JP3930428B2 - 抗炎症剤としてのキノリン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−II（ＣＯＸ−II)を阻害し、かつ抗炎症および鎮痛活性を有するキノリン誘導体、それらを含有する医薬、炎症性疾患、自己免疫疾患のようなＣＯＸ−II媒介性疾患を処置するためのそれらの使用、並びにそれらの化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、胃腸管または腎臓毒性のような重大な副作用を引き起こす問題を有する。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンＧ／Ｈ合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の活性を阻害し、炎症箇所においてのみならず、胃および腎臓においてもプロスタグランジンの生合成の阻害をもたらすことになる。ＣＯＸは２つの型、すなわちＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−IIにて存在することが分かっている（Cell, 83, 345(1995)）。
【０００３】
ＣＯＸ−Ｉは正常細胞において発現され、そして胃および腎臓の機能を制御するのに対して、ＣＯＸ−IIは、炎症および他の免疫反応が起こる炎症部位においてマイトジェンまたはサイトカインにより誘導される（J. Biol. Chem., 271, 33157 (1996)）。
【０００４】
共存するＣＯＸ−Ｉの阻害に因るＮＳＡＩＤの毒性を避けるために、ＣＯＸ−IIの選択的阻害剤が調査されてきた。選択的ＣＯＸ−II阻害剤は、抗炎症作用、痛み軽減作用および／または解熱作用を有し、しかも胃腸管における出血のような副作用が比較的小さい。ＣＯＸ−II阻害剤は抗癌活性を示し得、また慣用のＮＳＡＩＤに感受性があるぜん息患者におけるぜん息の誘発を下げ得る。ＣＯＸ−IIのこれらの選択的阻害剤はまた、アルツハイマー病および閉経後の女性の骨粗しょう症を処置する際に用いられ得る。
【０００５】
米国特許第６，０７７，８５０号（G. D. Searle）は、ＣＯＸ−II媒介性障害を処置する際に用いるための１，２−ジヒドロキノリン誘導体を開示する。米国特許第５，９６２，５３１号（Syntex USA, Inc）は、抗炎症剤としての５−アロイルナフタレン誘導体を開示する。米国特許第５，２２１，６７７号（Imperial Chemical Industries PLC）は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのキノリンまたはイソキノリン誘導体を開示する。
【０００６】
第１の態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１０】
【０００８】
〔ここで、
Ａは、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｃ＝ＮＯＲ4、−ＮＲ5−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）2−
（ここで、Ｒ4は水素またはアルキルであり、そしてＲ5は水素、アルキルまたはアシルである）
であり、
Ａｒは、場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ9Ｒ10、−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10または−ＯＳＯ2Ｒ11
（ここで、Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、アルキルまたはアシルであり、そしてＲ11はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、シアノまたは−ＮＲ9Ｒ10
（ここで、Ｒ9およびＲ10は、先に定義されたとおりである）
であり、
Ｒ3は、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12、−ＳＯ2Ｒ12または−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14
（ここで、
Ｒ12は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルであり、
Ｒ13は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ14は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、アリールまたはアラルキルであり、あるいは
Ｒ13およびＲ14は、それらが結合されている窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノ基を形成する）
である〕
により表される化合物、並びにそれらのプロドラッグ、個々の異性体、異性体の混合物および薬学上許容され得る塩を提供する。
【０００９】
また、上記に定義された化合物〔それらは、以下において（ｉ）で表される〕のうち、次の化合物が好ましい。
（ii）Ａが、−Ｓ−である、（ｉ）の化合物。
（iii）Ｒ1がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ2が水素またはメチルであり、そしてＲ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、（ii）の化合物。
（iv）Ａｒが非置換フェニルである、（iii）の化合物。
（ｖ）Ａｒが４−置換フェニルまたは２−置換フェニルである、（iii）の化合物。
（vi）Ａｒが二置換フェニルである、（iii）の化合物。
（vii）Ａｒがフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、１つまたはそれ以上の位置にて、場合により置換されている、（iii）の化合物。
（viii）Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、（ｉ）の化合物。
（ix）Ｒ1がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ2が水素またはメチルであり、そしてＲ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、（viii）の化合物。
（ｘ）Ａｒが非置換フェニルである、（ix）の化合物。
（xi）Ａｒが４−置換フェニルまたは２−置換フェニルである、（ix）の化合物。
（xii）Ａｒが二置換フェニルである（ix）の化合物。
（xiii）Ａｒがフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、１つまたはそれ以上の位置にて、場合により置換されている、（ix）の化合物。
（xiv）Ａが−ＣＨ2−である、（ｉ）の化合物。
（xv）Ｒ1がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ2が水素またはメチルであり、そしてＲ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、（xiv）の化合物。
（xvi）Ａｒが非置換フェニルである、（xv）の化合物。
（xvii）Ａｒが４−置換フェニルまたは２−置換フェニルである、（xv）の化合物。
（xviii）Ａｒが二置換フェニルである、（xv）の化合物。
（xix）Ａｒがフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、１つまたはそれ以上の位置にて、場合により置換されている、（xv）の化合物。
（xx）Ａが−Ｏ−である、（ｉ）の化合物。
（xxi）Ｒ1がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ2が水素またはメチルであり、そしてＲ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、（xx）の化合物。
（xxii）Ａｒが非置換フェニルである、（xxi）の化合物。
（xxiii）Ａｒが４−置換フェニルまたは２−置換フェニルである、（xxi）の化合物。
（xxiv）Ａｒが二置換フェニルである、（xxi）の化合物。
（xxv）Ａｒがフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、１つまたはそれ以上の位置にて、場合により置換されている、（xxi）の化合物。
（xxvi）Ａが−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−または−Ｏ−である、（ｉ）の化合物。
（xxvii）Ｒ1がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ2が水素またはメチルであり、そしてＲ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、（ｉ）または（xxvi）の化合物。
（xxviii）Ａｒが非置換フェニルである、（ｉ）、（xxvi）および（xxvii）のいずれか一つの化合物。
（xxix）Ａｒが４−置換フェニルまたは２−置換フェニルである、（ｉ）、（xxvi）および（xxvii）のいずれか一つの化合物。
（xxx）Ａｒが二置換フェニルである、（ｉ）、（xxvi）および（xxvii）のいずれか一つの化合物。
（xxxi）Ａｒがフェニル環の１〜５つの位置にて、場合により置換されたフェニルである、（ｉ）、（xxvi）および（xxvii）のいずれか一つの化合物。
（xxxii）フェニルの置換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択される、（xxix）ないし（xxxi）のいずれか一つの化合物。
【００１０】
第二の態様において、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学上許容され得る塩と、薬学上許容され得る賦形剤とを含む医薬を提供する。特に、本発明の化合物は、筋炎、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチおよび骨関節炎）、痛風、背痛、歯痛、スポーツ損傷、捻挫、挫傷、頭痛、腱炎、強直性脊椎炎および滑液包炎から選択された炎症性疾患、自己免疫疾患、月経困難症、早産並びにアルツハイマー病のような、選択的ＣＯＸ−II阻害剤の投与によって処置可能な哺乳類における疾患を処置する際に有用である。
【００１１】
第三の観点において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
【００１２】
別様に述べられていなければ、本明細書および請求項において用いられる次の用語は、以下に与えられた意味を有する。
【００１３】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ′（ここで、Ｒ′は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル（フェニル基は場合により置換され得る）である）を意味する。
【００１４】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、tert−ブチル、ペンチル等を意味する。
【００１５】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素基、たとえばメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。
【００１６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状一価炭化水素基、たとえばエテニル、プロペニル等を意味する。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有するところの、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状一価炭化水素基、たとえばエチニル、プロピニル等を意味する。
【００１８】
「アルコキシ」「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルキルオキシ」、「ハロアルキルオキシ」、「ヒドロキシアルキルオキシ」、「アルコキシアルキルオキシ」または「ヘテロアラルキルオキシ」は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書において定義されたとおりの、それぞれアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはヘテロアラルキルである）、たとえばメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、エテニルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、クロロメチルオキシ、ヒドロキシメチルオキシ、メトキシエチルオキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシ等を意味する。
【００１９】
「アルキルスルファニル」は、基−ＳＲ（ここで、Ｒは、水素または本明細書において定義されたとおりのアルキルである）、たとえばメタンスルファニル、エタンスルファニル等を意味する。
【００２０】
「シクロアルキルスルファニル」または「シクロアルキルアルキルスルファニル」は、基−ＳＲ（ここで、Ｒは、本明細書において定義されたとおりの、それぞれシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、たとえばシクロヘキサンスルファニル、シクロヘキシルメタンスルファニル等を意味する。
【００２１】
「アルキルスルフィニル」は、基−ＳＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書において定義されたとおりのアルキルである）、たとえばメタンスルフィニル、エタンスルフィニル等である。
【００２２】
「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは本明細書において定義されたとおりのアルキルである）、たとえばメタンスルホニル、エタンスルホニル等である。
【００２３】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、基−ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ（ここで、Ｒａは上記に定義されたとおりのアルキレン基であり、そしてＲｂは上記に定義されたとおりのアルコキシ基である）、たとえばメトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルブチル等を意味する。
【００２４】
「アリール」は、独立して、１〜５個の置換基で、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択された１、２または３個の置換基で置換された、６〜１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族基を意味する。より特定的には、用語アリールは、フェニル、ビフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル並びにそれらの誘導体を包含するが、しかしそれらに限定されない。
【００２５】
「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ（ここで、本明細書において定義されたとおりの、Ｒａは、アルキレン基であり、そしてＲｂは、アリール基である）、たとえばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等を意味する。
【００２６】
「フェニルアルキル」は、基−ＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、本明細書において定義されたとおりのアルキレン基であり、そしてＲｂはフェニル基である）、たとえばベンジル、フェニルエチル等を意味する。
【００２７】
「アラルケニル」は、基−ＲａＲｂ（ここで、本明細書において定義されたとおりの、Ｒａはアルケニレン基であり、そしてＲｂはアリール基である）、たとえば３−フェニル−２−プロペニル等を意味する。
【００２８】
「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素の飽和一価環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、独立して、アルキル、場合により置換されたフェニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたは場合により置換されたフェニルである）から選択された、１、２または３個の置換基で場合により置換され得る。より特定的には、用語シクロアルキルは、たとえば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、２−カルボキサミドシクロヘキシル、２−ジメチルアミノカルボニルシクロヘキシル等を包含する。
【００２９】
「シクロアルキルアルキル」は、−基ＲａＲｂ（ここで、本明細書において定義されたとおりの、Ｒａはアルキレン基であり、そしてＲｂはシクロアルキル基である）、たとえばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピル等を意味する。
【００３０】
「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上の、好ましくは１〜３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されている、本明細書において定義されたとおりのアルキルを意味し、更にまた、ペルフルオロアルキル（すべての水素原子がフッ素原子により置き換えられている）のようなかかるアルキル基を包含する（たとえば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3等）。
【００３１】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００３２】
「ヘテロアルキル」は、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立して選択された、１、２または３個の置換基を有する、本明細書において定義されたとおりのアルキル基を意味するが、ヘテロアルキル基の結合点がヘテロアルキル基の炭素原子であることとする。Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノもしくはジアルキルカルバモイルである。Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルである。Ｒｃは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノもしくはジアルキルカルバモイル、またはアルキルスルホニルである。Ｒｄは、水素（ｎが０であることを条件とする）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表的な例は、たとえば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−メタンスルホニル−エチルを包含する。
【００３３】
「ヒドロキシアルキル」は、１個またはそれ以上の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されているところの、本明細書において定義されたとおりのアルキル基を意味するが、同じ炭素原子が１個より多いヒドロキシ基をもたないことを条件とする。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチルを包含するが、しかしそれらに限定されない。したがって、本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキル基の部分集合を定義するために用いられる。
【００３４】
「アルコキシアルキル」は、本明細書において定義されたとおりの、１個またはそれ以上のアルコキシ基、好ましくは１、２または３個のアルコキシ基で置換されている、本明細書において定義されたとおりのアルキル基、たとえばメトキシエチル、メトキシプロピル等を意味する。
【００３５】
「場合により置換されたフェニル」は、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、アルキルである）から選択された、１〜５個の置換基で、好ましくは４個の置換基で、より好ましくは１または２個の置換基で、独立して場合により置換されている、フェニル環を意味する。好ましい置換基は、ハロゲン、アルコキシまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、アルキルである）であり、そしてより好ましい置換基は、ハロゲンまたはアルコキシである。「場合により置換されたフェニル」の代表的な例は、非置換フェニル、フェニル環の２位または４位にてフッ素、塩素またはメトキシで一置換されたフェニル、フェニル環の２位と４位または２位と６位にてフッ素、塩素もしくはメトキシまたはそれらの組合わせで二置換されたフェニルを包含するが、しかしそれらに限定されない。
【００３６】
「アミノアルキル」は、１個またはそれ以上のアミノ基、好ましくは１、２または３個のアミノ基、より好ましくは１個のアミノ基で置換されている、本明細書において定義されたとおりのアルキル基、たとえばアミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル等を意味する。
【００３７】
「モノまたはジアルキルアミノアルキル」は、それぞれ基−ＮＨＲまたは−ＮＲＲ′（ここで、ＲおよびＲ′は、独立して、本明細書において定義されたとおりのアルキルである）、たとえばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルメチルアミノエチル等を意味する。
【００３８】
「カルボキシルアルキル」は、１個またはそれ以上のカルボキシル基、好ましくは１、２または３個のカルボキシル基、より好ましくは１個のカルボキシル基で置換されたアルキル基を意味するが、同じ炭素原子が１個より多いカルボキシル基をもたないことを条件とする。代表的な例は、カルボキシルメチル、カルボキシルエチル、２−カルボキシルプロピルを包含するが、しかしそれらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮであり、そして場合によりＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択された１または２個の追加の環ヘテロ原子を含有し、そして残りの環原子がＣである、４〜８個の環原子の飽和一価環式基を意味する。代表的な例は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノを包含するが、しかしそれらに限定されない。
【００４０】
「脱離基」は、有機合成化学において、慣用的にそれと関係づけられた意味（すなわち、求核試薬により置換されることの可能な原子または基）を有し、そしてハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード等）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（たとえば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（たとえば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ等を包含する。
【００４１】
「薬学上許容され得る賦形剤」は、一般に安全で、非毒性で、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないものでないところの、医薬組成物を製造する際に有用である賦形剤を意味し、そして獣医学用用途並びに人間用製薬用途について許容され得る賦形剤を包含する。本明細書および請求項において用いられる場合の「薬学上許容され得る賦形剤」は、１種および１種より多くのかかる賦形剤のいずれも包含する。
【００４２】
化合物の「薬学上許容され得る塩」は、薬学上許容され得る、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。
【００４３】
かかる塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸でもって形成される酸付加塩、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸でもって形成される酸付加塩、あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるかまたはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位して形成される塩
を含む。
【００４４】
「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが対象の哺乳類に投与されると生体内で式Ｉによる活性親薬物を放出する、いかなる化合物をも意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、変性物がインビボで開裂して親化合物を放出し得るように、式Ｉの化合物中に存在する官能基を変性することにより製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が何らかの基に結合されており、かつインビボで開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生し得る式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（たとえば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、カルバメート（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）等を包含するが、しかしそれらに限定されない。
【００４５】
「保護基」は、分子中の反応性基に結合すると、その反応性を遮蔽、低減、または妨害する原子団を指す。保護基の例は、T. W. GreeneおよびP. G. Futs，Protective Groups in Organic Chemistry（Wiley, 第2版, 1991）並びにHarrisonおよびHarrisonら，Compendium of Synthetic Organic Methods，第1〜第8巻（John Wiley and Sons, 1971〜1996）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等を包含する。代表的なヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基がベンジルおよびトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルのように、アシル化されるか、またはアルキル化されるかのどちらかであるものを包含する。
【００４６】
疾患を「処置する」または疾患の「処置」は、
（１）疾患を予防する、すなわち、疾患にさらされ得るか、またはかかりやすくされ得るが、疾患の症状をまだ経験していないか、または示していない哺乳類において、疾患の臨床的症状を発現させない、
（２）疾患を阻止する、すなわち、疾患またはその臨床的症状の発展を抑えるかまたは減じる、あるいは
（３）疾患を軽減する、すなわち、疾患またはその臨床的症状の後退を引き起こす、
を含む。
【００４７】
「治療的に有効な量」は、疾患を処置するために哺乳類に投与されると、疾患についてのかかる処置に効果があるのに十分である化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患およびその重症度、並びに処置される哺乳類の年齢、体重等に依存して変動する。
【００４８】
上記の定義における「場合による」または「場合により」は、引き続いて記載された事象または状況が起こり得るが、しかし起こる必要はないこと、並びに該記載は該事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を包含することを意味する。たとえば、「場合によりアルキル基で一または二置換された複素環式基」は、アルキルが存在し得るが、しかし存在する必要はないこと、並びにこの記載は複素環式基がアルキル基で一または二置換されている状態、および複素環式基がアルキル基で置換されていない状態を包含することを意味する。
【００４９】
同じ分子式を有するが、しかし原子の結合の性質もしくは順序、または空間における原子の配置において異なる化合物は、「異性体」と称される。空間における原子の配置において異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせることのできない互いの鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、たとえば４個の異なる基が不斉中心に結合しているとき、１対のエナンチオマーがあり得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、またCahn、IngoldおよびPrelogのＲ−およびＳ−配列規則（Cahnら, Angew. Chem. Inter., 第5版, 385(1966)、正誤表511; Cahnら, Angew. Chem., 78, 413(1966); CahnおよびIngold, J. Chem. Soc.(ロンドン), 612(1951); Cahn等, Experientia, 12, 81(1956); Cahn, J. Chem. Educ., 41, 116(1964)）により記載されるか、または分子が偏光面を回転させる態様により記載され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と表示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはそれらの混合物のどちらかとして存在し得る。等割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５０】
本発明の化合物は、それらが１個もしくはそれ以上の不斉中心または不斉置換のある二重結合を有する場合、立体異性体の形態にて存在し得て、したがって、個々の立体異性体として、または混合物として生成され得る。別様に指摘されていなければ、その記載は、個々の立体異性体並びに混合物を包含するよう意図されている。立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当該技術において周知である（「Advanced Organic Chemistry」，第4版，J. March, John Wiley and Sons，ニューヨーク，1992の第４章における論考が参照される）。
【００５１】
本明細書の全体を通じて、次の略語は、次の意味でもって用いられる。
ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ エチルアセテート
ＨＭＰＡ ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＸＯＮＥ（商標） ペルオキシ一硫酸カリウム
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジウム
ＰＩＦＥ ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【００５２】
本発明の化合物の命名および番号付けは、下記に示される。
【００５３】
【化１１】
【００５４】
一般に、本明細書において用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の生成用のBeilstein Instituteのコンピューター化システムであるAUTONOM（商標）ｖ．４．０に基づく。
【００５５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＡｒが下記で定義される式Ｉの化合物。
【００５６】
【表１】
【００５７】
本発明の最も広い定義は発明の要約に述べられるが、特定の式Ｉの化合物好ましい。
【００５８】
Ａ． 特定の好ましい実施態様において、Ａは−Ｓ−である。前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、
Ｒ1が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ2が、水素またはメチルであり、そして
Ｒ3が、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である
ものである。
【００５９】
前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、Ａｒが非置換フェニル、４−置換フェニルまたは２−置換フェニルであるものである。化合物の更なる好ましい群は、Ａｒが二置換フェニルであるものである。
【００６０】
別の好ましい実施態様は、Ａｒが１つまたはそれ以上の位置にて、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された、１〜２個の置換基で、場合により置換されたフェニルであるものである。
【００６１】
Ｂ． 他の好ましい実施態様において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−である。前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、
Ｒ1が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ2が、水素またはメチルであり、そして
Ｒ3が、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である
ものである。
【００６２】
前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、Ａｒが非置換フェニル、４−置換フェニルおよび２−置換フェニルからなる群から選択されるものである。化合物の追加的好ましい群は、Ａｒが二置換フェニルであるものである。
【００６３】
別の好ましい実施態様は、Ａｒが１つまたはそれ以上の位置にて、フルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、場合により置換されたフェニルであるものである。
【００６４】
Ｃ． 更なる好ましい実施態様において、Ａは−Ｏ−である。前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、
Ｒ1が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ2が、水素またはメチルであり、そして
Ｒ3が、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である
ものである。
【００６５】
前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、Ａｒが非置換フェニル、４−置換フェニルおよび２−置換フェニルからなる群から選択されるものである。化合物の更なる好ましい群は、Ａｒが二置換フェニルであるものである。
【００６６】
別の好ましい実施態様は、Ａｒが１つまたはそれ以上の位置にてフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、場合により置換されたフェニルであるものである。
【００６７】
Ｄ． 更なる好ましい実施態様において、Ａは−ＣＨ2−である。前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、
Ｒ1が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ2が、水素またはメチルであり、そして
Ｒ3が、ＳＲ12、ＳＯＲ12またはＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である
ものである。
【００６８】
前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、Ａｒが非置換フェニル、４−置換フェニルおよび２−置換フェニルからなる群から選択されるものである。化合物の追加的好ましい群は、Ａｒが二置換フェニルであるものである。
【００６９】
別の好ましい実施態様は、Ａｒが１つまたはそれ以上の位置にてフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、場合により置換されたフェニルであるものである。
【００７０】
本発明の最も広い定義は発明の要約に述べられるが、特定の式Ｉの化合物が好ましい。たとえば、式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1がヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルであり、Ｒ2が水素またはアルキルであり、Ｒ3がアルキルスルファニル、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり、そしてＡｒが非置換、一置換または二置換フェニルであるものである。式Ｉのより層好ましい化合物は、Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がアルキルスルホニルであり、そしてＡｒが一または二置換フェニルであるものである。
【００７１】
本発明の化合物は、下記に示される反応スキームにおいて記載の方法により製造され得る。
【００７２】
これらの化合物を製造する際に用いられる出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Co.（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Bachem（カリフォルニア州トランス）またはSigma（ミズーリ州セントルイス）のような商業的供給業者から入手できるか、あるいはFieserおよびFieserらのReagents for Organic Synthesis, 第1〜17巻(John Wiley and Sons, 1991); RoddのChemistry of Carbon Compounds, 第1〜5巻および補遺(Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, 第1〜40巻(John Wiley and Sons, 1991); MarchのAdvanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 第4版) 並びにLarockのComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989）のような参考文献に記載された手順に従って、当業者に知られた方法により製造される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法についての例示にすぎず、そしてこれらのスキームに対する様々な改変をすることができ、並びに本開示を参照した当業者に示唆される。
【００７３】
出発物質および反応の中間体は、所望される場合、慣用技法（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を包含するが、しかしそれらに限定されない）を用いて単離および精製してもよい。かかる物質は、物理定数および分光データを含む、慣用手段を用いて特徴づけることができる。
【００７４】
そうでないように明記されていなければ、本明細書において記載された反応は、大気圧にて約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくは室温（または周囲温度）程度、たとえば約２０℃の温度範囲で行われる。
【００７５】
当業者は、通常の技術および本開示を考慮すると、本発明の化合物を合成する方法を決定するのに困難性を有さない。
【００７６】
式Ｉの化合物の製造
スキームＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【００７７】
【化１２】
【００７８】
スキームＡは、Ａが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ2−であり、Ｒ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）であり、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒが先に定義されたとおりである、式Ｉの化合物の合成を記載する。
【００７９】
工程１において、式１（ここで、Ｒはアルキルである）のキノロンは、ＰＯＣｌ3のような無機酸ハロゲン化物でハロゲン化されて、式２のクロロキノリンを生じる。一般に、式１の化合物は商業的に入手できるか、あるいは当業者により容易に合成され得る（たとえば、DeRuiterら，J. Med. Chem., 29, 10; 2021〜2028(1986)参照）。
【００８０】
工程２において、クロロキノリンは、一般式ＮａＳＲ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）のチオラートイオンでの置換により変性されて、式３のキノリンスルフィドを生じる。この反応用の適切な溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等のような極性の非プロトン性溶媒である。
【００８１】
工程３において、適切な量のＯＸＯＮＥ（商標）、ＭＣＰＢＡのような酸化剤での式３のキノリンスルフィドの酸化は、式４のキノリンスルホンを生じる。この反応用の適切な溶媒は、アルコール（メタノールおよびエタノール等）またはハロゲン化溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム等）である。
【００８２】
工程４において、キノリンスルホキシドまたはキノリンスルホンは、一般式ＡｒＳＨのアリールチオールとカップリングされて、Ａが−Ｓ−であり、そしてＲ3が−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、式Ｉの化合物を生じる。
【００８３】
工程５において、Ｒ3が−ＳＯ2Ｒ12である、式Ｉの化合物は、次いで、極性の非プロトン性溶媒のような適切な溶媒、たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯ等中での式ＮａＳＲ12のナトリウムチオラートでの処理により、Ｒ3が−ＳＲ12である、式Ｉのキノリンスルフィドに転化され得る。
【００８４】
更なる工程として、式Ｉの化合物は、適当量のＯＸＯＮＥ（商標）、ＭＣＰＢＡ等で更に酸化されて、Ａが−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ2−である、式Ｉの化合物を生じ得る。
【００８５】
当該技術において周知の合成技法を用いて、キノリンの６位における−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）置換基は、Ｒ1について他に言及された置換基のいずれか一つに転化され得る。
【００８６】
【化１３】
【００８７】
スキームＢは、Ａが−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ（ＯＨ）またはＣ＝ＮＯＲ4であり、Ｒ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）であり、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒが先に定義されたとおりである、式Ｉの化合物の合成を記載する。Ａが−ＣＨ2−である式Ｉの化合物の別法の合成は、スキームＤにおいて記載される。
【００８８】
工程１において、式５（ここで、Ｒはアルキルである）のキノリンスルホン（たとえば、Hayashiら，Chem. Absts., 87, 167846(1977)参照）は、臭素で臭素化される。撹拌後、上記の反応混合物は塩基（重炭酸ナトリウム等）およびチオ硫酸ナトリウムの溶液中に注がれて、式６のブロモキノリンスルホンを生じる。この反応用の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のようなハロゲン化炭化水素である。
【００８９】
工程２において、式６のブロモキノリンスルホンは、一般式ＮａＳＲ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）のチオラートイオンで処理されて、式７のブロモキノリンスルフィドを生じる。この反応用の適切な溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、テトラグリム等のような極性の非プロトン性溶媒である。
【００９０】
工程３において、式７のブロモキノリンスルフィドは、最初にｔ−ＢｕＬｉで処理される。この反応混合物に、一般式ＡｒＣＨＯのアリールアルデヒドが添加されて、式８の第二級アルコールキノリンスルフィドを生じる。この反応用の適切な溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン等のようなルイス塩基である。この反応は、おおよそ−７８℃〜室温にて行われる。
【００９１】
この点において、２つの合成経路の一つが、Ｒ3における置換基として所望されるものに依存して採用され得る。
【００９２】
工程４ａにおいて、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（商標））、ＭＣＰＢＡ等のような適切量の酸化剤での式８の第二級アルコールキノリンスルフィドの酸化は、式９の第二級アルコールキノリンスルホキシドまたは第二級アルコールキノリンスルホンを生じる。この反応用の適切な溶媒は、メタノール、エタノール等のようなアルコールである。
【００９３】
工程５ａにおいて、ＰＣＣ、ＭｎＯ2等のようなおだやかな酸化剤での第二級アルコールキノリンスルホキシドまたは第二級アルコールキノリンスルホンの酸化は、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ3が−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12である、式Ｉの化合物を生じる。この反応用の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のようなハロゲン化炭化水素である。
【００９４】
当該技術において周知の合成技法を用いて、キノリンの６位における−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）置換基は、Ｒ1について他に言及された置換基のいずれか一つに転化され得る。
【００９５】
別法として、工程４ｂにおいて、スウェルン（Swern）酸化が、式８の第二級アルコールキノリンスルフィドを酸化するために用いられる。この方法において、アルコールの酸化はジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロリドを用いて行われて、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ3が−ＳＲ12である、式Ｉの化合物を生じる。この反応用の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のようなハロゲン化炭化水素である。工程５ｂにおいて、式Ｉ（ここで、Ｒ3は−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12である）の化合物は、ＯＸＯＮＥ（商標）、ＭＣＰＢＡ等のような適切量の酸化剤での式Ｉ（ここで、Ｒ3は−ＳＲ12である）のキノリンスルフィドの酸化により得られ得る。
【００９６】
また追加工程として、当該技術において周知の合成技法を用いて、キノリンの６位における−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）置換基は、Ｒ1について他に言及された置換基のいずれか一つに転化され得る。
【００９７】
更なる別法として、式Ｉの化合物とヒドロキシルアミン（Ｒ4ＯＮＨ2）との縮合は、Ａが＞Ｃ＝ＮＯＲ4である、式Ｉの化合物を生じる。
【００９８】
別の別法として、式８または９のアルコールは還元されて、Ａが−ＣＨ2−である、式Ｉの化合物を生じ得る。この還元は、たとえば、ＴＦＡ／トリエチルシランの反応条件下で、またはラジカル工程で接触水素化により遂行され得る。
【００９９】
一般式８のアルコールの別法の製造
【０１００】
【化１４】
【０１０１】
一般式８のアルコールの別法の合成は、ＰＯＣｌ3のような無機酸ハロゲン化物での式１０のキノリンＮ−オキシドのハロゲン化によって、一般式１１のクロロキノリンを生じさせることにより達成され得る。引き続いて、クロロキノリンは、更に臭素化されて、式１２の５−ブロモ−２−クロロキノリンを生じ得て、そしてこれは、一般式ＮａＳＲ12のチオラートイオンでの置換により更に変性されて、一般式１３のキノリンブロミドを生じ得る。キノリンブロミドは、シアン化第一銅でのローゼンムント−フォンブラウンシアノ脱ハロゲンにより、またはＰｄ（II）塩の存在下での、もしくは相間移動条件下におけるニッケル錯体の存在下でのアルカリシアン化物との反応により、最も好ましくはシアン化第一銅でもって、一般式１４のキノリンニトリルに転化され得る。一般式１４のキノリンニトリルは金属水素化物還元剤で、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）で還元され、そして引き続いてアリールリチウムのような適切な有機金属アリールで処理されて、一般式８のキノリンアルコールを生じ得る。
【０１０２】
【化１５】
【０１０３】
スキームＣは、Ａが−ＮＲ5−または−Ｏ−であり、Ｒ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）であり、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒが先に定義されたとおりである、式Ｉの化合物の合成を記載する。
【０１０４】
工程１において、式１５（ここで、Ｒはアルキルである）の８−ニトロキノリン（たとえば、Haskelbergら，J. Org. Chem.，１２，４３４（１９４７）参照）は臭素で臭素化されて、式１６の５−ブロモ−８−ニトロキノリンを生じる。この反応用の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のようなハロゲン化炭化水素である。
【０１０５】
工程２において、５−ブロモ−８−ニトロキノリンは、一般式Ａｒ−ＡＨ（ここで、Ａは−ＮＲ5または−Ｏ−である）の化合物で処理されて、式１７（ここで、Ａは−ＮＲ5または−Ｏ−である）の８−ニトロキノリンを生じる。
【０１０６】
工程３において、式１７の８−ニトロキノリンのニトロ基は、適切な還元剤（ＳｎＣｌ2およびＥｔＯＨ、パラジウム接触水素化等）を用いて還元されて、式１８の８−アミノキノリンを生じる。
【０１０７】
工程４において、式１８の８−アミノキノリンのアミノは、当該技術において周知の方法により脱アミノ化される。好ましい方法は、ＤＭＦまたは沸騰ＴＨＦのような適切な溶媒中でのアルキル亜硝酸エステルでの処理により、一工程にて達成され得る。この反応は、式１９のキノリンを生じる。
【０１０８】
工程５において、式１９のキノリンは、過酸でまたは過酸化水素で処理されて、式２０のキノリンＮ−オキシドを形成する。適当な溶媒は、酢酸等を包含する。
【０１０９】
工程６において、式２０のキノリンＮ−オキシドは、無水酢酸物および塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ等）で処理されて、式２１の２−キノロンを生じる。
【０１１０】
工程７において、脱離基Ｌとしての塩素が、ＰＯＣｌ3のような無機酸ハロゲン化物でのハロゲン化により式２１の２−キノロンに導入されて、２１′のクロロキノリンを生じる。キノリンの２位における脱離基Ｌはまた、たとえば、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ、メトキシまたはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノであり得る。
【０１１１】
工程８において、式２１′のクロロキノリンは、一般式ＮａＳＲ12のチオラートイオンで処理される。この反応は、Ｒ3が−ＳＲ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、式Ｉの化合物を生じる。式２１′のクロロキノリン中の脱離基としてのハロゲンは、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノのような別の脱離基Ｌであり得る。場合により、この化合物はペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（商標））、ＭＣＰＢＡ等のような適切量の酸化剤で酸化されて、Ｒ3が−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、式Ｉの化合物を生じ得る。この酸化用の適切な溶媒は、メタノール、エタノール等のようなアルコールである。
【０１１２】
当該技術において周知の合成技法を用いて、キノリンの６位における−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）置換基は、Ｒ1について他に言及された置換基のいずれか一つに転化され得る。
【０１１３】
【化１６】
【０１１４】
スキームＤは、Ａが−ＣＨ2−であり、そしてＲ1、Ｒ2およびＡｒが先に定義されたとおりである、式Ｉの化合物の別法合成を記載する。別法の合成は、本明細書にスキームＢにおいて記載されている。
【０１１５】
Ｘがハロゲン、より好ましくはブロミドである、式２２のキノリンスルホン化合物はＴＨＦのような不活性な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、場合により置換されたベンジル金属ブロミド（ここで、金属は好ましくは亜鉛またはマグネシウム、より好ましくは亜鉛である）で処理されて、式Ｉ（Ｒ3＝−ＳＯ2Ｒ12）の化合物を生じ得る。
【０１１６】
場合により、式Ｉ（Ｒ3＝−ＳＯ2Ｒ12）のキノリンスルホンは、次いで、それを極性の非プロトン性溶媒、たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、テトラグリム等のような適切な溶媒中で、ナトリウムチオメトキシドで処理することにより、キノリンスルフィドＩ（Ｒ3＝−ＳＲ12）に転化され得る。スルフィドは、更に場合によりＯＸＯＮＥ（商標）のような適切な酸化剤２当量で酸化されて、式Ｉ（Ｒ3＝−ＳＯＲ12）のキノリンスルホキシドを生じ得る。
【０１１７】
当該技術において周知の合成技法を用いて、キノリンの６位における−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）置換基は、Ｒ1について他に言及された置換基のいずれか一つに転化され得る。
【０１１８】
本発明の化合物は、インビトロでのプロスタグランジンＧ／ＨシンターゼＩおよびII（ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−II）、特にＣＯＸ−IIの阻害剤であり、そしてインビボでの抗炎症性および鎮痛性の両方を有する期待がされるようなものである。たとえば、GoodmanおよびGilmansの「The Pharmacological Basis of Therapeutics」, 第9版, McGraw Hill，ニューヨーク，1996, 第27章を参照されたい。したがって、該化合物およびそれらを含有する組成物は、哺乳類、特に人間における抗炎症剤および鎮痛剤として有用である。それらは、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルスの感染と関連した症状、腰および首の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、スポーツ損傷、滑液包炎、腱炎、筋炎、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチおよび骨関節炎）、痛風、強直性脊椎炎、熱傷または傷害のような容態により引き起こされる熱、炎症および痛みの処置における効用がある。それらは、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻止するために（たとえば、月経困難症、早産およびぜん息の処置において）および自己免疫障害（たとえば全身性エリテマトーデスおよびＩ型糖尿病）を処置するために用いることができる。
【０１１９】
プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害剤として、本発明の化合物はまた、癌、特に結腸癌の予防および処置において有用であると期待される。ＣＯＸ−II遺伝子発現が人間の結腸直腸癌においてアップレギュレーションされること、並びにプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物が癌の動物モデルにおいて有効であることが示されている（Eberhart, C. E.ら, Gastroenterology, 107, 1183〜1188(1994)、並びにAra, G.およびTeicher, B. A., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3〜16(1996)）。加えて、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物の使用と結腸直腸癌の減少リスクの間の相関関係を示す疫学的証拠がある（Heath, C. W. Jr.ら，Cancer, 74, No.10, 2885〜8(1994))。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病の予防および処置において有用であると期待される。プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害剤であるインドメタシンは、アルツハイマー患者の認識低下を阻止すると示されている（Rogers, J.ら, Neurology, 43, 1609(1993)）。また、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物の使用は、アルツハイマー病の遅延開始と疫学的に関連づけられている（Breitner, J. C. S.ら，Neurobiology of Aging，16, No.4, 523(1995)、並びにNeurology, 44, 2073(1994))。
【０１２１】
本発明の化合物の抗炎症活性は、実施例９において一層詳細に記載されるように、放射線測定検定法を用いて、インビトロにおいてＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−II、特にＣＯＸ−IIを阻害する該化合物の能力を測定することにより検定され得る。それはまた、実施例１０および１１において一層詳細に記載されるように、ラットカラゲナン足検定およびラット気嚢検定のようなインビボ検定により検定され得る。本発明の化合物の鎮痛活性は、実施例１２において記載されるように、ランドル−セリット（Randall−Selitto）検定およびラット関節炎痛モデルのようなインビボ検定により検定され得る。
【０１２２】
一般に、本発明の化合物は、同様な効用にかなう薬剤について許容される投与形態のいずれかにより、治療的に有効な量にて投与される。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際量は、処置される疾患の重症度、対象者の年齢および相対的健康状態、用いられる化合物の効力、投与の経路および形態並びに他の因子のような数多くの因子に依存する。
【０１２３】
式Ｉの化合物の治療的に有効な量は、１日につき受容者の体重１キログラム当たり、おおよそ０．００５〜１０mg、好ましくは約０．０５〜１mg／kg／日の範囲にあり得る。よって、７０kgの人への投与について、投薬量範囲は、好ましくは、１日当たり約３．５mg〜４００mgである。
【０１２４】
一般に、本発明の化合物は、次の経路のいずれか一つにより、医薬組成物として投与される。すなわち、経口、全身性（たとえば、経皮、鼻腔内または坐剤による）または非経口（たとえば、筋肉内、静脈内または皮下）投与である。好ましい投与態様は、苦痛の度合いにしたがって調整され得る好都合な日用量投薬計画を用いての経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、持続放出性処方物、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エーロゾルまたはいかなる他の適切な組成物の形態を取り得る。
【０１２５】
処方物の選択は、薬物の投与態様（たとえば、経口投与について、錠剤、丸剤またはカプセルの形態の処方物が好ましい）および薬物物質の生物学的利用能のような様々な因子に依存する。最近、特に劣った生物学的利用能を示す薬物について、表面積を増加させる、すなわち粒子サイズを減少させることにより生物学的利用能が増加され得るという原理に基づく医薬処方物が開発された。たとえば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持されている、１０〜１，０００nmのサイズ範囲の粒子を有する医薬処方物を記載する。米国特許第５，１４５，６８４号は、医薬処方物の製造において、薬物物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００nmの平均粒子サイズ）に微粉砕され、そして次いで液体媒質中に分散されて、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬処方物を生じる製造を記載する。
【０１２６】
本組成物は、一般に、少なくとも１種の薬学上許容され得る賦形剤と一緒にされた式Ｉの化合物を含む。許容され得る賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、また式Ｉの化合物の治療的有益性に悪影響を及ぼさない。かかる賦形剤は、一般に当業者にとって入手できるいかなる固体、液体、半固体、またはエーロゾル組成物の場合には気体の賦形剤でもあり得る。
【０１２７】
固体の製薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、フラワー、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳等を包含する。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、並びに石油、動物、植物または合成源の油たとえば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む様々な油から選択され得る。好ましい液体担体は、特に注射可能な溶液について、水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを包含する。
【０１２８】
圧縮ガスは、本発明の化合物をエーロゾル形態に分散するために用いられ得る。この目的のために適した不活性ガスは、窒素、二酸化酸素等である。
【０１２９】
他の適当な製薬賦形剤およびそれらの処方物は、E. W. Martinにより編集されたRemington's Pharmaceutical Science（Mack Publishing Company，第18版, 1990）に記載されている。
【０１３０】
処方物中の化合物のレベルは、当業者により用いられる全範囲内で変動し得る。典型的には、処方物は、重量パーセント（重量％）基準にて、総処方物に基づき約０．０１〜９９．９９重量％の式Ｉの化合物を含有し、そして残余は１種またはそれ以上の適当な製薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％のレベルにて存在する。式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬処方物は、実施例７に記載される。
【０１３１】
実施例
実施例１
５−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０１
【０１３２】
【化１７】
【０１３３】
工程１
ＰＯＣｌ3２５ml中の６−メトキシ−２（１Ｈ）−キノロン（１０mmol）１．７ｇの溶液を、２時間還流した。減圧下で試薬を除去し、そして生じたゴム状物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。この溶液を水性ＮａＨＣＯ3で洗浄して残存する酸を除去し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして次いで溶媒を蒸発させて、２−クロロ−６−メトキシ−キノリンが固体として得られた。
【０１３４】
工程２
２−クロロ−６−メトキシ−キノリンを、ＤＭＦ３０ml中に溶解し、そしてＮａＳＭｅ３ｇで処理した。２時間撹拌した後、この混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。このエーテルをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、２−メタンスルファニル−６−メトキシ−キノリンが固体として得られた（前記の２つの工程について８０〜９０％）。
【０１３５】
工程３
１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ１００ml中の６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン（１．０ｇ、５mmol）の溶液を、水５０ml中のＯＸＯＮＥ（商標）５ｇの溶液で処理し、そして酸化が完了するまで２〜３時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリンが結晶質の白色生成物として得られた。
【０１３６】
工程４
２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン（２３７mg、１mmol）および２，４−ジフルオロベンゼンチオール（２９６mg、２mmol）の溶液を、ＰＩＦＡ（６４５mg、１．５mmol）で処理し、そして３０分間撹拌した。この溶液を、希薄ＮａＣｌ溶液中に注ぎ、そしてエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を蒸発させた。生じた油状物を結晶化して、５−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３８２が得られた。収率は、典型的には、８０〜９０％である。
【０１３７】
上記の工程４において、２，４−ジフルオロベンゼンチオールを次のベンゼンチオールで置き換えると、式Ｉの次の化合物を生じる。
４−フルオロベンゼンチオールは、５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３６４を生じる；
４−クロロベンゼンチオールは、５−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３８０を生じる；
２−クロロベンゼンチオールは、５−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３８０を生じる；
２−クロロ−４−フルオロベンゼンチオールは、５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３９８を生じる；
４−ブロモベンゼンチオールは、５−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４２５を生じる；
２，４−ジクロロベンゼンチオールは、５−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４１５を生じる；
２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンチオールは、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−（２，３，４，５，６）−ペンタフルオロフェニルスルファニル−キノリン１０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４３６を生じる；
ベンゼンチオールは、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−（フェニル）スルファニル−キノリン１０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４６を生じる；
４−メトキシベンゼンチオールは、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−キノリン１１０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７６を生じる；
２−フルオロ−４−メトキシベンゼンチオールは、５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３９４を生じる；
２−クロロ−４−メトキシベンゼンチオールは、５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１１２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４１０を生じる；
２−メトキシ−４−フルオロベンゼンチオールは、５−（２−メトキシ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１１３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３９４を生じる；そして
２，６−ジフルオロベンゼンチオールは、５−（２，６−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３８２を生じる；
【０１３８】
実施例２
１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン２０１
【０１３９】
【化１８】
【０１４０】
工程１
ＣＨ2Ｃｌ2中の２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン（２３７mg、１mmol）の溶液を、Ｂｒ2２mmolで処理し、そして１日間撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ3およびチオ硫酸ナトリウムの溶液中に注いだ。この生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、５−ブロモ−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン２８７mg（９１％）が白色結晶として得られた。
【０１４１】
工程２
５−ブロモ−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリンをＤＭＦ２０ml中に溶解し、そしてＮａＳＣＨ3３当量で処理した。室温にて１時間撹拌した後、この混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。５−ブロモ−６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリンである結晶質生成物が、定量的収率にて単離された。
【０１４２】
工程３
ＴＨＦ４ml中の５−ブロモ−６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン２８０mg（１mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、そしてペンタン中の１．５Ｍのｔ−ＢｕＬｉ１．５mlで処理した。１．５時間撹拌した後、ｐ−メトキシベンズアルデヒド１．５当量を添加し、そして反応を室温に温めた。ＥｔＯＡｃと水の間で分配した後、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）メタノール（１２０mg、３５％）が得られた。
【０１４３】
工程４
（６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）メタノールを、ＭｅＯＨ５ml中に溶解し、そして水５ml中のＯＸＯＮＥ（商標）１ｇで処理した。４５分間撹拌した後、これを水中に注ぎ、そして生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この生成物（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）メタノールを、次の反応に直接用いた。
【０１４４】
工程５
（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）メタノールをＣＨ2Ｃｌ2２０ml中に溶解し、そして各々１．５ｇのCelite（登録商標）およびＰＣＣで処理した。２時間撹拌した後、更にＰＣＣ１ｇを添加した。更に１時間後、この混合物を濾過して固体を除去し、そして有機相を水で洗浄した。乾燥および蒸発後、生成物１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン２０１を、クロマトグラフィー（１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。これは、泡状物として単離された（８０mg、２工程について６１％）。（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７２。
【０１４５】
上記の工程３において、ｐ−メトキシベンズアルデヒドを次のベンズアルデヒドで置き換えると、式Ｉの次の化合物を生じる。
２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドは、１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７６を生じる；
３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドは、１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４２４を生じる；
３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒドは、１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４５７を生じる；そして
２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒドは、１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２１０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７８を生じる；
【０１４６】
あるいは、工程３のキノリンアルコールは、次の工程により合成され得る。
【０１４７】
工程１ａ
ＣＨＣｌ3（３０ml）中の６−メトキシキノリンＮ−オキシド（５．０ｇ、２９mmol）の溶液を、０℃にてＰＯＣｌ3（５．３ml、５７mmol）のゆっくりとした添加により処理した。この混合物を、８０℃にて１４時間加熱した。この混合物を冷却し、そして氷上に注いだ。３０分間撹拌した後、水相を、Ｎａ2ＣＯ3の添加によりpH９に調整した。この混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を処理した。ＨＰＬＣ（１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−クロロ−６−メトキシキノリン２．５ｇ（４６％）が白色固体（Ｍ+）１９３（１００）として得られた。
【０１４８】
工程２ａ
ＣＨ2Ｃｌ2（６０ml）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン（４．４ｇ、２２mmol）の溶液を、Ｂｒ2（３．５ml、１１ｇ、６８mmol）のゆっくりとした添加により処理した。１４時間後、この混合物をＮａＣｌとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。水相を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を処理した。ＨＰＬＣ（１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシキノリン６．１ｇ（９９％）が薄黄色固体（Ｍ+）２７３（１００）として得られた。
【０１４９】
工程３ａ
ＤＭＦ（７０ml）中の５−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシキノリン（６．２ｇ、２２mmol）の溶液を、ＮａＳＭｅ（１．９ｇ、２７mmol）で処理した。６時間後、この混合物をＮａＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を処理した。ＨＰＬＣ（１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５−ブロモ−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン６．１ｇ（９８％）が白色固体（Ｍ+）２８３（１００）として得られた。
【０１５０】
工程４ａ
ＤＭＦ（８０ml）中の５−ブロモ−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン（６．１ｇ、２１mmol）とＣｕＣＮ（３．７ｇ、４１mmol）の混合物を、１５０℃にて１４時間加熱した。この混合物を冷却し、そして引き続いて２：１のＨ2Ｏ／エチレンジアミン（１５ml）で処理した。この混合物を、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。有機相を処理した。ＨＰＬＣ（１：８のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５−シアノ−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン４．２ｇ（８７％）が薄黄色固体（Ｍ+）２３０（１００）として得られた。
【０１５１】
工程５ａ
トルエン（３０ml）中の５−シアノ−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン（３．２ｇ、１４mmol）の溶液を、トルエン中のＤＩＢＡＬの１．５Ｍ溶液（１４ml、２１mmol）で処理した。この混合物を、３０℃に１４時間加熱した。この混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機相を処理した。ＨＰＬＣ（１：８のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン−５−カルボキシアルデヒド１．４ｇ（４３％）が薄黄色固体（Ｍ+）２３３（１００）として得られた。
【０１５２】
ＴＨＦ（５ml）中の４−フルオロブロモベンゼン（０．１５ｇ、０．８６mmol）の溶液を、−７８℃にてヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（０．３６ml、０．９０mmol）で処理した。２０分後、ＴＨＦ（５ml）中の化合物６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン−５−カルボキシアルデヒド（０．２０ｇ、０．８６mmol）を添加した。更に３０分後、この混合物を、周囲温度に５時間温めた。反応をＨ2Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を処理した。ＨＰＬＣ（１：８のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５−（４−フルオロフェニルヒドロキシメタノ）−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン０．１９ｇ（６７％）が油状物（Ｍ+）３２９（１００）として得られた。
【０１５３】
実施例２の工程４および５に従って、ＯＸＯＮＥ（商標）１当量で５−（４−フルオロフェニルヒドロキシメタノ）−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリンを酸化して、次のものが得られた。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）３４４。
【０１５４】
工程５ａにおいてフルオロブロモベンゼンを次のブロモベンゼンで置き換え、かつＯＸＯＮＥ（商標）１当量で酸化すると、式Ｉの次の化合物を生じる。
４−クロロブロモベンゼンは、１−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２１２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）３６０を生じる；
４−エトキシブロモベンゼンは、１−（４−エトキシ−フェニル）−１−（２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２１３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）３７０を生じる；そして
３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシベンゼンは、１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−１−（２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４０８を生じる。
【０１５５】
実施例２の工程４および５に従って、ＯＸＯＮＥ（商標）２当量で５−（４−フルオロフェニルヒドロキシメタノ）−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリンを酸化して、次のものが得られた。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）３６０。
【０１５６】
同様に、工程５ａにおいてフルオロブロモベンゼンを次のブロモベンゼンで置き換え、かつＯＸＯＮＥ（商標）２当量で酸化すると、式Ｉの次の化合物を生じる。
２−フルオロブロモベンゼンは、１−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３６０を生じる；
２，４−ジフルオロブロモベンゼンは、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７８を生じる；
４−エトキシブロモベンゼンは、１−（４−エトキシ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３８６を生じる；そして
４−クロロブロモベンゼンは、１−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７６を生じる。
【０１５７】
実施例３
５−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン３０１
【０１５８】
【化１９】
【０１５９】
５−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０１（２３０mg）を、（１：１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ）９ml中に溶解し、そしてＯＸＯＮＥ（商標）１ｇで処理した。３時間後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分配した。この生成物を、クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、１１０mgの５−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン３０１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３９８が得られた。
【０１６０】
実施例４
５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−キノリン−６−オール４０１
【０１６１】
【化２０】
【０１６２】
５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０２（１ｇ）をＤＭＦ５ml中に溶解し、そしてＬｉＣｌ ５００mgで処理しそして一晩還流した。この混合物を、希薄ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。この生成物をクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−キノリン−６−オール４０１（８００mg）（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３５０が得られた。
【０１６３】
実施例５
２−メタンスルホニル−６−トリフルオロメタンスルホンオキシ−５−（４−フルオロフェニル）スルファニル−キノリン５０１
【０１６４】
【化２１】
【０１６５】
５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−キノリン−６−オール４０１（８００mg）を、トリエチルアミン（ＮＥｔ3）１mlを含有するＣＨ2Ｃｌ2２０ml中に溶解し、そして氷浴温度に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５ml）を添加した。１時間後、この混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2と水性ＮａＨＣＯ3の間で分配した。この生成物をクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−メタンスルホニル−６−トリフルオロメタンスルホンオキシ−５−（４−フルオロフェニル）スルファニル−キノリン５０１（１ｇ）（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４８２が得られた。
【０１６６】
実施例６
５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０１
【０１６７】
【化２２】
【０１６８】
窒素下の圧力管中の２−メチルスルホン−５−ブロモ−６−メトキシキノリン３ｇ（９．５mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１ｇの混合物に、ＴＨＦ中の２，４−ジフルオロベンジル亜鉛ブロミドの０．５Ｍ溶液９５mlを添加した。圧力管中のこの反応混合物を、６５℃にて１２時間撹拌した。
【０１６９】
この反応混合物を、水とメチレンクロリドの間で分配し、有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。生じた黄色結晶質物質をエーテルと共にすりつぶして、２．８ｇの５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３６４が得られた。
【０１７０】
同様に、上記に記載された手順に従って、しかし２，４−ジフルオロベンジル亜鉛ブロミドを他の適切な置換ベンジル亜鉛ブロミドで置き換えて、ＡがＣＨ2である式（Ｉ）の更なる化合物が製造された。
４−フルオロベンジル亜鉛は、５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４６を生じる；
２−フルオロベンジル亜鉛は、５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４６を生じる；
４−エトキシベンジル亜鉛は、５−（４−エトキシ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７２を生じる；
４−メチルベンジル亜鉛は、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−（４−メチル−ベンジル）−キノリン６０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４２を生じる；
４−メトキシベンジル亜鉛は、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−キノリン６０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３５８を生じる；そして
４−クロロベンジル亜鉛は、５−（４−クロロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３６２を生じる。
【０１７１】
あるいは、ＤＭＦ８ml中の（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０１（３６３mg）を、ＮａＳＭｅ１０mmolで処理し、そして３０分間撹拌した。これを、水とエーテルの間で分配した。有機相を蒸発させて、５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン６０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３３２が得られた。生じたスルフィドを１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ１０ml中に溶解し、そして水２ml中のＯＸＯＮＥ（商標）０．５mmolを添加した。３時間後、この溶液を水中に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この生成物５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン６０９をシリカゲルでのＰＴＬＣ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２５５mgの生成物（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４８が得られた。
【０１７２】
実施例７
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０１
【０１７３】
【化２３】
【０１７４】
工程１
２，４−ジフルオロフェノール（３．７ｇ、２８．６mmol）を２−エトキシエタノール４０ml中のＫＯＨ（１．６ｇ、２８．６mmol）の溶液に添加し、窒素下で室温にて１０分間撹拌し、その後、５−ブロモ−６−メトキシ−８−ニトロキノリンを添加した。この混合物を１２時間還流し、室温にて６時間撹拌し、そして一晩冷蔵庫に保存した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するBiotageシステムを用いて精製した。この生成物をエタノールから結晶化して、黄色結晶の５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−８−ニトロ−キノリン１．６ｇ（２２．２％）が得られた。
【０１７５】
工程２
ＴＨＦ３０ml中の５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−８−ニトロ−キノリン（１．３６ｇ、４．１mmol）に、次亜リン酸ナトリウムの水溶液（Ｈ2Ｏ１０ml中に２．７ｇ、３１mmol）を添加した。この反応混合物を窒素下で脱ガスし、Ｐｄ／Ｃ（〜１ｇ）で処理し、そして窒素下で室温にて１時間撹拌した。この反応混合物を、Celite（登録商標）を通じて濾過し、そして１ＮのＮａＯＨ溶液、次いで水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶媒を除去して、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−８−イルアミン０．９ｇ（７５％）が得られた。
【０１７６】
工程３
Ｈ2Ｏ２４ml中のＨＣｌ ２．４mlの溶液を沸点に加熱し、そして５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−８−イルアミン２．４ｇ（０．００８mol）中に注ぎ、次いで熱い間撹拌して、できる限り多くの固体を溶解した。この溶液を、氷−塩混合物中で冷却した。温度が１５℃に達した時、濃ＨＣｌ２．５mlを反応混合物に添加した。１０℃にて、ＮａＮＯ2の溶液（水２ml中に１．１ｇ、０．０１６mol）を、１０分間で滴加した。この反応混合物を５〜１０℃にて３０分間撹拌し、氷のように冷たい３０％Ｈ3ＰＯ4で処理し、そして０℃にて一晩冷却した。室温にて更に８時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、そして有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒の除去、およびその後の１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＨＰＬＣにより、室温にて結晶化した５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン１．５ｇ（６６％）が得られた。
【０１７７】
工程４
過酸化水素４mlを含有する氷酢酸中の５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリンの溶液を、８０〜８５℃にて１８時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を水性アンモニアで中和し、そして生じた沈殿物を濾過し、そして水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、そして有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させると、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリンＮ−オキシド１．３ｇ（６８％）がベージュ色結晶質物質として得られた。
【０１７８】
工程５
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリンＮ−オキシド（１．３５ｇ、４．５mmol）を無水酢酸５mlと混合し、そして７５℃にて２２時間撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、水性アンモニアで中和し、そして生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。この乾性残渣を濾過された沈殿物と一緒にして、最小量のＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そして１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するBiotageシステムを用いて精製して、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．３ｇ（２２．２％）が得られた。
【０１７９】
工程６
ＰＯＣｌ3１０ml中の５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン誘導体（０．３ｇ）の溶液を、１．５時間還流した。ＰＯＣｌ3を減圧下で除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌し、生成物をメチレンクロリドで抽出し、そして有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去すると、２−クロロ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン０．２８ｇ（８７．５％）が純粋な白色結晶として得られた。
【０１８０】
工程７
ＤＭＦ１０ml中の２−クロロ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン（０．２８ｇ）の溶液を、ＮａＳＣＨ3１当量で処理し、そして室温にて３０分間撹拌した。この反応混合物を、水とメチレンクロリドの間で分配し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残存するＤＭＦを減圧下で除去して、０．２５ｇの５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン７１２が白色結晶（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３３４として得られた。
【０１８１】
工程８
メタノール１０ml中の５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン０．２５ｇの溶液をＯＸＯＮＥ（商標）水溶液（Ｈ2Ｏ５ml中に１．３ｇ）で処理し、そして室温にて２時間撹拌した。この反応混合物を、水とジクロロメタンの間で分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で除去した。この固体残渣を、最小量のジクロロメタン中に溶解し、そしてシリカゲルプラグを通じて洗浄して、ベースライン不純物を除去した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶離により、０．１１ｇ（３８％）の５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３６６が白色結晶として得られた。
【０１８２】
同様に、上記に記載された手順に従って、しかし２，４−ジフルオロフェノールを他の適切な置換フェノールで置き換えて、ＡがＣＨ2である式（Ｉ）の更なる化合物が製造された。
２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノールは、５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４２６を生じる；
４−フルオロフェノールは、５−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４８を生じる；
２−クロロ−４−メトキシ−フェノールは、５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３９４を生じる；
４−エトキシ−フェノールは、５−（４−エトキシ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７４を生じる；
フェノールは、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−フェノキシ−キノリン７０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３３０を生じる；
２−フルオロ−フェノールは、５−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４８を生じる；
２，６−ジフルオロ−フェノールは、５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３６６を生じる；そして
２−フルオロ−６−メタンスルホニル−フェノールは、５−（２−フルオロ−６−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４２６を生じる；
【０１８３】
あるいは、上記に記載された手順に従って、しかし工程８においてＯＸＯＮＥ（商標）１当量を用いて、Ａが−Ｏ−であり、そしてＲ3が−ＳＯＲ12である式（Ｉ）の更なる化合物が製造された。
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン７１０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４９；および
５−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン７１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３３２。
【０１８４】
実施例８
次のものは、式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬処方物である。
【０１８５】
錠剤処方物
次の成分を完全に混合し、そして単一の刻み目付き錠剤に加圧成形する。
【０１８６】
【表２】
【０１８７】
カプセル処方物
次の成分を完全に混合し、そして硬殻ゼラチンカプセル中に装填する。
【０１８８】
【表３】
【０１８９】
懸濁液処方物
次の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成させる。
【０１９０】
【表４】
【０１９１】
注射可能な処方物
次の成分を混合して、注射可能な処方物を形成させる。
【０１９２】
【表５】
【０１９３】
実施例９
インビトロでのＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ− II の阻害
インビトロでの本発明の化合物のＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−II阻害活性を、J. Barnettら，Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130〜139(1994)に記載されているようにして、製造された部分精製されたＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−II酵素を用いて決定した。
【０１９４】
ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−II試料を、２mM ＥＤＴＡと１０％グリセロールとを含有するトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ，pH７．９）で希釈し、そして最初に２mM フェノールと共に５分間、次いで１μmolのヘマチンと共に更に５分間、インキュベートすることにより再構成した。１２５μlの再構成されたＣＯＸ−ＩまたはＣＯＸ−II酵素を、２〜１５μlのＤＭＳＯ中に溶解された本発明の化合物と共に、または担体ビヒクル（対照試料）と共に、振とう水浴中で室温にて１０分間予備インキュベートした。酵素反応を、１−〔１４−Ｃ〕アラキドン酸２５μl（８０，０００〜１００，０００cpm／管，２０μmolの最終濃度）を添加することにより開始させ、そして反応を更に４５秒間続行させた。反応を、２Ｎ ＨＣｌ１００μlおよび水７５０μlを添加することにより停止させた。この反応混合物のアリコート（９５０μl）をＣ18 Sep−Pakカラム１ml（J. T. Baker、ニュージャージー州フィリップスバーグ）（前もってメタノール２〜３mlで洗浄され、蒸留水５〜６mlで平衡にされていた）上に装填した。酸素化生成物を、アセトニトリル／水／酢酸（５０：５０：０．１，v/v）３mlで定量的に溶離し、そして溶出液における放射能を、シンチレーションカウンターにて決定した。
本発明の化合物は、ＣＯＸ−IIについてのこの検定において活性であった。
【０１９５】
本発明のいくつかの例示化合物のＣＯＸ阻害活性（検定されるＣＯＸ酵素の５０％阻害を引き起こす濃度であるＩＣ50として表される）は、次のとおりであった。
【０１９６】
【表６】
【０１９７】
実施例１０
抗炎症活性
本発明の化合物の抗炎症活性を、Winter C. A.ら、「抗炎症薬物用の検定としてのラットの後足におけるカラゲナン誘発浮腫」，Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544〜547(1962)に記載された方法の改変を用いて、ラットにおけるカラゲナン誘発足浮腫の阻止を測定することにより決定した。この検定はたいていのＮＳＡＩＤの抗炎症活性についての第１次インビボ用スクリーニングとして用いられており、そして人間への効能を予示すると考えられる。簡単に言うと、塩化ナトリウム０．９％、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース０．５％、ポリソルベート８０ ０．４％、ベンジルアルコール０．９％および蒸留水９７．３％を含有する水性ビヒクル中の溶液または懸濁液として調製された試験物質を、１mlの容量にて雌ラットに経口投与した。対照ラットは、ビヒクルのみが与えられた。１時間後、０．９％食塩水中のカラゲナン（タイプIVラムダ，Sigma Chemical Co.）の０．５％溶液０．０５mlを、右後足の足底下の領域中に注射した。３時間後、ラットを二酸化炭素雰囲気中で安楽死させ、後足を足根−脚接合部にて切断することにより取り去り、そして左足および右足を重量測定した。左足に対する右足の重量増加が各動物について得られ、そして平均増加を各群について算出した。試験物質の抗炎症活性は、ビヒクルが投与された対照群に関して試験群の後足重量の増加の阻止パーセントとして表される。
本発明の化合物は、この検定において活性であった。
【０１９８】
実施例１１
インビボでのエイコサノイド合成の阻害
炎症組織において、インビボでのエイコサノイド（プロスタグランジンＥ2）合成を阻害することにおける本発明の化合物の活性を、Futaki, M.ら，「ラットのカラゲナン気嚢炎症の炎症組織におけるプロスタノイド産生についてのＮＳ−３９８の選択的阻害」，J. Pharm. Pharmacol., 45, 753〜755(1993)、並びにMasferrer, J. L.ら，「生体内における誘導シクロオキシゲナーゼ２の選択的阻害は抗炎症性および非潰瘍発生性である」，Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 91, 3228〜3232(1994)に記載された方法の改変を用いて、ラットにおけるカラゲナン誘発炎症（気嚢モデル）により決定した。この検定において、気嚢がラットに発生され、そして気嚢滲出物中のＰＧＥ2レベルが酵素免疫検定により測定される。簡単に言うと、雄ラットを６０：４０のＣＯ2：Ｏ2混合物を用いて麻酔し、そして引き続いて背中の基部域において無菌条件下で滅菌空気２０mlを皮下注射した。この滅菌空気の注射は、皮下「気嚢」の発生を引き起こす。次の日に、更に滅菌空気１０mlを、同じ技法を用いて、先に形成された嚢中に注射した。試験物質を、塩化ナトリウム０．９％、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース０．５％、ポリソルベート８０ ０．４％、ベンジルアルコール０．９％および水９７．３％を含有する水性ビヒクル中の溶液または懸濁液として、１ml／１００ｇ体重の容量にて経口投与した。対照ラットは、ビヒクルのみが与えられた。３０分後、０．５％カラゲナン溶液５ml（Sigma，タイプIVラムダ）を気嚢中に注射した。ラットを、化合物の投与後３または６時間して安楽死させた。０．９％滅菌食塩水中に１０μg/lインドメタシンと５．４mMＥＤＴＡとを含有する１０mlの溶液を、気嚢中に注射し、気嚢を切り開き、そして滲出物を採取した。総滲出物容量を記録し、そして試料を、ＰＧＥ2および６−ケトＰＧＦ1についてＥＬＩＳＡ（Titerzyme（登録商標）， PerSeptive Diagnostics、マサチューセッツ州ボストン）によりそしてＴｘＢ2について放射線免疫検定（New England Nuclear Research，カタログNo.NEK-037、マサチューセッツ州ボストン）により、製造業者の指示にしたがって分析した。
【０１９９】
ＰＧＥ2の平均濃度を、各群について算出した。試験物質の抗炎症活性は、対照群と比較した試験群におけるＰＧＥ2形成の阻止パーセントとして表される。
本発明の化合物は、この検定において活性であった。
【０２００】
実施例１２
鎮痛活性
本発明の化合物の鎮痛活性は、Randall, L. O.およびSelitto, J. J.，「炎症組織における鎮痛活性の測定方法」，Arch. Int. Pharmacodyn.，CXI, 4, 409(1957)、並びにGansら，「新規な経口的に有効なプロスタグランジン合成阻害剤であるＤｕＰ６９７の抗炎症および安全プロフィール」，J. Pharmacol. Exp. Ther., 254, No.1, 180(1990)に記載された方法の改変を用いることにより決定され得る。この検定において、雄のスプレーグ−ドーリーラットに、脱イオン水中の２０％醸造酵母０．１ml（セントルイスのSigma）を、左後足の足底下の領域に注射した。２時間後、試験物質を、塩化ナトリウム０．９％、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース０．５％、ポリソルベート８０ ０．４％、ベンジルアルコール０．９％および水９７．３％を含有する水性ビヒクル中の溶液または懸濁液として、１ml／１００ｇ体重の容量にて経口投与した。対照ラットは、ビヒクルのみが与えられた。１時間後、後足をBasile Analgesy−Meter（Ugo Biological Research Apparatus，イタリア、型式＃７００）の台上に置き、そして機械力をラットの後足の甲に適用した。本発明の化合物は、この検定において活性であった。
【０２０１】
本発明の化合物の鎮痛活性はまた、Winter C. A.およびNuss, G. W.，「抗炎症薬でのラットにおけるアジュバント関節炎の処置」，Arthritis Rheum., 9, 394〜403(1966)並びにWinter, C. A.、Kling P. J.、Tocco, D. J.およびTanabe, K.，「フロイントアジュバントにより誘発された痛覚過敏を有するラットにおけるジフルニサル〔ＭＫ−６４７；５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸〕の鎮痛活性」，J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678〜685(1979)に記載されているように、ラットにおけるアジュバント誘発関節炎痛モデルを用いることにより決定され得て、この場合において、痛みは、炎症足関節の締付けまたは屈曲に対する動物の音声応答により評価される。
【０２０２】
前記の発明は、明確化および理解の目的のために、説明および例としてある程度、詳細に記載されている。請求項の範囲内で変更および改変が実行され得ることは、当業者に明白である。したがって、上記の記載は説明的であって、限定的でないよう意図されていることが、理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきであるのではなく、その代わりに、請求項に関して、しかもかかる請求項に権利が与えられる等価物の全範囲と共に決定されるべきである。
【０２０３】
本明細書において引用されたすべての特許、特許出願および刊行物は、各々の個々の特許、特許出願または刊行物が個々に示されているのと同じ範囲で、すべての目的について、引用としてそっくり明細書に組み込まれる。
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−II（ＣＯＸ−II)を阻害し、かつ抗炎症および鎮痛活性を有するキノリン誘導体、それらを含有する医薬、炎症性疾患、自己免疫疾患のようなＣＯＸ−II媒介性疾患を処置するためのそれらの使用、並びにそれらの化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、胃腸管または腎臓毒性のような重大な副作用を引き起こす問題を有する。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンＧ／Ｈ合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の活性を阻害し、炎症箇所においてのみならず、胃および腎臓においてもプロスタグランジンの生合成の阻害をもたらすことになる。ＣＯＸは２つの型、すなわちＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−IIにて存在することが分かっている（Cell, 83, 345(1995)）。
【０００３】
ＣＯＸ−Ｉは正常細胞において発現され、そして胃および腎臓の機能を制御するのに対して、ＣＯＸ−IIは、炎症および他の免疫反応が起こる炎症部位においてマイトジェンまたはサイトカインにより誘導される（J. Biol. Chem., 271, 33157 (1996)）。
【０００４】
共存するＣＯＸ−Ｉの阻害に因るＮＳＡＩＤの毒性を避けるために、ＣＯＸ−IIの選択的阻害剤が調査されてきた。選択的ＣＯＸ−II阻害剤は、抗炎症作用、痛み軽減作用および／または解熱作用を有し、しかも胃腸管における出血のような副作用が比較的小さい。ＣＯＸ−II阻害剤は抗癌活性を示し得、また慣用のＮＳＡＩＤに感受性があるぜん息患者におけるぜん息の誘発を下げ得る。ＣＯＸ−IIのこれらの選択的阻害剤はまた、アルツハイマー病および閉経後の女性の骨粗しょう症を処置する際に用いられ得る。
【０００５】
米国特許第６，０７７，８５０号（G. D. Searle）は、ＣＯＸ−II媒介性障害を処置する際に用いるための１，２−ジヒドロキノリン誘導体を開示する。米国特許第５，９６２，５３１号（Syntex USA, Inc）は、抗炎症剤としての５−アロイルナフタレン誘導体を開示する。米国特許第５，２２１，６７７号（Imperial Chemical Industries PLC）は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのキノリンまたはイソキノリン誘導体を開示する。
【０００６】
第１の態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１０】
〔ここで、
Ａは、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｃ＝ＮＯＲ4、−ＮＲ5−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）2−
（ここで、Ｒ4は水素またはアルキルであり、そしてＲ5は水素、アルキルまたはアシルである）
であり、
Ａｒは、場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ9Ｒ10、−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10または−ＯＳＯ2Ｒ11
（ここで、Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、アルキルまたはアシルであり、そしてＲ11はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、シアノまたは−ＮＲ9Ｒ10
（ここで、Ｒ9およびＲ10は、先に定義されたとおりである）
であり、
Ｒ3は、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12、−ＳＯ2Ｒ12または−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14
（ここで、
Ｒ12は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルであり、
Ｒ13は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ14は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、アリールまたはアラルキルであり、あるいは
Ｒ13およびＲ14は、それらが結合されている窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノ基を形成する）
である〕
により表される化合物、並びにそれらのプロドラッグ、個々の異性体、異性体の混合物および薬学上許容され得る塩を提供する。
【０００９】
また、上記に定義された化合物〔それらは、以下において（ｉ）で表される〕のうち、次の化合物が好ましい。
（ii）Ａが、−Ｓ−である、（ｉ）の化合物。
（iii）Ｒ1がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ2が水素またはメチルであり、そしてＲ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、（ii）の化合物。
（iv）Ａｒが非置換フェニルである、（iii）の化合物。
（ｖ）Ａｒが４−置換フェニルまたは２−置換フェニルである、（iii）の化合物。
（vi）Ａｒが二置換フェニルである、（iii）の化合物。
（vii）Ａｒがフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、１つまたはそれ以上の位置にて、場合により置換されている、（iii）の化合物。
（viii）Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、（ｉ）の化合物。
（ix）Ｒ1がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ2が水素またはメチルであり、そしてＲ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、（viii）の化合物。
（ｘ）Ａｒが非置換フェニルである、（ix）の化合物。
（xi）Ａｒが４−置換フェニルまたは２−置換フェニルである、（ix）の化合物。
（xii）Ａｒが二置換フェニルである（ix）の化合物。
（xiii）Ａｒがフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、１つまたはそれ以上の位置にて、場合により置換されている、（ix）の化合物。
（xiv）Ａが−ＣＨ2−である、（ｉ）の化合物。
（xv）Ｒ1がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ2が水素またはメチルであり、そしてＲ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、（xiv）の化合物。
（xvi）Ａｒが非置換フェニルである、（xv）の化合物。
（xvii）Ａｒが４−置換フェニルまたは２−置換フェニルである、（xv）の化合物。
（xviii）Ａｒが二置換フェニルである、（xv）の化合物。
（xix）Ａｒがフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、１つまたはそれ以上の位置にて、場合により置換されている、（xv）の化合物。
（xx）Ａが−Ｏ−である、（ｉ）の化合物。
（xxi）Ｒ1がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ2が水素またはメチルであり、そしてＲ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、（xx）の化合物。
（xxii）Ａｒが非置換フェニルである、（xxi）の化合物。
（xxiii）Ａｒが４−置換フェニルまたは２−置換フェニルである、（xxi）の化合物。
（xxiv）Ａｒが二置換フェニルである、（xxi）の化合物。
（xxv）Ａｒがフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、１つまたはそれ以上の位置にて、場合により置換されている、（xxi）の化合物。
（xxvi）Ａが−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−または−Ｏ−である、（ｉ）の化合物。
（xxvii）Ｒ1がアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、Ｒ2が水素またはメチルであり、そしてＲ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、（ｉ）または（xxvi）の化合物。
（xxviii）Ａｒが非置換フェニルである、（ｉ）、（xxvi）および（xxvii）のいずれか一つの化合物。
（xxix）Ａｒが４−置換フェニルまたは２−置換フェニルである、（ｉ）、（xxvi）および（xxvii）のいずれか一つの化合物。
（xxx）Ａｒが二置換フェニルである、（ｉ）、（xxvi）および（xxvii）のいずれか一つの化合物。
（xxxi）Ａｒがフェニル環の１〜５つの位置にて、場合により置換されたフェニルである、（ｉ）、（xxvi）および（xxvii）のいずれか一つの化合物。
（xxxii）フェニルの置換基がフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択される、（xxix）ないし（xxxi）のいずれか一つの化合物。
【００１０】
第二の態様において、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学上許容され得る塩と、薬学上許容され得る賦形剤とを含む医薬を提供する。特に、本発明の化合物は、筋炎、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチおよび骨関節炎）、痛風、背痛、歯痛、スポーツ損傷、捻挫、挫傷、頭痛、腱炎、強直性脊椎炎および滑液包炎から選択された炎症性疾患、自己免疫疾患、月経困難症、早産並びにアルツハイマー病のような、選択的ＣＯＸ−II阻害剤の投与によって処置可能な哺乳類における疾患を処置する際に有用である。
【００１１】
第三の観点において、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
【００１２】
別様に述べられていなければ、本明細書および請求項において用いられる次の用語は、以下に与えられた意味を有する。
【００１３】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ′（ここで、Ｒ′は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル（フェニル基は場合により置換され得る）である）を意味する。
【００１４】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、tert−ブチル、ペンチル等を意味する。
【００１５】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素基、たとえばメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。
【００１６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状一価炭化水素基、たとえばエテニル、プロペニル等を意味する。
【００１７】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有するところの、２〜６個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状一価炭化水素基、たとえばエチニル、プロピニル等を意味する。
【００１８】
「アルコキシ」「アリールオキシ」、「アラルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルアルキルオキシ」、「ハロアルキルオキシ」、「ヒドロキシアルキルオキシ」、「アルコキシアルキルオキシ」または「ヘテロアラルキルオキシ」は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書において定義されたとおりの、それぞれアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはヘテロアラルキルである）、たとえばメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、エテニルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、クロロメチルオキシ、ヒドロキシメチルオキシ、メトキシエチルオキシ、ピリジン−２−イルメチルオキシ等を意味する。
【００１９】
「アルキルスルファニル」は、基−ＳＲ（ここで、Ｒは、水素または本明細書において定義されたとおりのアルキルである）、たとえばメタンスルファニル、エタンスルファニル等を意味する。
【００２０】
「シクロアルキルスルファニル」または「シクロアルキルアルキルスルファニル」は、基−ＳＲ（ここで、Ｒは、本明細書において定義されたとおりの、それぞれシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、たとえばシクロヘキサンスルファニル、シクロヘキシルメタンスルファニル等を意味する。
【００２１】
「アルキルスルフィニル」は、基−ＳＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書において定義されたとおりのアルキルである）、たとえばメタンスルフィニル、エタンスルフィニル等である。
【００２２】
「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは本明細書において定義されたとおりのアルキルである）、たとえばメタンスルホニル、エタンスルホニル等である。
【００２３】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、基−ＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ（ここで、Ｒａは上記に定義されたとおりのアルキレン基であり、そしてＲｂは上記に定義されたとおりのアルコキシ基である）、たとえばメトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルブチル等を意味する。
【００２４】
「アリール」は、独立して、１〜５個の置換基で、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択された１、２または３個の置換基で置換された、６〜１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族基を意味する。より特定的には、用語アリールは、フェニル、ビフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル並びにそれらの誘導体を包含するが、しかしそれらに限定されない。
【００２５】
「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ（ここで、本明細書において定義されたとおりの、Ｒａは、アルキレン基であり、そしてＲｂは、アリール基である）、たとえばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等を意味する。
【００２６】
「フェニルアルキル」は、基−ＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、本明細書において定義されたとおりのアルキレン基であり、そしてＲｂはフェニル基である）、たとえばベンジル、フェニルエチル等を意味する。
【００２７】
「アラルケニル」は、基−ＲａＲｂ（ここで、本明細書において定義されたとおりの、Ｒａはアルケニレン基であり、そしてＲｂはアリール基である）、たとえば３−フェニル−２−プロペニル等を意味する。
【００２８】
「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素の飽和一価環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、独立して、アルキル、場合により置換されたフェニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたは場合により置換されたフェニルである）から選択された、１、２または３個の置換基で場合により置換され得る。より特定的には、用語シクロアルキルは、たとえば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、２−カルボキサミドシクロヘキシル、２−ジメチルアミノカルボニルシクロヘキシル等を包含する。
【００２９】
「シクロアルキルアルキル」は、−基ＲａＲｂ（ここで、本明細書において定義されたとおりの、Ｒａはアルキレン基であり、そしてＲｂはシクロアルキル基である）、たとえばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピル等を意味する。
【００３０】
「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上の、好ましくは１〜３個の同一または異なるハロゲン原子で置換されている、本明細書において定義されたとおりのアルキルを意味し、更にまた、ペルフルオロアルキル（すべての水素原子がフッ素原子により置き換えられている）のようなかかるアルキル基を包含する（たとえば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3等）。
【００３１】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００３２】
「ヘテロアルキル」は、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から独立して選択された、１、２または３個の置換基を有する、本明細書において定義されたとおりのアルキル基を意味するが、ヘテロアルキル基の結合点がヘテロアルキル基の炭素原子であることとする。Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノもしくはジアルキルカルバモイルである。Ｒｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアラルキルである。Ｒｃは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノもしくはジアルキルカルバモイル、またはアルキルスルホニルである。Ｒｄは、水素（ｎが０であることを条件とする）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表的な例は、たとえば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−メタンスルホニル−エチルを包含する。
【００３３】
「ヒドロキシアルキル」は、１個またはそれ以上の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されているところの、本明細書において定義されたとおりのアルキル基を意味するが、同じ炭素原子が１個より多いヒドロキシ基をもたないことを条件とする。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチルを包含するが、しかしそれらに限定されない。したがって、本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキル基の部分集合を定義するために用いられる。
【００３４】
「アルコキシアルキル」は、本明細書において定義されたとおりの、１個またはそれ以上のアルコキシ基、好ましくは１、２または３個のアルコキシ基で置換されている、本明細書において定義されたとおりのアルキル基、たとえばメトキシエチル、メトキシプロピル等を意味する。
【００３５】
「場合により置換されたフェニル」は、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル、フェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は、独立して、水素またはアルキルであり、そしてＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、アルキルである）から選択された、１〜５個の置換基で、好ましくは４個の置換基で、より好ましくは１または２個の置換基で、独立して場合により置換されている、フェニル環を意味する。好ましい置換基は、ハロゲン、アルコキシまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、アルキルである）であり、そしてより好ましい置換基は、ハロゲンまたはアルコキシである。「場合により置換されたフェニル」の代表的な例は、非置換フェニル、フェニル環の２位または４位にてフッ素、塩素またはメトキシで一置換されたフェニル、フェニル環の２位と４位または２位と６位にてフッ素、塩素もしくはメトキシまたはそれらの組合わせで二置換されたフェニルを包含するが、しかしそれらに限定されない。
【００３６】
「アミノアルキル」は、１個またはそれ以上のアミノ基、好ましくは１、２または３個のアミノ基、より好ましくは１個のアミノ基で置換されている、本明細書において定義されたとおりのアルキル基、たとえばアミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル等を意味する。
【００３７】
「モノまたはジアルキルアミノアルキル」は、それぞれ基−ＮＨＲまたは−ＮＲＲ′（ここで、ＲおよびＲ′は、独立して、本明細書において定義されたとおりのアルキルである）、たとえばメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルメチルアミノエチル等を意味する。
【００３８】
「カルボキシルアルキル」は、１個またはそれ以上のカルボキシル基、好ましくは１、２または３個のカルボキシル基、より好ましくは１個のカルボキシル基で置換されたアルキル基を意味するが、同じ炭素原子が１個より多いカルボキシル基をもたないことを条件とする。代表的な例は、カルボキシルメチル、カルボキシルエチル、２−カルボキシルプロピルを包含するが、しかしそれらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮであり、そして場合によりＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択された１または２個の追加の環ヘテロ原子を含有し、そして残りの環原子がＣである、４〜８個の環原子の飽和一価環式基を意味する。代表的な例は、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノを包含するが、しかしそれらに限定されない。
【００４０】
「脱離基」は、有機合成化学において、慣用的にそれと関係づけられた意味（すなわち、求核試薬により置換されることの可能な原子または基）を有し、そしてハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード等）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（たとえば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（たとえば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ等を包含する。
【００４１】
「薬学上許容され得る賦形剤」は、一般に安全で、非毒性で、かつ生物学的にもその他の点でも望ましくないものでないところの、医薬組成物を製造する際に有用である賦形剤を意味し、そして獣医学用用途並びに人間用製薬用途について許容され得る賦形剤を包含する。本明細書および請求項において用いられる場合の「薬学上許容され得る賦形剤」は、１種および１種より多くのかかる賦形剤のいずれも包含する。
【００４２】
化合物の「薬学上許容され得る塩」は、薬学上許容され得る、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。
【００４３】
かかる塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸でもって形成される酸付加塩、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸でもって形成される酸付加塩、あるいは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるかまたはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位して形成される塩
を含む。
【００４４】
「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが対象の哺乳類に投与されると生体内で式Ｉによる活性親薬物を放出する、いかなる化合物をも意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、変性物がインビボで開裂して親化合物を放出し得るように、式Ｉの化合物中に存在する官能基を変性することにより製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が何らかの基に結合されており、かつインビボで開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生し得る式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（たとえば、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、カルバメート（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）等を包含するが、しかしそれらに限定されない。
【００４５】
「保護基」は、分子中の反応性基に結合すると、その反応性を遮蔽、低減、または妨害する原子団を指す。保護基の例は、T. W. GreeneおよびP. G. Futs，Protective Groups in Organic Chemistry（Wiley, 第2版, 1991）並びにHarrisonおよびHarrisonら，Compendium of Synthetic Organic Methods，第1〜第8巻（John Wiley and Sons, 1971〜1996）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等を包含する。代表的なヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基がベンジルおよびトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルのように、アシル化されるか、またはアルキル化されるかのどちらかであるものを包含する。
【００４６】
疾患を「処置する」または疾患の「処置」は、
（１）疾患を予防する、すなわち、疾患にさらされ得るか、またはかかりやすくされ得るが、疾患の症状をまだ経験していないか、または示していない哺乳類において、疾患の臨床的症状を発現させない、
（２）疾患を阻止する、すなわち、疾患またはその臨床的症状の発展を抑えるかまたは減じる、あるいは
（３）疾患を軽減する、すなわち、疾患またはその臨床的症状の後退を引き起こす、
を含む。
【００４７】
「治療的に有効な量」は、疾患を処置するために哺乳類に投与されると、疾患についてのかかる処置に効果があるのに十分である化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患およびその重症度、並びに処置される哺乳類の年齢、体重等に依存して変動する。
【００４８】
上記の定義における「場合による」または「場合により」は、引き続いて記載された事象または状況が起こり得るが、しかし起こる必要はないこと、並びに該記載は該事象または状況が起こる場合、および起こらない場合を包含することを意味する。たとえば、「場合によりアルキル基で一または二置換された複素環式基」は、アルキルが存在し得るが、しかし存在する必要はないこと、並びにこの記載は複素環式基がアルキル基で一または二置換されている状態、および複素環式基がアルキル基で置換されていない状態を包含することを意味する。
【００４９】
同じ分子式を有するが、しかし原子の結合の性質もしくは順序、または空間における原子の配置において異なる化合物は、「異性体」と称される。空間における原子の配置において異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせることのできない互いの鏡像であるものは、「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、たとえば４個の異なる基が不斉中心に結合しているとき、１対のエナンチオマーがあり得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、またCahn、IngoldおよびPrelogのＲ−およびＳ−配列規則（Cahnら, Angew. Chem. Inter., 第5版, 385(1966)、正誤表511; Cahnら, Angew. Chem., 78, 413(1966); CahnおよびIngold, J. Chem. Soc.(ロンドン), 612(1951); Cahn等, Experientia, 12, 81(1956); Cahn, J. Chem. Educ., 41, 116(1964)）により記載されるか、または分子が偏光面を回転させる態様により記載され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と表示される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはそれらの混合物のどちらかとして存在し得る。等割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５０】
本発明の化合物は、それらが１個もしくはそれ以上の不斉中心または不斉置換のある二重結合を有する場合、立体異性体の形態にて存在し得て、したがって、個々の立体異性体として、または混合物として生成され得る。別様に指摘されていなければ、その記載は、個々の立体異性体並びに混合物を包含するよう意図されている。立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当該技術において周知である（「Advanced Organic Chemistry」，第4版，J. March, John Wiley and Sons，ニューヨーク，1992の第４章における論考が参照される）。
【００５１】
本明細書の全体を通じて、次の略語は、次の意味でもって用いられる。
ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ エチルアセテート
ＨＭＰＡ ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＸＯＮＥ（商標） ペルオキシ一硫酸カリウム
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジウム
ＰＩＦＥ ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【００５２】
本発明の化合物の命名および番号付けは、下記に示される。
【００５３】
【化１１】
一般に、本明細書において用いられる命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の生成用のBeilstein Instituteのコンピューター化システムであるAUTONOM（商標）ｖ．４．０に基づく。
【００５５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＡおよびＡｒが下記で定義される式Ｉの化合物。
【００５６】
【表１】
本発明の最も広い定義は発明の要約に述べられるが、特定の式Ｉの化合物好ましい。
【００５８】
Ａ． 特定の好ましい実施態様において、Ａは−Ｓ−である。前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、
Ｒ1が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ2が、水素またはメチルであり、そして
Ｒ3が、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である
ものである。
【００５９】
前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、Ａｒが非置換フェニル、４−置換フェニルまたは２−置換フェニルであるものである。化合物の更なる好ましい群は、Ａｒが二置換フェニルであるものである。
【００６０】
別の好ましい実施態様は、Ａｒが１つまたはそれ以上の位置にて、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された、１〜２個の置換基で、場合により置換されたフェニルであるものである。
【００６１】
Ｂ． 他の好ましい実施態様において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−である。前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、
Ｒ1が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ2が、水素またはメチルであり、そして
Ｒ3が、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である
ものである。
【００６２】
前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、Ａｒが非置換フェニル、４−置換フェニルおよび２−置換フェニルからなる群から選択されるものである。化合物の追加的好ましい群は、Ａｒが二置換フェニルであるものである。
【００６３】
別の好ましい実施態様は、Ａｒが１つまたはそれ以上の位置にて、フルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、場合により置換されたフェニルであるものである。
【００６４】
Ｃ． 更なる好ましい実施態様において、Ａは−Ｏ−である。前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、
Ｒ1が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ2が、水素またはメチルであり、そして
Ｒ3が、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である
ものである。
【００６５】
前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、Ａｒが非置換フェニル、４−置換フェニルおよび２−置換フェニルからなる群から選択されるものである。化合物の更なる好ましい群は、Ａｒが二置換フェニルであるものである。
【００６６】
別の好ましい実施態様は、Ａｒが１つまたはそれ以上の位置にてフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、場合により置換されたフェニルであるものである。
【００６７】
Ｄ． 更なる好ましい実施態様において、Ａは−ＣＨ2−である。前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、
Ｒ1が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ2が、水素またはメチルであり、そして
Ｒ3が、ＳＲ12、ＳＯＲ12またはＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である
ものである。
【００６８】
前記の好ましい実施態様内で、化合物の別の好ましい群は、Ａｒが非置換フェニル、４−置換フェニルおよび２−置換フェニルからなる群から選択されるものである。化合物の追加的好ましい群は、Ａｒが二置換フェニルであるものである。
【００６９】
別の好ましい実施態様は、Ａｒが１つまたはそれ以上の位置にてフルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択された置換基で、場合により置換されたフェニルであるものである。
【００７０】
本発明の最も広い定義は発明の要約に述べられるが、特定の式Ｉの化合物が好ましい。たとえば、式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1がヒドロキシ、アルコキシまたはアルキルであり、Ｒ2が水素またはアルキルであり、Ｒ3がアルキルスルファニル、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり、そしてＡｒが非置換、一置換または二置換フェニルであるものである。式Ｉのより層好ましい化合物は、Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がアルキルスルホニルであり、そしてＡｒが一または二置換フェニルであるものである。
【００７１】
本発明の化合物は、下記に示される反応スキームにおいて記載の方法により製造され得る。
【００７２】
これらの化合物を製造する際に用いられる出発物質および試薬は、Aldrich Chemical Co.（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Bachem（カリフォルニア州トランス）またはSigma（ミズーリ州セントルイス）のような商業的供給業者から入手できるか、あるいはFieserおよびFieserらのReagents for Organic Synthesis, 第1〜17巻(John Wiley and Sons, 1991); RoddのChemistry of Carbon Compounds, 第1〜5巻および補遺(Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, 第1〜40巻(John Wiley and Sons, 1991); MarchのAdvanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 第4版) 並びにLarockのComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989）のような参考文献に記載された手順に従って、当業者に知られた方法により製造される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法についての例示にすぎず、そしてこれらのスキームに対する様々な改変をすることができ、並びに本開示を参照した当業者に示唆される。
【００７３】
出発物質および反応の中間体は、所望される場合、慣用技法（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を包含するが、しかしそれらに限定されない）を用いて単離および精製してもよい。かかる物質は、物理定数および分光データを含む、慣用手段を用いて特徴づけることができる。
【００７４】
そうでないように明記されていなければ、本明細書において記載された反応は、大気圧にて約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくは室温（または周囲温度）程度、たとえば約２０℃の温度範囲で行われる。
【００７５】
当業者は、通常の技術および本開示を考慮すると、本発明の化合物を合成する方法を決定するのに困難性を有さない。
【００７６】
式Ｉの化合物の製造
スキームＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、式Ｉの化合物を製造する方法を記載する。
【００７７】
【化１２】
スキームＡは、Ａが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ2−であり、Ｒ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）であり、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒが先に定義されたとおりである、式Ｉの化合物の合成を記載する。
【００７９】
工程１において、式１（ここで、Ｒはアルキルである）のキノロンは、ＰＯＣｌ3のような無機酸ハロゲン化物でハロゲン化されて、式２のクロロキノリンを生じる。一般に、式１の化合物は商業的に入手できるか、あるいは当業者により容易に合成され得る（たとえば、DeRuiterら，J. Med. Chem., 29, 10; 2021〜2028(1986)参照）。
【００８０】
工程２において、クロロキノリンは、一般式ＮａＳＲ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）のチオラートイオンでの置換により変性されて、式３のキノリンスルフィドを生じる。この反応用の適切な溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ等のような極性の非プロトン性溶媒である。
【００８１】
工程３において、適切な量のＯＸＯＮＥ（商標）、ＭＣＰＢＡのような酸化剤での式３のキノリンスルフィドの酸化は、式４のキノリンスルホンを生じる。この反応用の適切な溶媒は、アルコール（メタノールおよびエタノール等）またはハロゲン化溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム等）である。
【００８２】
工程４において、キノリンスルホキシドまたはキノリンスルホンは、一般式ＡｒＳＨのアリールチオールとカップリングされて、Ａが−Ｓ−であり、そしてＲ3が−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、式Ｉの化合物を生じる。
【００８３】
工程５において、Ｒ3が−ＳＯ2Ｒ12である、式Ｉの化合物は、次いで、極性の非プロトン性溶媒のような適切な溶媒、たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯ等中での式ＮａＳＲ12のナトリウムチオラートでの処理により、Ｒ3が−ＳＲ12である、式Ｉのキノリンスルフィドに転化され得る。
【００８４】
更なる工程として、式Ｉの化合物は、適当量のＯＸＯＮＥ（商標）、ＭＣＰＢＡ等で更に酸化されて、Ａが−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ2−である、式Ｉの化合物を生じ得る。
【００８５】
当該技術において周知の合成技法を用いて、キノリンの６位における−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）置換基は、Ｒ1について他に言及された置換基のいずれか一つに転化され得る。
【００８６】
【化１３】
スキームＢは、Ａが−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ（ＯＨ）またはＣ＝ＮＯＲ4であり、Ｒ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）であり、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒが先に定義されたとおりである、式Ｉの化合物の合成を記載する。Ａが−ＣＨ2−である式Ｉの化合物の別法の合成は、スキームＤにおいて記載される。
【００８８】
工程１において、式５（ここで、Ｒはアルキルである）のキノリンスルホン（たとえば、Hayashiら，Chem. Absts., 87, 167846(1977)参照）は、臭素で臭素化される。撹拌後、上記の反応混合物は塩基（重炭酸ナトリウム等）およびチオ硫酸ナトリウムの溶液中に注がれて、式６のブロモキノリンスルホンを生じる。この反応用の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のようなハロゲン化炭化水素である。
【００８９】
工程２において、式６のブロモキノリンスルホンは、一般式ＮａＳＲ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）のチオラートイオンで処理されて、式７のブロモキノリンスルフィドを生じる。この反応用の適切な溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、テトラグリム等のような極性の非プロトン性溶媒である。
【００９０】
工程３において、式７のブロモキノリンスルフィドは、最初にｔ−ＢｕＬｉで処理される。この反応混合物に、一般式ＡｒＣＨＯのアリールアルデヒドが添加されて、式８の第二級アルコールキノリンスルフィドを生じる。この反応用の適切な溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン等のようなルイス塩基である。この反応は、おおよそ−７８℃〜室温にて行われる。
【００９１】
この点において、２つの合成経路の一つが、Ｒ3における置換基として所望されるものに依存して採用され得る。
【００９２】
工程４ａにおいて、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（商標））、ＭＣＰＢＡ等のような適切量の酸化剤での式８の第二級アルコールキノリンスルフィドの酸化は、式９の第二級アルコールキノリンスルホキシドまたは第二級アルコールキノリンスルホンを生じる。この反応用の適切な溶媒は、メタノール、エタノール等のようなアルコールである。
【００９３】
工程５ａにおいて、ＰＣＣ、ＭｎＯ2等のようなおだやかな酸化剤での第二級アルコールキノリンスルホキシドまたは第二級アルコールキノリンスルホンの酸化は、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ3が−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12である、式Ｉの化合物を生じる。この反応用の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のようなハロゲン化炭化水素である。
【００９４】
当該技術において周知の合成技法を用いて、キノリンの６位における−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）置換基は、Ｒ1について他に言及された置換基のいずれか一つに転化され得る。
【００９５】
別法として、工程４ｂにおいて、スウェルン（Swern）酸化が、式８の第二級アルコールキノリンスルフィドを酸化するために用いられる。この方法において、アルコールの酸化はジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロリドを用いて行われて、Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ3が−ＳＲ12である、式Ｉの化合物を生じる。この反応用の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のようなハロゲン化炭化水素である。工程５ｂにおいて、式Ｉ（ここで、Ｒ3は−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12である）の化合物は、ＯＸＯＮＥ（商標）、ＭＣＰＢＡ等のような適切量の酸化剤での式Ｉ（ここで、Ｒ3は−ＳＲ12である）のキノリンスルフィドの酸化により得られ得る。
【００９６】
また追加工程として、当該技術において周知の合成技法を用いて、キノリンの６位における−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）置換基は、Ｒ1について他に言及された置換基のいずれか一つに転化され得る。
【００９７】
更なる別法として、式Ｉの化合物とヒドロキシルアミン（Ｒ4ＯＮＨ2）との縮合は、Ａが＞Ｃ＝ＮＯＲ4である、式Ｉの化合物を生じる。
【００９８】
別の別法として、式８または９のアルコールは還元されて、Ａが−ＣＨ2−である、式Ｉの化合物を生じ得る。この還元は、たとえば、ＴＦＡ／トリエチルシランの反応条件下で、またはラジカル工程で接触水素化により遂行され得る。
【００９９】
一般式８のアルコールの別法の製造
【０１００】
【化１４】
一般式８のアルコールの別法の合成は、ＰＯＣｌ3のような無機酸ハロゲン化物での式１０のキノリンＮ−オキシドのハロゲン化によって、一般式１１のクロロキノリンを生じさせることにより達成され得る。引き続いて、クロロキノリンは、更に臭素化されて、式１２の５−ブロモ−２−クロロキノリンを生じ得て、そしてこれは、一般式ＮａＳＲ12のチオラートイオンでの置換により更に変性されて、一般式１３のキノリンブロミドを生じ得る。キノリンブロミドは、シアン化第一銅でのローゼンムント−フォンブラウンシアノ脱ハロゲンにより、またはＰｄ（II）塩の存在下での、もしくは相間移動条件下におけるニッケル錯体の存在下でのアルカリシアン化物との反応により、最も好ましくはシアン化第一銅でもって、一般式１４のキノリンニトリルに転化され得る。一般式１４のキノリンニトリルは金属水素化物還元剤で、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）で還元され、そして引き続いてアリールリチウムのような適切な有機金属アリールで処理されて、一般式８のキノリンアルコールを生じ得る。
【０１０２】
【化１５】
スキームＣは、Ａが−ＮＲ5−または−Ｏ−であり、Ｒ3が−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）であり、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒが先に定義されたとおりである、式Ｉの化合物の合成を記載する。
【０１０４】
工程１において、式１５（ここで、Ｒはアルキルである）の８−ニトロキノリン（たとえば、Haskelbergら，J. Org. Chem.，１２，４３４（１９４７）参照）は臭素で臭素化されて、式１６の５−ブロモ−８−ニトロキノリンを生じる。この反応用の適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のようなハロゲン化炭化水素である。
【０１０５】
工程２において、５−ブロモ−８−ニトロキノリンは、一般式Ａｒ−ＡＨ（ここで、Ａは−ＮＲ5または−Ｏ−である）の化合物で処理されて、式１７（ここで、Ａは−ＮＲ5または−Ｏ−である）の８−ニトロキノリンを生じる。
【０１０６】
工程３において、式１７の８−ニトロキノリンのニトロ基は、適切な還元剤（ＳｎＣｌ2およびＥｔＯＨ、パラジウム接触水素化等）を用いて還元されて、式１８の８−アミノキノリンを生じる。
【０１０７】
工程４において、式１８の８−アミノキノリンのアミノは、当該技術において周知の方法により脱アミノ化される。好ましい方法は、ＤＭＦまたは沸騰ＴＨＦのような適切な溶媒中でのアルキル亜硝酸エステルでの処理により、一工程にて達成され得る。この反応は、式１９のキノリンを生じる。
【０１０８】
工程５において、式１９のキノリンは、過酸でまたは過酸化水素で処理されて、式２０のキノリンＮ−オキシドを形成する。適当な溶媒は、酢酸等を包含する。
【０１０９】
工程６において、式２０のキノリンＮ−オキシドは、無水酢酸物および塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ等）で処理されて、式２１の２−キノロンを生じる。
【０１１０】
工程７において、脱離基Ｌとしての塩素が、ＰＯＣｌ3のような無機酸ハロゲン化物でのハロゲン化により式２１の２−キノロンに導入されて、２１′のクロロキノリンを生じる。キノリンの２位における脱離基Ｌはまた、たとえば、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ、メトキシまたはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノであり得る。
【０１１１】
工程８において、式２１′のクロロキノリンは、一般式ＮａＳＲ12のチオラートイオンで処理される。この反応は、Ｒ3が−ＳＲ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、式Ｉの化合物を生じる。式２１′のクロロキノリン中の脱離基としてのハロゲンは、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノのような別の脱離基Ｌであり得る。場合により、この化合物はペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（商標））、ＭＣＰＢＡ等のような適切量の酸化剤で酸化されて、Ｒ3が−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、式Ｉの化合物を生じ得る。この酸化用の適切な溶媒は、メタノール、エタノール等のようなアルコールである。
【０１１２】
当該技術において周知の合成技法を用いて、キノリンの６位における−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）置換基は、Ｒ1について他に言及された置換基のいずれか一つに転化され得る。
【０１１３】
【化１６】
スキームＤは、Ａが−ＣＨ2−であり、そしてＲ1、Ｒ2およびＡｒが先に定義されたとおりである、式Ｉの化合物の別法合成を記載する。別法の合成は、本明細書にスキームＢにおいて記載されている。
【０１１５】
Ｘがハロゲン、より好ましくはブロミドである、式２２のキノリンスルホン化合物はＴＨＦのような不活性な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、場合により置換されたベンジル金属ブロミド（ここで、金属は好ましくは亜鉛またはマグネシウム、より好ましくは亜鉛である）で処理されて、式Ｉ（Ｒ3＝−ＳＯ2Ｒ12）の化合物を生じ得る。
【０１１６】
場合により、式Ｉ（Ｒ3＝−ＳＯ2Ｒ12）のキノリンスルホンは、次いで、それを極性の非プロトン性溶媒、たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡ、テトラグリム等のような適切な溶媒中で、ナトリウムチオメトキシドで処理することにより、キノリンスルフィドＩ（Ｒ3＝−ＳＲ12）に転化され得る。スルフィドは、更に場合によりＯＸＯＮＥ（商標）のような適切な酸化剤２当量で酸化されて、式Ｉ（Ｒ3＝−ＳＯＲ12）のキノリンスルホキシドを生じ得る。
【０１１７】
当該技術において周知の合成技法を用いて、キノリンの６位における−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）置換基は、Ｒ1について他に言及された置換基のいずれか一つに転化され得る。
【０１１８】
本発明の化合物は、インビトロでのプロスタグランジンＧ／ＨシンターゼＩおよびII（ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−II）、特にＣＯＸ−IIの阻害剤であり、そしてインビボでの抗炎症性および鎮痛性の両方を有する期待がされるようなものである。たとえば、GoodmanおよびGilmansの「The Pharmacological Basis of Therapeutics」, 第9版, McGraw Hill，ニューヨーク，1996, 第27章を参照されたい。したがって、該化合物およびそれらを含有する組成物は、哺乳類、特に人間における抗炎症剤および鎮痛剤として有用である。それらは、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルスの感染と関連した症状、腰および首の痛み、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、スポーツ損傷、滑液包炎、腱炎、筋炎、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチおよび骨関節炎）、痛風、強直性脊椎炎、熱傷または傷害のような容態により引き起こされる熱、炎症および痛みの処置における効用がある。それらは、プロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻止するために（たとえば、月経困難症、早産およびぜん息の処置において）および自己免疫障害（たとえば全身性エリテマトーデスおよびＩ型糖尿病）を処置するために用いることができる。
【０１１９】
プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害剤として、本発明の化合物はまた、癌、特に結腸癌の予防および処置において有用であると期待される。ＣＯＸ−II遺伝子発現が人間の結腸直腸癌においてアップレギュレーションされること、並びにプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物が癌の動物モデルにおいて有効であることが示されている（Eberhart, C. E.ら, Gastroenterology, 107, 1183〜1188(1994)、並びにAra, G.およびTeicher, B. A., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 54, 3〜16(1996)）。加えて、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物の使用と結腸直腸癌の減少リスクの間の相関関係を示す疫学的証拠がある（Heath, C. W. Jr.ら，Cancer, 74, No.10, 2885〜8(1994))。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病の予防および処置において有用であると期待される。プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害剤であるインドメタシンは、アルツハイマー患者の認識低下を阻止すると示されている（Rogers, J.ら, Neurology, 43, 1609(1993)）。また、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬物の使用は、アルツハイマー病の遅延開始と疫学的に関連づけられている（Breitner, J. C. S.ら，Neurobiology of Aging，16, No.4, 523(1995)、並びにNeurology, 44, 2073(1994))。
【０１２１】
本発明の化合物の抗炎症活性は、実施例９において一層詳細に記載されるように、放射線測定検定法を用いて、インビトロにおいてＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−II、特にＣＯＸ−IIを阻害する該化合物の能力を測定することにより検定され得る。それはまた、実施例１０および１１において一層詳細に記載されるように、ラットカラゲナン足検定およびラット気嚢検定のようなインビボ検定により検定され得る。本発明の化合物の鎮痛活性は、実施例１２において記載されるように、ランドル−セリット（Randall−Selitto）検定およびラット関節炎痛モデルのようなインビボ検定により検定され得る。
【０１２２】
一般に、本発明の化合物は、同様な効用にかなう薬剤について許容される投与形態のいずれかにより、治療的に有効な量にて投与される。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際量は、処置される疾患の重症度、対象者の年齢および相対的健康状態、用いられる化合物の効力、投与の経路および形態並びに他の因子のような数多くの因子に依存する。
【０１２３】
式Ｉの化合物の治療的に有効な量は、１日につき受容者の体重１キログラム当たり、おおよそ０．００５〜１０mg、好ましくは約０．０５〜１mg／kg／日の範囲にあり得る。よって、７０kgの人への投与について、投薬量範囲は、好ましくは、１日当たり約３．５mg〜４００mgである。
【０１２４】
一般に、本発明の化合物は、次の経路のいずれか一つにより、医薬組成物として投与される。すなわち、経口、全身性（たとえば、経皮、鼻腔内または坐剤による）または非経口（たとえば、筋肉内、静脈内または皮下）投与である。好ましい投与態様は、苦痛の度合いにしたがって調整され得る好都合な日用量投薬計画を用いての経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固体、粉末、持続放出性処方物、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エーロゾルまたはいかなる他の適切な組成物の形態を取り得る。
【０１２５】
処方物の選択は、薬物の投与態様（たとえば、経口投与について、錠剤、丸剤またはカプセルの形態の処方物が好ましい）および薬物物質の生物学的利用能のような様々な因子に依存する。最近、特に劣った生物学的利用能を示す薬物について、表面積を増加させる、すなわち粒子サイズを減少させることにより生物学的利用能が増加され得るという原理に基づく医薬処方物が開発された。たとえば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋マトリックス上に支持されている、１０〜１，０００nmのサイズ範囲の粒子を有する医薬処方物を記載する。米国特許第５，１４５，６８４号は、医薬処方物の製造において、薬物物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００nmの平均粒子サイズ）に微粉砕され、そして次いで液体媒質中に分散されて、顕著に高い生物学的利用能を示す医薬処方物を生じる製造を記載する。
【０１２６】
本組成物は、一般に、少なくとも１種の薬学上許容され得る賦形剤と一緒にされた式Ｉの化合物を含む。許容され得る賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、また式Ｉの化合物の治療的有益性に悪影響を及ぼさない。かかる賦形剤は、一般に当業者にとって入手できるいかなる固体、液体、半固体、またはエーロゾル組成物の場合には気体の賦形剤でもあり得る。
【０１２７】
固体の製薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、フラワー、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳等を包含する。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、並びに石油、動物、植物または合成源の油たとえば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む様々な油から選択され得る。好ましい液体担体は、特に注射可能な溶液について、水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコールを包含する。
【０１２８】
圧縮ガスは、本発明の化合物をエーロゾル形態に分散するために用いられ得る。この目的のために適した不活性ガスは、窒素、二酸化酸素等である。
【０１２９】
他の適当な製薬賦形剤およびそれらの処方物は、E. W. Martinにより編集されたRemington's Pharmaceutical Science（Mack Publishing Company，第18版, 1990）に記載されている。
【０１３０】
処方物中の化合物のレベルは、当業者により用いられる全範囲内で変動し得る。典型的には、処方物は、重量パーセント（重量％）基準にて、総処方物に基づき約０．０１〜９９．９９重量％の式Ｉの化合物を含有し、そして残余は１種またはそれ以上の適当な製薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１〜８０重量％のレベルにて存在する。式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬処方物は、実施例７に記載される。
【０１３１】
実施例
実施例１
５−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０１
【０１３２】
【化１７】
工程１
ＰＯＣｌ3２５ml中の６−メトキシ−２（１Ｈ）−キノロン（１０mmol）１．７ｇの溶液を、２時間還流した。減圧下で試薬を除去し、そして生じたゴム状物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。この溶液を水性ＮａＨＣＯ3で洗浄して残存する酸を除去し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして次いで溶媒を蒸発させて、２−クロロ−６−メトキシ−キノリンが固体として得られた。
【０１３４】
工程２
２−クロロ−６−メトキシ−キノリンを、ＤＭＦ３０ml中に溶解し、そしてＮａＳＭｅ３ｇで処理した。２時間撹拌した後、この混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。このエーテルをＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、２−メタンスルファニル−６−メトキシ−キノリンが固体として得られた（前記の２つの工程について８０〜９０％）。
【０１３５】
工程３
１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ１００ml中の６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン（１．０ｇ、５mmol）の溶液を、水５０ml中のＯＸＯＮＥ（商標）５ｇの溶液で処理し、そして酸化が完了するまで２〜３時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリンが結晶質の白色生成物として得られた。
【０１３６】
工程４
２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン（２３７mg、１mmol）および２，４−ジフルオロベンゼンチオール（２９６mg、２mmol）の溶液を、ＰＩＦＡ（６４５mg、１．５mmol）で処理し、そして３０分間撹拌した。この溶液を、希薄ＮａＣｌ溶液中に注ぎ、そしてエチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を蒸発させた。生じた油状物を結晶化して、５−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３８２が得られた。収率は、典型的には、８０〜９０％である。
【０１３７】
上記の工程４において、２，４−ジフルオロベンゼンチオールを次のベンゼンチオールで置き換えると、式Ｉの次の化合物を生じる。
４−フルオロベンゼンチオールは、５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３６４を生じる；
４−クロロベンゼンチオールは、５−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３８０を生じる；
２−クロロベンゼンチオールは、５−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３８０を生じる；
２−クロロ−４−フルオロベンゼンチオールは、５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３９８を生じる；
４−ブロモベンゼンチオールは、５−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４２５を生じる；
２，４−ジクロロベンゼンチオールは、５−（２，４−ジクロロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４１５を生じる；
２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンチオールは、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−（２，３，４，５，６）−ペンタフルオロフェニルスルファニル−キノリン１０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４３６を生じる；
ベンゼンチオールは、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−（フェニル）スルファニル−キノリン１０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４６を生じる；
４−メトキシベンゼンチオールは、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−キノリン１１０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７６を生じる；
２−フルオロ−４−メトキシベンゼンチオールは、５−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３９４を生じる；
２−クロロ−４−メトキシベンゼンチオールは、５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１１２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４１０を生じる；
２−メトキシ−４−フルオロベンゼンチオールは、５−（２−メトキシ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１１３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３９４を生じる；そして
２，６−ジフルオロベンゼンチオールは、５−（２，６−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３８２を生じる；
【０１３８】
実施例２
１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン２０１
【０１３９】
【化１８】
工程１
ＣＨ2Ｃｌ2中の２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン（２３７mg、１mmol）の溶液を、Ｂｒ2２mmolで処理し、そして１日間撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ3およびチオ硫酸ナトリウムの溶液中に注いだ。この生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、５−ブロモ−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン２８７mg（９１％）が白色結晶として得られた。
【０１４１】
工程２
５−ブロモ−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリンをＤＭＦ２０ml中に溶解し、そしてＮａＳＣＨ3３当量で処理した。室温にて１時間撹拌した後、この混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。５−ブロモ−６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリンである結晶質生成物が、定量的収率にて単離された。
【０１４２】
工程３
ＴＨＦ４ml中の５−ブロモ−６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン２８０mg（１mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、そしてペンタン中の１．５Ｍのｔ−ＢｕＬｉ１．５mlで処理した。１．５時間撹拌した後、ｐ−メトキシベンズアルデヒド１．５当量を添加し、そして反応を室温に温めた。ＥｔＯＡｃと水の間で分配した後、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）メタノール（１２０mg、３５％）が得られた。
【０１４３】
工程４
（６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）メタノールを、ＭｅＯＨ５ml中に溶解し、そして水５ml中のＯＸＯＮＥ（商標）１ｇで処理した。４５分間撹拌した後、これを水中に注ぎ、そして生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この生成物（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）メタノールを、次の反応に直接用いた。
【０１４４】
工程５
（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−（４−メトキシ−フェニル）メタノールをＣＨ2Ｃｌ2２０ml中に溶解し、そして各々１．５ｇのCelite（登録商標）およびＰＣＣで処理した。２時間撹拌した後、更にＰＣＣ１ｇを添加した。更に１時間後、この混合物を濾過して固体を除去し、そして有機相を水で洗浄した。乾燥および蒸発後、生成物１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン２０１を、クロマトグラフィー（１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。これは、泡状物として単離された（８０mg、２工程について６１％）。（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７２。
【０１４５】
上記の工程３において、ｐ−メトキシベンズアルデヒドを次のベンズアルデヒドで置き換えると、式Ｉの次の化合物を生じる。
２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドは、１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７６を生じる；
３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒドは、１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４２４を生じる；
３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒドは、１−（３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４５７を生じる；そして
２，６−ジフルオロ−ベンズアルデヒドは、１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２１０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７８を生じる；
【０１４６】
あるいは、工程３のキノリンアルコールは、次の工程により合成され得る。
【０１４７】
工程１ａ
ＣＨＣｌ3（３０ml）中の６−メトキシキノリンＮ−オキシド（５．０ｇ、２９mmol）の溶液を、０℃にてＰＯＣｌ3（５．３ml、５７mmol）のゆっくりとした添加により処理した。この混合物を、８０℃にて１４時間加熱した。この混合物を冷却し、そして氷上に注いだ。３０分間撹拌した後、水相を、Ｎａ2ＣＯ3の添加によりpH９に調整した。この混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を処理した。ＨＰＬＣ（１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−クロロ−６−メトキシキノリン２．５ｇ（４６％）が白色固体（Ｍ+）１９３（１００）として得られた。
【０１４８】
工程２ａ
ＣＨ2Ｃｌ2（６０ml）中の２−クロロ−６−メトキシキノリン（４．４ｇ、２２mmol）の溶液を、Ｂｒ2（３．５ml、１１ｇ、６８mmol）のゆっくりとした添加により処理した。１４時間後、この混合物をＮａＣｌとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。水相を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を処理した。ＨＰＬＣ（１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシキノリン６．１ｇ（９９％）が薄黄色固体（Ｍ+）２７３（１００）として得られた。
【０１４９】
工程３ａ
ＤＭＦ（７０ml）中の５−ブロモ−２−クロロ−６−メトキシキノリン（６．２ｇ、２２mmol）の溶液を、ＮａＳＭｅ（１．９ｇ、２７mmol）で処理した。６時間後、この混合物をＮａＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を処理した。ＨＰＬＣ（１：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５−ブロモ−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン６．１ｇ（９８％）が白色固体（Ｍ+）２８３（１００）として得られた。
【０１５０】
工程４ａ
ＤＭＦ（８０ml）中の５−ブロモ−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン（６．１ｇ、２１mmol）とＣｕＣＮ（３．７ｇ、４１mmol）の混合物を、１５０℃にて１４時間加熱した。この混合物を冷却し、そして引き続いて２：１のＨ2Ｏ／エチレンジアミン（１５ml）で処理した。この混合物を、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。有機相を処理した。ＨＰＬＣ（１：８のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５−シアノ−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン４．２ｇ（８７％）が薄黄色固体（Ｍ+）２３０（１００）として得られた。
【０１５１】
工程５ａ
トルエン（３０ml）中の５−シアノ−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン（３．２ｇ、１４mmol）の溶液を、トルエン中のＤＩＢＡＬの１．５Ｍ溶液（１４ml、２１mmol）で処理した。この混合物を、３０℃に１４時間加熱した。この混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒にした有機相を処理した。ＨＰＬＣ（１：８のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン−５−カルボキシアルデヒド１．４ｇ（４３％）が薄黄色固体（Ｍ+）２３３（１００）として得られた。
【０１５２】
ＴＨＦ（５ml）中の４−フルオロブロモベンゼン（０．１５ｇ、０．８６mmol）の溶液を、−７８℃にてヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（０．３６ml、０．９０mmol）で処理した。２０分後、ＴＨＦ（５ml）中の化合物６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン−５−カルボキシアルデヒド（０．２０ｇ、０．８６mmol）を添加した。更に３０分後、この混合物を、周囲温度に５時間温めた。反応をＨ2Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を処理した。ＨＰＬＣ（１：８のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５−（４−フルオロフェニルヒドロキシメタノ）−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリン０．１９ｇ（６７％）が油状物（Ｍ+）３２９（１００）として得られた。
【０１５３】
実施例２の工程４および５に従って、ＯＸＯＮＥ（商標）１当量で５−（４−フルオロフェニルヒドロキシメタノ）−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリンを酸化して、次のものが得られた。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）３４４。
【０１５４】
工程５ａにおいてフルオロブロモベンゼンを次のブロモベンゼンで置き換え、かつＯＸＯＮＥ（商標）１当量で酸化すると、式Ｉの次の化合物を生じる。
４−クロロブロモベンゼンは、１−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２１２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）３６０を生じる；
４−エトキシブロモベンゼンは、１−（４−エトキシ−フェニル）−１−（２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２１３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）３７０を生じる；そして
３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシベンゼンは、１−（３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−１−（２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２１４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４０８を生じる。
【０１５５】
実施例２の工程４および５に従って、ＯＸＯＮＥ（商標）２当量で５−（４−フルオロフェニルヒドロキシメタノ）−６−メトキシ−２−メタンスルファニルキノリンを酸化して、次のものが得られた。
１−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）３６０。
【０１５６】
同様に、工程５ａにおいてフルオロブロモベンゼンを次のブロモベンゼンで置き換え、かつＯＸＯＮＥ（商標）２当量で酸化すると、式Ｉの次の化合物を生じる。
２−フルオロブロモベンゼンは、１−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３６０を生じる；
２，４−ジフルオロブロモベンゼンは、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７８を生じる；
４−エトキシブロモベンゼンは、１−（４−エトキシ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３８６を生じる；そして
４−クロロブロモベンゼンは、１−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン−５−イル）−メタノン２０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７６を生じる。
【０１５７】
実施例３
５−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン３０１
【０１５８】
【化１９】
５−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０１（２３０mg）を、（１：１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ）９ml中に溶解し、そしてＯＸＯＮＥ（商標）１ｇで処理した。３時間後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2と水の間で分配した。この生成物を、クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、１１０mgの５−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン３０１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３９８が得られた。
【０１６０】
実施例４
５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−キノリン−６−オール４０１
【０１６１】
【化２０】
５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン１０２（１ｇ）をＤＭＦ５ml中に溶解し、そしてＬｉＣｌ ５００mgで処理しそして一晩還流した。この混合物を、希薄ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分配した。この生成物をクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−キノリン−６−オール４０１（８００mg）（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３５０が得られた。
【０１６３】
実施例５
２−メタンスルホニル−６−トリフルオロメタンスルホンオキシ−５−（４−フルオロフェニル）スルファニル−キノリン５０１
【０１６４】
【化２１】
５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−２−メタンスルホニル−キノリン−６−オール４０１（８００mg）を、トリエチルアミン（ＮＥｔ3）１mlを含有するＣＨ2Ｃｌ2２０ml中に溶解し、そして氷浴温度に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５ml）を添加した。１時間後、この混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2と水性ＮａＨＣＯ3の間で分配した。この生成物をクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−メタンスルホニル−６−トリフルオロメタンスルホンオキシ−５−（４−フルオロフェニル）スルファニル−キノリン５０１（１ｇ）（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４８２が得られた。
【０１６６】
実施例６
５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０１
【０１６７】
【化２２】
窒素下の圧力管中の２−メチルスルホン−５−ブロモ−６−メトキシキノリン３ｇ（９．５mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１ｇの混合物に、ＴＨＦ中の２，４−ジフルオロベンジル亜鉛ブロミドの０．５Ｍ溶液９５mlを添加した。圧力管中のこの反応混合物を、６５℃にて１２時間撹拌した。
【０１６９】
この反応混合物を、水とメチレンクロリドの間で分配し、有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。生じた黄色結晶質物質をエーテルと共にすりつぶして、２．８ｇの５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３６４が得られた。
【０１７０】
同様に、上記に記載された手順に従って、しかし２，４−ジフルオロベンジル亜鉛ブロミドを他の適切な置換ベンジル亜鉛ブロミドで置き換えて、ＡがＣＨ2である式（Ｉ）の更なる化合物が製造された。
４−フルオロベンジル亜鉛は、５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４６を生じる；
２−フルオロベンジル亜鉛は、５−（２−フルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４６を生じる；
４−エトキシベンジル亜鉛は、５−（４−エトキシ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７２を生じる；
４−メチルベンジル亜鉛は、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−（４−メチル−ベンジル）−キノリン６０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４２を生じる；
４−メトキシベンジル亜鉛は、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−キノリン６０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３５８を生じる；そして
４−クロロベンジル亜鉛は、５−（４−クロロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３６２を生じる。
【０１７１】
あるいは、ＤＭＦ８ml中の（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン６０１（３６３mg）を、ＮａＳＭｅ１０mmolで処理し、そして３０分間撹拌した。これを、水とエーテルの間で分配した。有機相を蒸発させて、５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン６０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３３２が得られた。生じたスルフィドを１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ１０ml中に溶解し、そして水２ml中のＯＸＯＮＥ（商標）０．５mmolを添加した。３時間後、この溶液を水中に注ぎ、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この生成物５−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン６０９をシリカゲルでのＰＴＬＣ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２５５mgの生成物（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４８が得られた。
【０１７２】
実施例７
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０１
【０１７３】
【化２３】
工程１
２，４−ジフルオロフェノール（３．７ｇ、２８．６mmol）を２−エトキシエタノール４０ml中のＫＯＨ（１．６ｇ、２８．６mmol）の溶液に添加し、窒素下で室温にて１０分間撹拌し、その後、５−ブロモ−６−メトキシ−８−ニトロキノリンを添加した。この混合物を１２時間還流し、室温にて６時間撹拌し、そして一晩冷蔵庫に保存した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するBiotageシステムを用いて精製した。この生成物をエタノールから結晶化して、黄色結晶の５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−８−ニトロ−キノリン１．６ｇ（２２．２％）が得られた。
【０１７５】
工程２
ＴＨＦ３０ml中の５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−８−ニトロ−キノリン（１．３６ｇ、４．１mmol）に、次亜リン酸ナトリウムの水溶液（Ｈ2Ｏ１０ml中に２．７ｇ、３１mmol）を添加した。この反応混合物を窒素下で脱ガスし、Ｐｄ／Ｃ（〜１ｇ）で処理し、そして窒素下で室温にて１時間撹拌した。この反応混合物を、Celite（登録商標）を通じて濾過し、そして１ＮのＮａＯＨ溶液、次いで水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして溶媒を除去して、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−８−イルアミン０．９ｇ（７５％）が得られた。
【０１７６】
工程３
Ｈ2Ｏ２４ml中のＨＣｌ ２．４mlの溶液を沸点に加熱し、そして５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン−８−イルアミン２．４ｇ（０．００８mol）中に注ぎ、次いで熱い間撹拌して、できる限り多くの固体を溶解した。この溶液を、氷−塩混合物中で冷却した。温度が１５℃に達した時、濃ＨＣｌ２．５mlを反応混合物に添加した。１０℃にて、ＮａＮＯ2の溶液（水２ml中に１．１ｇ、０．０１６mol）を、１０分間で滴加した。この反応混合物を５〜１０℃にて３０分間撹拌し、氷のように冷たい３０％Ｈ3ＰＯ4で処理し、そして０℃にて一晩冷却した。室温にて更に８時間撹拌した後、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、そして有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒の除去、およびその後の１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＨＰＬＣにより、室温にて結晶化した５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン１．５ｇ（６６％）が得られた。
【０１７７】
工程４
過酸化水素４mlを含有する氷酢酸中の５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリンの溶液を、８０〜８５℃にて１８時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を水性アンモニアで中和し、そして生じた沈殿物を濾過し、そして水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、そして有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させると、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリンＮ−オキシド１．３ｇ（６８％）がベージュ色結晶質物質として得られた。
【０１７８】
工程５
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリンＮ−オキシド（１．３５ｇ、４．５mmol）を無水酢酸５mlと混合し、そして７５℃にて２２時間撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、水性アンモニアで中和し、そして生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機抽出液をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。この乾性残渣を濾過された沈殿物と一緒にして、最小量のＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そして１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するBiotageシステムを用いて精製して、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン０．３ｇ（２２．２％）が得られた。
【０１７９】
工程６
ＰＯＣｌ3１０ml中の５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン誘導体（０．３ｇ）の溶液を、１．５時間還流した。ＰＯＣｌ3を減圧下で除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と共に撹拌し、生成物をメチレンクロリドで抽出し、そして有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去すると、２−クロロ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン０．２８ｇ（８７．５％）が純粋な白色結晶として得られた。
【０１８０】
工程７
ＤＭＦ１０ml中の２−クロロ−５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−キノリン（０．２８ｇ）の溶液を、ＮａＳＣＨ3１当量で処理し、そして室温にて３０分間撹拌した。この反応混合物を、水とメチレンクロリドの間で分配し、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残存するＤＭＦを減圧下で除去して、０．２５ｇの５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン７１２が白色結晶（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３３４として得られた。
【０１８１】
工程８
メタノール１０ml中の５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−６−メトキシ−２−メタンスルファニル−キノリン０．２５ｇの溶液をＯＸＯＮＥ（商標）水溶液（Ｈ2Ｏ５ml中に１．３ｇ）で処理し、そして室温にて２時間撹拌した。この反応混合物を、水とジクロロメタンの間で分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で除去した。この固体残渣を、最小量のジクロロメタン中に溶解し、そしてシリカゲルプラグを通じて洗浄して、ベースライン不純物を除去した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶離により、０．１１ｇ（３８％）の５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３６６が白色結晶として得られた。
【０１８２】
同様に、上記に記載された手順に従って、しかし２，４−ジフルオロフェノールを他の適切な置換フェノールで置き換えて、ＡがＣＨ2である式（Ｉ）の更なる化合物が製造された。
２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノールは、５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４２６を生じる；
４−フルオロフェノールは、５−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４８を生じる；
２−クロロ−４−メトキシ−フェノールは、５−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０４（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３９４を生じる；
４−エトキシ−フェノールは、５−（４−エトキシ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０５（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３７４を生じる；
フェノールは、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−５−フェノキシ−キノリン７０６（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３３０を生じる；
２−フルオロ−フェノールは、５−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０７（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４８を生じる；
２，６−ジフルオロ−フェノールは、５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０８（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３６６を生じる；そして
２−フルオロ−６−メタンスルホニル−フェノールは、５−（２−フルオロ−６−メタンスルホニル−フェノキシ）−２−メタンスルホニル−６−メトキシ−キノリン７０９（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝４２６を生じる；
【０１８３】
あるいは、上記に記載された手順に従って、しかし工程８においてＯＸＯＮＥ（商標）１当量を用いて、Ａが−Ｏ−であり、そしてＲ3が−ＳＯＲ12である式（Ｉ）の更なる化合物が製造された。
５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン７１０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３４９；および
５−（４−フルオロ−フェノキシ）−２−メタンスルフィニル−６−メトキシ−キノリン７１１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）＝３３２。
【０１８４】
実施例８
次のものは、式Ｉの化合物を含有する代表的な医薬処方物である。
【０１８５】
錠剤処方物
次の成分を完全に混合し、そして単一の刻み目付き錠剤に加圧成形する。
【０１８６】
【表２】
カプセル処方物
次の成分を完全に混合し、そして硬殻ゼラチンカプセル中に装填する。
【０１８８】
【表３】
懸濁液処方物
次の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成させる。
【０１９０】
【表４】
注射可能な処方物
次の成分を混合して、注射可能な処方物を形成させる。
【０１９２】
【表５】
実施例９
インビトロでのＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ− II の阻害
インビトロでの本発明の化合物のＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−II阻害活性を、J. Barnettら，Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130〜139(1994)に記載されているようにして、製造された部分精製されたＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−II酵素を用いて決定した。
【０１９４】
ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−II試料を、２mM ＥＤＴＡと１０％グリセロールとを含有するトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ，pH７．９）で希釈し、そして最初に２mM フェノールと共に５分間、次いで１μmolのヘマチンと共に更に５分間、インキュベートすることにより再構成した。１２５μlの再構成されたＣＯＸ−ＩまたはＣＯＸ−II酵素を、２〜１５μlのＤＭＳＯ中に溶解された本発明の化合物と共に、または担体ビヒクル（対照試料）と共に、振とう水浴中で室温にて１０分間予備インキュベートした。酵素反応を、１−〔１４−Ｃ〕アラキドン酸２５μl（８０，０００〜１００，０００cpm／管，２０μmolの最終濃度）を添加することにより開始させ、そして反応を更に４５秒間続行させた。反応を、２Ｎ ＨＣｌ１００μlおよび水７５０μlを添加することにより停止させた。この反応混合物のアリコート（９５０μl）をＣ18 Sep−Pakカラム１ml（J. T. Baker、ニュージャージー州フィリップスバーグ）（前もってメタノール２〜３mlで洗浄され、蒸留水５〜６mlで平衡にされていた）上に装填した。酸素化生成物を、アセトニトリル／水／酢酸（５０：５０：０．１，v/v）３mlで定量的に溶離し、そして溶出液における放射能を、シンチレーションカウンターにて決定した。
本発明の化合物は、ＣＯＸ−IIについてのこの検定において活性であった。
【０１９５】
本発明のいくつかの例示化合物のＣＯＸ阻害活性（検定されるＣＯＸ酵素の５０％阻害を引き起こす濃度であるＩＣ50として表される）は、次のとおりであった。
【０１９６】
【表６】
実施例１０
抗炎症活性
本発明の化合物の抗炎症活性を、Winter C. A.ら、「抗炎症薬物用の検定としてのラットの後足におけるカラゲナン誘発浮腫」，Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544〜547(1962)に記載された方法の改変を用いて、ラットにおけるカラゲナン誘発足浮腫の阻止を測定することにより決定した。この検定はたいていのＮＳＡＩＤの抗炎症活性についての第１次インビボ用スクリーニングとして用いられており、そして人間への効能を予示すると考えられる。簡単に言うと、塩化ナトリウム０．９％、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース０．５％、ポリソルベート８０ ０．４％、ベンジルアルコール０．９％および蒸留水９７．３％を含有する水性ビヒクル中の溶液または懸濁液として調製された試験物質を、１mlの容量にて雌ラットに経口投与した。対照ラットは、ビヒクルのみが与えられた。１時間後、０．９％食塩水中のカラゲナン（タイプIVラムダ，Sigma Chemical Co.）の０．５％溶液０．０５mlを、右後足の足底下の領域中に注射した。３時間後、ラットを二酸化炭素雰囲気中で安楽死させ、後足を足根−脚接合部にて切断することにより取り去り、そして左足および右足を重量測定した。左足に対する右足の重量増加が各動物について得られ、そして平均増加を各群について算出した。試験物質の抗炎症活性は、ビヒクルが投与された対照群に関して試験群の後足重量の増加の阻止パーセントとして表される。
本発明の化合物は、この検定において活性であった。
【０１９８】
実施例１１
インビボでのエイコサノイド合成の阻害
炎症組織において、インビボでのエイコサノイド（プロスタグランジンＥ2）合成を阻害することにおける本発明の化合物の活性を、Futaki, M.ら，「ラットのカラゲナン気嚢炎症の炎症組織におけるプロスタノイド産生についてのＮＳ−３９８の選択的阻害」，J. Pharm. Pharmacol., 45, 753〜755(1993)、並びにMasferrer, J. L.ら，「生体内における誘導シクロオキシゲナーゼ２の選択的阻害は抗炎症性および非潰瘍発生性である」，Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 91, 3228〜3232(1994)に記載された方法の改変を用いて、ラットにおけるカラゲナン誘発炎症（気嚢モデル）により決定した。この検定において、気嚢がラットに発生され、そして気嚢滲出物中のＰＧＥ2レベルが酵素免疫検定により測定される。簡単に言うと、雄ラットを６０：４０のＣＯ2：Ｏ2混合物を用いて麻酔し、そして引き続いて背中の基部域において無菌条件下で滅菌空気２０mlを皮下注射した。この滅菌空気の注射は、皮下「気嚢」の発生を引き起こす。次の日に、更に滅菌空気１０mlを、同じ技法を用いて、先に形成された嚢中に注射した。試験物質を、塩化ナトリウム０．９％、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース０．５％、ポリソルベート８０ ０．４％、ベンジルアルコール０．９％および水９７．３％を含有する水性ビヒクル中の溶液または懸濁液として、１ml／１００ｇ体重の容量にて経口投与した。対照ラットは、ビヒクルのみが与えられた。３０分後、０．５％カラゲナン溶液５ml（Sigma，タイプIVラムダ）を気嚢中に注射した。ラットを、化合物の投与後３または６時間して安楽死させた。０．９％滅菌食塩水中に１０μg/lインドメタシンと５．４mMＥＤＴＡとを含有する１０mlの溶液を、気嚢中に注射し、気嚢を切り開き、そして滲出物を採取した。総滲出物容量を記録し、そして試料を、ＰＧＥ2および６−ケトＰＧＦ1についてＥＬＩＳＡ（Titerzyme（登録商標）， PerSeptive Diagnostics、マサチューセッツ州ボストン）によりそしてＴｘＢ2について放射線免疫検定（New England Nuclear Research，カタログNo.NEK-037、マサチューセッツ州ボストン）により、製造業者の指示にしたがって分析した。
【０１９９】
ＰＧＥ2の平均濃度を、各群について算出した。試験物質の抗炎症活性は、対照群と比較した試験群におけるＰＧＥ2形成の阻止パーセントとして表される。
本発明の化合物は、この検定において活性であった。
【０２００】
実施例１２
鎮痛活性
本発明の化合物の鎮痛活性は、Randall, L. O.およびSelitto, J. J.，「炎症組織における鎮痛活性の測定方法」，Arch. Int. Pharmacodyn.，CXI, 4, 409(1957)、並びにGansら，「新規な経口的に有効なプロスタグランジン合成阻害剤であるＤｕＰ６９７の抗炎症および安全プロフィール」，J. Pharmacol. Exp. Ther., 254, No.1, 180(1990)に記載された方法の改変を用いることにより決定され得る。この検定において、雄のスプレーグ−ドーリーラットに、脱イオン水中の２０％醸造酵母０．１ml（セントルイスのSigma）を、左後足の足底下の領域に注射した。２時間後、試験物質を、塩化ナトリウム０．９％、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース０．５％、ポリソルベート８０ ０．４％、ベンジルアルコール０．９％および水９７．３％を含有する水性ビヒクル中の溶液または懸濁液として、１ml／１００ｇ体重の容量にて経口投与した。対照ラットは、ビヒクルのみが与えられた。１時間後、後足をBasile Analgesy−Meter（Ugo Biological Research Apparatus，イタリア、型式＃７００）の台上に置き、そして機械力をラットの後足の甲に適用した。本発明の化合物は、この検定において活性であった。
【０２０１】
本発明の化合物の鎮痛活性はまた、Winter C. A.およびNuss, G. W.，「抗炎症薬でのラットにおけるアジュバント関節炎の処置」，Arthritis Rheum., 9, 394〜403(1966)並びにWinter, C. A.、Kling P. J.、Tocco, D. J.およびTanabe, K.，「フロイントアジュバントにより誘発された痛覚過敏を有するラットにおけるジフルニサル〔ＭＫ−６４７；５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸〕の鎮痛活性」，J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678〜685(1979)に記載されているように、ラットにおけるアジュバント誘発関節炎痛モデルを用いることにより決定され得て、この場合において、痛みは、炎症足関節の締付けまたは屈曲に対する動物の音声応答により評価される。
【０２０２】
前記の発明は、明確化および理解の目的のために、説明および例としてある程度、詳細に記載されている。請求項の範囲内で変更および改変が実行され得ることは、当業者に明白である。したがって、上記の記載は説明的であって、限定的でないよう意図されていることが、理解されるべきである。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきであるのではなく、その代わりに、請求項に関して、しかもかかる請求項に権利が与えられる等価物の全範囲と共に決定されるべきである。
【０２０３】
本明細書において引用されたすべての特許、特許出願および刊行物は、各々の個々の特許、特許出願または刊行物が個々に示されているのと同じ範囲で、すべての目的について、引用としてそっくり明細書に組み込まれる。
Claims (18)
- 式Ｉ：
Ａは、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、＞Ｃ＝ＮＯＲ4、−ＮＲ5−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）2−
（ここで、Ｒ4は水素またはアルキルであり、そしてＲ5は水素、アルキルまたはアシルである）
であり、
Ａｒは、場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルアルキルスルファニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ9Ｒ10、−ＯＣＯＮＲ9Ｒ10または−ＯＳＯ2Ｒ11
（ここで、Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、アルキルまたはアシルであり、そしてＲ11はアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである）
であり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、シアノまたは−ＮＲ9Ｒ10
（ここで、Ｒ9およびＲ10は、先に定義されたとおりである）
であり、
Ｒ3は、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12、−ＳＯ2Ｒ12または−ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14
（ここで、
Ｒ12は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルであり、
Ｒ13は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ14は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノアルキル、アリールまたはアラルキルであるか、あるいは
Ｒ13およびＲ14は、それらが結合されている窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノ基を形成する）
である〕
により表される化合物の群から選択される化合物、あるいはそれらのアセテート、ホルメート、ベンゾエートもしくはＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート、個々の異性体、異性体の混合物または薬学上許容され得る塩。 - Ａが、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2−または−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ1が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはシアノであり、
Ｒ2が、水素またはメチルであり、そして
Ｒ3が、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12（ここで、Ｒ12はアルキルである）である、
請求項１または２に記載の化合物。 - Ａｒが、非置換フェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ａｒが、４−置換フェニルまたは２−置換フェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ａｒが、二置換フェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ａｒが、フェニル環の１〜５つの位置にて、場合により置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- フェニルの置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、エトキシおよびメトキシからなる群より独立して選択される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。
- 一般式：
Ａが、−Ｓ−であり、Ｒ3が、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12であり、そしてＲ12が、アルキルである、請求項１に記載の化合物：
- 一般式：
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ3が、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12であり、そしてＲ12が、アルキルである、請求項１に記載の化合物：
- 一般式の化合物：
Ｒ3が、−ＳＲ12、−ＳＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ12であり、そしてＲ12がアルキルである、請求項１に記載の化合物：
- 一般式：
Ａが、−ＣＨ2−であり、Ｒ3が、−ＳＯ2Ｒ12であり、そしてＲ12がアルキルである、請求項１に記載の化合物：
- 治療的に有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容され得る賦形剤とを含む医薬。
- 筋炎、滑膜炎、関節炎（慢性関節リウマチおよび骨関節炎）、痛風、背痛、歯痛、スポーツ損傷、捻挫、挫傷、頭痛、腱炎、強直性脊椎炎および滑液包炎から選択された炎症性疾患の処置用の、請求項１３に記載の医薬。
- 選択的ＣＯＸ−II阻害剤の投与によって処置可能な哺乳類における疾患の処置用の、請求項１３に記載の医薬。
- 疾患が、月経困難症または早産である、請求項１５に記載の医薬。
- 疾患が、アルツハイマー病である、請求項１５に記載の医薬。
- 選択的ＣＯＸ−II阻害剤の投与によって処置可能な哺乳類における疾患の処置用の、式Ｉの１種またはそれ以上の化合物を含む医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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