(4-플루오로-페녹시)-2-메탄설피닐-6-메톡시-퀴놀린 711 을 제공함; ([M+H]+)=332.
실시예 8
화학식 I의 화합물을 포함하는 전형적인 약학 제형은 하기와 같다:
정제 제형
하기 성분을 친밀히 혼합하고 단일 스코어(scored) 정제중으로 압착하였다:
성분 정제 당 분량(mg)
본 발명의 화합물 400
옥수수 전분 50
크로스카멜로스 나트륨 25
락토스 120
스테아르산 마그네슘 5
캡슐 제형
하기 성분을 친밀히 혼합하고 딱딱한 껍질의 젤라틴 캡슐중으로 충전하였다:
성분 캡슐 당 분량(mg)
본 발명의 화합물 200
분무 건조된 락토스 148
스테아르산 마그네슘 2
현탁액 제형
하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다:
성분 양
본 발명의 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립 당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K(반데르빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)) 1.0g
착향제 0.035㎖
착색제 0.5mg
증류수 총량 100㎖가 되도록 충분히
주사용 제형
하기 성분을 혼합하고 주사용 제형을 제조하였다:
성분 양
본 발명의 화합물 0.4mg
아세트산나트륨 완충 용액(0.4M) 2.0㎖
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적당한 pH가 되도록 충분히
멸균 증류수 총량 20㎖가 되도록 충분히
실시예 9
시험관내에서 COX-I 및 COX-II의 억제
시험관내 본 발명의 화합물의 COX-I 및 COX-II 억제 활성은 문헌[J. Barnett et. al.,Biochim. Biophys. Acta,1209, 130-139, 1994]에 기재된 바와 같이 제조된, 부분 정제된 COX-I 및 COX-II 효소를 사용하여 측정되었다.
2mM EDTA 및 10% 글리세롤을 포함하는 트리스(Tris)-HCl 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7.9)으로 COX-I 및 COX-II 시료를 희석하고 2mM 페놀로 먼저 5분동안 항온 처리한 후 1μM 헤마틴으로 5분동안 추가로 항온 처리하여 재구성하였다. 2 내지 15㎕의 DMSO 또는 담체 비히클(vehicle)(대조 시료)중에 용해된 본 발명의 화합물과 함께 재구성된 COX-I 또는 COX-II 효소(125㎕)를 진탕용 수욕에서 실온에서 10분동안 미리 항온 처리하였다. 1-[14C]아라키돈산(80,000 내지 100,000 cpm/관; 20μM의 최종 농도)(25㎕)을 첨가함으로써 효소 반응을 개시하고 반응을 45초동안 추가로 계속하였다. 2N HCl(100㎕) 및 물(750㎕)을 첨가하여 반응을 종료하였다. 메탄올(2 내지 3㎖)로 미리 세척하고 증류수(5 내지 6㎖)로 평형화된 C18셉-팩(Sep-Pak) 칼럼(미국 뉴저지주 필립스버그 소재의 제이티 베이커(J.T. Baker))중에 반응 혼합물의 분취량(950㎕)을 충전하였다. 아세토니트릴/물/아세트산(50:50:0.1, 용량%)(3㎖)을 사용하여 정량적으로 산소화 생성물을 용출시키고 용출액의 방사능을 섬광 계수기로 측정하였다. 본 발명의 화합물은 COX-II에 대한분석에서 활성이 있었다.
본 발명의 몇몇 예시적인 화합물의 COX 억제 활성(IC50으로 표현, COX 효소를 50% 억제하는 농도를 평가)은 하기 표와 같다:
실시예 10
항-염증 활성
문헌[Winter C. A. et al., "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs",Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,111, 544-547, 1962]에 기재된 방법의 변형을 사용하여 카라게닌-유도된 래트의 발 부종의 억제를 측정함으로써 본 발명의 화합물의 항-염증 활성을 측정하였다. 이러한 분석은 대부분의 NSAID의 항-염증 활성에 대한 초기 생체내 선별로서 사용되었고 인간 효능의 전조가 되는 것으로 간주된다. 간단히 말해, 0.9% 염화나트륨, 0.5% 나트륨 카복시메틸-셀룰로스, 0.4% 폴리소르베이트 80, 0.9% 벤질 알콜 및 97.3% 증류수를 포함하는 수성 비히클중의 용액 또는 현탁액으로 제조된 1㎖의 부피로 시험 물질을 암컷 래트에게 경구 투여하였다. 대조구 래트에게 비히클을 단독으로 투여하였다. 1시간 후 0.9% 식염수중 카라게닌(시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.), 람다 타입(Lambda Type) IV)의 0.5% 용액(0.05㎖)을 오른쪽 뒷발의 발바닥 아래 부분에 주사하였다. 3시간 후 이산화탄소의 대기하에 래트를 안락사 시키고, 타트소(tatso)-다리 관절에서 절단하여 뒷발을 제거하고, 그리고 왼발 및 오른발의 중량을 쟀다. 각각의 동물에서 왼발에 비하여 오른발의 중량이 증가하였고 평균 증가는 각각의 군에 대하여 계산되었다. 시험 물질의 항-염증 활성은 비히클 투여된 대조군에 대한 시험군의 뒷발 중량 증가의 억제 백분율로서 표현된다.
본 발명의 화합물은 상기 분석에서 활성이 있었다.
실시예 11
생체내 아이코사노이드 합성의 억제
문헌[Futaki, M., et al., "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation",J. Pharni. Pharmacol.,45, 753-755, 1993] 및 [Masferrer, J. L., et al., "Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2in vivois Antiflammatory and Nonulcerogenic",Proc. Nad. Acad. Sci. USA.,91, 3228-3232, 1994]에 기재된 방법의 변형을 사용하여 래트에서 카라게닌-유도된 염증(공기 주머니 모델)에 의해 염증 조직에서 아이코사노이드(프로스타글란딘 E2)를 억제하는 본 발명의 화합물의 생체내 활성을 측정하였다. 간단히 말해, 60:40의 CO2:O2혼합물을 사용하여 수컷 래트를 마취한 후 무균 조건하에 등 중앙부에서 멸균 공기(20㎖)를 피하 주입하였다. 상기 멸균 공기를 주입하면 피하에 "공기 주머니"가 형성된다. 다음 날, 동일한 기술을 사용하여 이미 형성된 주머니중에 멸균 공기(10㎖)를 추가로 주입하였다. 0.9% 염화나트륨, 0.5% 나트륨 카복시메틸-셀룰로스, 0.4% 폴리소르베이트 80, 0.9% 벤질 알콜 및 97.3% 물을 포함하는 수성 비히클중의 용액 또는 현탁액으로서 체중 100g 당 1㎖의 부피로 시험 물질을 경구 투여하였다. 대조구 래트에게 비히클을 단독으로 투여하였다. 30분 후 카라게닌(시그마, 람다 타입 IV)의 0.5% 용액(5㎖)을 공기 주무니중에 주입하였다. 화합물 투여 3 또는 6시간 후 래트를 안락사 시켰다. 0.9% 멸균 식염수중의 인도메타신(10 ㎍/ℓ) 및 5.4mM EDTA를 포함하는 용액(10㎖)을 공기 주머니중에 주입하고, 공기 주머니를 절단하여 개봉하고, 삼출물을 수거하였다. 전체 삼출물 부피를 기록하고, 제조업자의 지시에 따라 ELISA(타이터자임(Titerzyme; 등록상표), 미국 매사추세츠주 소재의 퍼셉티브 다이어그노스틱스) 및 TxB2(미국 매사추세츠주 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어 리서치, 카탈로그 제 NEK-037 호) 방사 면역 분석법에 의해 PGE2및 6-케토 PGF1에 대하여 시료를 분석하였다.
각각의 군에 대하여 PGE2의 평균 농도를 계산하였다. 시험 물질의 항-염증 활성은 대조군에 대한 시험군의 PGE2형성의 억제 백분율로서 표현된다.
본 발명의 화합물은 상기 분석에서 활성이 있었다.
실시예 12
진통 활성
문헌[Randall, L. O., and Selitto, J. J., "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue",Arch. Int. Pharmacodyn., CXI,4, 409, 1957] 및 [Gans, et. al., "Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor",J. Pharmcol. Exp. Ther.,254, No. 1, 180, 1990]에 기재된 방법의 변형을 사용하여 본 발명의 화합물의 진통 활성을 측정할 수 있다. 상기 분석에서, 탈이온수(시그마, 미국 세인트루이스 소재)중의 20% 맥주 효모 (0.1㎖)를 왼쪽 뒷발의 발바닥 아래 부분에서 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트에게 주사하였다. 2시간 후 0.9% 염화나트륨, 0.5% 나트륨 카복시메틸-셀룰로스, 0.4% 폴리소르베이트 80, 0.9% 벤질 알콜 및 97.3% 물을 포함하는 수성 비히클중의 용액 또는 현탁액으로서 체중 100g 당 1㎖의 부피로 시험 물질을 경구 투여하였다. 대조구 래트에게 비히클을 단독으로 투여하였다. 1시간 후 바실 아날제시-미터(Basile Analgesy-Meter)(이탈리아 소재의 우고 바이올로지컬 리서치 어패러투스(Ugo Biological Research Apparatus), 모델 # 7200)상에 뒷발을 올려놓고 래트의 뒷발 등에 기계적인 힘을 적용하였다. 본 발명의 화합물은 이러한 분석에서 활성이 있었다.
또한, 문헌[Winter C. A. and Nuss, G.W., "Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs",Arthritis Rheum.,9, 394-403, 1966] 및 [Winter, C. A., Kling P. J., Tocco, D. J., and Tanabe, K.,"Analgesic activity of Diflunisal [MK-647; 5-(2,4-Difluorophenyl)salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant",J. Pharmacol. Exp. Ther,211, 678-685, 1979]에 기재된 바와 같이, 래트의 보조제-유도된 관절염 통증 모델을 사용하여 본 발명의 진통 활성을 측정할 수 있고, 염증 발목 관절을 압착하거나 굽힌 후 동물의 음성 반응으로 통증을 평가하였다.
전술된 발명은 명확한 이해를 목적으로 예시 및 실시예에 의해 더욱 상세히 기재되었다. 첨부된 청구의 범위내에서 변형 및 개질이 이루어질 수 있음은 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 명세서는 예시하기 위함이지 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 명세서와 관련하여 결정되지 아니하며, 청구의 범위에 부여된 모든 동등물의 범주에 따라 하기 첨부된 청구의 범위와 관련하여 결정되어야 한다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허원 및 공개문헌은 마치 각각의 개별 특허, 특허원 및 공개문헌이 개별적으로 나타내는 바와 동일한 정도까지 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 인용된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I로 표시된 화합물의 군에서 선택되는 화합물, 또는 그의 전구약물, 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A는 -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -C=NOR4, -NR5-, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    R4는 수소 또는 알킬이고;
    R5는 수소, 알킬 또는 아실이고;
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 할로알킬옥시, 하이드록시알킬옥시, 알콕시알킬옥시, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬설파닐, 사이클로알킬알킬설파닐, 하이드록시, 할로겐, 시아노, -NR9R10, -OCONR9R10또는 -OSO2R11이고,
    R9및 R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고;
    R11은 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬이고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 할로알킬, 헤테로알킬, 알킬설파닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 니트로, 시아노 또는 -NR9R10이고;
    R3은 -SR12, -SOR12, -SO2R12또는 -SO2NR13R14이고;
    R12는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬, 카복시알킬 또는 알콕시카보닐알킬이고;
    R13은 수소 또는 알킬이고 R14는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나, 또는 R13및 R14는 이들이 결합된 질소원자와 함께 헤테로사이클로아미노 기를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 -S-, -C(O)-, -CH2- 또는 -O-인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로겐 또는 시아노이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 -SR12, -SOR12또는 -SO2R12이고, R12가 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 치환되지 않은 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 4-치환된 페닐 또는 2-치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 이치환된 페닐인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 페닐 고리의 1 내지 5개의 위치에서 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    페닐의 치환기 또는 치환기들이 플루오로, 클로로, 브로모, 에톡시 및 메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 화합물.
  9. 하기 화학식 B의 화합물을 화학식 ArSH의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I에서 A가 -S-인 하기 화학식 A의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식들에서,
    Ar, R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R3은 -SR12, -SOR12또는 -SO2R12이고;
    R12는 알킬이다.
  10. 하기 화학식 D의 화합물을 산화제와 반응시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I에서 A가 -C(O)-인 하기 화학식 C의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식들에서,
    Ar, R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R3은 -SR12, -SOR12또는 -SO2R12이고;
    R12는 알킬이다.
  11. 하기 화학식 F의 화합물을 화학식 NaSR12의 화합물과 반응시킨 후 선택적으로 산화시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 하기 화학식 E의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식들에서,
    Ar, R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    A는 -NR5- 또는 -O-이고;
    R5는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    L은 이탈기이고;
    R3은 -SR12, -SOR12또는 -SO2R12이고;
    R12는 알킬이다.
  12. 하기 화학식 H의 화합물을 금속 벤질 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I에서 A가 -CH2-인 하기 화학식 G의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식들에서,
    Ar, R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R3은 -SO2R12이고;
    R12는 알킬이고;
    X는 할로겐이다.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 치료 효과량의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    근육염, 윤활막염, 관절염(류마티스성 관절염 및 골관절염), 통풍, 요통, 치통, 스포츠 손상, 염좌, 과도긴장, 두통, 건염, 강직증, 척추염 및 윤활낭염으로 구성된 군에서 선택된 염증성 질환을 치료하기 위한 약제.
  15. 선택적인 COX-II 억제제를 투여하여 치료할 수 있는 포유동물의 질환을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제 15 항에 있어서,
    질환이 근육염, 윤활막염, 관절염(류마티스성 관절염 및 골관절염), 통풍, 요통, 치통, 스포츠 손상, 염좌, 과도긴장, 두통, 건염, 강직증, 척추염 및 윤활낭염으로 구성된 군에서 선택된 염증성 질환인 용도.
  17. 제 15 항에 있어서,
    질환이 월경 곤란증 또는 조숙 분만 진통인 용도.
  18. 제 15 항에 있어서,
    질환이 알츠하이머병인 용도.
  19. 선택적인 COX-II 억제제를 투여하여 치료할 수 있는 포유동물의 질환을 치료하기위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 특히 신규한 화합물, 중간체, 약제, 용도 및 제조 방법에 관련하여 전술된 바와 같은 발명.
KR10-2003-7001942A 2000-08-09 2001-08-01 항-염증제로서의 퀴놀린 유도체 KR20030027016A (ko)

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