MXPA99006927A - Derivados de 5-aroilnaftaleno - Google Patents
Derivados de 5-aroilnaftalenoInfo
- Publication number
- MXPA99006927A MXPA99006927A MXPA/A/1999/006927A MX9906927A MXPA99006927A MX PA99006927 A MXPA99006927 A MX PA99006927A MX 9906927 A MX9906927 A MX 9906927A MX PA99006927 A MXPA99006927 A MX PA99006927A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- compound
- cyano
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 147
- -1 cycloalkylalkylthio Chemical group 0.000 claims abstract description 109
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 86
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 78
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004476 heterocycloamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 7
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 claims description 7
- GJFYSLWEOSGLHZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorobenzoyl)-6-methoxynaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(N)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GJFYSLWEOSGLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQJHZIJUPIDPOH-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-5-(4-fluorobenzoyl)naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound N#CC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 WQJHZIJUPIDPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- UPKXQEHNLYCAFF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorobenzoyl)-6-methylsulfonylnaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UPKXQEHNLYCAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- ZMQKCCDRPOSEOH-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-6-methylsulfonylnaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZMQKCCDRPOSEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UEYICAYNQHDAPU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorobenzoyl)-6-methoxynaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(N)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 UEYICAYNQHDAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 gout Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002481 myositis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025135 Lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical group COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 19
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 16
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 13
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QPHXXRHCBGDDJS-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(2-hydroxy-6-methylsulfonylnaphthalen-1-yl)methanone Chemical compound OC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QPHXXRHCBGDDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N (5Z)-7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxyoct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 5
- YVKCZGIZEJHWCR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorobenzoyl)-6-methoxynaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(N)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F YVKCZGIZEJHWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- OCUGBFPTNSQSDJ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-6-methylsulfonylnaphthalen-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(C)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OCUGBFPTNSQSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTSMEQARCCMWGM-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(2-methoxy-6-methylsulfonylnaphthalen-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(C)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 WTSMEQARCCMWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 4
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PSGARGPZBQHRJO-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorobenzoyl)-6-methylsulfonylnaphthalen-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 PSGARGPZBQHRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULJNTTUDNIYMBX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorobenzoyl)-6-methylsulfonylnaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1F ULJNTTUDNIYMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNYZIGMFVCYMMB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonylnaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JNYZIGMFVCYMMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical class C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPJQZSOSBHCSBT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylsulfonylnaphthalene Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 WPJQZSOSBHCSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- MHNZIWBNSRLGPL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(4-methylbenzoyl)naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(N)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MHNZIWBNSRLGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 210000000416 Exudates and Transudates Anatomy 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N Potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100996 SODIUM BISULFATE Drugs 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- ZHVMTTTZHMMRSL-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-(2-hydroxy-6-methylsulfonylnaphthalen-1-yl)methanone Chemical compound OC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1F ZHVMTTTZHMMRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNOMSHBIVYJTHY-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-6-methylsulfonylnaphthalen-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound OC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 BNOMSHBIVYJTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPYIGENHUIWIGF-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(2-hydroxy-6-methylsulfonylnaphthalen-1-yl)methanone Chemical compound OC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QPYIGENHUIWIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CELOFWPUXWSVAH-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(2-methoxynaphthalen-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CELOFWPUXWSVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRDYFLSPMAZWPE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-2-methoxy-6-methylsulfonylnaphthalene Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(C)(=O)=O)C=CC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LRDYFLSPMAZWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYMAUGPBFKZAG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorobenzoyl)-6-hydroxynaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound OC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDYMAUGPBFKZAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAVJUOBPBLWCSH-UHFFFAOYSA-N 5-iodonaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound IC1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 AAVJUOBPBLWCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 2
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N Benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N Boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N Diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M Sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRRXLCYHZSIIOT-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorobenzoyl)-6-sulfamoylnaphthalen-2-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 XRRXLCYHZSIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical class [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWBLLSQMOMPTMC-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 SWBLLSQMOMPTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- NLMZYXGYXSIRAB-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-(2-methoxy-6-methylsulfonylnaphthalen-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(C)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F NLMZYXGYXSIRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-AIECOIEWSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-AIECOIEWSA-N 0.000 description 1
- CGEOYYBCLBIBLG-UHFFFAOYSA-N (4-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CGEOYYBCLBIBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBPRFWVSQHMPNL-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(2-methoxy-6-methylsulfonylnaphthalen-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(C)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VBPRFWVSQHMPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDIJHZEJCITIG-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(6-methylsulfonylnaphthalen-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MRDIJHZEJCITIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVMTDSLNSCHKY-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[2-(2-hydroxyethoxy)-6-methylsulfonylnaphthalen-1-yl]methanone Chemical compound OCCOC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OYVMTDSLNSCHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZEFREOGYDGJPA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[2-methoxy-6-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylnaphthalen-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(=O)(=O)N3CCN(C)CC3)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LZEFREOGYDGJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQSJOPAGXOOIO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxybenzoyl)-6-sulfamoylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C12 XNQSJOPAGXOOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-Naphthaleneacetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005210 1-naphthoic acids Chemical class 0.000 description 1
- CQOZJDNCADWEKH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-bis(2-hydroxyphenyl)propyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1CCC(C=1C(=CC=CC=1)O)C1=CC=CC=C1O CQOZJDNCADWEKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 2-stearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODDGSIFXYHHJO-UHFFFAOYSA-L 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid;iron(2+);hydrate Chemical compound O.[Fe+2].[N-]1C2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C([N-]1)C(CCC(O)=O)=C(C)C1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=CC(C(C)=C1C=C)=NC1=C2 CODDGSIFXYHHJO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RXTPFLHRRHBCRR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorobenzoyl)-6-hydroxynaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound OC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1F RXTPFLHRRHBCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXCLTGCAOPXMMI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorobenzoyl)-6-methylnaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C2C=C(S(N)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F FXCLTGCAOPXMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRXBVTUZYARJB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobenzoyl)-6-methoxynaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(N)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JMRXBVTUZYARJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXMSNJBQBEQGM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorobenzoyl)-6-methoxy-N-(2-morpholin-4-ylethyl)naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(=O)(=O)NCCN3CCOCC3)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QFXMSNJBQBEQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALQJWIMGIMYEAO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorobenzoyl)-6-methoxynaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(Cl)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ALQJWIMGIMYEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGTWYXOQZKFFRU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorobenzoyl)-N-(2-hydroxyethyl)-6-methoxynaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(=O)(=O)NCCO)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CGTWYXOQZKFFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJWLMNFREWMTBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxybenzoyl)-6-methoxynaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(N)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZJWLMNFREWMTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCEAAFNOKLASFR-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-6-methoxynaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(N)(=O)=O)C=CC2=C1CC1=CC=C(F)C=C1 JCEAAFNOKLASFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLTCSGBWDNAMIK-UHFFFAOYSA-N 5-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzoyl]-6-methoxynaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(N)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F BLTCSGBWDNAMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPJYQYRSWYIGZ-UHFFFAOYSA-N 5-aminonaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 UWPJYQYRSWYIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKZAMMVWYEEGP-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-6-cyanonaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound N#CC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 GTKZAMMVWYEEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHZDPBZSNWQHF-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-6-methoxynaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(N)(=O)=O)C=CC2=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HAHZDPBZSNWQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLPVCUDZPDHKKS-UHFFFAOYSA-N 5-iodonaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound IC1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 HLPVCUDZPDHKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDGLWBCVWXIQI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(4-fluorobenzoyl)naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound ClC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ADDGLWBCVWXIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAAUNIIGFGUVBC-UHFFFAOYSA-N 6-cyano-5-(2-fluorobenzoyl)naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound N#CC=1C=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1F MAAUNIIGFGUVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKUMSXATHCWJA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(4-methylbenzenecarbothioyl)naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2C=C(S(N)(=O)=O)C=CC2=C1C(=S)C1=CC=C(C)C=C1 UZKUMSXATHCWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003423 Ankle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001737 Ankle Joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N Cypionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N DuP 697 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101700025368 ERBB2 Proteins 0.000 description 1
- 108009000004 Eicosanoid Synthesis Proteins 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N Ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N Hexamethylphosphoramide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000007999 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N Isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 Lower Extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 240000003982 Ocimum basilicum Species 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102200085422 PLK1 R12L Human genes 0.000 description 1
- 101710040930 PTGS2 Proteins 0.000 description 1
- 102100015381 PTGS2 Human genes 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M Potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 Pyruvic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N Sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M Sodium stearate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J Tin(IV) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 208000004371 Toothache Diseases 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N Trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035504 Tromethamine Drugs 0.000 description 1
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004946 alkenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic Effects 0.000 description 1
- 230000001977 ataxic Effects 0.000 description 1
- 235000020127 ayran Nutrition 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229940109738 hematin Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002083 iodinating Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 1
- LUZDYPLAQQGJEA-UHFFFAOYSA-N Β-Naphthol methyl ether Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 LUZDYPLAQQGJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a:A compuestos antiiflamtorios y analgésicos, especialmente a ciertos derivados de 5-aroilnafteleno composiciones farmaceuticas que los contienen, metodos para su empleo, y metodos para la preparación de estos compuestos. Ciertos derivados de 5-aroilnaftaleno de fórmula (I):en donde, A es un enlace, -CH2-, -CH(OH)-, --C=NOR4-, -C(O)-, -NR5-, -o-, oS (o)n -, en donde n es un numero entero de 0 a 2, R4 es hidrógeno o alquilo y R5 es hidrógeno, alquilo o acilo;Z es un grupo representado por la fórmula (B), (C), (D), o (E):en donde n1 es 0 a 3;X es 0 o S;R6 y R7 se eligen, independientemente, entre hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, alcoxilo cicloalquiloxilo, cicloalquilalquiloxilo, halogenalquiloxilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, o -NR9R10 en donde 0R9 y Rl0 son independientemente hidrógeno, alquilo o acilo;o R6 y R 7 cuando están adyacentes entre si forman metilendioxilo o etilendioxilo;R8 es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, alcoxilo, cicloalquiloxilo, halogenalquiloxilo, alquiltio, cicloalquiltio, nitro, ciano, hidroxilo o halógeno;R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, alqueniloxilo, cicloalquiloxilo, cicloalquilalquiloxilo, halogenalquiloxilo, hidroxialquiloxilo,alcoxialquiloxilo, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, hidroxilo, halógeno, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, -C=NOR 4, -NR9R10 y -CO-NR9R10 , -OCONR9R10, u -OS02R11 en donde R4, R9, y R10 tienen el significado antes indicado y R11 es alquilo, cicloalquilo o halogenalquilo;R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, nitro, o -NR9R10;y R3 es -S02R12 o -SO2NR13R14 en donde:R12 es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo;R13 es hidrógeno, alquilo o acilo;y R14 es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, aminoalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, acilo, hidroxilo, o alcoxilo;o R13 y R14 junto con elátomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloamino;y sus sales farmacéuticamente aceptables, profarmacos, isómeros lo individuales y mezclas de isómeros.
Description
DERIVADOS DE 5-AROILNAFTALENO
Esta invención se refiere a compuestos anti-inflamatorios y analgésicos, especialmente a cierros derivados de 5-aroilnaftaleno, composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para su empleo, y métodos para la preparación de estos compuestos.
La patente U.S. n° 3.899.529 (Merck) describe ácidos naftalenacéticos aroil sustituidos útiles como agentes anti-inflamatorios, agentes anti-piréticos y analgésicos .
La patente U.S. n° 3.755.455 (Sandoz) describe fenilcetonas (l-alcoxi-2-naftil) sustituidas o insustituidas útiles como agentes anti-inflamatorios.
En un primer aspecto esta invención se refiere a compuestos elegidos del grupo de compuestos representados por la fórmula (I) :
REF 30804 (i)
en donde : A es un enlace, -CH2-, -CH(OH)-, -C=NOR4-, -CÍO)-, -NR5-,
-O-, o S(0)n- en donde n es un numero entero de 0 a 2,
R4 es hidrógeno o alquilo y R5 es hidrógeno, alquilo o acilo/ Z es un grupo representado por la fórmula (B) , (C) , (D) , o
(E) :
(B) (C) (D> (E)
donde n1 es 0 a 3; X es O o S; R6 y R7 se eligen, independientemente, entre hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, alcoxilo, cicloalquiloxilo, cicloalquilalquiloxilo, halogenalquiloxilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, o -NR9R1C en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo o acilo; o
R° y R7 cuando están adyacentes entre si forman etilendioxilo o etilendioxilo; R8 es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, alcoxilo, cicloalquiloxilo, halogenalquiloxilo, alquiltio, cicloalquiltio, nitro, ciano, hidroxilo o halógeno; es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, alqueniloxilo, cicloalquiloxilo, cicloalquilalquiloxilo, halogenalquiloxilo, hidroxialquiloxilo, alcoxialquiloxilo, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, hidroxilo, halógeno, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo,
-C=NORq -NR R10, -CO-NR9R10, -OCONR9R10, u -OS02R" en donde R4, R9, y R10 tienen el significado antes indicado y R11 es alquilo, cicloalquilo o halogenalquilo;
R es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, nitro, o
-NRR10;
R3 es -S02R12 o -S02NR13R14 en donde : R >1i2¿ es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; R13 es hidrógeno, alquilo o acilo; y R14 es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, aminoalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, acilo, hidroxilo, o alcoxilo; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloamino; y sus sales farmacéuticamente aceptables, profarmacos, isómeros lo individuales y mezclas de isómeros. En un segundo aspecto esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente atóxico farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto esta invención se refiere al tratamiento de una enfermedad, en particular enfermedades inflamatorias y autoinmunes, en un mamífero tratable mediante administración de un inhibidor de prostablandina G/H sintasa, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. En un cuarto aspecto la invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) •
Definiciones A menos que se indique de otro modo los términos utilizados en la descripción y reivindicaciones tienen el significado indicado a continuación: "Alquilo" significa un radical hidrocarbúrico monovalente lineal saturado de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbúrico monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, pentilo y similares. "Alquenilo" significa un radical hidrocarbúrico monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbúrico monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono conteniendo por lo menos un doble enlace, por ejemplo etenilo, 2-propenilo y similares. "Alquinilo" significa un radical hidrocarbúrico monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbúrico monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono conteniendo por lo menos un triple enlace, por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo y similares . "Alquileno" significa un radical hidrocarbúrico divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbúrico divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, pentileno y similares . "Cicloalquilo" significa un radical hidrocarbúrico monovalente saturado cíclico de tres a siete átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciciohexilo y similares . "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. "Halogenalquilo" significa alquilo sustituido por uno o mas átomos de halógeno, de preferencia uno a tres átomos de halógeno, de preferencia flúor o cloro, incluyendo los sustituidos con diferentes halógenos, por ejemplo -CH2C1, -CF2, -CH2CF2, -CF2CF3, -CH2CC13 y similares. "Alcoxilo", "alqueniloxilo", cicloalqueniloxilo", o "halogenalquiloxilo" significan un radical -OR en donde R es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, o halogenalquilo respectivamente como se ha definido antes, por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, eteniloxilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, -0CH2C1, -CCF3 y similares. "Alquiltio" o "cicloalquiltio" significa un radical -SR en donde R es alquilo o cicloalquilo respectivamente como se ha definido antes, por ejemplo metiltio, butiltio, ciclopropiltio y similares. "Acilo" significa un radical -C(0)R en donde R es hidrógeno, alquilo o halogenalquilo como se ha definido antes, por ejemplo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, butanoilo y similares. "Amino monosustituido" significa un radical -NHR en donde R es alquilo o acilo, por ejemplo metilamino, (1-metiletil) amino y similares. "Amino disustituido" significa un radical -NRR' en donde R y R' son independientemente alquilo o acilo, por ejemplo dimetilamino, metiletilamino, di (1-metiletil) amino y similares. "Hidroxialquilo" significa un radical hidrocarbúrico monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbúrico monovalente ramificado de tres o seis carbonos sustituidos por uno o dos grupos hidroxilo, con la condición de que si dos grupos hidroxilo están presentes no están ambos sobre el mismo átomo de carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero sin limitación, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- {hidroximetilo) -2-metilpropilo, 2-hidroxi-butilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1- (hidroximetilo) -2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3, 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo, de preferencia 2-hidroxietilo, 2,3-dihidropropilo y 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo . "Alcoxialquilo" significa un radical hidrocarbúrico monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbúrico monovalente ramificado de tres o seis carbonos sustituido con por lo menos un grupo alcoxilo como se ha definido antes, por ejemplo 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo y similares. "Hidroxialquiloxilo" o "alcoxialquiloxilo" significa un radical -OR en donde R es hidroxialquilo o alcoxialquilo respectivamente como se ha definido antes, por ejemplo 2-hidroxietiloxilo, 2-?t?etoxietiloxilo y similares . "Aminoalquilo" significa un radical hidrocarbúrico monovalente lineal de dos a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbúrico monovalente ramificado de tres o seis carbonos sustituidos con por lo menos un -NRR' en donde R y R' se eligen, independientemente, entre hidrógeno, alquilo o acilo, por ejemplo 2-aminoetilo, 2-N, N-dietilaminopropiio, 2-N-acetilamino-etilo y similares . "Arilo" significa un radical hidrocarbúrico aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 6 a 12 átomos de anillo y sustituido opcionalmente independientemente con uno o mas sustituyentes, de preferencia uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, halogenalquilo, cicloalquilo, alcoxilo, alquiltio, halógeno, nitro, acilo, ciano, amino, amíno monosustituido, amino disustituido, hidroxilo, carboxilo o alcoxicarbonilo. Mas concretamente el término arilo incluye, pero sin limitación, fenilo, difenilo, l-naftilo y 2-naftilo, y sus derivados. "Heteroarilo" significa un radical aromático monociclico o biciclico monovalente de 5 a 10 átomos de anillo conteniendo uno o mas heteroatómos de anillo, de preferencia uno o dos, elegidos entre N, O, o S, siendo los átomos de anillo restantes C. El anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente por uno o mas sustituyentes, de preferencia uno o dos sustituyentes, elegidos entre alquilo, halogenalquilo, cicloalquilo, alcoxilo, alquiltio, halógeno, nitro, acilo, ciano, amino, amino monosustituido, amino disustituido, hidroxilo, carboxilo o alcoxicarbonilo. Mas concretamente el termino heteroarilo incluye, pero sin limitación, piridilo, pirrolilo, tienilo, furanilo, indolilo, quinolinilo y benzopiranilo y sus derivados. "Heterocicloamino" significa un grupo cíclico monovalente saturado de 5 a 8 átomos de anillo, en donde por lo menos un átomo de anillo es N y contiene, opcionalmente, un segundo heteroátomo de anillo elegido del grupo constituido o N, O, o S(0)n (en donde n es un número entero de 0 a 2), siendo los átomos de anillo restantes C (por ejemplo morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino, pirrolidino y similares) . El anillo de heterocicloamino puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o puede estar opcionalmente sustituido independientemente por uno o mas sustituyentes, de preferencia uno o dos sustituyentes, elegidos . entre alquilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halógeno, ciano, acilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, carboxilo o alcoxicarbonilo. Mas concretamente el término heterocicloamino incluye, pero sin limitación, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino y tiomorfolino y sus derivados. "Heterociclo" significa un grupo cíclico monovalente saturado de 3 a 8 átomos de anillo en donde uno o dos átomos de anillo son heteroátomos elegidos entre N, O, o S(0)n, en donde n es un número entero de 0 a 2, siendo los átomos de anillo restantes C. El anillo heterociclo puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de benceno o puede estar opcionalmente sustituido independientemente por uno o mas sustituyentes, de preferencia uno o dos sustituyentes, elegidos entre alquilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, halógeno, ciano, acilo, amino monosustituido, amino disustituido, carboxilo, o alcoxicarbonilo. Mas concretamente el término heterociclo incluye, pero sin limitación, piperidino, piperacino, pirrolidino, morfolino, tetrahidropiranilo y tiomorfolino, y sus derivados. "Cicloalquilalquilo" significa un radical -RaR en donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo cicloalquilo como se ha definido antes, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclohexilpropilo, 3-ciclohexil-2-metilpropilo y similares. "Cicloalquilalquiloxilo" significa un radical -OR en donde R es un grupo de cicloalquilalquilo como se ha definidoantes, por ejemplo ciclopropilmetiloxilo, 3-ciclohexil-propiloxilo y similares. "Aralquilo" significa un radical -RaRb en donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo como se ha definido antes, por ejemplo bencilo, feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo y similares. "Heteroaralquilo" significa un radical -RaRb en donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heteroarilo como se ha definido antes, por ejemplo 2- 3-, o 4-piridilmetilo, furan-2-ilmetilo y similares. "Heterocicloalquilo" significa un radical -RaR en donde Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo heterociclo como se ha definido antes, por ejemplo morfolin-4-iletilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo y similares. "Pro-farmacos" significa cualquier compuesto que libere un fármaco afin activo, de conformidad con la fórmula (I) in vivo cuando este profarmaco se administra a un mamífero. Los profarmacos de un compuesto de fórmula (I) se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de fórmula (I) de modo que las modificaciones puedan disociarse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfihidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profarmacos incluyen, pero sin limitación esteres (por ejemplo derivados de acetato, formato y benzoato), carbamatos (por ejemplo N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi en compuestos de fórmula (I), y similares. Compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la organización de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la organización de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros" . Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o mas centros asimétricos; estos compuestos pueden producirse, por consiguiente, como estereoisómeros (R) - o (S)- individuales o como sus mezclas. A menos que se indique de otro modo la descripción o nombramiento de un compuesto particular en la memoria y reivindicaciones tiene por objeto incluir tanto los enantiómeros individuales como sus mezclas, racémicos u otros, respectivos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros es bien conocida en el arte (véase la discusión en el capitulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a edición J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992) . Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que sea generalmente segura, atóxica y que no sea biológicamente o de otro modo indeseable, e incluye un excipiente que sea aceptable para uso veterinario así como uso farmacéutico humano. "Un excipiente farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la memoria y reivindicaciones incluye tanto uno como mas de uno de estos excipientes. Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto afín. Estas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptonico, ácido 4,4'-metilenbis- (3-hidroxi-2-en-l-carboxilico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicíclico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto pariente se sustituye por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordinadas con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares . Una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad es suficiente para efectuar este tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero que ha de tratarse . "Grupo partiente" tiene el significado convencionalmente asociado con éste en la química orgánica sintética, o sea, un átomo o grupo capaz de desplazarse por un nucleófilo e incluye halógeno, alcansulfoniloxilo, arensulfoniloxilo, esteres, o amino tal como cloro, bromo, yodo, esiloxilo, tosiloxilo, trífluorosulfoniloxilo, metoxilo, N, O-dimetilhidroxilamino, y similares.
Nomenclatura A continuación se ilustra el nombre y numeración de los compuestos de esta invención. El núcleo de naftaleno de los compuestos de fórmula (I) se numera como sigue:
Las cadenas laterales del sustituyente Z se numeran como se muestra a continuación:
<B> (Q (D) (E)
Los anillo de piridina, tiofeno y furano pueden enlazarse a A en cualquier posición sobre el anillo distinto de posición 1. Así pues el anillo de piridina puede ser 2-, 3- o 4-piridilo, el anillo de tiofeno puede ser 2- o 3-tienilo y el anillo de furano puede ser 2- o 3-furilo. La nomenclatura utilizada en esta descripción se basa generalmente en las recomendaciones de la IUPAC. Las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula (I) como se ha definido en el primer aspecto de la invención son como sigue: (i) Un grupo preferido de compuestos es aquél en donde:
A es -C (O) -.
(ii) Un segundo grupo preferido de compuestos es aquél en donde:
A es -C=NOR4- en donde R4 es hidrógeno o alquilo.
(iii) Un tercer grupo preferido de compuestos es aquél en donde :
A es -0-, -S-, o -NR5 en donde R5 es hidrógeno, alquilo o acilo,
En una modalidad preferida R3 es -S02R12 en donde de preferencia R12 es alquilo, mas preferentemente metilo, o R3 es -S02NR13R14 en donde de preferencia R13 es hidrógeno y R14 es hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo o hidroxilo, mas preferentemente R14 es hidrógeno. Dentro de estos grupos preferidos un grupo mas preferido de compuestos es aquél en donde: Z está representado por la fórmula (B) en donde R6 y R7 se eligen, independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, etenilo, halógeno o -NR9R10 en donde R9 y R10 son alquilo, de preferencia metilo, mas preferentemente R6 y R7 son hidrógeno, alquilo, alcoxilo o halógeno, mas preferentemente hidrógeno, metilo, metoxilo, fluoro o cloro; y R2 es hidrógeno. De preferencia R6 está en la posición 2 o 3 y R7 está en la posición 4. Otro grupos mas preferido de compuestos es aquel en donde Z está representado por la fórmula (D) en donde X es S y R8 y R2 son hidrógeno. De preferencia S está enlazado a A en la posición 2 de (D) . Dentro de estos grupos preferidos y mas preferidos un grupo particularmente preferido de compuestos es aquél en donde: R es de preferencia hidrógeno, alquilo, alcoxilo, cicloalquiloxilo, hidroxialquiloxilo, hidroxilo, halógeno o ciano, mas preferentemente hidrógeno, metilo, metoxilo, ciclopropiloxilo, 2-hidrsxietiloxilo, hidroxilo, cloro o ciano, mas preferentemente hidrógeno, metilo, etoxilo, hidroxilo, cloro o ciano. Un grupo particularmente preferido de compuestos es aquél en donde:
R es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, cicloalquiloxilo, hidroxialquiloxilo (de preferencia 2-hidroxietiloxilo) , hidroxilo, halógeno o ciano, mas preferentemente hidrógeno, metilo, metoxilo, ciclopropiloxilo, 2-hidroxietiloxilo, hidroxilo, cloro o ciano, mas preferentemente hidrógeno, metilo, metoxilo, hidroxilo, cloro o ciano; y R3 es -SO2R1"" en donde R12 es alquilo, de preferencia metilo o R3 es -S02NRJ"3R14 en donde R13 es hidrógeno y R14 es hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, o hidroxilo, mas preferentemente R14 es hidrógeno. Mas preferentemente R1 es hidrógeno, metilo, metoxilo, hidroxilo, cloro o ciano y R3 es -S02Me o -S02NH2.
Los compuestos particularmente preferidos del presente invento son: 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida. 5- (4-metilbenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida. 5- (2-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida. 5- (3-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida . 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-metilsulfonilnaftaleno . 5- (4-fluorobenzoil) -6-hidroxi-2-metilsulfonilnaftaleno. 5-benzoil-6-hidroxi-2-metilsulfonilnaftaleno . 5-benzoil-6-metoxi-2-metilsulfoniInaftaleno . 5-benzoil-6-ciano-2-naftalensulfonamida. 5- (4-fluorobenzoil) -6-ciano-2-naftalensulfonamida.
- (4-fluorobenzoil) -6-metil-2-naftalensulfonamida. 5- (4-fluorobenzoil) -6-cloro-2-naftalensulfonamida. 5- (2-fluorobenzoil) -6-ciano-2-naftalensulfonamida. 5- (2-fluorobenzoil) -6-hidroxi-2-naftalensulfonamida. 5- (2-fluorobenzoil-6-cloro-2-naftalensulfonamida . 5- (2-fluorobenzoil) -6-metil-2-naftalensulfonamida. 5- (4-metilbenzoil) -6-ciano-2-naftalensulfonantida. 5- (4-fluarobenzoil) -6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno . 5-benzoil-6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno . 5- (4-clorobenzoil) -6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno . 5- (2-fluorobenzoil) -6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno ,
Compuestos representativos de esta invención son como sigue : I. Compuestos de fórmula (I) en donde A es -C(O)-, Z= grupo representado por la fórmula (3) , R2 = hidrógeno, y R3 está en la posición 2 en donde R3 = -S?2NR13R14 y los otros grupos son como se define a continuación:
y se denominan: 1. 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida. 4. 5- (4-metilbenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida. 10. N- (2-hidroxietil) -5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2- naftalensulfonamida . 14. 5- (2-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida.
. 5- (3-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida.
. N- [2- (morfolin-4-il) etil] -5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi- 2-naftalensulfonamida 41. 5- (2-fluoro-4-trifluorometilbenzoil) -6-metoxi-2- naftalensulfonamida.
51. 5- (4-metiltiobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida . 64. 5- (4-fluorobenzoil) -6-ciano-2-naftalensulfonamida. 79. 5- (4-metoxibenzoil) -6-carboxi-2-naftalensulfonamida.
II. Compuestos de fórmula I en donde A es -C(0)-, Z = grupo representado por la fórmula (B) , R2 = hidrógeno, y R3 está en la posición 2: en donde R3 = -S02NR13R14 y los otros grupos son como se define a continuación:
y se denominen: 84. 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2- (4-metilpiperacin-l- ilsulfonil) -naftaleno. 88. 5- (4-fluorobenzoil) -6-raetoxi-2- (piperidin-1- ilsulfonil) naftaleno .
III. Compuestos de fórmula I en donde A es -C(O)-, Z= grupo representado por la fórmula (B) , R2 = hidrógeno, y R3 = -S02R12 está en la posición 2 y los otros grupos son como se define a continuación:
y se denominan: 91. 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-metilsulfonilnaftaleno
92. 5- (4-fluorobenzoil) -6-hidroxi-2-metilsulfonilnaftaleno. 93. 5-benzoil-6-metoxi-2-metilsulfonilnaftaleno . 94. 5-benzoil-6-metoxi-2-metilsulfonilnaftaleno . 96. 5- (4-fluorobenzoil) -6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno .
97. 5-benzsil-6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno . 99. 5- (2-fluorobenzoil) -6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno . 104. 5- (4-clorobenzoil) -6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno . 107. 5- (4-fluorobenzoil) -6-hidroxietiloxi-2- metilsulfonilnaftaleno .
IV. Compuestos diversos:
y se denominan: 110. 5- (4-fluorobencil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida . 113. 5- (4-fluorofenilsulfonil) -6-metoxi-2- metilsulfonilnaftaleno .
ESQUEMA SINTÉTICO GENERAL
Los compuestos de esta invención pueden obtenerse con los métodos expuestos en los esquemas reaccionales que se muestran a continuación. Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos se encuentran disponibles a partir de abastecedores comerciales tal como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wl) , Bache (Torrance, CA) , o Sigma (St. Louis, MO) o se preparan con métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes
' 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd 's Chemistry of Carbón Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, Volúmenes 1- 40 (John Wiley and Sons, 1991) , March 'a Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edición) and Larock ' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos con los que pueden sintetizarse los compuestos de este invento, y puede realizarse diversas modificaciones en estos esquemas y se les sugerirá al experto en la técnica con referencia a esta descripción. Los materiales de partida y los intermedios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitación, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Estos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario las reacciones aquí descritas tienen lugar a presión atmosférica sobre una gama de temperatura de alrededor de -78°C a alrededor de 150°C, mas preferentemente entre alrededor de 0°C y alrededor de 125°C y mas preferentemente a alrededor de la temperatura ambiente, por ejemplo alrededor de 20°C.
Preparación de los compuestos de fórmula I El esquema A describe la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) en donde A es -C(O)- y R3 es -S02R12 o -S02NR13R14 a partir de un naftaleno de fórmula 1 en donde R1 es un grupo director orto-para.
Esquema A Etapa 1
s
Etapa = "_
CISOgH
Etapa 3 Método A: Síntesis del compuesto (I) en donde RÜ es -50?R12
1. reducción alquil«cíón 3. oxidación (D Método B: Síntesis del compuesto (I) en donde F¿ es -SOpNF13^14
En la etapa 1 se prepara un 5-aroilnaftaleno de fórmula 2 acilando un naftaleno de la fórmula 1, con un agente acilante ZC(0)L, en donde Z es como se ha definido en el Sumario de la invención y L es un grupo partiente bajo condiciones de acilación de Friedel - Carfts (por ejemplo halógeno, de preferencia cloro) . La reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido Lewis tal como cloruro de aluminio, cloruro de estaño y similares. Disolventes apropiados para la reacción son hidrocarburos halogenados tal como diclorometano, dicloroetano, y similares. En general los compuestos de fórmula 1 y los haluros de ácido se encuentran en el comercio o pueden sintetizarse fácilmente por el experto ordinario en la técnica. En la etapa 2 se prepara un cloruro de 45-aroilnaftaleno-2-sulfonilo de fórmula 3 haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 2 con ácido clorosulfónico. La reacción de sulfonilación puede llevarse a cabo en ácido clorosulfónico neto o en hidrocarburos hálogenados tal como diclorometano y similares. En la etapa 3 se prepara un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es -S02R12 o -S02NR13R14 a partir del cloruro de 5-aroilnaftaleno-2-sulfonilo 3 siguiendo el método A o el método B respectivamente, como se ha descrito antes.
En el método A se prepara el compuesto (I) en donde R3 es -S0R12 llevando a cabo etapas de reducción, alquilación y oxidación del compuesto 3. La reducción del grupo de cloruro de sulfonilo al tiol se lleva a cabo en presencia de trifenolfosfina siguiendo el procedimiento descrito en Oae, S. y Tog, H. , Bull . Chem. Soc. JPn . , 56, 3802 (1983) . El tiol se alquila para dar el tioéter haciéndolo reaccionar con un agente alquilante R12L en donde R12 es como se ha definido en el Sumario de la invención y L es un grupo partiente bajo condiciones de alquilación, (por ejemplo; halógeno, metansulfonato, p-toluensulfonato y similares) . La reacción de alquilación se lleva a cabo en presencia de una base no nucleofílica (por ejemplo carbonato de cesio, hidruro sódico, o carbonato potásico) y en un disolvente orgánico aprótico polar apropiado (por ejemplo éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida y similares) . Luego de oxidar el tioéter a la sulfona con un agente oxidante apropiado tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, peryodato sódico, hidrogen persulfato potásico, hipoclorito sódico y similares. En el método B el compuesto (I) en donde R3 es -S?2NR13R14 se prepara haciendo reaccionar el cloruro de 2-naftalensulfonilo 3 con una cantidad en exceso de una amina de la fórmula NHR13R14 en disolventes orgánicos apropiados (por ejemplo dioxanoi tetrahidrofurano y simialres) .
Asimismo, un compuesto (I) en donde R13 y/o R14 son hidrógeno puede alquilarse/acilarse a un compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R13 y/o R14 no son hidrógeno, si se desea, haciéndolo reaccionar con un agente alquilante o acilante apropiado, en presencia de una base (por ejemplo carbonato sódico, hidruro sódico, trietilamina y similares) y en un disolvente aprótico polar tal como cloruro de metileno, dioxano y similares. La preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C(O)-, Z es 4-fluorofenilo, R1 es -OMe, y R3 es -SO2NH2 con este método se describe en el ejemplo 1. El esquema B describe la síntesis de un compuesto de fórmula (I) donde A es -C(0)- y R3 es -S02R12 o -S02NR13R14 a partir de un ácido 1-naftoico _4 en donde R1 es un grupo director orto-para.
Esquema B Etapa 3. Etapa 2 Etapa 3_
Etapa 2_ (alternativa) (R3 S02R12o -S02NR13R14)
(R3 =-S02R12 o -S02NR13R14)
(R3 =-S02R12 o -S02N 13R14)
En la Etapa 1 un derivado de ácido de fórmula 5 en donde L es un grupo partiente bajo condiciones de reacción de desplazamiento organometálico [por ejemplo, alcoxilo, (de preferencia metoxilo o etiloxilo) , dialquilamino, o de preferencia N, O-dimetilhidroxilamino] se prepara a partir de un ácido 1-naltoico de fórmula 4 con métodos bien conocidos en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, el compuesto 5 en donde L es un grupo N, 0-dimetilhidroxilamino puede prepararse en primer lugar formando el derivado de cloruro de ácido de 4 con un agente clorante apropiado tal como cloruro de oxalilo, seguido de tratamiento con clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina en presencia de una base orgánica tal como trietilamina. En general, los ácidos 1-naftoicos 4_ se encuentran en el comercio . En la Etapa 2 se prepara un 1-aroilnaftaleno de fórmula 2 haciendo reaccionar 5 con un reactivo organometálico tal como un reactivo Grignard o un reactivo organolótico (ZMgX o ZLi) bajo las condiciones de reacción tal como las descritas en Takei, M., Chem. Lett . , 687 (1974) y Nahm, S., Weinreb, A.M., Tet . Lett . , 22, 3815, (1981) . En la etapa 3 el compuesto 2 se convierte en un compuesto de fórmula (1) en donde R3 es -SO7R1 procediendo como se describe en el Esquema A, Etapas 2 y 3. Alternativamente, el compuesto (1) en donde R3 es -S02R12 o -S?2NR13R14 se prepara como se muestra en la etapa 2 (alternativa) , preparando primero una 2-naftalensulfona o una 2-naftalen-sulfonamida de fórmula 1_ a partir del derivado de ácido 5, utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema A, etapas 2 y 3. El compuesto 1_ se convierte luego en un compuesto correspondiente de fórmula (I), procediendo como se describe en el Esquema B, Etapa 2 anterior. El Esquema C describe la síntesis de un compuesto de fórmula (1) en donde A es -C(0)- y R3 es -S02R12 o -S02NR13R14 a partir de un ácido naf talensulfónico 8 en donde R1 es un grupo director orto-para.
Esquema C
Etapa 1
ñ a Etapa 2
12 (R 3 =-SOaRt2 or -SOsMR13 R14)
Etapa 3
(R 3 or -S?2NR,3R14)
En la etapa 1 se prepara un cloruro de 2-naftalensulfonilo de fórmula 9 haciendo reaccionar el ácido 2-naftalensulfónico con un cloruro de ácido tal como cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo. En la etapa 2 se prepara una 2-naftalensulfona o una 2-naftalensulfonamida de la fórmula 1_0 a partir del compuesto 9 procediendo como se describe en el Esquema A, Etapa 3. En la Etapa 3, se acila el compuesto 1_0 en la posición 5 para dar un compuesto de fórmula (1) en donde R3 -S02R12 o -S02NR13R14 procediendo como se ha descrito en el Esquema A, Etapa 1. El esquema D describe la síntesis de compuestos de fórmula (1) en donde A es -C(O)- y R3 es -S02R12 o -S02NR13R14 a partir de bromonaftálenos 1_1 en donde R1 es un grupo director orto-para.
Esquema D
Etapa 1
1.3 Etapa 3_
Etapa 4_
0) (en donde A es -C(O)- o -SO2-)
En la etapa 1 se prepara un naftalen tioéter de fórmula 12 haciendo reaccionar un bromonaftaleno de fórmula 11 con un disulfuro R12SSR12 (en donde R12 es como se ha definido en el sumario de la invención) bajo una atmósfera inerte. La reacción de sustitución nucleofílica puede llevarse a cabo por etapas mediante primera conversión del bromonaftaleno a un reactivo organometálico, seguido de tratamiento con una base fuerte tal como n-butil-litio o directamente en presencia de un catalizador de cobre tal como polvo de cobre, yoduro de cobre y similares. Los disolventes apropiados para la reacción son disolventes apróticos polares tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, hexametilfosforamida y similares. En la etapa 2 el tioéter 12 se oxida a la naftalensulfona 1_3 procediendo como se ha descrito en el Esquema A, Etapa 3, método A. En la etapa 3 el compuesto 1_3 (donde R12 es metilo) puede convertirse opcionalmente en una sulfonamida correspondiente en donde R13 y R14 son hidrógeno siguiendo el procedimiento de la literatura descrito en Huang, H., et al , Tet , Lett., 7201, (1995). Esta sulfonamida puede alquilarse para dar los derivados mono- o di- N-alquilados correspondientes utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema A, Etapa 3, método B.
En la etapa 4, la naftalensulfona JL3 o la sulfonamida 14_ se acila o sulfonila en la posición 5 (en donde R1 es un grupo director orto-para) para dar un compuesto de fórmula (I) en donde A es -C(O)- o -S0-- y RJ es -S02R12 o -S02NR13314 procediendo como se describe en el Esquema A, Etapa 1. La preparación de compuestos de fórmula (1) en donde A es -C(0)- o -S02-, Z es 4-fluorofenilo, R1 es OMe, y R3 es -S02Me con este método se describe en el ejemplo 2 y 3. La preparación de compuestos de fórmula (1) en donde A es -C(0)-, Z es 4-fluorofenilo, R1 es -CN, y R3 es -S0Me con este método se describe en el ejemplo 6. El Esquema E describe la síntesis de compuestos de fórmula (1) donde A es un enlace, -O-, -NR5-, o S(0)n donde n es un número entero de O a 2, R5 es hidrógeno o alquilo, y R3 es -S02R12 o -S02NR13R14 a partir de ácidos 5-amino-2-naftalen-5-sulfónicos 15.
Esquema E
ÍS JLfi EtaDa 2
Etapa 3
(R3=-S02R12o S02NR13R14)
Etapa _
(A =enlace-NR 5-, -0-, o -S(0) n-) (R 3 =-S02R12 o -S02NR13R14)
En la Etapa 1 se prepara un ácido 5-yodo-2-naftalensulfónico de fórmula 1_6 convirtiendo un 5-amino-2-naftalensulfónico de fórmula 1_5 en una sal de diazonio, que después de tratamiento con un reactivo yodante (por ejemplo I2 o Kl) proporciona el compuesto 5-yodo. Esta conversión puede llevarse a cabo utilizando las condiciones de reacción descritas en Heaney, H. and Millar. I. T., Org. Synth . , 40, 105, (1960). El ácido 5-amino-2-naftalensulfónico se encuentra en el comercio o puede prepararse nitrando el ácido naftalensulfónico correspondiente seguido de reducción del grupo nitro a una amina. En la etapa 2 se prepara un cloruro de 5-yodo-2-naftalensulfonilo de fórmula _17_ a partir del ácido 5-yodo-2-naftalensulfónico _16 utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema C, Etapa 1. En la Etapa 3 se prepara un 5-yodo-2-naftaleno de fórmula 18 en donde R3 es -S02R12 o -S02NR13R14 a partir del compuesto 1_7 utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema A, Etapa 3, métodos A o B respectivamente . En la etapa 4 los compuestos de fórmula _1_8 se convierten en compuestos de fórmula (I) donde A es un enlace, -NR5- (donde R5 es hidrógeno o alquilo) , -O-, o -S-siguiendo procedimientos de literatura publicada. Donde A es un enlace, véase Stille, J.K., Agnew. Chem. Intl . Ed. , 508, (1980), McKean, D.R., Parrinello, G., Renaldo, A.F., and Stille, S.K., J. Org. Chem . , 52, 422, (1987) and Suzuki, Syn. Commun. , 11, 513, (1981). Donde A es un -NR5- (donde R5 es hidrógeno o alquilo) , -O- o -S~, véase, Yamamoto, T., Can, J. Chem., 61, 86, (1963); Burnell, J.F., Chem. Rev. , 49, 392, (1951); and Campbell, J.R., J. Org. Chem. , 29, 1830, (1964) and Tesafaferri, L., Tiecco, M., Tingol, M., Chianelli, D., and Menfanucci, M., Synthesis . , 751, (1983) respectivamente.
Procedimientos adicionales
Pueden prepararse también compuestos de fórmula (1) mediante modificación de un grupo presente sobre un compuesto correspondiente de fórmula (I) . Por ejemplo un compuesto de fórmula (I) donde R1 es hidroxilo, alqueniloxilo, cicloalquiloxilo, cicloalquilalquiloxilo, halogenalquiloxilo, -OCON-R9R10 o -OSO2R11 puede prepararse mediante desalquilación de un sustituyente alcoxilo sobre el compuesto correspondiente de fórmula (I) seguido de tratamiento con un agente de alquilación, acilación o sulfonilación apropiados. La transformación puede llevarse a cabo con métodos bien conocidos en el campo de la química orgánica. Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) donde R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, ciano, halógeno, alcoxicarbonilo, -C0NR9R10 a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I) donde R- es hidroxilo siguiendo procedimientos de la literatura descritos en Ortar. G., Tett . Lett . , 27, 5541 (1986); Stille, J.K., J. Org. Chem. , 52, 422, (1987); and Capri, W., J. Org. Chem. , 55, 350, (1990). Compuestos de fórmula (I) donde A es -CHOH-, -CH2-, -C=NOR4- pueden prepararse a partir de compuestos correspondientes de la fórmula (I) en donde A es -C(O)-. Estas transformaciones pueden llevarse a cabo mediante reducción del grupo carbonilo o mediante tratamiento con un hidroxilo o alcoxiamina apropiados con métodos bien conocidos en el campo de la química orgánica. La conversión de los compuestos de fórmula (I) en donde R1 es metoxilo e hidroxilo a compuestos correspondientes de fórmula (I) en donde R1 es hidroxilo, ciano e hidrógeno respectivamente se describen en los ejemplos 4 y 5, respectivamente. Se reconocerá por el experto en la técnica que estas transformaciones no se limitan a la posición R1 sino que pueden llevarse a cabo en otras posiciones en el compuesto de fórmula (I) . La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención son útiles como sustancias terapéuticamente activas. Son inhibidores de prostaglandina G/H Sintasa I y II (COX I y COX II), especialmente COX II, in vi tro, y como tales se espera posean propiedades anti-inflamatorias y analgésicas in vivo . Véase, por ejemplo, Goodman and Gilman's "The
Pharmacological Basis of Therapeutics", Novena Edición, McGraw Huí, New York, 1996, Capitulo 27. Los compuestos y composiciones que los contienen son por tanto, útiles como agentes anti-inflamatorios y analgésicos en mamíferos, especialmente humanos. Encuentran utilidad en el tratamiento de fiebre, inflamación y dolor causado por condiciones tales como fiebre reumática, síntomas asociados con influenza u otras infecciones virales, lumbago y dolor de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, torceduras, miositis, sinovitis, artritis (artritis reumatoide y osteoartritis) , gota, espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras o heridas. Pueden utilizarse para inhibir contracciones del músculo liso inducidas por protanoides (por ejemplo en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro o asma) y para tratar trastornos autoinmunes (tal como lupus sistémico eritematoso y diabetes tipo 1) . Así pues, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I para empleo en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, especialmente para lupus eritematoso sistémico y diabetes tipo I o para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o auto inmune . Como inhibidores de prostaglandina G/H sintasa, los compuestos de esta invención se prevén también útiles en la prevención y tratamiento de cáncer, en particular cáncer de colon. Se ha demostrado que la expresión del gen COX-2 se regula en cánceres colorectales humanos y que los fármacos que inhiben la prostaglandina
G/H sintasa son efectivos en modelos animales de cáncer
(Eberhart, C.E. et al., Gastroenterology, 107, 1183-1188, (1994), y Ara, G. and Teicher, B.A. Frostaglandins, Leukotrienes and Esscential Fatty Acids, 54, 3-16, (1996) . En adición existe evidencia epidemiológica que muestra una correlación entre el empleo de fármacos que inhibien la prostaglandina G/H sintasa y un riesgo reducido de desarrollar cáncer colorectal, (Heat, C.W. Jr., et. al . , Cáncer, 74, Nü 10, 2885-8, (1994)). Los compuestos de esta invención se prevén también útiles en la prevención y tratamiento de enfermedad de Alzheimer. La indometacina, un inhibidor de prostaglandina G/H sintasa, ha demostrado inhibir decadencia cognitiva de los pacientes de Alzheimer, (rOGERS, J., et al . , Neurology, 43, 1609, (1993)). Así mismo, el empleo de fármacos que inhiben la prostaglandina G/H sintasa se vinculan epidemiológicamente con un retardo del inicio de la enfermedad de Alzheimer, (Breitner, J.C.S., et. al . , Neurobiology of Aging, 16, N? 4, 523, (1995) and Neurology, 44, 2073, (1994)). La actividad anti-inflamatoria de los compuestos de esta invención puede ensayarse midiendo la capacidad del compuesto para inhibir COX I y COX II, especialmente COX II, in vi tro, utilizando un ensayo radiométrico, como se describe con mas detalle en el ejemplo 8. Puede ensayarse también mediante ensayos in vivo tal como los ensayos de Rat Carrageenan Paw y Rat Air-Pouch, como se describe con mayor detalle en los ejemplos 9 y 10. La actividad analgésica de los compuestos de esta invención puede ensayarse mediante ensayos in vivo tal como el ensayo de Randall-Selitto y el modelo de dolor por artritis en rata, como se describe en el ejemplo 11. En general los compuestos de esta invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva con cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven utilidades similares. La cantidad actual del compuesto de esta invención, ó sea, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tal como la gravedad de la enfermedad que ha de tratarse, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del • compuesto utilizado, la vía y la forma de administración y otros factores. Las cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de fórmula (I) pueden oscilar aproximadamente entre 0.005-10 mg por kilo de peso corporal del receptor por día; de preferencia alrededor de 0.05-1 mg/kg/día. Así pues, para administración a una persona de 70 kg, la dosis oscilará, de preferencia entre alrededor de 3.5 mg y 70 mg por día. En general los compuestos de esta invención se administrarán como composiciones farmacéuticas a través de cualquiera de las vías siguientes: oral, sistémica (por ejemplo transdermal, intranasal o mediante supositorio), o parenteral (por ejemplo intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La forma preferida de administración es la oral utilizando un régimen de dosis diaria apropiado que puede ajustarse de conformidad con el grado de aflicción. Las composiciones pueden adoptar forma de comprimidos, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación mantenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada. La elección de la formulación depende de varios factores tal como la forma de administración del fármaco (por ejemplo para administración oral, se prefieren formulaciones en forma de comprimidos, pildoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia de fármaco. Recientemente se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran pobre biodisponibilidad basado en el principio de que puede aumentarse biodisponibilidad aumentando el área superficial o sea, disminuyendo el tamaño de las partículas. Por ejemplo, la patente estadounidense No. 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en la gama de tamaño de 10 a 1.000 nm en donde el material activo está soportado sobre t una matriz reticulada de macromoléculas. La patente estadounidense No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en donde la sustancia de fármaco se pulveriza para formar nanopartículas (tamaño medio de partícula 400 nm) en presencia de un modificador superficial y luego se dispersa en un medio liquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe biodisponibilidad notablemente alta. Las composiciones están constituidas en general, un compuesto de fórmula (I) en combinación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son coadyuvantes _ de administración atáxicos, y que no afecten adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de fórmula (1) . Un excipiente de esta índole puede ser cualquier sólido, liquido, semi-sólido o, en el caso de una composición de aerosol, excipiente gaseoso que se encuentre generalmente disponible para un experto en la técnica. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, creda, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato sódico, monoestearato de glicerol, cloruro sódico, leche desnatada secada y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden elegirse entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluyendo los de origen de petróleo, animal vegetal o sintético, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles. Pueden utilizarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes apropiados para esta finalidad son nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticos apropiados y sus formulaciones se describen en Remington 's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990). El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro de toda la gama utilizada por los expertos en la técnica. Típicamente la formulación contendrá, en base de por ciento en peso (% en peso), de alrededor de 0.01-99.99 % en peso de un compuesto de fórmula (I) basado en el total de la formulación, siendo el completado uno o más excipientes farmacéuticos apropiados. De preferencia el compuesto está presente a un nivel de alrededor de 1-80% en peso. Formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula (I) se describen en el ejemplo 7.
EJEMPLOS
Los preparados y ejemplos que siguen se ofrecen para facilitar al experto en la técnica un mejor entendimiento y llevar a la práctica la presente invención.
No deben considerarse como limitativos del alcance de la invención sino meramente ilustrativos y representativos. Las abreviaciones utilizadas en los ejemplos se definen como sigue: "HCl" para ácido clorhídrico, "DMF" para dimetilformamida, "NaOH" para hidróxido sódico y "DMSO" para sulfóxido de dimetilo.
EJEMPLO 1
Síntesis de 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida [siguiendo el Esquema A, etapas 1, 2 y 3 (método B) ]
Etapa 1
Una solución de 2-metoxinaftaleno (20.0 g, 120 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (15 ml, 126 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno y se adicionó en porciones durante 10 minutos cloruro de aluminio (18.5 g, 129 mmol, 1.1 equivalentes) . Se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se vertió en HCl 2N (500 ml) . Se extrajo el producto en cloruro de metileno y se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. Se concentró la fase orgánica en vacío para dar 34.6 g de 1- (4-fluorobenzoil) -2-metoxinaftaleno en forma de un sólido (rendimiento del 97%) que se utilizó en la etapa siguiente sin ulterior purificación.
Etapa 2 Se disolvió 1- (4-fluorobenzoil) -2-metoxinaftaleno (4.0 g, 14.2 mmol), [preparado como se describe en la etapa 1], en ácido clorosulfónico (10 ml) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos se vertió cuidadosamente la mezcla reaccional en hielo y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío para dar 5.39 g de cloruro de 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonilo que se utilizó en la etapa siguiente sin ulterior purificación.
Etapa 3_ Se enfrió en un baño de hielo, bajo nitrógeno, una solución de cloruro de 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naltalensulfonilo (5.39 g, 14.2 mmol), [preparado como se describe en la etapa 2 anterior] , en dioxano (100 ml) , y se adicionó a gotas hidróxido amónico concentrado (20 ml) . Después de 1 hora se separó el dioxano bajo presión reducida y se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea (elución gradiente, 20 - 60% acetato de etilo/hexano) y luego se recristalizó en acetato de etilo/hexano, lo que dio 2.7 g de 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalen-sulfonamida en forma de cristales blancos. Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 1 anterior, pero sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoilo en la etapa 1, por: cloruro de benzoilo; cloruro de 4-clorobenzoilo;
cloruro de 4-metilbenzoilo; cloruro de 2-fluorobenzoilo; cloruro de 3-fluorobenzoilo; y cloruro de 4-acetoxibenzoilo (preparado a partir de ácido
4-acetoxibenzoico) ; dio, respectivamente, 5-benzoil- 6-metoxi-2-naftalensulfonamida; 5- (4-clorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida; 5- (4-metilbenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida; 5- (2-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida; y 5- (4-hidroxibenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida.
EJEMPLO 2
Síntesis de 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-metilsulfonil-naftaleno (siguiendo el Esquema D)
Etapa 1
Una solución de 2-bromo-6-metoxinaftaleno (22.2 g, 93.6 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) se enfrió hasta -78°C y se adicionó a gotas, durante 15 minutos, n-butillitio (75 ml 1.6 M en THF, 121.7 mmol). Después de media hora se adicionó disulfuro de dimetilo (13 ml, 140 mmol) y se dejó calentar la mezcla reaccional a temperatura ambiente. Después de 16 horas se adicionó hidróxido sódico 1N (100 ml) y se agitó la mezcla reaccional durante 1 hora. Se separó la fase orgánica y se lavó con hidróxido sódico ÍN, sulfito sódico acuoso al 5%, y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. Se separó el disolvente en vacío y se recristalizó el producto bruto en acetato de etilo y hexano para dar 11.1 g de 2-metoxi-7ß-metiltio-naftaleno en forma de un sólido (rendimiento al 58%) .
Etapa 2
A una solución de 2-metoxi-6-metiltionaftaleno
(1.0 g, 4.9 mmol), [preparada como se ha descrito en la etapa 1], en cloruro de metileno (50 ml) se adicionó ácido
3-cloroperoxibenzoico (3.5 g, 10.3 mmol, 50-60%) en porciones. Después de media hora se enfrió la mezcla reaccional en un baño de hielo, se adicionó sulfito sódico (0.53 g, 4.2 mmol) y se prosiguió la agitación durante otros 20 minutos. Luego se vertió la mezcla reaccional en agua y se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato sódico. Se separó el disolvente en vacío y se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea
(gradiente elución 30-50% acetato de etilo/hexano) para dar 930 mg de 2-metoxi-6-metilsulfonilnaftaleno
(rendimiento del 80%) .
Etapa 3
A una solución de 2-metoxi-6-metilsulfonilnaftaleno (0.93 g, 3.93 mmol), [preparado como se ha descrito en la etapa 2 anterior) , en 1, 2-dicloroetano (40 ml) se adicionó cloruro de 4-fluorobenzoilo (0.93 ml, 7.87 mmol) y cloruro de aluminio (1.05 g, 7.87 mmol) y se calentó la mezcla reacciona en reflujo. Después de 16 horas se vertió la mezcla reaccional en HCl 2N y se extrajo en cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica y se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. Se separó el disolvente en vacío y se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea (gradiente elución 10-60% acetato de etilo/hexano) lo que dio 1.2 g de 5- (4-fluorobenzoil) -6-hidroxi-2-metilsulfonilnaftaleno en forma de un sólido color tostado (rendimiento del 89%)
Etapa 4 Una mezcla de 5- (4-fluorobenzoil) -6-hidroxi-2-metil-sulfonil-naftaleno (1.0 g, 2.9 mmol), [preparado como se ha descrito en la etapa 3 anterior] , yoduro de metilo (0.65 ml, 10.45 mmol), y carbonato potásico
(0.64 g, 4.65 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas se diluyó la mezcla reaccional con agua y se extrajo en acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. Se separó el disolvente en vacío y se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea (gradiente elución 40-100% acetato de etilo/hexano), lo que dio 1.0 g de 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-metilsulfonilnaftaleno en forma de un sólido (rendimiento al 96%) . La sustitución de cloruro de 4-fluorobenzoilo con cloruro de benzoilo en la etapa 3 de este ejemplo dio una mezcla de 5-benzoil-6-metoxi-2-metilsulfonilnaftaleno y 5-benzoil-6-hidroxi-2-metilsulfonilnaftaleno que se separaron mediante cromatografía instantánea (gradiente elución 20-50% acetato de etilo/hexano) . Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 2 anterior, pero sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoilo por cloruro de 4-clorobenzoilo en la etapa 3, se obtuvo una mezcla de 5- (4-clorobenzoil) -6-metoxi-2-metilsulfonilnaftaleno y 5- (4-clorobenzoil) -6-hidroxi-2-metilsulfonilnaftaleno que se separaron mediante cromatografía instantánea. Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 2 anterior, pero sustituyendo cloruro de 4-fluorobenzoilo por cloruro de 2-fluorobenzoilo en la etapa 3, se obtuvo una mezcla de 5- (2-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-metilsulfonilnaftaleno y 5- (2-fluoro-benzoil) -6-hidroxi-2-metil-sulfonilnaftaleno que se separaron mediante cromatografía instantánea.
EJEMPLO 3 Síntesis de 5- (4-fluorofenilsulfonil) -6-metoxi-2-metilsulfsnil-naftaleno (siguiendo el Esquema D)
Se adicionó cloruro de aluminio (1.13 g, 8.46 mmol) a una solución de 2-metoxi-6-metilsulfonilnaftaleno
(1.0 g, 4.2 mmol) [preparado como se ha descrito en el ejemplo 2 anterior], y cloruro de 4-fluorobencensulfonilo
(1.65 g, 8.46 mmol) en 1, 2-dicloroetano (40 ml) . Se calentó la mezcla reaccional en reflujo durante 16 horas, y luego se vertió en HCl 2N y se extrajo en cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. La purificación mediante cromatografía instantánea dio 0.1 g de 5- (4-fluoro-fenilsulfonil) -6-metoxi-2-metilsulfonilnaftaleno en forma de un sólido (rendimiento del 16%) .
EJEMPLO 4 Síntesis de 5- ( 4-fluorobenzoil ) -6-ciano-2-naftalensulfonamida
Etapa 1
Se adicionó tribromuro de boro (55.7 ml, solución ÍM en cloruro de metileno) a una suspensión de 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-na talensulfonamida (5 g, 14 mmol), [preparado como se ha descrito en el ejemplo 1], en cloruro de metileno (100 ml) a 0°C. Después de 30 minutos se vertió la mezcla reaccional en salmuera y se extrajo el producto en cloruro de metileno. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta sequedad en vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía (gel de sílice, gradiente elución, 20-80% acetato de etilo/hexano), lo que dio 4.0 g de 5- (4-fluorobenzoil) -6-hidroxi-2-naftalensulfonamida en forma de un sólido (rendimiento 83%) .
Etapa 2
Piridina (4.25 ml, 52.1 mmol) y anhídrido trifluorometansulfónico (4.4 ml, 26.1 mmol) se adicionaron a una solución de 5- (4-fluorobenzoil) -6-hidroxi-2-naftalen-sulfonamida (3.0 g, 8.7 mmol), [preparado como se ha descrito en la etapa 1 anterior] , en cloruro de metileno (50 ml) a 0°C. Después de media hora se adicionó bisulfato sódico ÍN y se prosiguió la agitación durante 30 minutos más. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. Se separó el disolvente en vacío, lo que dio 3.1 g de 5- (4-fluorobenzoil) -6-trifluorometilsulfoniloxi-2-naftalensulfonamida en forma de un aceite (rendimiento del 75%) .
Etapa 3
Una mezcla de 5- (4-fluorobenzoil) -6-trifluorometil-sulfoniloxi-2-naftalen-sulfonamida (1.0 g, 2.1 mmol) [preparada como se describe en la etapa 2 anterior], cianuro potásico (0.15 mg, 2.3 mmol), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) en dioxano (15 ml) se calentó en reflujo bajo argón. Después de 2 horas se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente, vertió en salmuera, y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se secó la fase orgánica con sulfato sódico y se concentró en vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea (gradiente elución, 20-50% acetato de etilo/hexano) y luego se recristalizó en acetato de etilo-hexano, lo que dio 0,44 g de 5- (4-fluorobenzoil) -6-ciano-2-naftalen-sulfonamída en forma de un sólido blanco (rendimiento del 54%) .
Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 4 anterior, pero sustituyendo 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida por 5- (2-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida se obtuvo 5- (2-fluorobenzoil) -6-c?ano-2-naftalensulfonamida.
EJEMPLO 5
Síntesis de 5- (4-fluorobenzoil) -2-metilsulfoniInaftaleno
Etapa 1
Piridina (0.74 ml, 92 mmol) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.78 ml, 4.6 mmol) se adicionaron a una solución de 5- (4-fluorobenzoil) -6-hidroxi-2-metilsulfonil-naftaleno (0.4 g, 1.2 mmol), [preparado como se ha descrito en el ejemplo 2 anterior], en cloruro de metileno a 0°C. Después de media hora se adicionó bisulfato sódico ÍN y se prosiguió la agitación durante 30 minutos más. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. Se separó el disolvente en vacío, lo que dio 0.62 g de 5- (4-fluorobenzoil) -6-trifluorometil-sulfoniloxi-2-metilsulfonil -naftaleno en forma de un aceite.
Etapa 2
Una mezcla de 5- (4-fluorobenzoil) -6-trifluoro-metilsulfoniloxi-2-metilsulfonil-naftaleno (0.3 g, 0.63 mmol) , [preparado como se ha descrito en la etapa 1 anterior], ácido fórmico (0.096 ml, 2.5 mol), trietilamina
(0.36 ml, 2.5 mmol), acetato de paladio (14 mg, 0.06 mmol) y 1, 3-bis- (difenilfosfino) propano (0.10 g, 0.03 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas se vertió la mezcla reaccional en salmuera y se extrajo en acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea (gradiente elución 10-30% acetato de etilo/hexano) y luego se recristalizó en acetato de etilo-hexanos, lo que dio 0.1 g de 5- (4-fluorobenzoil) -2-metilsul-fonilnaftaleno en forma de un sólido (rendimiento del 48%) .
EJEMPLO 6
Síntesis de 5- (4-fluorobenzoil) -6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno
Etapa 1
Se adicionó piridina (0.38 ml, 4.65 mmol) y anhídrido trifluorometansulfónico (0.39 ml, 2.32 mmol) a una solución de 5- (4-fluorobenzoil) -6-hidroxi-2-metilsulfonil-naftaleno (0.4 g, 1.16 mmol), [preparado como se ha descrito en el ejemplo 2, etapa 3 anterior], en cloruro de metileno (10 ml) a 0°C. Después de media hora, se adicionaron cantidades adicionales de piridina (0.38 ml, 4.65 mmol) y anhídrido trifluoro-metansulfónico (0.39 ml, 2.32 mmol) y se prosiguió la agitación. Después de media hora se adicionó bisulfato sódico 1N y se prosiguió la agitación durante 30 minutos más. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. Se separó el disolvente en vacío, lo que dio 0.6 g de 5- (4-fluorobenzoil) -6-trifluorometil-sulfoniloxi-2-metilsulfonilnaftaleno en forma de un aceite (rendimiento del 90%) .
Etapa 2
Una mezcla de 5- (4-fluorobenzoil) -6-trifluorometilsulfoniloxi-2-metilsulfonil-naftaleno (2.5 g, 5.2 mmol [preparada como se ha descrito en la etapa 1 anterior], cianuro potásico (0.41 g, 6.3 mmol), y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.30 g, 0.26 mmol) en dioxano (50 ml) se calentó en reflujo bajo argón. Después de 16 horas se enfrió la mezcla reaccional hasta temperatura ambiente, vertió en salmuera, y se extrajo el producto en acetato de etilo. Se secó la fase orgánica con sulfato sódico y se concentró en vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea (elución por gradiente, 10-60% acetato de etilo/hexano) y luego se recristalizó en acetato de etilo-hexano, lo que dio 1.16 g de 5- (4-fluorobenzoil) -6-ciano-2-metilsulfonil-naftaleno en forma de un sólido (rendimiento del 63%) . Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 6 anterior, pero sustituyendo 5- (4-fluorobenzoil) -6-hidroxi-2-metilsulfonil-naftaleno por : 5-benzoil-6-hidroxi-2-metilsulfoniInaftaleno; 5- (4-clorobenzoil) -6-hidroxi-2-metilsulfonilnaftaleno; y 5- (2-fluorobenzoil) -6-hidroxi-2-metilsulfonilnaftaleno, se obtuvo 5-benzoil-6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno; 5- (4-clorobenzoil) -6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno; y 5- (2-fluorobenzoil) -6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno, respectivamente. Procediendo como se ha descrito en el ejemplo 6 anterior, pero sustituyendo cianuro potásico por trimetilaluminio en la etapa 2, se obtuvo 5- (4-fluorobenzoil) -6-meti1-2-metilsulfonil-naftaleno.
EJEMPLO 7
A continuación se ofrecen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula (I) .
Formulación de comprimidos
Formulación de cápsulas
Se mezclan íntimamente los ingredientes siguientes y cargan en una cápsula de gelatina de cubierta o cascara dura.
Formulación de suspensión Se mezclan los ingredientes siguientes para formar una suspensión para administración oral.
Formulación inyectable
Se mezclan los ingredientes siguientes para formar una formulación inyectable.
EJEMPLO 8 Inhibición de COX I y COX II in vi tro
La actividad inhibidora de COX I y COX II de los compuestos de esta invención in vi tro se determinó utilizando enzimas COX I y COX II parcialmente purificadas preparadas como se describe en J. Barnett et. al . , Biocim. Biophys . Acta, 1209, 130-139 (1994). Se diluyeron muestras de COX I y COX II con tampón Tris-HCl (50 mM de Tris-HCl, pH 7.9) conteniendo 2 mM de EDTA y 10% de glicerol y se reconstituyó mediante incubación primero con 2mM de fenol durante 5 minutos y luego con hematina 1 micromolar durante 5 minutos más. Se preincubó durante 10 minutos a temperatura ambiente en un baño de agua agitada 125 µl de la enzima COX I o COX II reconstituida con los compuestos de la invención disueltos en 2-15 µl de DMSO o los vehículos portadores (muestras de control) . La reacción enzimática se inició adicionando 25 µl de ácido 1- [14C] araquidónico (80.000-100.000 cpm/tubo; concentración final 20 micromolar) y se dejó proseguir la reacción durante 45 segundos adicionales. La reacción se determinó adicionando 100 µl de HCl 2N y 750 µl de agua. Se cargó una parte alícuota (950 µl) de la mezcla reaccional en una columna Sep-Pak de C?8 (J~T. Baker, Phillipsburg, NJ) que se habían lavado previamente con 2-3 ml metanol y equilibrado con 5-6 ml de agua destilada. Se eluyeron cuantitativamente productos oxigenados con 3 ml de acetonitrilo/agua/ácido acético (50:50:0,1, v/v) y se determinó la radioactividad en el eluato en un contador de escintillación. Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo. Las actividades inhibidoras de COX (expresado como CI50, la concentración que causa el 50% de inhibición de la enzima de COX que se ensaya) de algunos compuestos de la invención y la indometacina como un comparador, fueron.
EJEMPLO Actividad anti-inflamatoria
La actividad anti-inflamatoria de los compuestos de esta invención se determinó midiendo la inhibición de edema en pata inducido por carregeenan en la rata, utilizando una modificación del método descrito en Winter C.A. et al . , ntCarrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Antiinflammatory Drugs" Proc. Soc. Exp. Biol . Med. 111, 544-547, (1962) . Este ensayo se ha utilizado como un tamiz in vivo primario para actividad anti-inflamatoria de la mayoría de NSAIDs, y se considera predictivo de eficacia humana. En resumen se administró oralmente materiales de prueba a ratas hembra en un volumen de 1 ml preparado como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso conteniendo cloruro sódico al 0.9%, carboximetil-celulosa sódica, polisorbato 80 al 0.4%, alcohol bencílico al 0.9% y agua destilada al 97.3%. Ratas de control recibieron solo vehículo. Después de 1 hora se inyectó en la región subplantar de la pata posterior derecha 0.05 ml de una solución al 0.5% de Carrageenan (Tipo IV lambda, Sigma Chemical Co.) en solución salina al 0.9%. Tres horas después se eutanizaron las ratas en una atmósfera de dióxido de carbono; se separaron las patas posteriores mediante seccionación en la junta tatso-crural, y se pesaron las patas izquierda y derecha. El aumento en el peso de la pata derecha sobre la pata izquierda se obtuvo para cada animal y se calcularon los aumentos medios para cada grupo. La actividad anti-inflamatoria de los materiales de prueba se expresa como la inhibición porcentual del aumento de peso en la pata posterior del grupo de prueba respecto al vehículo administrado al grupo control. Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo. Las actividades anti-inflamatorias (expresado como inhibición %) de algunos de los compuestos de la invención fueron:
EJEMPLO 10 Inhibición de síntesis eicosanoide in vivo La actividad de compuestos de esta invención en inhibir in vi vo síntesis de eicosanoide (prostaglandina E2) en tejidos inflamados se determinó mediante la inflamación inducida por carrageenan (modelo bolsa de aire) en ratas, utilizando una modificación del método descrito en Futaki, M., et al . , Selective Inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch Inflarrimation" J. Pharm. Pharmacol . 45, 753-755, (1993) and Masferrer, J.L. et al . ; "Selective Inhibition of inducible ciclocxigenase 2 in vi vo is Antiflammatory and Nonulcerogenic" Proc. Na ti . Acad. Sci . USA. 91, 3228-3232, (1994) . En este ensayo se crea una bolsa de aire en la rata y se mide mediante inmunoensayo enzimático los niveles de PGE2 en el exudado de bolsa de aire. En resumen, se anestesiaron ratas macho utilizando una mezcla de C02: 60:40 y a continuación se inyectó subcutáneamente con 20 ml de aire esterilizado, bajo condiciones asépticas, en el área proximal del dorso. Esta inyección de aire estéril causa la creación de una "bolsa de aire" subcutánea. El día siguiente se inyectó 10 ml mas de aire estéril en la bolsa previamente formada utilizando la misma técnica. Los materiales de prueba se administraron oralmente en un volumen de 1 ml / 100 g de peso corporal como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso conteniendo cloruro sódico al 0.9%, carboximetil-celulosa sódica al 0.5%, polisorbato 80 al 0.4%, alcohol bencílico al 0.9% y agua al 97.3%. Las ratas de control recibieron vehículo solo. Después de 30 minutos se inyectó en la bolsa de aire 5 ml de una solución al 0.5% de carrageenan (Sigma, Lambda Tipo IV) . Las ratas se eutanizaron 3 o 6 horas después de la administración del compuesto. Se inyectó en la bolsa de aire 10 ml de una solución conteniendo 10 mg/l de indometacina y 5.4 mM de EDTA en solución salina estéril al 0.9%; se abrió por corte la bolsa de aire; y se cosechó el exudado. Se registró el volumen total de exudado y se analizaron las muestras respecto a PGE2 y 6-ceto PGFi mediante ELISA (Titerzyme', PerSeptive Diagnostics, Boston, MA) y Tx32 mediante rádioinmuno ensayo (New England Nuclear Research, Boston MA, Catalogo No. NEK-037), según las directivas del fabricante. Se calculó para cada grupo las concentraciones medias de PGE2. La actividad anti-inflamatoria de los materiales de prueba se expresa como la inhibición porcentual de formación de PGE2 en el grupo de prueba respecto al grupo de control. Los compuestos de esta invención fueron activos en este ensayo. Las actividades anti-inflamatorias (expresado como inhibición % de formación de PGE en bolsa de aire) de algunos de los compuestos de esta invención e indometacina como comparador fueron:
EJEMPLO 11 Actividad analgésica
La actividad analgésica de los compuestos de esta invención pueden determinarse utilizando una modificación del método descrito en Randall, L. 0., y Selitto, J.J., " Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tíssue", Arch . Int . Pharmacodyn. , CXI, 4, 409, (1957) and Bans, et al . , Anti-Inflammatory and Safety Profile of DuP 697, a Novel Orally Effective Prostaglandin Synthesis Inhibitor" J. Pharmacol . Exp. Ther. , 254, No 1, 180, (1990) . . En este ensayo se inyectaron las ratas Sprague Dawley con 0.1 ml de levadura de cerveza al 20% en agua desionizada (Sigma, St. Louis) en la región subplantar de la pata posterior izquierda. Después de 2 horas los materiales de prueba se administraron oralmente en un volumen de 1 ml / 100 g de peso corporal como soluciones o suspensiones en un vehículo acuoso conteniendo cloruro sódico al 0.9%, carboximetil-celulosa sódica al 0.5%, polisorbato 80 al 0.4%, alcohol bencílico al 0.9% y agua al 97.3%. Las ratas de control recibieron solo vehículo. Después de 1 hora se dispuso la pata posterior sobre la plataforma de un Basil Analgesy-Meter (Ugo Biological Research Apparatus, Italia, Modelo No 7200) y se aplicó fuerza mecánica al dorso de la pata posterior de la rata. Los compuestos de la invención fueron activos en este ensayo. La actividad analgésica de los compuestos de esta invención puede determinarse también utilizando un modelo de dolor artrítico inducido por adyuvante en la rata, en donde el dolor se determina mediante la respuesta vocal del animal a la compresión o flexión de una junta de tobillo inflamada, como se describe en Ninter C.A. y Nuss, G.W., "Treatment of Adjuvant Arthritis in rats with Antiinflammatory Drugs", Arthri tis Rheum. , 9, 394-403, (1966) and Winter, C.A., Kling P.J., Tocco, D.J., and Tanabe, K., "Analgesic activity of Diflunisal [MX-647; 5- (2, 4-difluorofenil) saliciclico acid] in Rats with Hyperalgesia Induced by Freund1 s Adjuvant", J. Pharmacol . Ex. Ther. , 211, 678-685, (1979). La invención que precede se ha descrito con cierto detalle a titulo de ilustración y ejemplo, para fines de claridad y entendimiento. Resultará obvio para un experto en la técnica que cambios y modificaciones pueden llevarse a la práctica dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por consiguiente, ha de entenderse que la anterior descripción tiene por objeto ser ilustrativa y no limitativa. Por consiguiente, el alcance de la invención debe determinarse no con referencia a la descripción anterior, sino que en su lugar debe determinarse con referencia a las reivindicaciones adjuntas siguientes, junto con el pleno alcance de equivalentes a las que dan derecho estas reivindicaciones .
Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la manufactura de los objetos a los que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (27)
1. Compuesto de la fórmula (i; (i) caracterizado porque comprende A es un enlace, -CH2-, -CH(OH)-, -C=NOR4-, -C(O)-, -NRE-, -O-, o S(0)n-, en donde n es un numero entero de 0 a 2, R4 es hidrógeno o alquilo y R" es hidrógeno, alquilo o acilo; Z es un grupo representado por la fórmula (B) , (C) , (D) , o (E) : en donde n1 es 0 a 3; X es 0 o S; R6 y R7 se eligen, independientemente, entre hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, alcoxilo, cicloalquiloxilo, cicloalquilalquiloxilo, halogenalquiloxilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, o -NR9R10 en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo o acilo; o R6 y R7 cuando están adyacentes entre si forman metilendioxilo o etilendioxilo; R8 es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, alcoxilo, cicloalquiloxilo, halogenalquiloxilo, alquiltio, cicloalquiltio, nitro, ciano, hidroxilo o halógeno; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, alqueniloxilo, cicloalquiloxilo, cicloalquilalquiloxilo, halogenalquiloxilo, hidroxialquiloxilo, alcoxialquiloxilo, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, hidroxilo, halógeno, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, -C=N0R4, -NR9R10, -C0-NR9R10, -OCONR9R10, u -0S02Ra? en donde R4, R9, y R10 tienen el significado antes indicado y R11 es alquilo, cicloalquilo o halogenalquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, nitro, o -NR9R10; RJ es -S02R1'' o -S02NR 1-L3':SRr1-L4' en donde: R 12 es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; R13 es hidrógeno, alquilo o acilo; y R14 es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, aminoalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, acilo, hidroxilo, o alcoxilo; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloamino; y sus sales farmacéuticamente aceptables, profarmacos, isómeros lo individuales y mezclas de isómeros.
2 . Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado Doraue A es -C=N0R"-, -O- , -S- , -NR- - o C ( O ) .
3. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado oorque representado por la fórmula (B) o (D) .
4. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque es -C(0)-.
5. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 caracterizado 8rque RJ es -S02R1- o RJ es -S02NR13R14.
6. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque; Z es un grupo representado por la fórmula (B) en donde Rd y R7 se eligen, independientemente, entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, etenilo, halógeno, o -NR9R10 donde R9 y R10 son alquilo, y R2 es hidrógeno.
7. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 5 o reivindicación 6, en donde R3 es -S02-(alquilo) o cuando R3 es -S02NR13R14, R13 es -S02NHRld donde R es hidrógeno, alquilo, hidroxilo o 2-hidroxietilo .
8. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, 2-hidroxietiloxilo, hidroxilo, halógeno, o ciano; y Rd y R" son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxilo o halógeno .
9. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 8, en donde: R1 es hidrógeno, metilo, hidroxilo, metoxilo, cloro, o ciano; y R3 es -S02Me o S02NH2.
10. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-9, en donde Rd y R7 se eligen, independientemente, entre hidrógeno, metilo, metoxilo, flúor o cloro.
11. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en donde R6 está en la posición 2 y R7 está en la posición 4 o en donde R6 está en la posición 3 y R7 está en la posición 4.
12. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R~ es ciano, y R y R son hidrógeno, o sea, 5-benzoil-6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno .
13. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es ciano, R° es hidrógeno y R es fluoro, o sea, 5- (4-fluorobenzoil) -6-ciano-2-metilsulfonilnaftaleno .
14. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es metoxilo, R6 es hidrógeno y R7 es fluoro, o sea, 5- (4-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida.
15. El compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es ciano, R6 es hidrógeno, y R7 es flúor, o sea, 5- (4-fluorobenzoil) -6-ciano-2-naftalensulfonamida .
16". El compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es metoxilo, R6 es flúor, y R7 es hidrógeno, o sea, 5- (3-fluorobenzoil) -6-metoxi-2-naftalensulfonamida .
17. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde: Z es un grupo representado por la fórmula (D) donde X es S y está enlazado a A en la posición 2 de (D) ; y R2 y R6 son hidrógeno.
Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 17, en donde RJ es -302R o -S02NRi3R14 en donde : R12 es alquilo; R13 es hidrógeno; y R14 es hidrógeno, alquilo, hidroxilo o 2-hidroxietilo.
19. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 17 o reivindicación 18, en donde R1 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, cicloalcoxilo, 2-hidroxietiloxilo, hidroxilo, cloro o ciano.
20. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 19, en donde: R3 es -S02Me o -S02NH2; y R1 es hidrógeno, metilo, metoxilo, cloro o ciano.
21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y un excipiente atóxico farmacéuticamente aceptable.
22 . Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, en donde A es -C(O)-, caracteri ado porque comprende : (1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula donde R1, R2 y R12 tienen el significado expuesto en la reivindicación 1, con un agente acilante de la 'fórmula ZC(0)L donde L es un grupo partiente bajo condiciones acilantes y Z es como se ha definido en la reivindicación i; y (2) modificar opcionalmente cualquiera de los grupos R1, R, Rd, R7, Rs y R12.
23. Compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para uso como una sustancia terapéuticamente activa.
24. Compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, especialmente para miositis, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, bursitis y artritis, de preferencia artritis reumatoide y esteoartritis .
25. Compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune, especialmente para lupus sitémico eritematoso y diabetes tipo 1.
26. El empleo de un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune.
27. El empleo de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados de 5-aroilnaftaleno de fórmula (1): (D en donde : A es un enlace, -CH2-, -CH(OH)-, -C=NOR4-, -C(0)-, -NR5-, -O-, o S(0)n-, en donde n es un numero entero de 0 a 2, R4 es hidrógeno o alquilo y R5 es hidrógeno, alquilo o acilo; Z es un grupo representado por la fórmula (B) , (C) , (D) , o (E) : O) (C) (D) (E) en donde n1 es 0 a 3; X es O o S; Rd y R7 se eligen, independientemente, entre hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, alcoxilo, cicloalquiloxilo, cicloalquilalquiloxilo, halogenalquiloxilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, o -NR9R10 en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo o acilo; o R6 y R7 cuando están adyacentes entre si forman metilendioxilo o etilendioxilo; R8 es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, alcoxilo, cicloalquiloxilo, halogenalquiloxilo, alquiltio, cicloalquiltio, nitro, ciano, hidroxilo o halógeno; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, alqueniloxilo, cicloalquiloxilo, cicloalquilalquiloxilo, halogenalquiloxilo, hidroxialquiloxilo, alcoxialquiloxilo, alquiltio, cicloalquiltío, cicloalquilalquiltio, hidroxilo, halógeno, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, -C=NOR4, -NR9R10, -CO-NR9R10, -OCONR9R10, u -OSOR11 en donde R4, R9, y R10 tienen el significado antes indicado y R11 es alquilo, cicloalquilo o halogenalquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, nitro, o -NR9R10; y R3 es -S02R12 o -S02NR13R14 en donde: R12 es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; R13 es hidrógeno, alquilo o acilo; y R14 es hidrógeno, alquilo, halogenalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, amino, aminoalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, acilo, hidroxilo, o alcoxilo; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloamino; y sus sales farmacéuticamente aceptables, profarmacos, isómeros lo individuales y mezclas de isómeros.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60/036,466 | 1997-01-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA99006927A true MXPA99006927A (es) | 2000-02-02 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7074939B2 (en) | Indole derivatives as anti-inflammatory agents | |
JP4212892B2 (ja) | ベンゾフラン及びベンゾチオフェン誘導体 | |
EP0966437B1 (en) | 5-aroylnaphthalene derivatives | |
JP3942897B2 (ja) | p−(スルホニル)アリール及びヘテロアリール | |
JP3930428B2 (ja) | 抗炎症剤としてのキノリン誘導体 | |
MXPA99006927A (es) | Derivados de 5-aroilnaftaleno | |
AU2002342722A1 (en) | Indole derivatives as COX II inhibitors |