CN1984671A - 环孢菌素和peg化干扰素的组合用于治疗丙型肝炎病毒(hcv)的用途 - Google Patents
环孢菌素和peg化干扰素的组合用于治疗丙型肝炎病毒(hcv)的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了治疗具有HCV感染患者的方法,该方法包括向所述患者以有效量施用环孢菌素A或环孢菌素A衍生物,联合水溶聚合物的干扰素缀合物,以缓解或消除一种或多种HCV病征或症状。
Description
技术领域
本发明涉及水溶聚合物的干扰素缀合物,特别是PEG化α-干扰素缀合物联合环孢菌素A或环孢菌素A衍生物用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)的用途。
背景技术
一些类型的干扰素,特别是α-干扰素已批准可用于治疗慢性HCV,例如干扰素-α-2b(INTRON)、共有序列干扰素(INFERGEN)以及这些和其它的干扰素的PEG化形式,如PEG化干扰素α-2a(PEGASYS)或PEG化干扰素α-2b (PEG-INTRON)。所述干扰素还经常与利巴韦林组合用于HCV感染的治疗。
非PEG化α-干扰素呈现相对短的半衰期所以HCV患者通常必须每周治疗三次。尽管使用这一剂量方案,在未施用药物的日子里观察到病毒负荷的间歇性增加。PEG化干扰素,即包含共价连接的聚乙二醇(PEG)部分的干扰素衍生物与对应的非PEG化干扰素相比呈现更低的清除率和更长的半衰期。PEG化干扰素持续的较高浓度能够维持对HCV几乎恒定的抗病毒效果,并有可能每周一次或两次施用。在慢性HCV患者中,已显示,每周一次地给予PEG化干扰素α-2a的方案与每周三次地给予非PEG化干扰素α-2a的方案相比是更加有效的治疗。见N Engl J Med,第343卷,1666-1672页(2000)。
环孢菌素A(SANDIMUN,NEORAL)是众所周知的免疫抑制剂并且特别用于预防包括肝移植排斥反应的移植排斥反应。此外还发现,环孢菌素A抑制HCV感染的人肝培养细胞中的HCV基因组复制。见Hepatology,第38卷,1282-1288页(2003)。
此外,在120个患者的试验中已显示,与单独使用干扰素α-2b治疗相比,环孢菌素A和干扰素α-2b的组合在慢性HCV的治疗中明显地更加有效。见J Gastroenterol,第38卷,567-572页(2003)。这种获益主要地在具有高病毒负荷和HCV基因型1的患者中实现。
在先前无应答患者中用环孢菌素A和干扰素alfacon-1(复合α干扰素)的组合治疗HCV基因型1感染的初步研究已有报道。虽然没有显示出期望的效果——即先前无应答者未能获得对治疗持续的应答,但其提供了环孢菌素A可以增强干扰素抗HCV活性的间接证据。见J ClinGastroenterol,第36卷,第4期,352-355页(2003)。
发明内容
本发明提供了治疗具有HCV感染(特别慢性形式的HCV感染)患者的方法,该方法包括向所述患者以有效量施用环孢菌素A或环孢菌素A衍生物,联合水溶聚合物的干扰素缀合物,以缓解或消除一种或多种HCV病征或症状,如有效地可检测地降低在由所述方法治疗的受试者(特别是人)的血清样本中测量的HCV-RNA。根据本发明的方法可以有利地治疗尚未接受任何针对HCV治疗的受试者或对于其它治疗(如单独使用干扰素或组合使用干扰素和利巴韦林的治疗)无应答的受试者。
另一方面,本发明涉及环孢菌素A或环孢菌素A衍生物在与水溶聚合物的干扰素缀合物联合用于制备治疗HCV的药物中的用途,而在另一方面涉及水溶聚合物的干扰素缀合物在与环孢菌素A或环孢菌素A衍生物联合用于制备治疗HCV的药物中的用途。
环孢菌素A或环孢菌素A衍生物是公知的并且被描述于,例如美国专利No.4,117,118或欧洲专利EP 0539319。环孢菌素A衍生物包括如在JPeptide Res,第63卷,147-154页(2004)所述的环孢菌素A的前体药物。如EP 0539319或美国专利No.5,234,625中所述的环孢菌素A的制剂在水性环境形成微乳,具体地是可以商品名NEORAL商购的制剂。
环孢菌素A或其衍生物的药物制剂优选地是如以上说明的“微乳预浓缩物”,其个别组分或成分是可药用的,例如在预见到口服用的口服施用的情况下即如此。
除了环孢菌素活性成分之外,这类“微乳预浓缩物”组合物通常包含:
1)亲水相;
2)亲脂相;和
3)表面活性剂。
在亲脂相载有环孢菌素。适当的情况下亲水和亲脂相都可以作为载体介质。
本发明的“微乳预浓缩物”是提供水包油(o/w)型微乳的一类浓缩物。然而,应该理解的是,微乳预浓缩物组合物可以含有少量的水或另外地呈现如水包油或油包水(w/o)型微乳液特有的精细结构特点。如这里使用的术语“微乳预浓缩物”据此被理解为包括这些可能性。
由本发明的“微乳预浓缩物”组合物与水或其它含水介质接触获得的微乳状液呈现热力学稳定性,即它们将于室温在延长的时期内保持稳定,如不会混浊或不会形成或沉淀常规乳液大小的微滴。尽管用水稀释的上限并不关键,但(“微乳预浓缩物”:水)以1∶1、优选1∶5或更高的重量份稀释通常是合适的。优选地,当与水接触时,“微乳预浓缩物”组合物提供具有平均粒径少于约1500埃(),更优选地少于约1000或1100,如低至约150或200的微乳。
水溶聚合物的干扰素缀合物意指尤其包括缀合于聚环氧烷均聚物(如PEG或聚丙二醇)、聚氧乙烯化多羟基化合物、它们的共聚物和嵌段共聚物的缀合物。作为基于聚环氧烷的聚合物的备选,可以有效地使用非抗原物质,如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化合物的聚合物等等。这样的干扰素聚合物缀合物如美国专利No.4,766,106和4,917,888、欧洲专利EP 0236987和EP 0510356以及国际公开WO95/13090中所述。由于聚合物修饰足以减少抗原应答,外源干扰素不需要是完全自体的。用于制备聚合物缀合物的干扰素可以从哺乳动物提取物制备,如人、反刍动物或牛的干扰素,或者重组生产。优选的是PEG的干扰素缀合物,又称为PEG化干扰素。
特别优选的干扰素缀合物是PEG化α-干扰素,如PEG化干扰素α-2a、PEG化干扰素α-2b、PEG化共有序列干扰素或PEG化纯化的干扰素α产物。PEG化干扰素α-2a如欧洲专利EP 0593868所述并且可以,如以商品名PEGASYS(Hoffmann-La Roche)商购。PEG化干扰素α-2b如欧洲专利EP 0975369所述并可以以商品名PEG-INTRON A(ScheringPlough)商购。PEG化共有序列干扰素如WO 96/11953中所述。优选的PEG化α干扰素是PEG化干扰素α-2a和PEG化干扰素α-2b。同样优选的是PEG化共有序列干扰素。
可以以包含额外组分的组合物的形式使用水溶聚合物的干扰素缀合物,所述额外组分选自通常与干扰素一起使用的那些组分和其它抗增生剂或抗病毒剂,并且是本领域技术人员公知的。在本发明的实施中使用的常规的药物组合物包括治疗有效量的干扰素连同可药用载体、佐剂、稀释剂、防腐剂和/或增溶剂。干扰素的药物组合物包括具有一定pH范围和离子强度的多种缓冲液(如Tris-HCl、乙酸盐和磷酸盐的稀释液)、载体如人血清白蛋白、增溶剂如吐温和聚山梨醇酯(polysorbate)以及防腐剂如硫柳汞和苯甲醇。干扰素的药物组合物为可商购的注射液以及注射前在合适的稀释液中重构的冻干粉。
使用诸如缀合物和利巴韦林的组合,特别是PEG化干扰素α和利巴韦林的组合代替如上所述的干扰素的缀合物也在本发明的范围之内。
如这里所用,术语“联合”就环孢菌素A或环孢菌素A衍生物和PEG化干扰素的施用而言,表示在环孢菌素A或环孢菌素A衍生物的施用之前、同时或之后施用PEG化干扰素。可以以任何适当的方式,如口服地或肠胃外地(如肌内注射、腹膜内注射、皮下注射或静脉内注射)施用两类药物活性物质。环孢菌素A输注浓缩物如在Res Disclosure,第211卷,420页(1981)所述。优选口服地,如以胶囊或口服液的形式施用环孢菌素A或环孢菌素A衍生物,而优选肠胃外地,特别是静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)或皮下(s.c.)施用PEG化干扰素。
实施本发明的合适剂量取决于所使用的环孢菌素衍生物或PEG化干扰素的类型,并取决于干扰素是否与利巴韦林组合使用。此外,剂量可以取决于,如受体、给药方式或治疗状况的严重度以及本领域技术人员已知的其它条件。通常地,以单剂或优选地分次剂量,特别是每天二次到四次剂量地施用环孢菌素A或其衍生物,使总量为,如2-15 mg/kg/天或约50-1000mg每天,优选地50-200mg每天。通常肠胃外地以每周一到三次,优选地每周一次或两次地施用PEG化干扰素。在PEG化α-2b情况下,每周的总剂量在从约0.5mcg/kg/周到约1mcg/kg/的的范围内,而在干扰素α-2a的情况下,每周的总剂量通常不依赖于受体体重,约为180mcg/周。与利巴韦林组合时,标准剂量分别为干扰素α-2b约为1.5mcg/kg/周或干扰素α-2a约为180mcg/周,并且口服的利巴韦林为约600-1200mg/天,特别是800-1200mg/天。
优选地,可以在这样的一段时程内施用环孢菌素A或环孢菌素A衍生物和PEG化干扰素,所述时程的施用足以可检测地降低在需要这类治疗的受试者血清中的HCV-RNA。通常的治疗持续时间是至少4周,优选地12周或更长,如从约20周到约100周,优选地,持续时间范围从约24周到约72周,甚至更优选地从约24周到约48周。不同的HCV基因型的时程可以不同,如对于感染HCV基因型2或3的患者约24周,或对于感染HCV基因型1的患者约48周。
HCV感染患者,特别是慢性HCV感染患者可以呈现一种或多种下列病征或症状:
(a)升高的ALT;
(b)抗HCV抗体检测阳性;
(c)由HCV-RNA检测阳性所证明的HCV的存在;
(d)慢性肝病的临床特征;或
(e)肝细胞损伤。
这些标准不仅可以用于诊断HCV,还可以用于评估患者对药物治疗的应答。
已知在缺少控制的HCV中发生升高的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST),并且通常将对治疗完全的应答定义为这些血清酶特别是ALT的正常化。见Davis等人,New Eng J Med,第321卷,1501-1506页(1989)。ALT是当肝细胞功能受到损伤(如因HCV感染所致)时,其在血中浓度增加的酶。干扰素引起2′,5′-寡腺苷酸合成酶(2′5′OAS)的合成,其继而导致病毒mRNA的降解。见Houglum,Clin Pharmacol,第2卷,20-28页(1983)。2′5′OAS的血清水平的升高与ALT水平的降低同时发生。
为了监测应答药物治疗的受试者中HCV复制的过程,可以使用衍生自HCV基因组的N53和N54非结构基因区的两组引物,通过,如巢式聚合酶链式反应测定法测量血清样品中的HCV RNA。见Farci等人,NewEng JMed,第325卷,98-104页(1991)以及Ulrich等人,J Clin Invest,第86卷,1609-1614页(1990)。
可以使用肝活组织检查样品的组织学检验作为第二标准进行评估。见,如Knodell等人,Hepatology,第1卷,431-435页(1981),其组织学活性指数(门脉炎症、碎片状坏死或桥接坏死、小叶损伤和纤维化)为疾病活动度提供评分方法。
在本发明的实施中,向呈现一种或多种上述病征或症状的哺乳动物,特别是人患者,以足以消除或至少缓解一种或多种上述病征或症状的量和时程施用环孢菌素A或环孢菌素A衍生物,联合水溶聚合物的干扰素缀合物。可以通过临床检查和实验室研究结果监测病程和其对药物治疗的应答。可以通过前述(慢性)HCV病征和症状的缓解程度以及干扰素通常的副作用(即流感样症状,如发热、头痛、寒战、肌痛、疲劳等)和中枢神经系统有关的症状(如抑郁、感觉异常、集中受损等)被消除或实质减少的程度确定本发明的疗效。
例如,可以通过对连续群组(sequential cohort)的多重渐升剂量设计方案(multiple ascending dose design)在H0、H8、H12、H24、D2、D5、D7、D14、D21、D28(其中H为小时,D为天,0是第一次实施治疗的时间)测量病毒负荷(HCV-RNA)、血清ALT和AST以及标准安全参数(如其它的肝功检查、血细胞计数和生物化学)来证明与PEG化干扰素组合施用的环孢菌素A的有效性和安全性。
例如,单独地给予Neoral和/或将其与PEG化干扰素一起给药,以剂量3-5mg/kg/天,二到四剂给药。
合适的患者是受到HCV感染并且存在异常的肝功能检测,尤其是异常的ALT的患者。优选地,他们是“初次治疗(naive)”患者,即他们不曾接受过任何类型针对HCV的抗病毒治疗(干扰素和/或利巴韦林)。
另一方面,可以给予患者Neoral,所述患者不能应答干扰素或PEG化干扰素连同或没有利巴韦林的组合的治疗。
又一方面,比较PEG化干扰素和Neoral的组合与PEG化干扰素和利巴韦林的标准组合。评估标准是在24周(HCV基因型2-3)或48周(HCV基因型1)治疗结束48周后持续的病毒应答。在初次治疗或不应的患者中进行治疗。
另一方面,对PEG化干扰素(或干扰素)和利巴韦林的组合治疗没有应答的患者进行治疗。治疗方案比较通过向PEG化干扰素和利巴韦林的组合加入Neoral获得的病毒应答率。
还可以在移植后进行这样的治疗(在移植中Neoral剂量可以高达15mg/kg/天)。
Claims (22)
1.治疗具有丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的方法,所述方法包括向所述患者以有效量施用环孢菌素A或环孢菌素A衍生物,联合水溶聚合物的干扰素缀合物,以缓解或消除一种或多种HCV的病征或症状。
2.根据权利要求1的方法,其中在所治疗患者的血清样本中测量的HCV-RNA可检测地降低。
3.根据权利要求1或2的方法,用于治疗慢性HCV。
4.根据权利要求1-3任一项的方法,其中患者不应答单独地或与利巴韦林组合地使用干扰素或PEG化干扰素对HCV感染的治疗。
5.根据权利要求1-4任一项的方法,其中水溶聚合物的干扰素缀合物是PEG化干扰素缀合物,如PEG化α-干扰素缀合物。
6.根据权利要求5的方法,其中PEG化干扰素选自PEG化共有序列干扰素、PEG化干扰素α-2a或PEG化干扰素α-2b。
7.根据权利要求5的方法,其中PEG化干扰素是PEG化干扰素α-2a或PEG化干扰素α-2b。
8.根据权利要求7的方法,其中环孢菌素A或环孢菌素A衍生物是微乳预浓缩物。
9.根据权利要求1-8任一项的方法,其中环孢菌素A或环孢菌素A衍生物是以分次剂量,特别是每天二次到四次剂量地施用,使总剂量为约2-15mg/kg/天。
10.根据权利要求1-9任一项的方法,其中PEG化干扰素是以每周一次到三次,优选地每周一次或两次经肠胃外地施用。
11.根据权利要求1-10任一项的方法,其中治疗持续时间的范围为例如从约20周到约100周。
12.根据权利要求1-11任一项的方法,其中所述患者受到选自HCV基因型1、2和3的HCV感染。
13.根据权利要求12的方法,其中所述HCV是HCV基因型1。
14.根据权利要求12的方法,其中所述HCV是HCV基因型2或3。
15.根据权利要求1-14任一项的方法,其中所述患者在所述HCV治疗之前经历过肝移植。
16.环孢菌素A或环孢菌素A衍生物在联合任选地与利巴韦林组合的水溶聚合物的干扰素缀合物用于制备治疗HCV的药物中的用途。
17.任选地与利巴韦林组合的水溶聚合物的干扰素缀合物在联合环孢菌素A或环孢菌素A衍生物用于制备治疗HCV的药物中的用途。
18.任选地与利巴韦林组合的水溶聚合物的干扰素缀合物以及环孢菌素A或环孢菌素A衍生物在制备治疗HCV的药物中的用途。
19.根据权利要求17的用途,其中所述药物是试剂盒的形式,所述试剂盒包括:包含水溶聚合物的干扰素缀合物的第一组分和包含环孢菌素A或环孢菌素A衍生物的第二组分,以及任选的包含利巴韦林的第三组分。
20.根据权利要求19的药物。
21.根据权利要求1-10任一项的方法,其中治疗的持续时间是从约24周到约72周。
22.根据权利要求1-10任一项的方法,其中治疗的持续时间是从约24周到48周。
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