MXPA03001178A

MXPA03001178A - Derivados de quinolina como agentes anti-inflamatorios.

Info

Publication number: MXPA03001178A
Application number: MXPA03001178A
Authority: MX
Inventors: David Bernard Smith
Original assignee: F Hoffmannla Roche Ag; Hoffmann La Roche
Priority date: 2000-08-09
Filing date: 2001-08-01
Publication date: 2003-06-30
Also published as: CA2418832A1; ZA200300847B; ES2290161T3; CN1199950C; US20060084677A1; JP2004505951A; AR033554A1; DE60129445T2; AU2001277560A1; KR20030027016A; EP1313707A1; EP1313707B1; US7186840B2; BR0113175A; US20020082276A1; US7049325B2; ATE367379T1; WO2002012192A1; CN1466575A; JP3930428B2

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de quinolina de Fórmula I:(ver fórmula) donde A, R1, R2 y R3 tienen el valor dado en la memoria. Los compuestos sonútiles como inhibidores de COX-II y, por lo tanto, pueden ser utilizados para el tratamiento de una enfermedad tratable a través de la administración de un inhibidor de COX-II selectivo, como ser una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmu

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA COMO AGENTES ANTI -INFLAMATORIOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a derivados de quino lina que inhiben ia ciclo-oxigenasa-II- (COX-II ) y tienen una actividad anti-inflamatoria y analgésica, un medicamento que los contiene, su uso para el tratamiento de enfermedades mediadas por COX-II, como ser una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autc-inmune, y métodos para la preparación de estos compuestos. Antecedentes de la Invención Las drogas anti-inflamatorias no esferoidales (NSAIDs), tienen el problema de causar efectos colaterales serios como ser toxicidad en ríñones o tracto gastrointestinal. Las NSAIDs inhiben la actividad de la ciclo-oxigenasa (COX) , que es na enzima que interviene en la síntesis de prostaglandina G/H, que resulta en la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas no solamente en el loci inflamatorio pero también en el estómago y en el riñon. Se ha descubierto que la COX tiene dos formas: COX-I y COX-II (Cell, 83, 345, (1995) ) . La COX-I se expresa en células normales y controla la función de estómago y riñon, mientras que la COX-II es inducida por mitógenos o citocinas en sitios inflamatorios donde se produce la inflamación y otras inmuno-reacciones (J. Biol. Che ., 271, 33157 (1996) ) .

REF. : 144971 Para evitar la toxicidad de las NSAIDs debido a la inhibición de COX-I coexistente, se han investigado inhibidores selectivos de COX-II. Los inhibidores selectivos de COX-II tienen una acción anti-inflamatoria, una acción aliviadora de dolor, y/o una acción anti-pirética; con menos efectos laterales tales como hemorragia en el tracto gastrointestinal. Los inhibidores de COX-II pueden mostrar una actividad anti-cancerigena, y bajan la inducción del asma en pacientes asmáticos sensibles a NSAIDs convencionales. Estos inhibidores selectivos de COX-II también pueden ser utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y osteoporosis en mujeres, con posterioridad a la menopausia. La Patente estadounidense N' 6.077.850 (G. D. Searle) presenta derivados de 1 , 2-dihidroquinolina para ser utilizados en el tratamiento de trastornos mediados con COX-II. La Patente estadounidense N: 5.962.531 (Syntex USA, Incorporated) presenta derivados de 5-aroilnaftaleno como agentes anti^inflamatorios . La Patente estadounidense N° 5.221.677 (Imperial Chemical Industries PLC) presenta derivados de quinolina o isoquinolina como inhibidores de 5-lipoxigenasa . Descripción de la Invención En un primer aspecto, esta invención provee compuestos representados por la Fórmula I: donde : A es un -CH:-, -CH(OH)-, -C(0)-, -C=NOR^ , -NRE- -0-, -S-, -S(0), o -S(0)2-donde : R" es hidrógeno o alquilo y R5 es hidrógeno, alquilo, o acilo ; Ar está opcionalmente sustituido por fenilo; R* es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo-alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo/ alcoxi, alqueniloxi, cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , haloalquiloxi , hidroxialquiloxi , alcoxialquiloxi, alquil-sulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, cicloalquil-sulfanilo, cicloalquilalquilsulfañilo, hidroxi, halógeno, ciano, -NR9R~ ' , -OCONR9R10, u -0S0-R11 donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, o acilo; y R11 es alquilo, cicloalquilo, o haloalquilo; R* es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano o -NR9R10 donde R3 y Ril son de la forma descrita con anterioridad, R3 es -SR12, -SOR12, -S02R2, o -S02 R13R14 donde: R12 es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, carboxialquilo, o alcoxicarbonilalquilo; - RlJ es hidrógeno o alquilo, y - R14 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminoalquilo, arilo, o aralquilo; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloamino ; y profármacos, isómeros individuales, mezclas de isómeros, y sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos. Asimismo, dentro de los compuestos definidos con anterioridad, [a los que se hará referencia a continuación como (i)], se prefieren los siguientes compuestos: (ii) El compuesto de (i), donde A es -S- . (iii) El compuesto de (ii), donde Rx es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; R2 es hidrógeno o metilo; y R3 es -SR12-, -SOR12 o -SO2R12 donde R12 es alquilo. (iv) El compuesto de (iii), donde Ar es fenilo insustituido . (v) El compuesto de (iii) , donde Ar es 4-fenilo sustituido o 2-fenilo sustituido. (vi) El compuesto de (iii) , donde Ar es a fenilo di-sustituido. (vii) El compuesto de (iii), donde Ar es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxí . (viii) El compuesto de (i), donde A es -C(0)-. (ix) El compuesto de (viii), donde R* es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; R2 es hidrógeno o metilo; y RJ es -SR1:-, -SORl¿ o SOzR12 donde R12 es alquilo. (x) El compuesto de (ix) , donde Ar es fenilo insustituido . (xi) El compuesto de (ix) , donde Ar es 4-fenilo sustituido o 2-fenilo sustituido. (xii) El compuesto de (ix) , donde Ar es un fenilo disustituido . (xiii) El compuesto de (ix) , donde Ar es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un sustituyente o sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxi. (xiv) El compuesto de (i), donde A es -CH;- . (xv) El compuesto de (xiv) , donde R1 es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; R' es hidrógeno o metilo; y R2 es -SR1:, -S0R1: o -SO;R12 donde R12 es alquilo. (xvi) El compuesto de ( v) , donde Ar es fenilo insustituido . (xvii) El compuesto de ( v) , donde Ar es 4-fenilo sustituido o 2-fenilo sustituido. (xviii) El compuesto de ( v) , donde Ar es un fenilo disustituido . (xix) El compuesto de (xv) , donde Ar es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un sustituyente o sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxi. (xx) El compuesto de (i), donde A es -0- . (xxi) El compuesto de ( x) , donde R~ es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; R" es hidrógeno o metilo; y R3 es -SR", -SOR1 c -SOzR"-1 donde R12 es alquilo. (xxii) El compuesto de (xxi), donde Ar es fenilo insustituidc . (xxiii) El compuesto de (xxi), donde Ar es 4-fenilo sustituido o 2-fenilo sustituido. (xxiv) El compuesto de (xxi) , donde Ar es un fenilo disustituido . (xxv) El compuesto de (xxi), donde Ar es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un sustituyente o sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi, metoxi. (xxvi) El compuesto de (i), donde A es -S-, -C(O)-, -CH;- o -0-. (xxvii) El compuesto de (i) o (xxvi) , donde R1 es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; "1 es hidrógeno o metilo; y FT es -SR1:, -SOR12- o -S02R" donde R" es alquilo. (xxviii) El compuesto de uno o (i), (xxvi) y (xxvii), donde Ar es fenilo insustituido . (xxix) El compuesto de uno cualquiera de (i), (xxvi) y (xxvii) , donde Ar es 4-fenilo sustituido o 2-fenilo sustituido . (xxx) El compuesto de uno cualquiera de (i), (xxvi) y (xxvii), donde Ar es un fenilo di-sustituido . (xxxi) El compuesto de uno cualquiera de (i), (xxvi) y (xxvii) , donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una a cinco posiciones del anillo de fenilo. (xxxii) El compuesto de uno cualquiera de (xxix) a (xxxi), donde el sustituyente o los sustituyentes del fenilo son independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxi. En un segundo aspecto, esta invención provee un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula l o su sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero tratable mediante la administración de un inhibidor de COX-II selectivo, como ser una enfermedad inflamatoria seleccionada entre miositis, sinovitis, artritis (artritis reumatoidea y osteoartritis ) , gota, dolor de espalda, dolor de muelas, lesiones producidas por la práctica de deportes, esguinces, distensiones, cefalea, tendinitis, anquilosis, espondilitis y bursitis; enfermedades auto-inmunes ; dismenorrea, trabajo de parto prematuro; y Alzheimer. En un tercer aspecto, esta invención provee procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula I . A menos que se establezca lo contrario, los siguientes términos utilizados en la memoria y en las reivindicaciones, tienen los significados dados a continuación: "Acilo" significa el grupo -C(0)R', donde R ' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo, fenilo o fenilalquilo, donde el grupo fenilo puede ser opcionalmente sustituido. "Alquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal saturado de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado saturado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, tert-butilo, pentilo, y similares. "Alquileno" significa un radical de hidrocarburo divalente lineal saturado de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo divalente ramificado saturado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno, y similares. "Alquenilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un enlace doble, por ejemplo, etenilo, propenilo, y similares. "Alquinilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un enlace triple, por ejemplo, etinilo, propinilo, y similares. "Alcoxi", "ariloxi", "aralquiloxi", "alqueniloxi", "cicloalquiloxi", "cicloalquilalquiloxi", "haloalquiloxi", "hidroxialquiloxi", "alcoxialquiloxi" o "heteroaralquiloxi" significa un radical -0R donde R es un alquilo, arilo, aralquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo , alcoxialquilo o heteroaralquilo respectivamente, de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo, metoxi, fenoxi, benciloxi, eteniloxi, ciclohexiloxi, ciclohexilmetiloxi , clorometiloxi, hidroximetiloxi, metoxietiloxi , pirídin-2-ilmetiloxi, y similares. "Alquilsulfañil" significa un radical -SR donde R es hidrógeno o alquilo, de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo, metanosulfañilo, etanosulfañilo, y similares. "Cicloalquilsulfa ilo" o "cicloalquilalquilsulfañilo" significa un radical -SR donde R es cicloalquilo o cicloalquilalquilo respectivamente, de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo, ciclohexanosulfañilo, ciclohexilmetanosulfañilo y similares. "Alquilsulfinilo" es un radical -SOR donde R es alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo metanosulfinilo, etanosulfinilo y similares. "Alquilsulfonilo" es un radical -S02R donde R es alquilo de acuerdo con lo descrito en la presente, por ejemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo y similares. "Alcoxicarbonilalquil" significa un radical RaC(0)Rb donde Ra es un grupo alquileno de acuerdo con lo definido con anterioridad y Rc: es un grupo alcoxi de acuerdo con lo definido con anterioridad, por ejemplo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilbutilo y similares. "Arilo" significa un radical aromático monovalente monocíclico o bicíclico de 6 a 10 átomos de anillo que es independientemente sustituido con uno a cinco sustituyentes , preferentemente, uno, dos, o tres sustituyentes, seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, alquilamino, dialqui lamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo) , - (CR' R" ) r-COOR (donde n es un número entero comprendido entre O y 5, R' y R" son, independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, fenilo o fenilalquilo ) o -(CR'R")n-CONRaRb (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R" son, independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rfc son, independientemente de cada uno, hidrógeno, alquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . Más específicamente, el término arilo incluye, sin limitarse, fenilo, bifenilo, 1-naftilo, y 2~naftilo y los derivados de los mismos. "Aralquilo" significa un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rc' es un grupo arilo de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3- ( 3-clorofenil ) -2-metilpentilo y similares. "Fenilalquilo" significa un radical -RBRL donde Ra es un grupo alquileno de acuerdo con lo definido en la presente, y R" es un grupo fenilo, por ejemplo, bencilo, feniletilo y similares . "Aralquenilo" significa un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquenileno y R es un grupo arilo de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo, 3-fenil-2-propenilo y similares . "Cicloalquilo" significa un radical de hidrocarburo ciclico monovalente saturado de tres a siete carbonos de anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos, o tres sustituyentes, seleccionados entre alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, o -C(0)R (donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxi, alcoxi, o fenilo opcionalmente sustituido) . Más especificamente, el término cicloalquilo incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, 2-carboxaminociclohexilo, 2-dimetil-amino-carbonil-ciclohexilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un radical -RaRb donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo cicloalquilo de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo, 3-ciclohexil-2-metilpropilo y similares. "Haloalquilo" significa alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, sustituido con uno o más, preferentemente, uno a tres átomos de halógeno iguales o diferentes, y además, incluye aquellos grupos alquilo tales como perfluoroalquilo donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor, por ejemplo, -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CC1:, y similares. "Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluoro o cloro. "Heteroalquilo" significa un radical de alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, con uno, dos o tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre -0Ra, -NRDR , y -S(0)nRd (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 2) , teniendo en cuenta que el punto de unión del radical de heteroalquilo es a través de un átomo de carbono del radical de heteroalquilo. Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi-carboniio, ariloxicarbonilo, carboxamido, o mono- o di-alquilcarbamoilo . RD es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo. Rc es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbomlo, ariloxicarbonilo, carboxamido, mono- o di-alquilcarbamoiio o alquilsulfonilo, R^ es hidrógeno (cada vez que n sea 0) , alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, o hidroxialquilo . Entre los ejemplos representativos se incluyen, por ejemplo, 2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 2-metoxietilo, benciloximetilo, 2-metanosulfonil-etilo . "Hidroxialquilo" significa un radical de alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, sustituido con uno o más, preferentemente, uno, dos o tres, grupos hidroxi, cada vez que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Entre los ejemplos representativos se incluyen, sin limitarse, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxi-propilo, l-hidroximetil-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, l-hidroximetil-2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-hidroximetil-3-hidroxipropilO/ preferentemente 2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxipropilo y l-hidroximetil-2-hidroxietilo . En consecuencia, de la forma utilizada en la presente, el término "hidroxialquilo" es utilizado para definir un subgrupo de grupos heteroalquilo.

"Alcoxialquilo" significa un radical de alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, sustituido con uno o más grupos alcoxi, preferentemente uno, dos o tres grupos alccxi de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo, metoxietilo, metoxipropilo y similares. "Fenilo opcionalmente sustituido" significa un anillo de fenilo que es opcionalmente sustituido independientemente con uno a cinco sustituyentes, preferentemente, uno a cuatro sustituyentes, más preferentemente, uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, aciiamino, monoalquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo, fenilalquilo, - (CR' R") n~COOR (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenil-alquilo) , - (CR' R") nC0NR8RB (donde número entero comprendido entre 0 y 5, R' y R son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rc son, independientemente de cada uno, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -S(0)nR donde n es un numero entero comprendido entre 0 y 2 y R es alquilo) . Sustituyentes preferibles son halógeno, alcoxi o -S(0)nR donde n es un número entero comprendido entre 0 y 2, y R es alquilo), y sustituyentes más preferibles son halógeno o alcoxi. Entre los ejemplos representativos de "Fenilo opcionalmente sustituido" se incluyen, sin limitarse, fenilo insustituido, fenilo mono-sustituido con flúor, cloro o metoxi en la posición 2 o 4 del anillo de fenilo, fenilo dí-sustituido con flúor, cloro o metoxi o una combinación de los mismos, en las posiciones 2 y 4, o 2 y 6, del anillo de fenilo. "Aminoalquilo" significa un radical de alquilo de acuerdo con le definido en la presente, sustituido con uno o más grupos amino, preferentemente, uno, dos o tres grupos amino, más preferentemente, un grupo amino, por ejemplo, aminometilo, ammoetilo, 2-aminopropilo y similares. "Mono- o di-alquilaminoalquilo" significa un radical -NHR o -NRR' respectivamente, donde R y R' son independientemente alquilo de acuerdo con lo definido en la presente, por ejemplo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, etilmetilaminoetilo y similares .

"Carboxilalquilo" significa un radical de alquilo sustituido con uno o más grupos carboxilo, preferentemente uno, dos o tres grupos carboxilo, más preferentemente, un grupo carboxilo, cada vez que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo carboxilo. Entre los ejemplos representativos se incluyen, sin limitarse, carboxilo-metilo, carboxilo-etilo, 2-carboxilo-propilo . "Heterocicloamino" significa un grupo cíclico monovalente saturado de 4 a 8 átomos de anillo, donde al menos un átomo del anillo es N y opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos de anillo adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en N, 0 o S(0)n (donde n es un número entero comprendido entre 0 y 2), siendo el resto de los átomos, C. Entre los ejemplos representativos se incluyen, sin' limitarse, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperacino . "Grupo de partida" tiene el significado convencionalmente asociado con el mismo en química orgánica sintética, es decir, átomo o grupo capaz de ser reemplazado por un nucleófilo e incluye halógeno (como ser cloro, bromo, yodo) , alcanosulfoniloxi, arensulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi) , arilcarboniloxi , mesiloxí, tosiloxi, trifluorometansulfoniloxi , ariloxi (por ejemplo, 2,4-dinitro-fenoxi), metoxi, N, O-dimetilhidroxil-amino y similares. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil para la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no indeseable biológicamente ni de otra forma, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario asi como también, para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" de la forma utilizada en la memoria y reivindicaciones, incluye tanto uno como más de uno de los excipientes. "Sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto madre. Dichas sales incluyen: ( 1 ) sales de adición de ácido, formadas por ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas por ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentano-propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succinico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- ( -hidroxíbenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 , 2-etan-disulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido benzensulfónico , ácido 4-clorobenzensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido camfor-sulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-eno-l-carboxilico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido t-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón acidico presente en el compuesto madre es reemplazado por un ión de metal, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión de tierra alcalina, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica como ser etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. "Profármacos" significa cualquier compuesto que libera una droga madre activa de acuerdo con la Fórmula I in vivo cuando un profármaco tal es administrado a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de Fórmula I son preparados mediante la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de Fórmula I de manera tal que las modificaciones puedan ser segmentadas in vivo para liberar el compuesto madre. Los profármacos incluyen compuestos de Fórmula I donde un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo en un compuesto de Fórmula I está ligado a cualquier grupo que pueda ser segmentado in vivo para regenerar el grupo libre hidroxilo, amino, o sulfhidrilo, respectivamente. Entre los ejemplos de profármacos se incluyen, sin limitarse, ésteres (por ejemplo, derivados de benzoato, acetato y formato), carbamatos (por ejemplo, N, N-dimetil-aminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi en compuestos de Fórmula I y similares . "Grupo de protección" hace referencia a un agrupamiento de átomos que cuando están unidos a un grupo reactivo en una molécula, enmascara, reduce o evita esa reactividad. En T.W. Greene y P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2da edición, 1991) y Harrison y Harrison y colaboradores, Compendium of Synthetic Organic Methods , Vols. 1-8 (John Wiley & Sons. 1971-1996) pueden encontrarse ejemplos de grupos de protección. Entre los grupos de protección de amino representativos, se incluyen: formilo, acetilo, tri fluoroacetilo, benzilo, benziloxicarbonilo (CBZ), tert-butoxicarbomlo (Boc) , trimetilsililo (TMS), 2-trimetil-silil-etansulfonilo (SES) , grupos tritilo y tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluoronilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitroveratriloxicarbonilo (NVOC) y similares. Entre los grupos de protección hidroxi representativos se incluyen aquellos donde el grupo hidroxi es ya sea acilatado o alquilatado, como ser bencil- y tritil-éteres asi como también alquil-éteres, tetrahidropiranil-éteres , trialquilsilil-éteres y allil-éteres . "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) la prevención de la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede ser expuesto o estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad, (2) la inhibición de la enfermedad, es decir, el detenimiento o la reducción del desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o (3) el alivio de la enfermedad, es decir, producir la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos. "Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se la administre a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para que efectúe dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará de acuerdo con el -compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad el peso, etcétera del mamífero a tratarse. "Opcional" u "opcionalmente", en las definiciones anteriores, significa que puede producirse el caso o circunstancia descrita con posterioridad, pero no necesariamente, y que la descripción incluye instancias donde el caso o la circunstancia se produce, e instancias donde no. Por ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente mono- o di-sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, pero no necesariamente/ y la descripción incluye situaciones donde el grupo heterociclo es mono- o di-sustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo heterociclo no es sustituido con el grupo alquilo . Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en naturaleza o secuencia de enlaces de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio, son denominados "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio son denominados "estero-isómeros". Los esteroisómeros que no son imágenes en espejo entre si, son denominados "diaesteroisómeros" y aquellos que son imágenes es espejo no superponibles entre si son denominados "enantiómeros" . Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, ligado a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y es descrito por las reglas de secuencias R y S de Cahn, Ingold y Prelog, (Cahn y colaboradores Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 385; (1966) errata 511; Cahn y colaboradores Angew. Chem., 78, 413; (1966) Cahn e Ingold J. Chem. Soc. (Londres), 612; (1951) Cahn y colaboradores Experientia, 12, 81; (1956), Cahn, J. Chem. Educ. f 41, 116, (1964)) o por la forma en que la molécula rota el plano de luz polarizada y se designa como dextro-rotativo o levo-rotativo (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente) . Un compuesto quiral puede existir ya sea como un enantiómero individual o como una mezcla del mismo. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros es denominada una "mezcla racémica". Los compuestos de esta invención pueden existir en forma esteroisomérica si poseen uno o más centros asimétricos o un enlace doble con sustitución asimétrica y, por lo tanto, pueden ser producidos como esteroisómeros individuales o como mezclas. A menos que se indique lo contrario, la descripción pretende incluir esteroisómeros individuales asi como también, mezclas. Los métodos para determinar la esteroquimica y la separación de esteroisómeros, resultan conocidos en el arte (ver el análisis del Capitulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ta edición, J. March, John wiley & Sons, Nueva York, 1992) . En toda la solicitud, se utilizan las siguientes abreviaturas (siglas en Ingléscon los siguientes significados : DIBAL Dilsobutilaluminio hidruro DMF N, N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EtOAc Etil-acetato H PA Triamida hexametilfosfórica CLAR Cromatografía liquida a alta presión MCPBA Acido m-cloroperbenzoico MHz Megahertz MS Espectro de masas NMR Resonancia magnética nuclear O ONE® Potasio-peroximonosulfato PCC Piridinio-clorocromato PIFA Bis (trifluoroacetoxi) yodobenzeno FA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de película delgada La denominación y numeración de los compuestos en esta invención son ilustradas de la siguiente manera: ¦ Fórmula I Por lo general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en AUTONOM© v 4.0, un sistema computerizado del Belstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática IUPAC. Los compuestos de Fórmula I donde R:, R , R3, A y Ar son los definidos a continuación: n.

Cpd R1 R: R- A Ax EM. N° [?+?G 102 Metoxi H Metanosulfonil -s- 4-fluorofenil 364 103 Metoxi H Metanosulfonil -S- 4-clorofenil 380 104 Metoxi H Me anosulfonil -5- 2-clorofenil 380 101 Metoxi H Metanosulfonil -s- 2, -difluoro- 382 fenil 105 Metoxi H Metanosulfonil -S- 2-cloro-4- 398 fluorofenil 106 Metoxi H Metanosulfonil -S- 4-bromofenil 425 107 Metoxi H Metanosulfonil -s- 2 , 4-dicloro- 415 fenil 202 Metoxi H Metanosulfonil -s- 2-clorofenil 376 201 Metoxi H Metanosulfonil -c (0)- 4-metoxifenil 372 301 Metoxi H Metanosulfonil -C(O)- 2 , 4-difluoro- 398 fenil 110 Metoxi H Metanosulfonil -s (0)- -metoxifenil 376 108 Metoxi H Metanosulfonil -s- 2,3,4,5,6- 436 penta luoro- fenil 109 Metoxi H Metanosulfonil -s- Fenil 346 401 Hídroxi H Metanosulfonil -s- 4-fluorofenil 350 501 CF,SO_-0- H Metanosulfonil *s- 4-fluorofenil 482 111 Metoxi H Metanosulfonil -S- 2-fluoro-4- 394 metoxifenil 112 Metoxi H Metanosulfonil -s- 2-cloro-4- 410 metoxifenil 702 Metoxi H Metanosulfonil -0- 2-fluoro-4- 426 metanosulfoni 1-fenil 711 Metoxi H Metanosulfonil -0- 4-fluorofenil 332 703 Metoxi H Metanosulfonil -0- -fluorofenil 348 602 Metoxi H Metanosulfonil -CHr- 4-fluorofenil 346 704 Metoxi H Metanosulfonil -o- 2-cloro-4- 394 metoxifenil 601 Metoxi H Metanosulfonil -CH;- 2, 4-difluoro- 364 fenil 609 Metoxi H Metanosulfonil -CH;- 2 , -difluoro- 348 fenil 701 Metoxi H Metanosulfonil -o- 2, 4-difluor- 366 fenil 603 Metoxi H Metanosulfonil -CH:- 4 -etoxifenil 346 604 Metoxi H Metanosulfonil -CH;- 2-fluorofenil 372 203 Metoxi H Metanosulfonil -C(O)- 4-fluorofenil 360 602 Hidroxi H Metanosul onil -CH:- 4-fluorofenil 332 606 Metoxi H Metanosulfonil -CH3- 4-metoxifenil 358 605 Metoxi H Metanosulfonil -CH;- 4-metilfenil 342 607 Metoxi H Metanosulfonil -CH:- 4-clorofenil 362 113 Metoxi H Metanosulfonil -?- 2-metoxi-4- 394 fluorofenil 204 Metoxi H Metanosulfonil -C(O)- 2-fluorofenil 360 205 Metoxi H Metanosulfonil -C(O)- 2 , -difluoro- 378 fenil 710 Metoxi H Metanosulfinil -0- 2 , -difluoro- 350 fenil 705 Metoxi H Metanosulfonil -o- 4-etoxifenil 374 706 Metoxi H Metanosulfonil -o- fenil 330 206 Metoxi H Metanosulfonil -C(O) - 4-etoxifenil 386 207 Metoxi H Metanosulfonil -C (O) - -clorofenil 376 707 Metoxi H Metanosulfonil -o- 2-fluorofenil 348 608 Metoxi H Metanosulfañil -CH ~ 2 , 4-difluoro- 332 fenil 712 Metoxi H Metanosulfañil -o- 2 , 4-difluoro- 334 fenil 114 Metoxi H Metanosulfonil -s- 2 , 6-difluoro- 382 fenil 211 Metoxi K Metanosulfinil -C(0)- 4-fluorofenil 344 208 Metoxi H Metanosulfonil -C(0)- 3-cloro-2- 424 fluoro-6- metoxifenil 214 Metoxi H Metanosulfonil -C(O)- 3-cloro-2- 408 fluoro-6- metoxifenil 708 Metoxi H Metanosulfonil -0- 2 , 6-difluoro- 366 fenil 209 Metoxi H Metanosulfonil -C(O)- 3-bromo-2, 6- 457 difluorofenil 210 Metoxi H Metanosulfonil -C(0)~ 2 , 6-difluoro- 378 fenil 212 Metoxi H Metanosulfinil -C(0)~ 4-clorofenil 360 213 Metoxi H Metanosulfinil -C(O)- 2-etoxifenil 370 709 Metoxi H Metanosulfonil -0- 2-fluoro-6- 425426 metanosul- fonilfenil Mientras que por un lado la definición más amplia de esta invención queda establecida en el Resumen de la Invención, se prefieren determinados compuestos de Fórmula I.

A. En determinadas formas de modalidad, A es -S-. Dentro de la forma de modalidad preferida anterior, otro grupo preferido de compuestos es tal donde: K es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; FC es hidrógeno o metilo; y R3 es -SR12, SOR1? o -S02Ri:, donde R12 es alquilo. Dentro de la forma de modalidad preferida anterior, otro grupo preferido de compuestos es tal donde Ar es un fenilo insustituido, un fenilo 4-insustituido , o un fenilo 2-insustituido. Un grupo preferido adicional de compuestos es tal donde Ar es un fenilo di-sustituido . Otra forma de modalidad preferida es tal donde Ar es un fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones, preferentemente, con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxi.

B. En otras formas de modalidad preferidas, A es -C(0)-. Dentro de la forma de modalidad preferida anterior otro grupo preferido de compuestos es tal donde: es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; R^ es hidrógeno o metilo; y R- es -SR'1-, SORI: O -SO¿R12, donde R~" es alquilo. Dentro de la forma de modalidad preferida anterior, otro grupo preferido de compuestos es tal donde Ar se selecciona entre el grupo que consiste en un fenilo insustituido, un fenilo 4-sustituido, y un fenilo 2-sustituido. Un grupo preferido adicional de compuestos es tal donde Ar es un fenilo di-sustituido.

Otra forma de modalidad preferida es tal donde Ar es un fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un sustituyente o sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxi.

C. En formas de modalidad preferidas adicionales, A es -O- . Dentro de la forma de modalidad preferida anterior, otro grupo preferido de compuestos es tal donde: R" es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano RJ es hidrógeno o metilo; y R3 es -SR1:, SOR" o -S0?R1:, donde R1" es alquilo. Dentro de la forma de modalidad preferida anterior, otro grupo preferido de compuestos es tal donde Ar se selecciona entre el grupo que consiste en un fenilo insustituido , un fenilo 4-sustituido, y un fenilo 2-sustituido. Un grupo preferido adicional de compuestos es tal donde Ar es un fenilo di-sustituido . Otra forma de modalidad preferida es tal donde Ar es un fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un sustituyente o sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxi.

D. En formas de modalidad preferidas adicionales, A es -CH;.-. Dentro de la forma de modalidad preferida anterior, otro grupo preferido de compuestos es tal donde: R* es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; R- es hidrógeno o metilo; y R3 es -SR12, SORi: o -S02R12, donde R12 es alquilo. Dentro de la forma de modalidad preferida anterior, otro grupo preferido de compuestos es tal donde Ar se selecciona entre el grupo que consiste en un fenilo insustituido , un fenilo 4-sustituido, y un fenilo 2-sustituido. Un grupo preferido adicional de compuestos es tal donde Ar es un fenilo di-sustituido . Otra forma de modalidad preferida es tal donde Ar es un fenilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con un ¦ sustituyente o sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxi . Mientras que por un lado la definición más amplia de esta invención queda establecida en el Resumen de la Invención, se prefieren determinados compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, compuestos preferidos de Fórmula I son aquellos donde R1 es hidroxi, alcoxi o alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; R~ es alquilsulfa ilo, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo ; y Ar es fenilo insustituido, mono-sustituido o di-sustituido. Compuestos aún más preferidos de Fórmula I son aquellos donde R1 es metoxi, R¿ es hidrógeno, R3 es alquilsulfonilo , y Ar es un fenilo mono- o di-sustituido . Los compuestos de esta invención pueden producirse a través de los métodos representados en los esquemas de reacción que se muestran a continuación. Los materiales de inicio y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos son comercializados por proveedores tales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA) , o Sigma (St.Louis, MO) o bien son preparados a través de métodos conocidos por los expertos en el arte, siguiendo los procedimientos establecidos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumen 1-17 (John Wiley & Sons, 1991); Rodd's Chemistry oí Carbón Compounds", volúmenes 1-5, suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley & Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley & Sons, 4ta edición) y Larock ' s Co prehensive Organic Transformations (VCH Publishers Incorporated, 1989) . Estos esquemas de reacción son meramente ilustrativos de algunos métodos a través de los cuales pueden sintetizarse los compuestos de esta invención, y pueden realizarse varias modificaciones a estos esquemas de reacción y serán sugeridas al experto en el arte que se haya referido a esta presentación.

Los materiales de inicio y los productos intermedios de la reacción pueden ser aislados y purificados, de resultar conveniente, utilizando técnicas convencionales, incluyendo, sin limitarse, el filtrado, la destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. Los materiales pueden ser caracterizados utilizando medios convencionales, incluyendo constantes fisicas y datos espectrales . A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente, se llevan a cabo a presión atmosférica sobre una temperatura que varia entre aproximadamente -IB^'C y aproximadamente 150°C, más preferentemente, entre aproximadamente 0-'C y aproximadamente 125UC y más preferentemente, a temperatura ambiente aproximadamente, por ejemplo, a aproximadamente 20JC. Una persona con conocimientos básicos en el arte no tendrá dificultad, con respecto a su habilidad y esta presentación, para determinar cómo se sintetizan los compuestos de esta invención. Preparación de Compuestos dé Fórmula I Los esquemas de reacción A, B, C y D describen métodos para preparar los compuestos de Fórmula I.

Esquema de reacción A Etapa 2 NaSrn Etapa 4 ArS H I (R3=S02R': Í I (R3=SR' El Esquema de reacción A describe la síntesis de un compuesto de Fórmula I donde A es -S-, -S(O)-, o -SO2- ; R3 es -SR::, -S0R1: o -S02R1Z (donde R12 es alquilo) R1, R2 y Ar son de la forma definida con anterioridad.

En la Etapa 1, una quinolona de Fórmula 1 (donde R es alquilo) es halogenada con un haluro de ácido orgánico tal como POCl3 para dar una cloroquinolina de Fórmula 2. En general, los compuestos de Fórmula 1 son comercializados o pueden ser fácilmente sintetizados por los expertos en el arte, ver, por ejemplo, DeRuitter y colaboradores, J. Med. Chem. , 29, 10; 2021-2028 (1986) . En la Etapa 2, la cloroquinolina es modificada por desplazamiento con un ión de tiolato de Fórmula general NaSR" (donde R" es alquilo) para proveer un sulfuro de qumolina de Fórmula 3. Los solventes adecuados para la reacción son solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, HMPA y similares. En la Etapa 3, la oxidación del sulfuro de quinolina de Fórmula 3 con una cantidad adecuada de agente de oxidación como ser OXONE©, MCPBA, y similares, provee una sulfona de quinolina de Fórmula 4^ Los solventes adecuados para la reacción son alcoholes (tales como metanol y etanol) o solventes halogenados (tales como diclorometano, cloroformo y similares) . En la Etapa 4, el sulfóxido de quinolina o la sulfona de quinolina es acoplada con un aril-tiol de Fórmula general ArSH para proveer un compuesto de Fórmula I donde A es -S- y R5 es -SC^ 1- donde Ri:' es alquilo.

En la Etapa 5, el compuesto de Fórmula I donde RJ es -SÜ2Ri2 puede luego ser convertido al sulfuro de quinolina de Fórmula I donde R3 es -SR12 por tratamiento con un tiolato de sodio de Fórmula NaSR12 en solventes adecuados tales como solventes aprótícos polares, por ejemplo, DMF, DM30 y similares . Como etapa adicional, el compuesto de Fórmula I puede ser más oxidizado con una cantidad adecuada de OXONE®, MCPBA y similares, para proveer un compuesto de Fórmula I donde A es S (0) - o -S02- . Utilizando las técnicas sintéticas conocidas en el arte, el sustituyente -0R (donde 3 es alquilo) en la posición 6 de la quinolina, puede ser convertido en uno cualquiera de los otros sustituyentes reivindicados para R~ .

Esquema de reacción B Paso 2 NaSR 2 ^(R^SOR^oSOjR12) SOR13 o S02 El Esquema de reacción B describe la síntesis de un compuesto de Fórmula I donde A es -CH:-, -C(0)-, CH(OH), o C-NOR4; R es -SR12, -SOR12 o -S02R1 (donde Ri: es alquilo); R1, R~ y Ar son de la forma definida con anterioridad. Una síntesis alternativa de un compuesto de Fórmula I donde A es -CH;- es descrita en el Esquema de reacción D. En la Etapa 1, la sulfona de quinolina de Fórmula 5 (donde R es alquilo, ver, por ejemplo, Hayashi y colaboradores, Chem. Abstr. 87 167846; (1977) ) es brominada con bromo. Después de agitarla, la mezcla de la reacción anterior es vertida en una solución de una base (como ser bicarbonato de sodio, y similares) y tiosulfato de sodio para proveer una sulfona de bromo-quinolina de Fórmula 6 . Los solventes adecuados para esta reacción son hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, y similares . En la Etapa 2, la sulfona de broma-quinolina 6 es tratada con un tiolato de Fórmula general NaSR12 (donde R1^ es alquilo) para proveer un sulfuro de bromo-quinolina de Fórmula 7. Los solventes adecuados para esta reacción son solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, HMPA, tetraglima y similares. En la Etapa 3, el sulfuro de bromo-quinolina 7 es inicialmente tratado con t-BuLi. A esta mezcla de reacción se agrega un aril-aldehído de Fórmula general ArCho para proveer un sulfuro de quinolina de alcohol secundario de Fórmula 8, Los solventes adecuados para esta reacción son bases de Lewis tales como THF, dietil-éter, dioxano, y similares. Esta reacción se lleva a cabo entre una temperatura de aproximadamente -78 JC y temperatura ambiente.

En este momento, puede tomarse una de dos rutas sintéticas según cuál se desee como sustituyente en R3. En la Etapa 4 A, la oxidación del sulfuro de quinolina de alcohol secundario de Fórmula 8 con una cantidad adecuada de agente de oxidación, como ser peroximonosulfato de potasio (OXONE®) , MCPBA, y similares, provee un sulfóxido de quinolina de alcohol secundario o una sulfona de quinolina de alcohol secundario de Fórmula 9. Los solventes adecuados para la reacción son alcoholes, tales como metanol, etanol y similares. En la Etapa 5 A, la oxidación del sulfóxido de quinolina de alcohol secundario o de la sulfona de quinolina de alcohol secundario con un agente de oxidación suave como ser PCC, MnC>2 y similares, provee un compuesto de Fórmula I donde A es -C(0)- y R3 es -SOR1"" o -S02R12. Los solventes adecuados para esta reacción son hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano , diclorocetano, y similares. Utilizando las técnicas sintéticas conocidas en el arte, el sustituyente -OR (donde R es alquilo) en la posición 6 de la quinolina, puede ser convertido en uno cualquiera de los otros sustituyentes reivindicados para R1. Como una alternativa, en la Etapa 4 A, se utiliza una oxidación de Swern para oxidar el sulfuro de quinolina de alcohol secundario de Fórmula 8. En este método, la oxidación del alcohol se lleva a cabo con sulfóxilo de dimetilo y cloruro de oxalilo para proveer un compuesto de Fórmula I, donde A es -C(0)- y R3 es -SR1Z . Los solventes adecuados para la reacción son hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, y similares. En la Etapa 5 B, el compuesto de Fórmula I (donde R3 es -SO12 o -SO?R12) puede obtenerse por oxidación del sulfuro de quinolina de Fórmula I (donde RJ es -SR") con una cantidad adecuada de agente de oxidación como ser OXONE®, MCPBA, y similares) Nuevamente, como un etapa adicional utilizando técnicas sintéticas conocidas en el arte, el sustituyente -0R (donde R es alquilo) en la posición 6 de la quinolina/ puede ser convertido en uno cualquiera de los otros sustituyentes reivindicados para R1. Como una alternativa adicional, la condensación de un compuesto de Fórmula I con una hidroxilamina (R4ONH2) da un compuesto de Fórmula I donde A es: -C=NOR4. I En otra alternativa, un alcohol de Fórmula o 9 puede ser reducido para dar un compuesto de Fórmula I donde A es -CH;-. Esta reducción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por medio de hidrogenación catalítica, bajo las condiciones de reacción de TFA/trietilsilano, o bajo procedimientos radicales . Preparación alternativa de un alcohol de Fórmula general 8 Puede lograrse una síntesis alternativa del alcohol de Fórmula general _8 mediante halogenación del N-óxido de quinolina de Fórmula 10 con un haluro de ácido inorgánico como ser POCl3, para dar la cloroquinolina de Fórmula general 11. Posteriormente, la cloroquinolina puede ser aún más brominada para rendir la 5-bromo-2-cloroquinolina de Fórmula 12 que puede ser aún más modificada por desplazamiento de un ión de tiolato de Fórmula general NaSR12 para proveer un bromuro de quinolina de Fórmula general _13. El bromuro de quinolina puede ser convertido al nitrilo de quinolina de Formula general 14_ por ciano-des-halogenación de Rosenmund-von Braun con cianuro cuproso, o por reacción con álcali-cianuros en presencia de sales Pd(II) o bajo condiciones de transferencia de fase en presencia de un complejo de níquel, más preferentemente, con cianuro cuproso. El nitrilo de quinolina de Fórmula general 1 puede ser reducido con un agente de reducción de hidruro de metal, preferentemente, con un " diisobutilaluminio-hidruro (DIBAL) , y posteriormente, tratado con un arilo organometálico adecuado como ser aril-litio para proveer el alcohol de quinolina de Fórmula general Esquema de reacción C El Esquema de reacción C describe la sintesis de un compuesto de Fórmula I donde A es -MR5- u -0-; R3 es -SR1:, -SOR1" o -S02R1: (donde R12 es alquilo) ; R1, R; y Ar son de la forma definida con anterioridad. En la Etapa 1, la 8-nitroquinolina de Fórmula L5 (donde R es alquilo, ver, por ejemplo, Haskelberg y colaboradores, J. Org. Chem. , 12, 434 (1947)) es brominada con bromuro para proveer una 5-bromo-8-nitroquinolina de Fórmula _1_6. Los solventes adecuados para esta reacción son hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano y similares . En la Etapa 2, la 5-bromo- 8-nitroquinolina es tratada con un compuesto de Fórmula general Ar-AH (donde A es -NR5 u -O-) para proveer una 8-nitroquinolina de Fórmula 7 (donde A es ¦ -NR" u -0-) . En la Etapa 3, el grupo nitro de la 8-nitroquinolina 17 es reducido utilizando un agente de reducción adecuado (como ser SnCl. y EtOH, hidrogenación catalizada con paladio y similares, para proveer una 8-aminoquinolina de Fórmula 18. En la Etapa 4, el amino de la 8-aminoquinolina ]J3 es desaminada a través de métodos conocidos en el arte. Puede lograrse un método preferido en un etapa mediante el tratamiento con un alquilo-nitrito en un solvente adecuado como ser DMF o THF en ebullición. Esta reacción provee la quinolina de Fórmula 19.

En la Etapa 5, la quinolina de Fórmula _19 es tratada con un perácido o con un peróxido de hidrógeno para formar el N-óxido de quinolina de Fórmula 20. Entre los solventes adecuados se incluyen ácido acético y similares. En la Etapa 6, el N-óxido de quinolina 20 es tratado con anhídrido acético y una base (como ser NaOH, OH, y similares) para proveer una 2-quinolona de Fórmula 21. En la Etapa 7, se introduce cloro como grupo de partida L en la 2-quinolona 21 por halogenación con un haluro de ácido inorgánico como ser P0C13, para dar una cloroquinolina 21' . El grupo de partida L en la posición 2 de la quinolina también puede ser, por ejemplo, alcanosulfoniloxi, arensulfoniloxi , alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi , mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanosul foniloxi , ariloxi, metoxi, o N, O-dimetilhidroxilamino . En la Etapa 8, la cloroquinolina 21' es tratada con un ión de tiolato de Fórmula general NaSR". Esta reacción provee un compuesto de Fórmula I donde RJ es -SR1'1- (donde R12 es alquilo) . El halógeno como grupo de partida en la cloroquinolina 21' puede ser otro grupo de partida L como ser alcanosulfoniloxi, arensulfoniloxi , alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometano-sulfoniloxi, ariloxi, metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino . Opcionalmente, este compuesto puede ser oxidado con una cantidad adecuada de agente de oxidación como ser peroximonosulfato de potasio (OXONE®) , MCPBA y similares, para proveer un compuesto de Fórmula I donde R3 es -SOR12 o -S02 ^ (donde R12 es alquilo) . Los solventes adecuados para la oxidación son alcoholes, como ser metanol, etanol, y similares. Utilizando técnicas sintéticas conocidas en el arte, el sustituyente -0R (donde R es alquilo) en la posición 6 de la quinolina puede ser convertido en uno cualquiera de los otros sustituyentes reivindicados para R1. Esquema de reacción D I (R3=SR,i) I (R3=SO 13) El Esquema de reacción D describe una síntesis alternativa de un compuesto de Fórmula I donde A es -CH2-; R1, R" y A son los definidos con anterioridad. El Esquema de reacción B describe en la presente, una síntesis alternativa. El compuesto de sulfona de quinolina 22 donde X es halógeno, más preferentemente bromuro, puede ser tratado con un bromuro de metal de bencilo opcionalmente sustituido, donde el metal es, preferentemente, cinc o magnesio, y más preferentemente, cinc, en presencia de tetraquis (trifenilfosfina) paladio en un solvente inerte como ser THF para producir un compuesto de Fórmula I (RJ = -S02R12) . Opcionalmente, la sulfona de quinolina de Fórmula _! (RJ = -SOrR") puede luego ser convertida en sulfuro de quinolina I_ (RJ = -SR_i) mediante su tratamiento con tiometóxido de sodio en solventes adecuados como ser solventes apróticos polares, por ejemplo, DMF, DMSO, HMPA, tetraglima y similares. El sulfuro puede ser opcionalmente más oxidizado con dos equivalentes de agente de oxidación adecuado como ser OX0NE® para proveer el sulfóxido de quinolina de Fórmula I (R3 = -SOR1" ) . Utilizando técnicas sintéticas conocidas en el arte, el sustituyente -0R (donde R es alquilo) en la posición 6 de la quinolina puede ser convertido en uno cualquiera de los otros sustituyentes reivindicados para R*. Los compuestos de la invención son inhibidores de prostaglándina G/H Sintasa 1 y II (COX-I y COX-II), especialmente COX-II, in vi tro, y como tal, se espera que posean tanto propiedades anti-inflamatorias como analgésicas in vivo. Ver, por ejemplo, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" de Goodman & Gilman, 9na edición, McGraw Hill, Nueva York, 1996, Capitulo 27. Los compuestos, y las composiciones que los contienen, son, por lo tanto, útiles como agentes anti-inflamatorios y analgésicos en mamíferos, especialmente en seres humanos. Encuentran utilidad en el tratamiento de fiebre, inflamación, y dolor producido por condiciones tales como fiebre reumática, sintomas asociados con la influenza u otras infecciones virales, dolores en la baja espalda y cuello, dismenorrea, cefalea, dolor de muelas, esguinces, distensiones, lesiones producidas por la práctica de deportes, bursitis, tendinitis, miositis, sinovitis, artritis (artritis reumatoidea y osteoartritis) , gota, espondilitis anquilosa, quemaduras o lesiones. Pueden ser utilizados para inhibir contracciones musculares suaves inducidas por prostanoide (por ejemplo, en el tratamiento de dismenorrea, trabajo de parto prematuro, y asma) y para tratar trastornos auto-inmunes (tales como lupus eritematoso sistémico y diabetes tipo I). Como inhibidores de prostaglandina G/H sintasa, también se espera que los compuestos de esta invención sean útiles para la prevención y el tratamiento de cáncer, en particular, cáncer de colon. Se ha mostrado que la expresión de genes de COX-II es regulada hacia arriba en cánceres colo-rectales en seres humanos y que las drogas que inhiben la prostaglandina G/H Sintasa son efectivas en modelos animales de cáncer (Eberhart, C. E. y colaboradores, Gastroenterology, 107, 1183-1188, (1994), y Ara, G. & Teicher, B. A., Prostaglandins , Leukotrienes and Essencial Fatty Acids, 54, 3-16, (1996) ) . Además, existe evidencia epidemiológica que muestra una correlación entre el uso de drogas que inhiben la prostaglandina G/H Sintasa y un riesgo reducido de desarrollar cáncer colo-rectal, (Heath, C. . Hijo, y colaboradores, Cáncer, 74, Nc 10, 2885-5, (1994)) . También se espera que los compuestos de esta invención sean útiles para la prevención y el tratamienno del mal de Alzheimer. La indometacina, un inhibidor de prostaglandina G/H sintasa, ha demostrado inhibir el deterioro cognitivo de los- pacientes con Alzheimer, (Rogers, J. y colaboradores, Neurology, 43, 1609, (1993)) . Asimismo, el uso de drogas que inhiben la prostaglandina G/H sintasa ha sido epidemiológicamente unido con un inicio retardado del mal de Alzheimer, (Breitner, J. C. S. y colaboradores, Neurology of Aging, 16, N~ , 523, (1995) y Neurology, 44, 2073, (1994)) .

La actividad anti-inflamatoria de los compuestos de esta invención, puede ser sometida en ensayos mediante la medición de la capacidad del compuesto a inhibir COX-I y COX-II, especialmente COX-II, in vitro, utilizando un ensayo radiométrico , de acuerdo con lo descrito en mayor detalle en el Ejemplo 9. Asimismo, puede ser sometida a ensayos in vivo como ser los ensayos de carrageenina en uña de ratón, y bolsa de aire de ratón, de la forma descrita en mayor detalle en los Ejemplos 10 y 11. La actividad analgésica de los compuestos de esta invención pueden ser sometidos a ensayos in vivo como ser el ensayo de Randall-Selitto y el modelo de dolor de artritis de rata, de acuerdo con lo descrito en el Ejemplo 12. En general, los compuestos de esta invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva a través de cualquiera de las modalidades aceptadas de administración, para agentes que sirven a utilidades similares. La cantidad real del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores como ser la severidad de la enfermedad a tratarse, de la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administración, y otros factores . Las cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de Fórmula I pueden variar entre aproximadamente 0.005-10 mg por kilogramo de cuerpo del receptor por día; preferentemente, entre aproximadamente 0.05-1 mg/kg/día. Asi, para la administración a una persona de 70 Kg, el rango de dosificación estaría preferentemente comprendido entre aproximadamente 3.5 mg y 400 mg por día.

En general, los compuestos de esta invención serán administrados como composiciones farmacéuticas por una cualquiera de las siguientes rutas: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, o con supositorio) , o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La forma de administración preferida es la oral, utilizando un régimen de dosificación diario conveniente, que puede ser ajustado de acuerdo con el grado de aflicción. Las composiciones pueden presentar forma de comprimidos, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación constante, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada. La elección de la formulación depende de varios factores tales como la modalidad de la administración de droga (por ejemplo, para administración oral, se prefieren formulaciones en forma de comprimidos, pildoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia de droga. Recientemente, las formulaciones farmacéuticas han sido desarrolladas especialmente para drogas que muestran una biodisponibilidad pobre en base al principio de que la biodisponibilidad puede aumentarse al aumentar el área de superficie, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente estadounidense Nu 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en un rango de tamaño comprendido entre 10 y 1,000 nm donde el material activo es soportado en la matriz entrecruzada de macrocápsulas . La Patente estadounidense N° 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica donde la sustancia de droga es pulverizada en nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y luego dispersado en un medio liquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe una biodisponibilidad notablemente alt . Las composiciones están comprendidos por, en general, un compuesto de Fórmula I en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, colaboran con la administración y no afectan en forma adversa el beneficio terapéutico del compuesto de Fórmula I. Un excipiente tal puede ser cualquier sólido, liquido, semi-sólido o, en caso de una composición en aerosol, un excipiente gaseoso que por lo general está disponible para un experto en el arte. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de silice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden ser seleccionados a partir de glicerol, propilen-glicol , agua, etanol y varios aceites, incluyendo aquellos de petróleo/ de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los portadores liquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles. Pueden utilizarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este objetivo son nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticos aceptables y sus formulaciones están descritos en Remington' s Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18va edición, 1990) . - El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del rango completo empleado por aquellos expertos en el arte. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de porcentaje en peso (% en peso), entre aproximadamente 0.01 y 99.99% en peso de un compuesto de Fórmula I en base al total de la formulación, donde el resto es uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferentemente, el compuesto esta presente en un nivel comprendido entre aproximadamente 1 y 80 en peso. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I, están descritas en el Ejemplo 7.

EJEMPLOS Ejemplo 1 5- (2, -difluoro-fenilsulfanil) -2-metanosulfonil-6-metoxi- quinolina 101 Etapa 1 ¦ Se sometió a reflujo una solución de 1.7 g de 6-metoxi- 2 ( 1H) -quinolona (10 inmoles) en 25 mi de POCl¿ durante 2 horas. Se retiró el reactivo bajo presión reducida y se disolvió la goma resultante en CH;C1: . Se lavó la solución con NaHCOj acuoso para retirar el ácido restante, se secó sobre MgSO, , y luego se evaporó para producir 2-cloro-6-metoxi- quinolina como un sólido. Etapa 2 Se disolvió la 2-cloro-6-metoxi-quinolina en 30 mi de DMF y se trató con 3 gr de NaSMe. Después de agitar durante 2 horas, se vertió la mezcla en agua y se extrajo con éter. Se secó el éter sobre MgSOa y se evaporó para dar 2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina como un sólido, (80%-90¾ para las dos etapas anteriores) . Etapa 3 Se trató una solución de 6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolina (1.0 g, 5 mmoles) en 100 mi de MeOH/THF en una proporción de 1:1, con una solución de 5 g de OXONE® en 50 mi de agua y se agitó durante 2-3 horas hasta completar la oxidación. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica y se evaporó para rendir 2 ~ metanosul fonil-6-metoxi-quinolina como un producto blanco cristalino . Etapa 4 Se trató una solución de 2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina (237 mg, 1 mmol) 2 , -difluorobenzentiol (296 mg, 2 mmoles) con PIFA (645 mg, 1.5 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Se vertió la solución en una solución diluto de NaCl y se extrajo con etil-acetato (EtOAc) . Se secó la capa orgánica (MgSO^) y se evaporó. Se cristalizó el aceite resultante para rendir 5- (2, 4-difluoro-fenilsulfañil) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 101 ; ( [M+H] +) -382. El rendimiento típico es de 80-90%. En la Etapa 4 anterior, al reemplazar 2 , -difluorobenzentiol con los siguiente benzentioles, da los siguientes compuestos de Fórmula I: 4-fluorobenzentiol da 5- ( 4-fluoro-fenilsulfañil ) -2-metanosulfonil- 6-metoxi-quinolina 102 ; ( [M+H] ") =36 ; 4-clorobenzentiol da 5- ( 4-cloro-fenilsulfanil) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 103 ; ( [M+H] *) =380; 2-clorobenzentiol da 5- (2-cloro-fenilsulfanil) -2-metano-sulfonil-6-metoxi-quinolina 10 ; ( [M+H] *) =380 ; 2-cloro-4-fluorobenzentxol da 5- ( 2-cloro-4-fluoro-fenilsulfañil ) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 105 ; ([M+H]+) =398; 4-bromobenzentiol da 5- ( 4-bromo-fenilsulfañil ) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 106 ; ([M+H]+) = 425; 2 , 4-diclorobenzentiol da 5- (2, -dicloro-fenilsulfanil) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 107 ; ([M+H]")= 415; 2 , 3 , , 5, 6-pentafluorobenzentiol da 2-metanosulfonil-6-metoxi-5- (2, 3, 4, 5, 6) -pentafluorofenilsulfanil-quinolina 108 ; ( [M+H] ? =436; benzentiol da 2-metanosulfonil-6-metoxi-5- (fenil) -sulfaml-qumolina 109 ; ( [M+H] T) =346; 4-metoxibenzentiol da 2-metanosulfonil-6-metoxi-5- (4-metoxi-fenilsulfañil) -quinolina 110 ; ( [M+H] +) =376; 2-fluoro-4-metoxibenzentiol da 5- (2-fluoro-4-iuetoxi-fenil-sulfañil ) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 111 ; ( [M+H] =39 ; 2-cloro-4-metoxibenzentiol da 5- ( 2-cloro-4-metoxi-fenil-sulfañil ) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 112 ; ([M+H]+) = 410 2-metoxi-4-fluorobenzentiol da 5- (2-metoxi-4-fluoro fenil-sulf nil) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 113 ([M+HD 394; y 2, 6-Difluorobenzentiol da 5- (2, 6-difluoro-fenil sulfanil) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 114 ; ([M+H]*) 382. Ejemplo 2 1- (2-Metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il) -1- [4-metoxi- fenil) -metanona 201 Etapa 1 Se trató una solución de 2-metanosulfonil-6-metoxi- quinolina (237 mg, 1 mmol) en CH2C1: con 2 mmoles de Br? y se agitó durante 1 dia. Se vertió la mezcla en una solución de NaHCOj y tiosulfato de sodio. Se extrajo el producto con CHiCl:. Se secó la capa orgánica y se evaporó para producir 5-bromo-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina, 287 mg (91%) como cristales blancos. Etapa 2 Se disolvió la 5-bromo-2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina en 20 mi de DMF y se trató con 3 eq de NaSCH3. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se vertió la mezcla en agua y se extrajo con éter. Se aisló el producto cristalino, 5-bromo-6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolina, en rendimiento cuantitativo. Etapa 3 Se enfrió una solución de 280 mg (1 mmol) de 5-bromo-6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolina en 4 mi de THF a una temperatura de - 780C y se trató con 1.5 mi de 1.5 M t-BuLi en pentano. Después de agitar durante 1.5 horas, se agregaron 1.5 eq de p-metoxibenzaldehido y se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente. Después de la partición entre EtOAc y agua, se purificó el producto por cromatografía sobre gel de sílice (1:3 EtOAc/hexano) para producir (6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolin-5-il ) - ( -metoxifenil ) metanol (120 mg, 35%; ) . Etapa 4 Se disolvió ( 6-metoxi-2-metanosul fanil-quinolin-5-il ) -( -metoxi-fenil ) metanol en 5 mi de MeOH y se trató con 1 g de OXONE® en 5 mi de agua. Después de agitar durante 45 minutos, se vertió en agua y se extrajo el producto con CH2CI2. Se utilizó el producto (2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il ) - (4-metoxi-fenil) -metanol directamente en la reacción siguiente. Etapa 5 Se disolvió (2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il) - (4-metoxi-fenil ) metanol en 20 mi de CH2CI2 y se trató con 1.5 g de Celite® y de PCC. Después de agitar durante 2 horas, se agregó un gramo adicional de PCC. Después de otra hora, se filtró la mezcla para retirar sólidos y se lavó la fase orgánica con agua. Después de secar y evaporar, se purificó el producto 1- (2-metanosulfonil-6-metoxi-qumolin-5-il ) -1- (4-metoxi-fenil ) -metanona 201 por cromatografía (1:2 de EtOAc/ exano) . Se aisló como una espuma (80 mg, 61% en dos etapas) ( [M+H] ") =372. En la Etapa 3 anterior, al reemplazar p-metoxi-benzaldehido con los siguientes benzaldehidos, da los siguientes compuestos de Fórmula I: 2- cloro-4-metoxibenzaldehido da 1- ( 2-cloro-4-metoxi-fenil) -1- (2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il) -metanona, 202 ( [M+H] ? =376; 3-cloro-2-fluoro-6-metoxi-benzaldehido da 1- (3-cloro-2-fluoro-6-metoxi-fenil ) -1- (2-metanosulfonil~6-metoxi-quinolin-5-il) -metanona, 208 ( [M+H] T) =42 ; 3-bromo~2 , 6-difluoro-benzaldehido da 1- ( 3-bromo- , 6-difluoro-fenil ) -1- (2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il) -metanona, 209 ( [M+H] + )=457; y 2, 6-difluoro-benzaldehído da 1- (2, 6-difluoro-fenil) -1- (2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il) -metanona, 210 ( [M+H]+)=378. En forma alternativa, el alcohol de quinolina de la Etapa 3, puede ser sintetizado a través de las siguientes etapas : Etapa 1 A: Se trató una solución de N-óxido de 6-metoxiquinolina (5.0 g, 29 mmol) en CHC13 (30 mi) agregando lentamente P0C13 (5.3 mi; 57 mmol) a una temperatura de 0°C. Se calentó la mezcla a 80'JC durante 14 horas. Se enfrio la mezcla y se vertió sobre hielo. Después de agitar durante 30 minutos, se ajustó el pH de la capa acuosa en 9 por medio del agregado de Na;GO:i. Se extrajo la mezcla con CH2C1;.. Se preparó la capa orgánica. CLAR (1:10 de EtOAc/hexano) dio 2.5 g (46%) de 2-cloro-6-metoxiquinolma como un sólido blanco, (MT) 193 (100) Etapa 2 A: Se trató una solución de 2-cloro-6-metoxiquinolina (4.4 g, 22 mmol), en CH2C1: (60 mi) agregando lentamente Br2 (3.5 mi, 11 g, 68 mmol) . Transcurridas 14 horas, se realizó la partición entre NaCl y CH2CI . Se extrajo la capa acuosa con CH;C1;. Se preparó la capa orgánica. CLAR (1:10 de EtOAc/hexano) dio 6.1 g (99;) de 5-bromo-2-cloro-6-metoxi-quinolina como un sólido amarillo claro, (MT) 273(100) .

Etapa 3 A: Se trató una solución de 5-bromo-2-cloro-6-metoxi-quinolina (6.2 g, 22 mmol) en DMF (70 mi) con NaSMe (1.9 g, 27 mmol). Transcurridas 6 horas, se realizó la partición entre NaCl y EtOAc. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se preparó la capa orgánica. CLAR (1:10 de EtOAc/hexano) dio 6.1 g (98%) de 5-bromo-6-metoxi-2-metanosulfanilquinolina como un sólido blanco, (MT) 233(100). Etapa 4 A: Se calentó a 150°C, una mezcla de 5-bromo-6-metoxi-2-metano-sulfanilquinolina (6.1 g, 21 mmol) en CuCN (3.7 g, 41 mmol) en DMF (80 mi) durante 14 horas. Se enfrió la mezcla y se trató secuencialmente con 2:1 de H20/etilendiamina (15 mi) . Se extrajo la mezcla con 1:1 de EtOAc/hexano . Se preparó la capa orgánica. CLAR (1:8 de EtOAc/hexano) dio 4.2 g (87%) de 5-ciano-6-metoxi-2-metanosulfanilquinolina como un sólido amarillo claro, (MT) 230(100). Etapa 5 A: Se trató una solución de 5-ciano-6-metoxi-2-metano-sulfanilquinolina (3.2 g, 14 mmol) en tolueno (30 mi) con 1.5M solución de DIBAL en tolueno (14 mi, 21 mmol). Se calentó la mezcla a una temperatura de 30UC durante 14 horas. Se enfrió la mezcla a una temperatura de 0°C, se enfrió con rapidez con NaCl acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc (2X) . Se preparó la capa orgánica combinada. CLAR (1:8 de EtOAc/hexano) dio 1.4 g (43%) de 6-metoxi-2-metano-sulfanilquinolina-5-carboxaldehído como un sólido amarillo claro, (MT) 233 (100) . Se trató una solución de 4-fluorobromobenzeno (0.15 g, 0.86 mmol) en TF (5 mi) con 2.5 M solución de n-BuLi en hexano (0.36 mi, 0.90 mmol) a una temperatura de -78°C. Transcurridos 20 minutos, se agregó compuesto de 6-metoxi-2-metanosulfanilquinolina-5-carboxaldehido (0.20 g, 0.86 mmol) en TF (5 mi) . Después de otros 30 minutos adicionales, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente durante 5 horas. Se enfrió rápidamente la reacción con H_-0 y se extrajo con EtOAc. Se preparó la capa orgánica. CLAR (1:8 de EtOAc/hexano ) dio 0.19 g (67%) de 5- (4-fluorofenilhidroxi -metano) -6-metoxi-2-metanosulfanilquino-lina como un aceite, (MT) 329(100) . La oxidación de 5- (4-fluorofenilhidroxometano) -6-metoxi-2-metanosulfanilguinolina con un equivalente de OXONE®; siguiendo las etapas 4 y 5 del Ejemplo 2, rindió: 1- (4-fluoro-fenil) -1- (2-metanosulfinil-6-metoxi-quinolin-5-il)metanona 211 ([M+HD 344. El reemplazo en la Etapa 5 A de fluorobromobenzeno con los bromobenzenos siguientes y la oxidación con un equivalente de OXONE®, dan los siguientes compuestos de Fórmula I : 4-clorobromobenzeno da 1- ( -cloro-fenil) -1-2-metano-sulfinil-6-metoxi-quinolin-5-il) -metanona 212 ([M+H]+) 360; 4-etoxibromobenzeno da 1- (4-etoxi-fenil) -1- (2-metanosulfinil-6-metoxi-quinolin-5-il) -metanona, 213 ( [M+H] * ) 370; y 3-cloro-2-fluoro-6-metoxibenzeno da 1- ( 3-cloro-2-fluoro- 6-metoxifeníl) -1- (2-metanosulfinil-6-metoxi-quinolin-5-il ) -metanona, 214 ( [M+H] ~) =408. La oxidación de 5- ( 4-fluorofenilhidroximetano) -6-metoxi-2-metanosulf nilquinolina con dos equivalentes de OXONE® siguiendo las etapas 4 y 5 del Ejemplo 2 rindió: 1- (4-fluoro-fenil) -1- (2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il) -metanona, 203. ([M+H]*) 360. En forma similar, el reemplazo en la Etapa 5 A de fluorobromobenzeno con los siguientes bromobenzenos y la oxidación con dos equivalentes de OXONE®, dan los siguientes compuestos de Fórmula I: 2- fluorobromobenzeno da 1- (2-fluoro-fenil) -1- (2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il) -metanona, 204 ( [M+H] ") =360; 2 , -di fluorobromobenzeno da 1- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il ) -metanona, 205 ( [?+? G)=378; 4-etoxibromobenzeno da 1- (4-etoxi-fenil ) -1- (2-metano-sulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il) -metanona, 206 ( [M+H) *] ,=386; y 4-clorobromobenzeno da 1- (4-cloro-fenil) -1- (2-metano- sulfonil-6-metoxi-quinolin-5-il) -metanona 207 ( [M+H] +) =376. Ejemplo 3 5- (2, 4-difluoro-benzensulfinil) -2-metanosulfonil-6- metoxi-quinolina 301 Se disolvió 5- (2, -difluoro-fenilsulfanil) -2-metano- sulfonil-6-metoxi-quinolina 101 (230 mg) en 9 ml (1:1:1 de MeOH/THF/H:0) y se trató con 1 gramo de OX0NE®. Transcurridas 3 horas, se realizó la partición de la mezcla entre ???a2 y agua. Se purificó el producto por cromatografía (10% de MeOH/CH:Clr) para producir 110 mg de 5- (2, 4-difluoro-benzen- sul inil) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 301 ; ([M+H]+) =398. Ejemplo 4 5- ( 4-fluoro-fenilsulfanil ) -2-metanosulfonil-quinolin-6- ol 401 Se disolvió 5- (4-fluoro-fenilsulfaml) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 102 (1 g) en 5 mi de DMF y se trató con 500 mg de LiCl y se sometió a reflujo durante la noche. Se realizó la partición de la mezcla entre HC1 diluto y EtOAc. Se purificó el producto por cromatografía (1:1 de EtOAc/ hexano) para proveer 5- (4-fluoro-fenilsulfanil) -2-metano-sulfonil-quinolin-6-ol; 401 (800 mg) ; ( [M+H] + ) =350. Ejemplo 5 2-metañosulfonil-6-trifluorornetañosulfonoxi-5- ( 4-fluorofenil ) -sulf ñil-quinolina 501 Se disolvió 5- (4-fluoro-fenilsulfanil) -2-metanosulfonil-quinolin-6-ol 401 (800 mg) en 20 mi CH2C12 con contenido de 1 mi de trietilamina (NEt3) y se enfrió a temperatura de bajo de hielo. Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (0.5 mi). Transcurrida una hora, se realizó la partición de la mezcla entre CH?C12 y NaHC03 acuoso. Se purificó el producto por cromatografía (3:1 de hexanos/EtOAc) para proveer 2-metanosulfonil-6-trifluorometanosulfonoxi-5- (4-fluorofenil) -sulfanil-quinolma 501 (1 g> ; ( [M+H] + ) -482. Ejemplo 6 5- (2, -difluoro-benzil ) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 601 A la mezcla de 3 g (9.5 mmol) de 2-metilsulfona-5-bromo- 6-metoxiguinolina y 1 g de tetraquis- ( trifenilfosfina) -paladio (0) en un tubo de presión bajo nitrógeno, se agregaron 95 mi de 0.5 M solución de 2,4-difluorobenzilzincbromuro en THF. Se agitó la mezcla de la reacción en un tubo de presión a 65°C durante 12 horas . Se realizó la partición de la mezcla de la reacción entre agua y cloruro de metileno, se lavó la fase orgánica tres veces con agua, se secó sobre MgS04, y se retiró el solvente al vacio. Se trituró el material cristalino amarillo resultante con éter para rendir 2.8 g de 5- (2, 4-difluoro-benzil) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 601 ( [M+H] +) -36 . De forma similar, siguiendo el procedimiento descrito con anterioridad pero reemplazando 2 , 4-difluorobenzilzincbromuro por otros benzilzinc-bromuros sustituidos apropiados, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula (I) donde A es CH:: 4-fluorobenzil-zinc da 5- ( 4-fluoro-benzil ) -2-metano-sulfonil-6-metoxiquinolina; 602 , ( [M+H] T) -346; 2-fluorobenzil-zinc da 5- (2-fluoro-benzil) -2-metano-sulfonil-6-metoxi-quinolina; 603 , ( [M+H] T ) =346) 4-etoxibenzil-zinc da 5- ( 4-etoxi-benzil ) -2-metano-sulfonil-6-metoxi-qumolina; 604 , ( [M+H] + ) =372 ; 4-metilbenzil-zinc da 2-metanosulfonil-6-metoxi-5- (4-metil-benzil) -quinolina; 605 , ( [M+H] + ) =342 ; 4-metoxibenzil-zinc da 2-metanosulfonil- 6-metoxi-5- (4-metoxi-benzil ) -quinolina; 606 , ( [M+H] T) =358; y 4~clorobenzil-zinc da 5- ( 4-cloro-benzil ) -2-metano-sulfonil-6-metoxi-quinolina; 607, ( [M+H] +) -362. En forma alternativa, se trató (2, -difluoro-benzil) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 601 (363 mg) en 8 mi de DMF con 10 inmoles de NaSMe, y se agitó durante 30 minutos. Se realizó la partición entre agua y éter. Se evaporó la fase orgánica para rendir 5- ( 2 , 4-difluoro-benzil ) -6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolina, 606 ( [M+H] +) =332. Se disolvió el sulfuro resultante en 10 mi de 1:1 de MeOH/THF y se agregó 0.5 ramol de OXONE© en 2 mi de agua. Transcurridas 3 horas, se vertió la solución en agua y se extrajo con CH2C12. Se purificó el producto 5- [ 2 , 4-difluoro-benzil ) -2-metano-sul finil- 6-metoxi-quinolina 609 por PTLC en gel de sílice (1:1 de hexano/EtOAc) para obtener 255 mg de producto ( [M+H] =348. Ejemplo 7 5- (2, 4-difluoro-fenoxí ) -2-metanosulfonil- 6-metoxi-quinolina 701 Etapa 1 Se agregó 2 , 4 , -difluorofenol (3.7 g, 28.6 mmol) a una solución de KOH (1.6 g, 28.6 mmol) en 40 mi de 2-etoxietanol, agitado durante 10 minutos a temperatura ambiente bajo N?, seguido del agregado de 5-bromo-6-metoxi-8-nitroquinolin . Se sometió la mezcla a reflujo durante 12 horas, se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se mantuvo en el refrigerador durante la noche. Se retiró el solvente al vacio; se purificó el residuo utilizando un sistema Biotage, eluyendo con 20% de EtOAc/Hexano . Se cristalizó el producto a partir de etanol para rendir 1.6 g (22.2%) de cristales amarillos de 5- (2, 4-dif luoro-fenoxi) -6-metoxi-8-nitro-quinolina . Etapa 2 A una solución de 5- (2 , 4-difluoro-fenoxi) -6-metoxi-8-nitro-quinolina (1.36 g, 4.1 mmol) en 30 mi de THF, se agregó una solución acuosa de hipofosfito de sodio (2.7 g, 31 mmol en 10 mi de H;-0) . Se desgasificó la mezcla de la reacción bajo N , se trató con Pd/C (-1 g) , y se agitó a temperatura ambiente bajo N; durante 1 hora. Se filtró la mezcla de la reacción a través de Celite®, y se lavó con solución 1N NaOH seguido de agua. Se secó la capa orgánica sobre MgS0 , y se retiró el solvente para dar 0.9 g (75%) de 5- (2, 4-difluoro-fenoxi ) -6-metoxi-quinolin-8-ilamina .

Etapa 3 Se calentó una solución de 2.4 mi HC1 en 24 mi H20 hasta el punto de ebullición y se vertió en 2.4 g (0.008 mol) de 5-(2, 4-difluoro-fenoxi) -6-metoxi-quinolin-8-ilamina, luego se agitó aún caliente para disolver la mayor cantidad de sólido posible. Se enfrió la solución en una mezcla de hielo y sal. Cuando alcanzó una temperatura de 15°C, se agregaron 2.5 mi de HC1 conc. a la mezcla de la reacción. A 10°C, se agregó una solución de NaN0: (1.1 g, 0.016 mol en 2 mi de agua) en forma de gotas durante 10 minutos. Se agitó la mezcla de la reacción a una temperatura comprendida entre 5°C y 10°C durante 30 minutos, se trató con 30% de H3P04 frió como hielo, y se enfrió a 0°C durante la noche. Después de agitar durante 8 horas adicionales a temperatura ambiente, se neutralizó la mezcla de la reacción con 1N NaOH, se extrajo con CH2CI2, y se secó la capa orgánica (MgS04 ) . La eliminación del solvente, seguido de CLAR, eluyendo con 10-20% de EtOAc/Hexano, dio 1.5 g (66%) de 5- ( 2 , 4-difluoro-fenoxi ) -6-metoxi-quinollna, que se cristalizó a temperatura ambiente. Etapa 4 Se agitó la solución de 5- (2, -difluoro-fenoxi ) -6-metoxiquinolina en ácido acético glacial con contenido de 4 mi de peróxido de hidrógeno a una temperatura comprendida entre Q0 y 85°C durante 18 horas. Después de enfriar, se neutralizó la mezcla de la reacción con amoniaco acuoso, y se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano, y se secó la capa orgánica (MgSC . La evaporación dio 1.3 g (68%) de N-óxido de 5- (2, -difluoro-fenoxi ) -6-metoxi-quinolina como un material cristalino beige. Etapa 5 Se mezcló N-óxido de 5- (2, -difluoro-fenoxi) -6-metoxi-quinolina (1.35 g, 4.5 mmol) con 5 mi de anhídrido acético y se agitó a una temperatura de 75UC durante 22 horas. Se vertió la mezcla de la reacción sobre hielo, se neutralizó con amoniaco acuoso, y se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano y se secó el extracto orgánico sobre MgSO^ . Se retiró el solvente al vacio. Se disolvió el residuo seco, combinado con el precipitado filtrado, en una cantidad minima de CH2CI2 y se purificó utilizando un sistema Biotage, eluyendo con 10-30% de EtOAc/hexano para dar 0.3 g (22.2%) de 5-(2,4-difluoro-fenoxi ) - 6-metoxi-lH-quinolin-2-ona . Etapa 6 Se sometió a reflujo una solución de derivado de 5- (2, 4-difluoro-fenoxi ) -6-metoxi-lH-quinolm-2-ona (0.3 g) en 10 mi de POClj durante 1.5 horas. Se retiró el POCI3 al vacío, se agitó el residuo con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo el producto con cloruro de metileno, y se secó la capa orgánica (MgSOj) . La eliminación del solvente dio 0.28 g (87.5%) de 2-cloro-5- (2, -difluoro-fenoxi) -6-metoxi-quinolina como cristales blancos puros. Etapa 7 Se trató una solución de 2-cloro-5- (2, 4-difluoro-fenoxi) -6-metoxi-quinolina (0.28 g) en 10 mi de DMF con 1 equivalente de NaSCH3 y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se realizó la partición de la mezcla de la reacción entre agua y cloruro de metileno, se secó la capa orgánica sobre MgS0 , se evaporó el solvente al vacio, y se retiró el resto de DMF al vacio, para rendir 0.25 g de 5- (2, 4-difluoro-fenoxi ) -6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolina 712, como cristales blancos ( [M+H]+) = 334. Etapa 8 Se trató una solución de 0.25 g de 5- (2, 4-difluoro-fenoxi) -6-metoxi-2-metanosulfanil-quinolina en 10 mi de metanol con solución de OXONE® acuoso (1.3 g en 5 mi de H^O) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se realizó la partición de la mezcla de la reacción entre agua y diclorometano, se secó la capa orgánica (MgS04 ) , y se retiró el solvente al vacio. Se disolvió el residuo sólido en una cantidad minima de diclorometano y se lavó a través de un tapón de gel de silice para retirar las impurezas de vaselina. La elución con 30% de 30% de EtOAc/hexano rindió 0.11 g (38%) de 5- ( 2 , -difluoro- enoxi ) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina 701 ([M+H]+) = 366, como cristales blancos.

En forma similar, siguiendo el procedimiento descrito con anterioridad, pero reemplazando 2, 4-difluorofenol con otros fenoles sustituidos adecuados, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula (I), donde A es CH2: 2-fluoro-4-metanosulfonil-fenol da 5- ( 2-fluoro-4-metano-sulfonil-fenoxi ) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina, 702 ( [ +H] +) = 426; 4-fluorofenol da 5- ( 4-fluoro-fenoxi ) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina, 703 ( [M+H] +) =348; 2~cloro-4-metoxi-fenol da 5- (2-cloro-4-metoxi-fenoxi) -2-metano-sulfonil-6-metoxi-quinolina, 704 ( [M+H] + ) =394 ; 4-Etoxi-fenol da 5- ( 4-etoxi-fenoxi ) -2-metanosulfonil-6-metoxi-qumolina, 705 ( [M+H] * ) =374 ; Fenol da 2-metanosulfonil-6~metoxi-5-fenoxi-quinolina, 706- ( [M+H]*) =330; 2-fluoro-fenol da 5- (2-fluoro-fenoxi) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina, 707 ([M+H]") = 348; 2, 6-difluoro-fenol da 5- (2 , 6-difluoro-fenoxi ) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina, 706 ( [M+H] T ) -366, y 2-fluoro-6-metanosulfonil-fenol da 5- (2-fluoro-6-metano-sulfonil-fenoxi ) -2-metanosulfonil-6-metoxi-quinolina, 709 ( [M+H] T) = 426. En forma alternativa, siguiendo el procedimiento descrito con anterioridad, pero utilizando un equivalente de OXONE© en la Etapa 8, se prepararon los compuestos adicionales de Fórmula (I) donde A es -0-, y R3 es -SOR12: 5- (2 , -difluoro-fenoxi ) -2-metanosulfinil-6-metoxi-quinolina, 212 ([M+H] + ) = 349; y 5- ( -fluoro-fenoxi ) -2-metanosulfinil-6-metoxi-quinolina 711 ([M+H]4)-332 Ejemplo 8 Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I . Formulación en comprimidos Los siguientes ingredientes son mezclados intimamente y prensados para formar los comprimidos de una sola ranura.

Formulación en cápsulas Los siguientes ingredientes son mezclados intimamente cargados en cápsulas de gelatina de cuerpo duro.

Ingrediente Cantidad por capsula mg Compuesto de esta invención 200 Lactosa, secada por spray 148 Estearato de magnesio 2 Formulación en suspensión Los siguientes ingredientes son mezclados de manera de formar una suspensión para administración oral.

Formulación inyectable Los siguientes ingredientes son mezclados para formar una solución inyectable: Ingrediente Cantidad compuesto de esta invención 0,4 mg solución amortiguador de acetato de sodio, 0.4 M 2.0 mi HC1 (1N) o NaOH (1N) q.s hasta pH adecuado Agua (destilada, estéril) q.s hasta 20 mi Ejemplo 9 Inhibición de COX-I y CQX-II in vitro Se determinó la actividad inhibitoria de COX-I y de COX-II de los compuestos de esta invención in vitro utilizando enzimas de COX-I y COX-II parcialmente purificadas, preparadas de acuerdo con lo descrito en J. Barnett y colaboradores, Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130-139 (1994) .

Se diluyeron muestras de COX-I y de COX-II con amortiguador de tris-HCl (50 mM de tris-HCl, con un pH de 7.9), con contenido de 2 mM de EDTA y 10% de glicerol, y se reconstituyó por incubación primero con 2 mM de fenol durante 5 minutos y luego, son 1 hematina micromolar durante 5 minutos adicionales. Se pre-incubaron 125 µ? de la enzima COX-I y COX-II reconstituida durante 10 minutos a temperatura ambiente en un baño de agua en agitación con los compuestos de la invención disueltos en 2-15 µ? de DMSO o los vehículos portadores (muestras control) . Se inhibió la reacción enzimática mediante el agregado de 25 µ? de ácido 1-[14C]-araquidónico (entre 80.000 y 100.000 cpm/tubo con una concentración final micromolar de 20) y se permitió que la reacción continuara durante otros 45 minutos. La reacción finalizó con el agregado de 100 µ? de 2N HCl y 750 µ? de agua. Se cargó una alícuota (950 µ?) de la mezcla de la reacción sobre una columna de 1 mi de Sep-Pak Cíe (J- T. Baker, Phi i 1 ipsburg , NJ) que había sido previamente lavada con 2-3 ral de metanol y equilibrada con 5-6 mi de agua destilada. Se eluyeron cuantitativamente productos oxigenados con 3 mi de acetonitrilo/agua/ácido acético (50:50:0.1 v/v) , y se determinó la radioactividad en el eluido en un centellómetro Los compuestos de esta invención eran activos en este ensayo para COX-II. Las actividades inhibitorias de COX (expresadas como IC5:, donde la concentración produce un 50% de inhibición de la enzima COX que se somete a ensayo) , de algunos compuestos ilustrativos de la invención son los siguientes: Ejemplo 10 Actividad anti-inflamatoria Se determinó la actividad anti-inflamatoria de los compuestos de esta invención a través de la medición de la inhibición de edema de uña inducida por carrageenina en el ratón, utilizando una modificación del método descrito en Winter y colaboradores, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-Inflammatory Drugs" Pro. Soc, Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962) . Este ensayo ha sido utilizado como pantalla primaria in vivo para la actividad anti-inflamatoria de la mayoría de las NSAIDs, y es considerado de predicción de eficacia humana. Brevemente, los materiales para pruebas fueron administrados oralmente a ratones hembra en un volumen de 1 mi preparados como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso con contenido de 0.9% de cloruro de sodio, 0.51 de carboximetil-celulosa de sodio, 0.4% de polisorbato 80, 0.9% de alcohol bencílico y 97% de agua destilada. Los ratones control recibieron el vehículo solo. Después de 1 hora, se inyectaron 0.005 mi de una solución al 5% de Carrageenina (tipo IV Lambda, Sigma Chemical Co.) en 0.9% de solución salina, en la región subplantar de la uña posterior derecha. Tres horas más tarde, se eutanasiaron los ratones en una atmósfera de dióxido de carbono; se retiraron las uñas posteriores separándolas en la articulación tarso-crural; y se pesaron las uñas izquierda y derecha. Se obtuvo el aumento de peso de la uña derecha sobre la uña izquierda para cada animal y se calcularon los aumentos medios para cada grupo. La actividad anti-inflamatoria de los materiales de prueba es expresada como el porcentaje de inhibición del aumento en el peso de la uña posterior del grupo de prueba respecto del grupo control dosificado con el vehiculo. Los compuestos de esta invención eran activos en este ensayo. Ejemplo 11 Inhibición de la síntesis eicosanoide in vivo Se determinó la actividad de los compuestos de esta invención en la síntesis de eicosanoide in vivo de inhibición (prostaglandma Er) en tejidos inflamados mediante la inflamación inducida por carrageenina (modelo bolsa de aire) en ratones, utilizando una modificación del método descrito en Futaki, M. y colaboradores, "Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Infla mation" J. Pharm. Pharmacol. 45, 753-755, (1993) y Masferrer y colaboradores; "Selective Inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is Antiflamina ory and Nonulcerogenic" Procedimiento. Nati. Acad. Sci. USA, 91, 3228-3232, (1994) . En este ensayo, se creó una bolsa de aire en el ratón y se midieron los niveles de PGE en el exudato de la bolsa de aire por inmunoensayo de enzima. Brevemente, se anestesiaron ratones macho utilizando una mezcla de CO: : O; en una proporción de 60:40 y posteriormente/ se inyectó en forma subcutánea con 20 mi de aire esterilizado, bajo condiciones de asepsia, en el área próxima del dorso. Esta inyección de aire estéril produce la creación de una "bolsa de aire" subcutánea. Al dia siguiente, se inyectaron otros 10 mi de aire estéril en la bolsa previamente formada utilizando la misma técnica. Se administraron los materiales en forma oral en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso con contenido de 0.9% de cloruro de sodio, 0.5 % de carboximetil-celulosa de sodio, 0.4 % de polisorbato 80, 0.9% de alcohol bencílico, y 97.3% de agua. Los ratones control recibieron el vehículo solo. Después de (30 minutos, se inyectaron 5 mi de una solución al 0.5% de carrageenina (Sigma, Lambda tipo IV) en la bolsa de aire. Se eutanasiaron los ratones 3 o 6 horas después de la administración del compuesto. Se inyectaron 10 mi de una solución con contenido de 10 ig/l de indometacina y 5.4 mM de EDTA en 0.9% de solución salina estéril en la bolsa de aire; se cortó la bolsa de aire para abrirla; y se recolectó el exudato. Se registró el volumen total de exudato, y se analizaron las muestras para verificar su PGE2 y 6-ceto-PGFi por ELISA (Titerzyme®, PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) y TxB; por ensayo de radio-inmunidad (New England Nuclear Research, Boston, MA, Catálogo N°NEK-037), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Para cada grupo se calcularon las concentraciones medias de PGE;. La actividad anti-inflamatoria de los materiales de prueba es expresada como porcentaje de inhibición de formación de PGE2 en el grupo de prueba respecto del grupo control. Los compuestos de esta invención eran reactivos en este ensayo. Ejemplo 12 Actividad analgésica La actividad analgésica de los compuestos de esta invención puede ser determinada mediante el uso de una modificación del método descrito en Randall, L. 0., y Selitto, J. J., "A Method for Measurement of Analgesic Activity on Infla ed Tissue", Arch. Int. Pharmacodyn. , CXI, A, 409, (1957) y Gans y colaboradores, "Anti-inflammatory and Safety Profile of DuP 679, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor", J. Pharmacol . Exp. Ther., 254, N 1, 180, (1990) . En este ensayo, se inyectaron los ratones macho Sprague Da ley con 0.1 mi de levadura de cerveza al 20% en agua desionizada (Sigma, Saint Louis) en la región subplanar de 1e pata posterior izquierda. Después de dos horas, se administraron los materiales de prueba oralmente en un volumen de 1 ml/100 g de peso corporal como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso con contenido de 0.9% de cloruro de sodio, 0.5% de carboximetil-celulosa de sodio, 0.4% de polisorbato 80, 0.9% de alcohol bencílico, y 97.3% de agua. Los ratones control recibieron el vehiculo solo. Después de una hora, se colocó la uña posterior sobre la plataforma de un analgesimetro Basile (Ugo Bioloqical Research Apparatus, Italia, Modelo 7200) y se aplicó una fuerza mecánica al dorso de la uña trasera del ratón. Los compuestos de la invención eran activos en este ensayo. La actividad analgésica de los compuestos de esta invención también puede ser determinada mediante el uso de un modelo de dolor de artritis inducido por adyuvante en el ratón, donde el dolor se evalúa mediante la respuesta vocal del animal ante el retorcimiento o la flexión de una articulación en un tobillo inflamado, de acuerdo con lo descrito en Winter C. A. y Nuss, G. W. "Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Anti-inflawmatori Drugs", Arthritis Rheum., 9, 394-403, (1996) y Winter, C. A., Kling P.J. , Tocco, D. J., y Tanabe, K., "Analgesilc activity of Dlflunisal [MK-647; 5-(2,4-Difluorophentyl)salicylic acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant", J-Pharmacol. Exp. Ther. r 211, 678-685, (1979). La invención anterior ha sido descrita en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo, con fines de claridad y comprensión. Es obvio para los expertos en el arte que pueden practicarse cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se entiende que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debe quedar determinado, por lo tanto, no con referencia a la descripción anterior, sino en cambio, con referencia a las reivindicaciones anexas a continuación, junto con el alcance completo de equivalentes a los que las reivindicaciones tienen derecho. Por la presente, todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones citadas en esta solicitud, quedan incorporadas como referencia en su totalidad para todos los fines con el mismo alcance, como si cada una fuera una patente, una solicitud de patente, o una publicación individual fuera indicada en forma individual. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto seleccionado entre el grupo de compuestos representados por la Fórmula I : caracterizado porque: A es un -CH2-, -CH(OH)-, -C(O)-, -NR5- -0-, -S-, -S(0), o -S(0);-donde : R4 es hidrógeno o alquilo y R5 es hidrógeno, alquilo, o acilo; Ar está opcionalmente sustituido por fenilo; R' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo-alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, alqueniloxi, cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , haloalquiloxi , hidroxialquiloxi , alcoxialquíloxi, alquil-sulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, cicloalquil-sulfanilo, cicloalquilalquilsulfañilo, hidroxi, halógeno, ciano, -NR9R10, -OCONR9R10, u -OSO-R11 donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, o acilo; y R11 es alquilo, cicloalquilo, o haloalquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, alquilsulfañilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, nitro, ciano o -NR9R10 donde R- y R-L son de la forma descrita con anterioridad, R3 es -SR1 , -SOR12, -S0ZR12, o -S02 Ri3R14 donde: R1" es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo , carboxialquilo, o alcoxicarbonilalquilo; - R~* es hidrógeno o alquilo, y - Ri4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminoalquilo, arilo, o aralquilo; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloamino; y profármacos, isómeros individuales, mezclas de isómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es -S-, -S(0)-, -CH;- u -0-. 3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque: R" es alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno o ciano; R2 es hidrógeno o metilo; y RJ es -SR12, SOR12 o -SO?R12, donde R12 es alquilo. 4. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Ar es fenilo insustituido . 5. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A: es fenilo 4-sustituido o fenilo 2-sustituido . 6. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Ar es un fenilo di-sustituido . 7. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Ar es fenilo opcionalmente sustituido en una a cinco posiciones del anillo de fenilo. 8. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque el sustituyente o los sustituyentes del fenilo son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo, etoxi y metoxi . 9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es -S-; R3 es -SR12, -SOR22 o -S02R12; y Ri2 es alquilo, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general, donde R1 y R2 son de la forma definida en la reivindicación 1, R3 es -SR:2, -SOR12 o -S02R12; y R12 es alquilo, con un compuesto de Fórmula general ArSH. 10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es -C(0)- y R3 es -SR12, -SOR12 o -S02R1£; y R1? es alquilo, que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula general, donde Ar, y R2 son de la forma definida en la reivindicación 1, R3 es -SR12, -SOR12 o -S02R12; y R12 es alquilo, con un agente de oxidación. 11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque RJ es -SR12, -SOR12 o -SO;R12; y R12 es alquilo, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general, donde Ar, R: y R2 son de la forma definida en la reivindicación 1 , A es -NR5- u -O-, R5 es de la forma definida en la reivindicación 1, y L es un grupo de partida, con un compuesto de fórmula general NaSRi2, donde R12 es alquilo, seguido de oxidación opcional. 12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es -CH:-, RJ es -S02R12 y R12 es alquilo, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula general, donde R^ y R- son de la forma definida en la reivindicación 1, R" es alquilo, y X es halógeno, con un compuesto de metal-bencilo. 13. Un medicamento, caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 14. El medicamento de conformidad con la reivindicación 13, para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada entre miositis, sinovitis, artritis, artritis reumatoidea y osteoartritis ) , gota, dolor de espalda, dolor de muelas, lesiones producidas por la práctica de deportes, esguinces, distensiones, cefalea, tendinitis, anquilosis, espondilitis y bursitis. 15. Uso de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero tratable por medio de la administración de un inhibidor de COX-II selectivo. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad inflamatoria seleccionada entre miositis, sinovitis, artritis (artritis reumatoidea y osteoartritis ) , gota, dolor de espalda, dolor de muelas, lesiones producidas por la práctica de deportes, esguinces, distensiones, cefalea, tendinitis, anquilosis, espondilitis y bursitis. 1 . El uso de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad es dismenorrea o trabajo de parto prematuro. 18. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque la enfermedad es Alzheimer. 19. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de medicamentos que comprende uno o más compuestos de fórmula I para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero tratable por medio de la administración de un inhibidor de COX-II selectivo . 20. La invención de acuerdo con lo descrito con anterioridad en la presente, particularmente con referencia a nuevos compuestos, productos intermedios, medicamentos, usos y procedimientos.