KR20070011451A - 신규의 항바이러스 헬리오크산틴 유사체 - Google Patents

신규의 항바이러스 헬리오크산틴 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20070011451A
KR20070011451A KR1020067023265A KR20067023265A KR20070011451A KR 20070011451 A KR20070011451 A KR 20070011451A KR 1020067023265 A KR1020067023265 A KR 1020067023265A KR 20067023265 A KR20067023265 A KR 20067023265A KR 20070011451 A KR20070011451 A KR 20070011451A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dioxol
alkyl
virus
group
benzo
Prior art date
Application number
KR1020067023265A
Other languages
English (en)
Inventor
호섭 여
데이비드 제이 어스틴
링 리
융치 정
Original Assignee
예일 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 예일 유니버시티 filed Critical 예일 유니버시티
Publication of KR20070011451A publication Critical patent/KR20070011451A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 신규의 헬리오크산틴 유사체에 관한 것이다. 이들 화합물은 단독으로 또는 다른 화합물과 함께 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 헤르페스바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스의 치료에 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염에 의한 2차적인 종양 및 바이러스 감염으로 인한 2차 질병의 예방에도 사용된다.
헬리오크산틴

Description

신규의 항바이러스 헬리오크산틴 유사체{NOVEL ANTIVIRAL HELIOXANTHIN ANALOGS}
본 발명은 신규의 헬리오크산틴 유사체에 관한 것이다. 이들 화합물은 단독으로 또는 다른 화합물과 함께 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 헤르페스바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스의 치료에 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염에 의한 2차적인 종양 및 바이러스 감염으로 인한 2차 질병의 예방에도 사용된다.
본 출원은 2004년 5월 5일에 출원된 미국 가출원 US60/568,348을 우선권으로 하며, 그 모든 내용은 여기에서 참고문헌으로 삽입된다.
헤파드나바이러스
헤바드나 바이러스는 인체에서 B형 간염을 일으키는 DNA의 핵을 갖는 동물 바이러스의 종족이다. 헤바드나 바이러스는 인체 A형 간염 (단일 가닥 RNA 엔테로바이러스), 인체 C형 간염 (단일 가닥 RNA 바이러스의 플라비 바이러스 종족), 또 는 인체 D형 간염 (폐쇄 순환 네가티브-센스 RNA 위성 바이러스, "델타 바이러스", 복제를 위해 B형 간염 바이러스 (HBV)를 필요로 함)와는 상관이 없다. 헤바드나 바이러스 종족은 인간 및 유인원의 B형 간염 외에 다른 종의 간염 바이러스, 예를 들어, 마멋, 오리, 다람쥐, 및 왜가리의 B형 간염을 포함한다. The HBV 게놈은 바이러스 DNA 중합효소, 바이러스 핵 항원(HbcAg), 바이러스 표면 항원 및 X 항원을 코드화하는 네 개의 중첩 판독 프레임을 갖는 3.2 kb 부분적으로 이중-가닥으로 DNA로 구성된다(Seeger, C., and Mason, 2000, Microbiol Mol Biol Rev. 64 (1): 51-68; Tiollais et al., 1985, Nature 317 (6037): 489-495).
합성된 네 HBV 전사 유전정보가 있다: 3.5kb, 2.4kb, 2.lkb 및 0.7kb. HBV RNA의 합성은 pregenomic/preC, S1, S2, X 포로모터 및 인핸서 I, II의 조절하에서 행해진다(De Clercq, 1999, Int JAntinicrob Agents. 12(2): 81-95).
3.5kb mRNA는 역전사를 위한 템플릿으로 작용하나 또한 HBV DNA 중합효소와 핵 항원을 코드화한다 (Summers et al., 1982, 세포 29 (2): 403-415, Weimeret all, 1987, JVirol. 61 (10): 3109-3113).
B형 간염 바이러스 감염은 중요한 건강상의 문제를 일으킨다. 3억 이상의 사람이 만성적으로 B형 간염 바이러스 (HBV)에 감염된 적이 있다(Fu et al., 2000, Antimicrob. Agents Chemother. 44: 3402-3407). 이것은 단기 배양기간을 갖는 A형 간염 바이러스 (감염성 간염 바이러스)에 비해 장기 배양 기간(약 50 내지 160 일)을 갖는 질병이다. 그 바이러스는 감염 혈액 또는 혈액 유도체의 주사 또는 단지 접촉된 바늘, 란셋 도는 다른 기구의 사용만으로도 감염된다. 의학 및 예방학적으 로, 이 질병은 A형 간염과 유사하다; 그러나 상호-보호 면역성이 없다. HBV는 급성 및 만성 간염을 일으킨다. 3억 이상이 만성 HBV 보균자이다. 일반적으로 인체 숙주는 감염을 알지 못하고 HBV 감염은 급성 간염과 간의 손상, 비정상적 통증, 황달 및 몇 효소의 상승된 혈액 레벨을 나타낸다. HBV는 간암 세포의 형성에 기여하게 되고 담배에 이어 두 번째로 인체의 암의 원인이 된다. HBV가 암을 유도하는 메카니즘은 알려져 있지 않으나, 만성 감염과, 간경변 및 감염과 관련된 세포 재생을 통해 직접적으로 및 간접적으로 종양 생성을 자극하는 것으로 추정된다. 감염 후 혈청에서 바이러스 항원(HBAg)이 발견된다.
현재까지 최선의 예방 방법은 백신이다. 인간의 혈청에서 유도된 백신이 유전 공학을 통해 개발되었다. 백신이 효과적인 것으로 알려져 있으나, 만성 감염체로부터 인간의 혈청을 공급하는 것이 한계가 있고 장기간의 고비용의 정제공정 때문에 그 생산이 쉽지 않았다. 더구나, 각 배치의 백신을 안정성 시험해야한다. 또한 백신은 이미 바이러스에 감염된 환자에게는 효과가 없다.
B형 간염을 치료하기 위한 않은 노력이 있었으나 제한된 성공만이 있었다. 예를 들어, 인터페론 및 몇몇 뉴클레오시드 유사체는 B형 간염의 비교적 낮은 치료율을 나타내고 자주 심각한 부작용을 나타낸다. lFN-α 치료는 매우 제한된 효과를 나타내고 환자에게서 다양한 부작용이 나타나(De Clercq, 1999, Int JAntimicrob Agents. 12(2): 81-95), 어떤 환자는 견딜 수 없을 정도였다. 라미부딘 (also known as 3TC) 및 아데포비어는 HBV DNA 중합효소를 타겟으로 하는 매우 강력한 HBV 저해제이고(Chang et al., 1992. J. Biol. Chem. 267:13938-13942; Doong et al. 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88: 8495 8499) 아데포비어 디피복실 (Angus et al., 2003, Gastroenterology 125:292-297), 2',3' 디데옥시 시티딘(ddC)은 중추 및 말초 신경계에 매우 높은 독성을 나타냈다. 다른 뉴클레오시드 유사체, ara-AMP, HBV 감염을 일시적으로 억제하나 역시 독성이 심한 것으로 나타났다.
시클로펜틸 퓨린 유도체도 항-바이러스 활성을 나타낸다. 그러한 조성물을 제조하는 방법은 미국 특허 제 4,999, 428 호 및 5,015,739 호에 게시되어 있다. 또 미국 특허 제 5,777,116 호에도 크산틴-9-일 그룹을 포함하는 시클로프로판 유도체의 제조방법이 게시되어 있다.
미국 특허 제 5,684,010 호에는, 선택적인 항-B형 간염 활성을 갖는 거울상이성질체로 순수한 베타-D-디옥솔란 뉴클레오시드가 게시되어 있다. 미국 특허 제 5,830,881 호에는 디데옥시뉴클레오시드 유사체가 게시되어 있고, 이들은 일반적으로 바이러스 복제를 강력하게 저해하는 D-형태 대신에 L-형태를 갖는 리보푸라노실 단위를 포함한다. 그러나, 다른 뉴클레오시드 유사체와 달리, 이들 유사체는 동물이나 인간과 같은 숙주 세포에 매우 낮은 독성을 나타낸다. 미국 특허 제 5,817,638 호는 2',3'-디데옥시시티딘과 같은 뉴클레오시드 유사체를 게시하고 있다. 2',3'-디데옥시시티딘은 펜토즈 그룹의 5' 포스패이트를 통해 선택된 지질, 예를 들어 디올레일포스파티딜콜린에 연결된다. 이러한 친유성은 클레오시드 유사체만으로 사용하는 것보다 장점이 많아 리포좀의 라멜라 구조에 결합하는 것이 가능하다. 이러한 형태는 B형 간염 바이러스가 정착하는 간 세포에 결합하는 것을 가능 하게 한다.
미국 특허 제 5,142,051 호, 5, 641,763 호 및 5,869,467호에는 피리미딘 및 퓨린 염기의 N-(2-포스포닐메톡시에틸) 및 N-(3- 히드록시-2-포스포닐메톡시프로필) 유도체의 제조 방법이 게시되어 있다. 이들 화합물도 크산틴-9-일 그룹을 포함한다. 이들 화합물은 뉴클레오시드의 비환식 유사체로 뉴클레오시드 당 단위가 히드록시 그룹을 갖는 치환된 탄소 사슬로 대체된다.
홀리 및 다른 사람이 개발한 화합물이 B형 간염 바이러스에 대해 특정하여 시험된 적은 없었으나, 헤르페스 바이러스와 같은 다른 DNA 바이러스에 대해 세포 밖 항-바이러스 활성을 나타낸다. 항-B형 간염 바이러스 활성을 나타내는 다른 유사체로는 포스포노메톡시메틸 퓨린 및 피리미딘 유도체가 있으며 미국 특허 제 5,726,174 호 및 5,837,871호에 게시되어 있다.
미국 특허 제 5,929,038 호에 게시된 항 HBV 화합물은 이리도이드 아글리콘 화합물로 식물로부터 유도되는 모노테르페노이드인 이리도이드 글리코시드로부터 합성된다. HBV DNA 합성의 저해 외에, 이들 화합물은 사염화탄소 독성으로부터 유도되는 간 손상으로부터 간을 보호한다.
과거에, 항-HBV 뉴클레오티드 유사체, 예를 들어 (-)-(2R,5S)-1- [2 (히드록시메틸)옥사티올란-5-일]시토신(3TC), 9-[2-(포스포노메톡시)에틸아데닌(PMEA) 및 9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)부트-1-일]구아닌(PCV)이 치료에 사용되어 왔다. 그러나, 몇 HBV-감염 환자는 3TC 또는 PCV 치료시 일정 기간 경과 후 HBV가 재발되는 경험을 하게 되었고; 이러한 재발은 바이러스 내성에 의한 것이었다. 또, 3TC- 내성 HBV는, 예를 들어, 다른 항-HBV 뉴클레오티드 유사체에도 상호-내성이 생기게 된다. 따라서, 뉴클레오시드 유사체 처치에서 고려해야 할 것은 HBV의 약제 내성 변종이다(Fu et al., 1999, Biochem Pharmacol. 57 (12) :1351- 1359; Leung et al., 2001, Hepatology. 33 (6): 1527-1532; Liaw et al., 2000, Gastroenterology. 119.1): 172- 180). 라미부딘을 사용하는 장기간의 치료에서, 내성은 1년에 14%에서 3년 57% 및 5년 70 %로 각각 증가했다(Liaw et al., 2003, J Gastroenterol Hepatol. 18:239-245). 약제- 내성 HBV에 대한 효과적인 항바이러스제를 찾기 위한 노력으로 몇 뉴클레오티드 유사체를 개발했고 3TC-내성 HBV 감염에 대한 의학적 평가를 했다(Mutimer, 2001, J. Clin. Virol. 21.239-242; Levine et al., 2002, Antimicrob. Agents Chemother. 46:2525- 2532). 아데포비어가 최근에 FDA로부터 승인받은 신약이긴 하지만, HBV 중합효소에서 돌연변이가 발견되었고, 이것은 항바이러스제에 대해 HBV 내성을 갖는다(Angus et al., 2003, Gastroenterology 125 (2):292-297).
RNAi 및 리보자임을 사용하여 HBV RNA 및 핵 단백질 발현을 조절한 적 있다 (McCaffrey et al., 2003, Nature Biotechnol. 21 (6) : 639-644: Shlomai et al., 2003, Hepatology. 37 (4): 764-770 and Morrisey et al., 2002, J Viral Hepat. 9 (6): 411 -418J. HBV 핵 단백질, HBV의 주 캡시드 단백질, 그 포스포릴화된 형태는 RNA 팩키징에 중요하고, 그 천연 형태는 바이러스 DNA 복제에 중요하다 (Lan et al., 1999, Virology. 259 (2): 342-348). 핵 단백질은 또한 HBV pregenomic/preC 프로모터의 전사 활성화제로 작용한다(Kwon et al., 2002, Bioclem 세포 Biol. 80 (4):445-455). 부츠는 펩티드 압타머를 개발했는데, 이것은 핵 단백질에 결합할 수 있고 캡시드 형성을 갑섭한다(Butz et al., 2001, Oncogerze 20(45):6579- 6586). 데레스(Deres et al., 2003, Science. 299 (5608): 893-896)는 HBV 뉴클레오캡시드 성숙 분열의 비-뉴클레오시드 저해제를 발견하였다. 두 연구는 HBV 복제의 저해가 핵 단백질 및 캡시드 성숙 분열을 간섭함으로써 얻을 수 있다는 것을 알려준다. ㅋ맥카페리 및 슬로마이는 각각 핵 유전자에 연결된 siRNA 에 의해 HBV DNA 저해가 일어난다고 보고했다(McCaffrey et al., 2003, Nature Biofechnol. 21 (6):639 644;Shlomai et al., 2003, Hepatology. 37 (4) :764-770). 그들은 동일한 핵 유전자 구역에서 다른 시퀀스를 타겟으로 하여 HBV 복제에 대한 다른 저해를 얻었다. 그러나, RNAi를 치료제로 사용하여 몇 개의 중요한 이슈: RNAi 저해 효과의 지속성, 효율적인 이송 시스템, 바이러스 내성(Gitlin et al., 2003, J Virol. 77 (13):7159-7165) 및 RNAi의 안정화를 해결했다.
플라비바이러스
플라비바이러스는 토가바이러스 종족인 플라비바이러스 속에 속한다. 바이러스 분류학에 따르면 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스 및 관련 플라비바이러스를 포함하여 약 50여종의 플라비바이러스가 있다. 플라비바이러스 속에 포함되는 바이러스를 단순하게 플라비바이러스라고 부른다.
플라비바이러스는 감염성 질환을 일으키고 동아시아, 동남아시아, 남아시아 및 동남아시아 및 아프리카에 많으며 다른 지역에서도 발견된다.
일본 뇌염 바이러스는 일본 뇌염(JE)을 일으킨다. JE로 인한 사망률은 비교적 높고 이 질병은 심한 후유증을 남긴다. 일본에서 발견되었으나, 질병은 모든 아시아에 퍼졌고 이제는 일본 밖, 주로 동남아시아 및 남아시아에서 많이 발견된다.
황열은 모기로 인한 바이러스 간염이고, 황열 바이러스 (YFV)로 인해 발생하며, 숲 모기에 의해 도시형으로, 또는 나무에 사는 동물로부터 에 의해 시골, 정글 또는 삼림으로부터 헤마고그스 속의 여러 모기에 의해 전파된다. 황열은 발열, 느린 맥박, 단백뇨, 황달, 및 얼굴의 울혈과 출혈, 특히 토혈 ("흑토")로 특정된다. 치사율은 경우에 따라 약 5-10%이다.
일본 뇌염 바이러스 ("JEV")는 일본 뇌염(JE)을 일으킨다. JE는 일본, 라시아 및 아시아의 다른 지역의 유행성 뇌염 또는 뇌척수염이다. JE로 인한 사망률은 비교적 높고 이 질병은 심한 후유증을 남긴다. 일본에서 발견되었으나, 질병은 모든 아시아에 퍼졌고 이제는 일본 밖, 주로 동남아시아 및 남아시아에서 많이 발견된다.
웨스트 나일 바이러스는 웨스트 나일 열을 일으킨다. 이 질병은 두통, 발열, 근육통, 임파종 및 백혈구 감소증으로 특정된다. 바이러스는 새로부터 큐렉스 모기에 의해 전파된다.
뎅구열은 뎅구열 바이러스에 의해 열대 및 아열대 지역에서 발생하는 질병이다. 뎅구열 바이러스는 아라보바이러스 그룹으로 출혈 발열 증상을 나타낸다. 네등급으로 증상을 나눌 수 있다: 등급 I: 발열 및 체질적 증상, 등급 II: 등급 I 에 간헐적 출혈 (피부, 또는 위장관), 등급 III: 등급 II에 순환기 장애, 등급 IV: 심각한 쇼크. 이 질병은 세데스 속의 모기 (일반적으로 아에데스 아에깁틸, 그러나 종종, 아에데스 알보픽터스)에 의해 전염된다. 아덴, 부케, 골절통 열, 댄디, 데이트, 뎅구(출혈성) 또는 폴카, 태양열, 뻣뻣한 목 열, 성홍열 또는 액산테사스아르토로시아라고도 불리운다. "출혈성 뎅구열"은 최근 태평양에서 수차례 전염된 바 있는 전염성 뎅구열의 형태이다.
뎅구열 바이러스의 감염은 열대 지방,특히 남아시아 및 태평양 지역의 사람들의 건강에 중요한 문제를 일으키나 아메리카에서도 발견될 수 있다. 뎅구열 바이러스는 세데스 아에깁틸 모기에 의해 사람에게 전염되므로, 열대 및 아열대에서, 특히 서남아시에서 뎅구열이 전염성이 강한 것은 예견할 수 있는 것이다.
대중의 건강에 문제를 일으키는 것은 뎅구열 바이러스 감염으로부터 생기는 합병증이다. 출혈성 뎅구열 (DHF) 및 쇼크 신드롬 (DSS)은 모두 그 치료 결과가 이종 뎅구열 바이러스 항원형에 대한 면역질의 존재 또는 잠재와 관계가 있다. 출혈성 뎅구열은 약 3일간 미열이 지속되는 것으로 특정된다. 열이 내리게 되면 환자는 다음 단계로 진행되어 악화되며 지혈에 문제가 생기고 혈관 투과성이 증가되어 내부 출혈과 쇼크를 동반하게 된다. 1950년대 태국에서 처음 보고된 이래, 1500만의 어린이들이 감염되어 33,000명이 사망한 것으로 보고되어 있다. DHF/DSS는 남아시아에서 지속적으로 발생되고 있다. DHS/DSS는 열대 혹인 열대에 가까운 나라, 예를 들어 쿠바, 버마, 인도네시아, 인도, 몰디브, 스리랑카 및 남태평양의 섬나라 들에서 많이 발생한다. 뎅구열의 발생은 대개 모기, 특히 아에데스 아에깁틸 모기 의 밀도와 관련이 있다.
뎅구열 바이러스는 네 개의 항원형으로 나눌 수 있고, 이들 항원은 서로 매우 비슷하나 하나의 항원형에 감염 후 부분적인 상호-보호를 유도해 내기에 충분한 만큼만 다르다. 따라서, 하나의 항원형에 의한 감염은 다른 항원형에 대한 장기간의 면역성을 제공하지 않는다. 현재까지 백신에 의해 뎅구열을 예방하는 것은 성공하지 못했다.
"C형 간염 바이러스" 또는 (HCV)는 본 명세서에서 A 형이나 B형 간염 바이러스가 아닌 간염 바이이러스를 기술하는데 사용된다. 이 질병은 급성 단계에서는 일반적으로 B형 간염보다 증상이 심하지 않으나, 상당 부분이 만성이다. 이 병의 진단은 환자의 증상, 예를 들어 황달, 간의 압통 및 혈청에서 알라닌 아미노트랜스페라제및 아스파르테이트 아미노트랜스페라제 레벨의 증가로 행해진다. HCV는 포지티브-센스 단일 가닥 RNA 게놈 약 9.4 kb를 포함한다. 게놈은 5' 미해독 구역(UTR), 약 3011개 아미노산의 폴리프로테인 전구체를 코드화하는 길고 개방된 판독 프래임, 및 짧은 3' UTR로 구성된다. 5' UTR은 HCV 게놈에 가장 기여를 많이 하는 부분이고 폴리프로테인 유전정보의 번역에 중요하다. HCV 게놈의 번역은 내부 리보좀 입구로 알려진 캡-비의존 메카니즘에 의해 개시된다. 이 메카니즘은 내부 리보좀 입구 자리 (IRES)로 알려진 RNA 시퀀스에 리보좀을 결합시키는 것을 포함한다. RNA 슈도노트 구조는 최근에 UCV IRㄸS의 필수적인 구조 요소로 결정되었다. 바이러스 구조 단백질은 뉴클레오캡시드 핵 단백질 (C) 및 두 글리코프로테인, E1 및 E2를 포함한다. HCV는 또한 두 개의 단백질분해효소, NS2-NS3 구역에 의해 코드화 되는 아연-의존 메탈로프로테나아제 및 NS3 구역에 의해 코드화되는 세린 프로테나아제를 코드화한다. 이들 단백질분해효소는 특정 구역의 전구체 폴리프로테인을 펩티드로 분해하는데 필요하다. 비구조 단백질 5, NS5B는, RNA-의존 RNA 중합효소를 포함한다. 나머지 비구조 단백질 NS4A 및 NS4B의 기능, 및 NS5A의 기능은 알려져 있지 않다.
미국 특허 제 5,821,242 호 및 5,891,874 호에는 일련의 벤즈이미다졸 화합물이 게시되어 있는데, 이 화합물은 바이러스 복제 복합물의 기능 및 구조를 간섭하여 C형 간염 바이러스와 같은 다른 플라비바이러스의 복제를 저해한다.
리바버린(l-베타-D-리보푸라노실-1-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드), 는 구아노신에 유사한 구조를 가지고 플라비바이러스를 포함하는 몇 DNA 및 RNA 바이러스에 활성을 갖는다(Davis, 2000, Gastroenterology 118:S104-S114). 리바버린은 환자의 혈청 아미노 트랜스페라제 레벨을 정상에 비해 40%로 감소시키나, HCV-RNA 의 혈청 레벨보다 낮추지는 않는다(Davis, 2000, Gastroenterology 118:S 104-S 114). 따라서, 리바버린은 단독으로 바이러스 RNA 레벨을 감소시키는데 효과적이지 않다. 또한, 리바버린은 빈혈을 유도하는 것으로 알려진 심한 부작용이 있다.
인터페론(IFNs)은 최근 십 년 동안 만성 간염 치료에 상용화된 화합물이다. IFNs는 바이러스 감염에 감응하는 면역 세포로부터 생성된 글리코프로테인이다. IFNs는 많은 바이러스, 예를 들어 HCV의 복제를 저해하고, C형 간염 감염 치료에 단독으로 사용하는 경우, IFN는 혈청 HCV-RNA를 검출할 수 없는 레벨까지 감소시킨다. 또한, IFN은 혈청 아미노 트랜스페라제 레벨을 정상화시킨다. 불행하게도, IFN 의 효과는 일시적이고 만성적으로 HCV에 감염된 환자의 8%-9%에서만 반응이 유지된다(Davis, 2000, Gastroenterology 118:S104-S114).
HCV 치료에 인터페론-기재의 치료제를 사용하는 다수의 특허가 있다. 예를 들어, 미국특허 제 5,980,884 호는 인터페론을 사용하여 HCV로 고통받는 환자의 재치료 방법을 게시하고 있다. 미국특허 제 5,942,223 호는 송아지의 인터페론-타우를 사용하는 항-HCV 치료에 대해 게시하고 있다. 미국특허 제 5,928,636 호는 HCV 를 포함하는 감염성 질환의 치료에 인터로이킨- 12 및 인터페론 알파를 함께 사용하는 것에 대해 게시하고 있다. 미국특허 제 5,908,621 호는 HCV 치료에 폴리에틸렌글리콜 변성된 인터페론을 사용하는 것에 대해 게시하고 있다. 미국특허 제 5,849,696 호는 HCV 치료에 티모신을, 단독으로 또는 인터페론 알파를 함께 사용하는 것에 대해 게시하고 있다. 미국특허 제 5,830,455 호는 HCV 치료에 인터페론과 프리 라디칼 포획자를 함께 사용하는 것에 대해 게시하고 있다. 미국특허 제 5,738,845 호는 HCV 치료에 인간의 인터페론 타우 단백질을 사용하는 것에 대해 게시하고 있다. HCV 치료를 위한 다른 인터페론-기재의 처치들이 미국특허 제 5,676,942 호, 5,372,808 호 및 5,849,696 호에 게시되어 있다.
미국 FDA는 쉐링의 리바버린을 승인했는데, 레베톨 캡슐은 쉐링의 인터페론과 함께 만성 HCV 감염 치료에 사용된다. 호프만 라 로슈는 리바버린을 코페구스라는 이름으로 팔고 있으며, 인터페론과 함께 만성 HCV 감염 치료에 사용된다.
다른 접근 방법이 시도되어 왔고 바이목에 의해 Antivirus Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000)에 보고되었다. 최근에 다른 몇 접근 방법이 시 도되었으며 하기에 게시하였다.
특히, 인간 및 다른 숙주에서 C형 간염 감염 및 플라비바이러스 및 페스티바이러스를 치료하는 방법이 게시되었으며(2004/0006007), 그 방법은 유효량의 생물학적으로 활성인 1', 2', 또는 3'-분지된 베타-D 또는 베타-L 뉴클레오시드 또는 그 약제학적으로 수용가능한 염 또는 프로드럭을 단독으로 또는 임의로 약제학적으로 수용가능한 담체와 함께 투여하는 것이다. WO 01/96353 호는 HBV 치료를 위한 2'-데옥시-베타-L-뉴클레오시드의 3'-프로드럭을 게시하고 있다. 미국특허 제 4, 957,924 호는 아시클로비어의 다양한 에스테르를 치료제로 게시하고 있다. 다른 특허 출원들도 몇몇 뉴클레오시드 유사체를 C형 간염 바이러스 치료에 사용하는데, 예를 들어 WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/18404. 미국특허 제 6,323,180 호 및 미국 특허공개공보 제 2004/0033959 호가 HCV 복제를 저해하기 위해 바이러스 프로테아제 저해제의 사용을 게시하고 있다.
헤르페스바이러스
헤르페스바이러스는 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2), 인체 사이토메갈로바이러스 (HCMV), 엡스타인-바 바이러스 (EBV) 및 에퀸 헤르페스바이러스 1 및 4 (EHV-1 및 EHV-4)를 포함한다. 헤르페스바이러스는 두가닥 DNA 바이러스의 거대한 종족을 포함한다. 이들은 가장 일반적인 인체의 바이러스 질병을 일으킨다. 여덟 가지 헤르페스 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV- 2), 바리셀라 포스터 바이러스 (VZV), 인체 사이토메갈로바이러스 (HCMV), 엡스타인-바 바이러스 (EBV), 및 인체 헤르페스 바이러스 6, 7, 및 8 (HHV-6, HHV-7, 및 HHV-8)이 인체에 감염된다.
HSV-1 및 HSV-2는 각각 입술과 성기의 헤르페스 병변을 일으킨다. 이들은 또한 눈과 뇌에도 드물게 감염된다. HCMV은 유아에게서 선천적 결함을 일으키고 면역력이 부족한 환자의 다양한 질병, 예를 들어 망막염, 폐렴, 및 위장병의 원인이 된다. VZV는 홍역 및 대상포진의 원인이 된다. EBV는 감염성 모노뉴클레오시스를 만들고 면역력이 부족한 환자에게서 임파종을 일으킨다. 이것은 버키트 임파종, 비강인두 종양, 및 호지킨병과도 관련이 있다. HHV-6는 풍진의 원인이 되고 다발성 경화증 및 만성 피로 증후군과도 관련이 있다. HHV-7의 질병 관련성은 불명확하나, 몇 경우의 풍진에는 연관성이 있다. HHV-8은 카포시 육종, 체강 임파종, 및 다발성 골수종과 연관이 있다.
HSV로 인한 감염은 아사이클로비어, 뉴클레오시드 유사체로 치료된다. 아사이클로비어는 비교적 인간 숙주에 비-독성인데, 이는 포유류의 타겟 바이러스 단백질에 부작용을 나타내지 않기 때문이다. 그러나, 모든 헤르페스바이러스를 치료하는데 마찬가지의 낮은 독성이 나타나는 것은 아니다. HCMV은 간사이클로비어(Coen et al., 1992, Seminars in Virology: Antoviral therapies, Saunders Scientific Publications 3:3-12)로 치료가능하나 약제의 적용은 그 독성으로 인한 낮은 생체적용성과 약제에 내성이 있는 변종의 출현이 빠른 탓에 제한되었다.
다른 치료제도 시도되었다. 이들은 옥사지노퀴놀론(US2002/0103170), 피롤로퀴롤론(US2002/0055636) 및 방향족 구아닐히드라존(US2003/0203969)을 포함한다.
HIV
인체 면역결핍 바이러스 ("HIV")는 후천성 면역 결핍증("AIDS")의 원인으로, 이 질병은 면역 체계, 특히 CD4+T-세포를 파괴하여, 면역 체계가 약해졌을 때만 발생하는 감염, 및 AIDS-관련 합병증("ARC")에 걸리기 쉽게 된다. 합병증의 증상은 만성 임파종, 발열 및 체중 감소이다.
미국 식품의약청(FDA)은 다수의 HIV 감염 치료제를 승인하였다. 이들은 역전사 저해제(뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 유사체 포함)를 포함하며, 이들은 초기 단계에서 바이러스 복제를 저해한다. 이런 부류의 약제로는 AZT (지도부딘 또는 ZDV로도 알려짐), ddC (잘씨탈린), ddI (디데옥시노신), d4T (스타부딘), 3TC (라미부딘), 델바리딘 (리스크립터), 네비라핀 (비라뮨), 및 에프라비렌쯔 (서스티바)가 있다. 두 번째 부류의 약제는 프로테아제 저해제로서, 바이러스의 복제를 라이프 사이클의 후반에서 저해하는 것이다. 이 또한 AIDS 치료에 효과적인 것으로 알려져 있으며, 인비라제(사퀴나비어), 노비어(리토노비어), 크릭시반(인디나비어), 비라셉트(넬피나비어), 및 아게나제(암프레나비어) 등이 있다.
다수의 환자들에게서 복합치료가 바이러스를 감소시키고 내성이 빨리 생기는 것을 억제하는데 효과적인 것으로 알려져 있다. 복합치료가 널리 사용되는 미국에서, HIV- 관련 사망자수는 감소하고 있다(Palella et al., 1998, N. Engl. I J. Med. 338: 853).
그러나, 모든 환자가 반응을 나타내는 것은 아니어서 다수의 환자가 치료에 실패한다. 사실, 약 30-50%의 환자가 복합 치료에도 실패를 한다. 대부분의 경우 치료 실패는 빠른 바이러스 내성에 의해 일어난다. 바이러스 내성은 감염 중에 HIV-1의 전환과 바이러스의 빠른 돌연변이 속도로 생긴다. 이런 상황에서 불충분한 강도의 약제로 인한 불완전한 바이러스 억제는 내성만을 키워 치료를 어렵게 만들 뿐이다.
아릴나프탈렌 리그난 락톤
아릴나프탈렌 리그난 락톤은 식물에서 발견되는 천연 산물로 다양한 생물학적 활성, 예를 들어 포스포디에스테라제 저해, (Ukita et al. , 1999,. J. Med. Chem. 42:1293-1305) 류코트리엔 생합성 저해, (Therien et al., 1993, Bioorg. Med. Cheat. Lett. 3:2063-2066) 및 고지혈증 치료, (Iwasaki et al., 1995,. Chew. Phases. Bull. 43: 1701-1705) 항종양 (Ward et al., 1997, Nat. Prod. Rep. 14:43-74) 및 항바이러스 활성 (Cow et al., 2000, Can. J. Chem. 78: 553-561, Charlton et al., 1998, J. Nat. Prod. 61:1447-1451)을 나타낸다 . 헬리오크산틴 은 하늘바라기(Heliopsis scabra Dunal) (Compositae) (Burden et al., 1968, Tetrahedron, Lett. 1035.1039) 및 대만 대극(Taiwania cyptomerioides Hayata )(Taxodiaceae), (He et al., 1997, J. Nat. Prod. 60: 38-40)의 뿌리에서 분리한 아릴나프탈렌 리그안 락톤이고 그 합성은 분자 내 또는 분자 간 딜즈-알더 반응 (Holmes et al.,1971, J. Chew. Soc. (C) 2091 2094; Stevenson et al., 1989, J. Nat. Prod. 52:367-375; Charlton et al., 1996, J. Org Chew. 61.3452- 3457) 및 벤즈에뉼래이션(benzannulation) 반응 (Mizufune et al., 2001, Tetrahedron Lett. 42: 439)으로 행해진다. 미국 특허 미국 특허 제 6,306,899 호에는 헬리오크산틴 및 몇 유사체가 게시되어 있으며, 이들은 HBV의 RNA 레벨과 항원 발현을 감소시키고 세포 배양 모델에서 HBV 복제를 선택적으로 저해한다. 이 부류의 화합물은 독특한 항-HBV 특성을 나타낸다. 따라서, 헬리오크산틴의 유사체를 더 합성하여 구조-활성 관계를 연구하고 보다 선택적이고 강력한 항바이러스 제제를 개발하는 것은 흥미로운 일이다.
본 발명의 목적
본 발명의 목적은 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 헤르페스바이러스, 인체 면역결핍 바이러스의 감염과 관련 증상 및/또는 질병을 치료 및/또는 예방하는 화합물, 조성물(예, 약제학적 조성물)을 포함하는 약제 및 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 헤르페스바이러스 또는 인체 면역결핍 바이러스가 관련된 종양의 형성을 방지하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 3TC (L(-)SddC) 내성 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 식 I 의 화합물, 또는 그 아노머(anomers), 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 또는 그 동질이상체에 관한 것이다:
Figure 112006081119976-PCT00001
상기 식에서 R1 및 R2는 각각 C1 -C6 알킬, COO-Na+
-C0-R1, -(CH2)n아릴, -(CH2)nZ-(C1 -C6)알킬, -(CH2)nZ-(CH2)n아릴, 각 그룹은 하나 이상의 할로겐, OH, COOH, C1 -C3 알킬 또는 CN으로 치환될 수 있고, 또는 R1 및 R2는 각각 -(CH2)nNR3R4그룹, 또는 R1 및 R2는 함께 인접한 벤젠 고리와 함께 5- 또는 6- 원의 구조식 Ia의 헤테로 고리를 형성하고:
Figure 112006081119976-PCT00002
상기 식에서 Y는 O, N- R6a 그룹 또는 -N(R7)-N(R8)- 그룹;
X1 및 X2는 각각 CH2 또는 C=0 그룹;
R1은 OH, -(C1 -C6)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)nZ-(C1 -C6)알킬, -(CH2)nZ-(CH2)n아릴, 각 그룹은 하나 이상의 할로겐, OH, COOH, C1 -C3 알킬 또는 CN으로 치환될 수 있고, 또는 R1은 -(CH2)nNR5R6그룹;
R3 및 R4는 각각 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C0-R2 그룹, 여기에서 R2는 H, -(C1 -C6)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)jO-(C1 -C6)알킬 또는 -(CH2)jO-(CH2)n아릴;
R5 및 R6는 각각 H, -(C1 -C4)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)jO-(C1 -C6)알킬 또는 -(CH2)jO-(CH2)n아릴;
R6a는 H, 히드록실 그룹 또는 아릴옥시 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬, -OR9 또는 N-Rl0;
R7, R8 및 R6는 각각 H 또는 히드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬;
Rl0은 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C(=O)(C1 -C6)알킬;
Z는 O 또는 NH;
Rl3은 H, OH, -O(C1 -C4)알킬, (C1 -C4)알킬;
R15는 H, OH, -O(C1 -C4)알킬, (C1 -C4)알킬, F. C1, Br 또는 I;
Ra 및 Rb는 각각 (C1 -C6)알킬, 또는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고;
j는 1, 2,3,4 또는 5;
k는 1 또는 2; 이고
n은 0,1,2,3,4 또는 5이며,
Y 가 O인 경우 R15는 C1, Br 또는 I이고, Rl 및 R2가 COOH인 경우 R15는 C1 또는 I이다.
본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물 은 항생제로 사용하는 약제학적 조성물이고 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 다른 항바이러스제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 바이러스의 복제 조절 및/또는 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 특히, 그 바이러스들은 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 또는 헤르페스바이러스이다. 다른 예에서, 바이러스는 인체 면역결핍 바이러스이고, 특히 화합물은 하기의 식을 갖는다.
Figure 112006081119976-PCT00003
상기 식에서 R15는 H, OH, -O(C1 -C4)알킬, (C1 -C4)알킬, F. C1, Br 또는 I; 보다 바람직하게는 H, Br 또는 I이다.
본 발명은 또한 숙주 세포에 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것으로 구성되는 숙주세포에서의 바이러스의 복제를 조절하는 방법 및 포유 동물에 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것으로 구성되는 포유동물의 바이러스 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 B형 간염 또는 C형 간염 바이러스의 의한 2차 간암의 예방 또는 헤르페스바이러스 감염에 의한 2차 종양, 예를 들어 버키트 임파종, 비인강 악성종양, 호지킨병, 카포시 육종, 체강 임파종, 및 다발성 골수종의 예방 방법을 포함한다. 본 발명은 헤파드나바이러스, 플라비바이러스 및/또는 헤르페스바이러스 감염의 예방 또는 저해를 위한 항바이러스제로 작용하는 약제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1A-E는 본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 화학적 경로를 나타낸 것이다. .
도 1A는 화합물 la 및 1-8의 합성 경로를 나타낸 것이다. 6: R3=0, R4=Bn, R5 =CH2OBn; 7: R3=0, R4=H, R5 = CH3; 8: R3 = NH, R4=Bn, R5 =CH2OBn.
시약 및 조건: (a) HO(CH2)2OH, p-TsOH, 벤젠, 환류; (b) n-BuLi, 피페로날, THF, -78℃ 내지 실온; (c) 말레산 무수물, AcOH, AC2O, CH2Cl2, 140℃, 24시간; (d) NaBH4, THF, 0℃, l시간, 그리고 10% HC1; (e) MeOH중의 NaOH 수용액, 70℃, 1시간; (f) BnBr, KOH, 140℃, 3시간; (g) MeOH 중의 NaOH : H20(4:1), 70℃ 12시간; (h) HO(CH2)3OBn (6) 또는 H2N(CH2)3OBn (8), DCC, DMAP (6) 또는 1-HOBt (8) CH2C2, 0℃ 내지 실온, 4- 18시간; (i) Pd/C, THF, H2, 실온, 14시간.
도 1B는 화합물 la 및 lb 그리고 9- 21의 합성 경로를 나타낸 것이다. la: R6, R7 = -CH2 - ; lb: R6 = R7 = CH3; 9: R6, R7 = -CH2 -, R8 = H; 10: R6, R7 = -CH2 -, R8 = (CH2)3 OBn; 11: R6, R7 = -CH3, R8 = H; 12: R6, R7 = -CH2 -, Rll = NH2; 13: R6, R7 = -CH2 -, R11 = NHCH3; 14: R6, R7 = -CH2 -, Rll = N(CH3)2; 15: R6 = R7 = -CH3, R11 = NH2; 16: R6, R7 = CH2 -, R8 = H, R9 = CH2, R10 = CO; 17: R6, R7 = -CH2 -, R8 = CH3, R9 = CH2, R10 = CO; 18: R6, R7 = - CH2 -, R8 = H, R9 = CO, R10 = CH2; 19: R6, R7= -CH2 -, R8 = CH3, R9 = CO, R10 = CH2; 20: R6, R7 = -CH2 -, R8= (CH2)30H, R9 = CO, R10 = CH2 ; 21: R6,R7=- CH3, R8 = H, R9 = CO, R10 = CH2.
시약 및 조건: (a) HO(CH2)2 0H, p-TsOH, 벤젠, 환류; (b) n- BuLi, 피페로날 (9 및 12) 또는 3, 4- 디메톡시벤즈알데히드(11 및 15), THF, - 78℃ 내지 실온; (c) 말레이미드, AcOH, Ac2O, CH2C12, 140℃, 24시간; (d) HO(CH2)3OBn, PPh3, DEAD, THF, O℃ 내지 실온, 30시간; (e) DMSO 중의 KOH, MeI, 실온, 24시간; (f) AcOH 중의 Zn, 100℃, 48시간(9로부터 16 및 18; 10으로부터 20; 11로부터 22); (g) DMSO 중의 KOH, MeI, 실온, l시간; (h) Pd/C, THF, H2, 실온, 20시간.
도 1C는 화합물 24-28의 합성 경로를 나타낸 것이다. 26: R9 = CO, R10 = CH2 27: R9 = CH2, R10 = CO.
시약 및 조건: (a) NH2OH·HCl, N(Et)3, EtOH, 환류, 12시간; (b) NH2NH2 H20, AcOH, 환류, 24시간; (c) AcOH 중의 Zn, 100℃, 5시간; (d) H2N(CH2)3OH, 톨루엔, 환류, 3시간.
도1D는 화합물 1, 9, 30-36의 합성 경로를 나타낸 것이다. 30: Rll= 0Me, Rl2 = OMe; 31: Rll = 0H, Rl2 = 0Me; 32: Rll = 0H, Rl2 = 0H; 33: Rll = 0Et, Rl2 = 0Et, Rl3= OH; 35: Rll = 0Et, Rl2 = 0Et, Rl3= 0Me
시약 및 조건: (a) 말레인산 무수물 AcOH, Ac2O, CH2C12, 140℃, 24시간; (b) TMSCHN2, MeOH; THF (1:2), 실온, 12시간; (c) MeOH 중의 KOH, 환류, 2-24시간; (d) DEADC, AcOH, CH2C12, 140℃, 24시간; (e) LAH, THF, 0℃ 내지 실온, 2시간; (f) 말레이미드, AcOH, Ac2O, CH2C12, 140℃, 24시간; (g) NH4OH, THF, 40℃, 72시간.
도 1E는 화합물 37-46의 합성 경로를 나타낸 것이다. 2: R10 = CH2, Rl4 =0; 18: R10 = CH2, Rl4 = NH; 28: R10 = CO, Rl4 = NHNH; 37: R10 = CH2, Rl4 = O, R15 = Cl; 38: R10 = CH2, Rl4 = 0, R15 = Br; 39: R10 = CH2, Rl4 = O, R15 = I; 40: R10 = CH2, Rl4 = NH, R15 = Br; 41: R10 = CO, Rl4 = NHNH, R15 = Cl; 42: R10 = CO, Rl4 = NHNH, R15 = Br; 43: R10 = CO, Rl4 = NHNH, R15 = I; 44: R15 = Cl; 45: R15 = Br ; 46: R15 = I
시약 및 조건: (a) N- 클로로숙신이미드 (37 및 41) 또는 N- 브로모숙신이미드 (38 및 42) 또는 N-이오도숙신이미드 (39 및 43), CH3CN 또는THF, 진한 H2SO4 (촉매), 실온 또는 환류, 20-48시간(18로부터 37 -39, 28로부터 41-43); (b)MeOH 중의 NaOH 수용액, 70℃, 1-3 시간(37-39)
도 2 헬리오크산틴 (A) 및 22 (B)에 의한 HBV 복제 저해를 보여준다. 다른 농도의 헬리오크산틴 및 22로 처리한 6일 후 HepG.2.2.15 세포로부터 세포내 DNA를 분리하여 서던 블랏 혼성화 분석(Southern blot hybridization analysis)을 하였다. 복제된 HBV DNA를 검출하여 도면에 나타내었다. 모든 농도에서 두 번씩 하고 각 농도에서의 평균값을 그래프에 도시하였다. 농도계(Molecular Dynamics Densitometer)를 사용하여 정량화하고 밴드의 강도로 표준화하였다.
도 3은 헬리오크산틴 및 22가 라미부딘 내성 HBV에 항-HBV 활성을 갖는 것을 보여준다. W10 (A) 및 DM2 (B) 세포를 이들 두 시약과 라미부딘으로 6일간 처리하였다. 배지를 수집하여 가공하고 실시간 PCR을 실시하였다. p-액틴 레벨 특정에 의해 모든 값을 표준화하였다. 에러 바는 표준레벨을 나타낸다.
도 4는 헬리오크산틴 (A) 및 22 (B)에 의해 감소하는 HBV 3.5kb, 2.4/2. lkb 전사 유전정보(transcripts)를 나타낸다. 도면에는 다양한 농도의 헬리오크산틴 및 22로 처리된 HepG2.2.15 세포에서 전체 세포 RNA의 서던 블랏 혼성화를 나타낸다. 모든 농도에서 두 번씩 하였다. (B)에서 마지막 두 래인은 라미부딘 대조군이다.
도 5는 쥐의 항-HBV 핵 항체를 사용하고, 헬리오크산틴 (A) 및 22 (B)로 처리된 HepG2.2.215 세포의 웨스턴 블랏 분석을 통해, HepG2.2.15 세포에서 헬리오크산틴 (A) 및 22 (B) 처리에 의해 HBV 핵 단백질 발현이 감소되는 것을 보여준다.
도 6은 헬리오크산틴 및 22의 구조를 나타낸 도면이다.
정의
본 발명의 명세서 전체를 통해 하기의 정의가 사용된다.
여기에 사용된 용어는 특정 구현예를 위해 사용되며, 본 발명을 한정하는 것이 아니므로 본 발명의 범위는 오직 특허청구범위에 의해서만 한정된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 각 중간 값은 다른 명확한 언급이 없는 한 하한과 상한 사이의 중간 값은 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 또 이들 범위의 상한과 하한 또한 특별히 제외한다는 언급이 없는 한 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
특별한 언급이 없는 한, 여기에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 당 업계에서 사용되는 것과 동일한 의미를 나타낸다. 본 발명의 실시 또는 시험을 위한 유사하거나 대등한 방법과 물질이 또한 사용될 수 있으나, 바람직한 방법과 물질에 대해 게시한다.
첨부되는 특허청구범위에서 "하나"라고 명시하지 않는 " 및" 및 "그" 등은 특별한 언급이 없는 한 복수를 지칭하는 것이다.
용어 "화합물" 은 특정 화학적 화합물을 의미한다. 이 용어는 일반적으로 단일 화합물을 의미하나, 어떤 경우에는 입체 이성질체 및/또는 광학 이성질체(라세믹 혼합물 포함)를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체(예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예를 들어, R 및 S 거울상 이성질체), 및 라세믹, 부분입체이성질체(diastereomeric) 및 그러한 이성질체의 혼합물, 및 본 발명의 동질이상체를 포함할 수 있다.
"분리" 는 자연 상태로부터 사람의 손에 의해 원래 환경으로부터 제거된 물 질을 의미한다. "분리" 화합물은 다른 화합물을 실질적으로 포함하지 않고, 예를 들어, 순도 90% 이상, 바람직하게는 순도 95% 이상, 보다 바람직하게는 순도 97-98%, 특히 바람직하게는 순도 99+%의 목적 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 순수한 본 발명의 화합물은, 자연상태, 예를 들어 생물에 의한 생합성의 대사 산물과는 구별된다. 순수한 화합물은 식물이나 다른 기관으로부터 분리된 천연 산물을 포함하며 바이러스 처치를 위한 활성 화합물을 전달하는데 사용된다.
용어 '약제학적으로 수용가능한 염"은 환자의 소화기관 내의 소화액에서 생체 활성과 용해를 촉진할 수 있는 본 발명 화합물의 용해도를 증가시키는 염 형태이다.
약제학적으로 수용가능한 염은 약제학적으로 수용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도된다. 적절한 염은 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 토금속으로부터 유도된 것 및 암모늄염, 기타 약제학에서 알려진 다른 산으로부터 유도된 것을 포함한다. 나트륨염과 칼륨염이 카르복실산의 중화 염으로 특히 바람직하다.
용어 "약제학적으로 수용가능한 유도체"는 약제학적으로 수용가능한 프로드럭 형태(에스테르 또는 다른 프로드럭 그룹)로, 환자에게 투여시, 직간접으로 본 발명의 화합물을 제공하거나 본 발명의 화합물의 활성 대사 산물을 제공하는 것이다.
용어 "화합물" 은 특정 화학적 화합물을 의미한다. 이 용어는 일반적으로 단일 화합물을 의미하나, 어떤 경우에는 입체 이성질체 및/또는 광학 이성질체(라세 믹 혼합물 포함)를 포함할 수 있다.
용어 "아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 일가의 방향족 라디칼로 하나의 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 여러 축합 고리(예를 들어, 나프틸)이다.
용어 "조절"은 바이러스 복제와 같은 생물학적 사건의 양이나 속도에 개입하는 것을 의미한다.
용어 "C1 -6 알킬" 은 직쇄 또는 측쇄의, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소를 의미한다. C1 -6 알킬 그룹은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n- 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 2 메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 이소-헥실, 4-메틸펜틸, 네오펜틸, 2,2 디메틸프로필 등을 포함한다.
명세서 전체에서 "아실"은 뉴클레오시드 유사체의 5' 위치(즉, 디옥솔라닐 단위에서 유리 히드록실 위치)의 그룹을 나타내고, C1 내지 C20 직쇄, 측쇄, 방향족 또는 고리형 알킬(예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실) 사슬을 포함한다. 본 발명의 화합물의 다양한 위치 상의 아실 그룹은, 일반적으로 히드록실 그룹과 결합하여 에스테르를 생성하고, 투여 후, 분해되어 유리 히드록실 그룹을 만든다. 본 발명의 아실 그룹 구조식 R-(C=O)-로 나타낼 수 있다. 여기에서 R은 C1 내지 C20 직쇄, 측쇄, 방향족 또는 고리형 알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 예를 들어 페녹시메틸, 아릴, 알콕시, 등이다. 바람직한 아실 그룹은 R이 C1 내지 C7인 것이다. 본 발명의 아실 그룹은 또한, 예를 들어, 벤조산 및 관련 산, 3- 클로로벤조산, 숙신산, 카프르산 및 카프로산, 라우르산, 미스트릴, 팔미트산, 스테아르산 및 올레인산, 메실레이트 그룹을 포함한 다른 다양한 것들을 포함한다. 당업자는 본 발명의 뉴클레오시드의 프로드럭 또는 목적 화합물을 합성하는데 유용한 아실 그룹을 알 수 있다.
본 발명은 하기 식 I 의 화합물, 또는 그 아노머(anomers), 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 또는 그 동질이상체에 관한 것이다:
Figure 112006081119976-PCT00004
상기 식에서 R1 및 R2는 각각 C1 -C6 알킬, COO-Na+
-C0-R1, -(CH2)n아릴, -(CH2)nZ-(C1 -C6)알킬, -(CH2)nZ-(CH2)n아릴, 각 그룹은 하나 이상의 할로겐, OH, COOH, C1 -C3 알킬 또는 CN으로 치환될 수 있고, 또는 R1 및 R2는 각각 -(CH2)nNR3R4그룹, 또는 R1 및 R2는 함께 인접한 벤젠 고리와 함께 5- 또는 6- 원 의 구조식 Ia의 헤테로 고리를 형성하고:
Figure 112006081119976-PCT00005
상기 식에서 Y는 O, N- R6a 그룹 또는 -N(R7)-N(R8)- 그룹;
X1 및 X2는 각각 CH2 또는 C=0 그룹;
R1은 OH, -(C1 -C6)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)nZ-(C1 -C6)알킬, -(CH2)nZ-(CH2)n아릴, 각 그룹은 하나 이상의 할로겐, OH, COOH, C1 -C3 알킬 또는 CN으로 치환될 수 있고, 또는 R1은 -(CH2)nNR5R6그룹,
R3 및 R4는 각각 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C0-R2 그룹, 여기에서 R2는 H, -(C1 -C6)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)jO-(C1 -C6)알킬 또는 -(CH2)jO-(CH2)n아릴;
R5 및 R6는 각각 H, -(C1 -C4)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)jO-(C1 -C6)알킬 또는 -(CH2)jO-(CH2)n아릴;
R6a는 H, 히드록실 그룹 또는 아릴옥시 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬, -OR9 또는 N-Rl0;
R7, R8 및 R6는 각각 H 또는 히드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬;
Rl0은 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C(=O)(C1 -C6)알킬;
Z는 O 또는 NH;
Rl3은 H, OH, -O(C1 -C4)알킬, (C1 -C4)알킬;
R15는 H, OH, -O(C1 -C4)알킬, (C1 -C4)알킬, F. C1, Br 또는 I;
Ra 및 Rb는 각각 (C1 -C6)알킬, 또는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고;
j는 1, 2,3,4 또는 5,
k는 1 또는 2; 이고
n은 0,1,2,3,4 또는 5이며,
Y 가 O인 경우 R15는 C1, Br 또는 I이고, Rl 및 R2가 COOH인 경우 R15는 C1 또는 I이다.
특정 예에서, R1 및 R2는 각각 C1 -C6 알킬, -C0-R1, R1은 OH, -(C1 -C6)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)nZ-(C1-C6)알킬, -(CH2)nZ-(CH2)n아릴, 각 그룹은 하나 이상의 할로겐, OH, COOH, C1 -C3 알킬 또는 CN으로 치환될 수 있고, Z는 O 또는 NH; Ra 및 Rb 는 각각 (C1 -C6)알킬, 또는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고; j는 1, 2,3,4 또는 5; k는 1 또는 2; 이고 n은 0,1,2,3,4 또는 5이며; Rl3 및 R15는 H이다.
다른 예에서, R1 및 R2는 각각 C0-R1, R1은 -(CH2)nNR3R4그룹, R3 및 R4는 각각 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C0-R2 그룹, 여기에서 R2는 H, -(C1 -C6)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)jO-(C1-C6)알킬 또는 -(CH2)jO-(CH2)n아릴; Ra 및 Rb는 각각 (C1 -C6)알킬; n은 0,1,2,3,4 또는 5이며, Rl3 및 R15는 H이다.
또 다른 예에서, R1 및 R2는 각각 C0-R1, R1은 OH, NH2, -(CH2)nZ-(C1 -C6)알킬, 여기에서 Z는 O이고 n은 0,1,2,3,4 또는 5; Ra 및 Rb는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고, 여기에서 k는 1 또는 2; Rl3 및 R15는 H이다.
또 다른 예에서, R1 및 R2는 함께 인접한 벤젠 고리와 함께 5- 또는 6- 원의 구조식 Ia의 헤테로 고리를 형성하고:
Figure 112006081119976-PCT00006
상기 식에서 Y는 O, N- R6a 그룹 또는 -N(R7)-N(R8)- 그룹; X1 및 X2는 각각 CH2 또는 C=0 그룹; R6a는 H, 히드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬, -OR9 또는 N-Rl0; R7, R8 및 R6는 각각 H 또는 히드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬; Rl0은 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C(=O)(C1 -C6)알킬; Rl3 및 R15는 H; Ra 및 Rb는 각각 -(C1-C6)알킬 또는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고; k는 1 또는 2이다.
다른 예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식을 갖는다:
Figure 112006081119976-PCT00007
보다 특정 예에서, 본 발명의 화합물은 하기에서 선택된다:
9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-벤질옥시메틸-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-카르복실산 벤질 에스테르; 9-벤조[1, 3]디옥솔-5-일-8-벤질옥시메틸-나프토[1,2-d][1,3] 디옥 솔-7-카르복실산 3-벤질옥시-프로필 에스테르; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-메틸-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-카르복실산 3- 히드록시-프로필 에스테르; 9-벤조[1,3]디옥솔-5- 일-8-벤질옥시메틸 나프토[l, 2-d] [1,3]디옥솔-7- 카르복실산 (3-벤질옥시-프로필)-아미드; 10-벤조[l,3]디옥솔-5-일-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-카르바모일-나프토[1,2-d] [1, 3]디옥솔-8-카르복실산; 10-벤조[l,3]디옥솔-5-일-8- (3 -벤질옥시-프로필)-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온; 10-(3,4-디메톡시-페닐)-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온; 7- 카르바모일-9-(3,4- 디메톡시-페닐)-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-8-카르복실산; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-메틸카르바모일-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-8-카르복실산; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-디메틸카르바모일-나프토[1,2-d] [1, 3]디옥솔-8-카르복실산; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7,8-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-9-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일- 8-메틸-7,8- 디히드로-1,3-디옥사-8-아자 디시클로펜타[a,g]나프탈렌-9-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-메틸-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; 10-벤조[1,3] 디옥솔-5-일-8-(3-벤질옥시-프로필)-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; 10-벤조[1,3] 디옥솔-5-일-8-(3-히드록시-프로필)-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자 디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; 10-(3,4- 디메톡시-페닐)-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-메톡시- 1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-9-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-히드록시-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온; N-(10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7,9-디옥소-7,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g] 나프탈렌-8-일)-아세트아미드; N-(10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-옥소-7,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-8-일)-아세트아미드; N-(10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-9-옥소-7,9 디히드로-1,3- 디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-8-일)-아세트아미드; 11-벤조[1,3]디옥솔 5-일-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8,9-디아자-시클로펜타[a]안트라센-7,10-디온; 10-벤조[l,3]디옥솔-5-일-8-(3-히드록시-프로필)-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7,8-디카르복실산 디메틸 에스테르; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-히드록시-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7,8 디카르복실산 디에틸 에스테르; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메톡시-나프토[1,2-d][1,3] 디옥솔-7,8-디카르복실산 디에틸 에스테르; 9-벤조[l,3]디옥솔-5-일-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7,8-디카르복실산 디아미드; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-클로로-9H-푸로[3',4':6, 7]나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-브로모-9H-푸로[3',4':6,7]나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-이오도-9H -푸로[3',4':6,7]나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-브로모-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; 11-벤조[1,3] 디옥솔-5-일-5-클로로-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8,9-디아자-시클로펜타[a]안트라센-7,10-디온; 11-벤조[l,3]디옥솔-5-일-5-브로모-8,9-디히드로-1,3-디 옥사-8,9-디아자-시클로펜타[a]안트라센-7,10-디온; 11-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-이오도-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8,9-디아자-시클로펜타[a]안트라센-7,10-디온; 및 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-클로로-8-히드록시메틸-나프토[1,2-d][l,3]디옥솔-7-카르복실산 모노소듐 염.
보다 특정 예에서, 본 발명의 화합물은 하기에서 선택된다:
10-(3,4-디메톡시-페닐)-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8- 아자- 디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; N-(10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-옥소-7,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[ a,g]나프탈렌-8-일)-아세트아미드; 및 N-(10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-9-옥소-7,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-8-일)-아세트아미드.
합성
다양한 본 발명의 조성물의 화학적 합성에서, 당업자는 과도한 실험 없이 본 발명을 실시할 수 있다. 특히, 당업자는 본 발명의 게시와 방향족 화학의 원리에 따라 나프탈렌 그룹 또는 벤젠 고리의 필요한 위치에 특정 치환기를 도입할 수 있다. 이러한 단계는 당 기술분야에서 공지되어 있다. 또한 히드록실 그룹 또는 아미노그룹과 같은 치환기를 보호하는 단계와 탈보호하는 단계를 합성단계에서 상황에 따라 적절하게 적용할 수 있다. 다수의 보호 그룹이 본 발명에 사용될 수 있다. 히드록실 그룹에 하나 이상의 아실 그룹을 도입하는 경우, 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 다른 프로드럭 형태도 당 업계에서 공 지된 방법에 의해 합성할 수 있다.
일반적으로, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 도 1A, 1B, 1C 및 ID에 따라 합성되며, 당업자는 적절하게 변형을 할 수도 있다. 본 발명의 식 I 및 II의 화합물은 도 lA-lD의 경로를 따라 합성할 수 있고, 당업자는 적절하게 유사한 경로로 변형을 할 수도 있다. 식 III 및 IV의 화합물은 도 1B의 경로를 따라 합성할 수 있고, 당업자는 적절하게 유사한 경로로 변형을 할 수도 있다. 식 V의 화합물은 도 1C의 경로를 따라 합성할 수 있고, 당업자는 적절하게 유사한 경로로 변형을 할 수도 있다.
특정 예에서, 본 발명의 화합물은 하기 식을 갖는다:
Figure 112006081119976-PCT00008
상기 식에서 R1 및 R2는 함께 인접한 벤젠 고리와 함께 5- 또는 6- 원의 구조식 Ia의 헤테로 고리를 형성하고:
Figure 112006081119976-PCT00009
상기 식에서 Y는 N- R6a 그룹;
X1 및 X2는 각각 CH2 또는 C=0 그룹;
R6a는 H, 히드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬, -OR9 또는 N-Rl0;
Rl0은 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C(=O)(C1 -C6)알킬;
Rl3 및 R15는 H;
Ra 및 Rb는 각각 -(C1 -C6)알킬 또는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고; k는 1 또는 2이다.
화합물 II는 하기 식 III의 화합물을 환원제(O℃에서 소듐 보로하이드라이드)와 반응시켜 얻는다.
Figure 112006081119976-PCT00010
상기 식에서 Y는 N- R6a 그룹;
R6a는 H, 히드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬, -OR9 또는 N-Rl0;
Rl0은 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C(=O)(C1 -C6)알킬;
Rl3 및 R15는 H;
Ra 및 Rb는 각각 -(C1 -C6)알킬 또는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고; k는 1 또는 2이다.
식 II의 화합물은 공지기술, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피, 침전, 재결정 또는 증류 또는 유도체가 오일인 경우 진공 증류 등을 통해 분리할 수 있다.
특정 예에서, Ra 및 Rb는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고 Y는 NHAc이다. 이 화합물은 화합물(IV)를 아세트산 중에서 히드라진 하이드래이트와 환류 조건에서 24 시간 반응시켜 얻는다.
Figure 112006081119976-PCT00011
다른 예에서, Y는 N-R6a 그룹; R6a는 H, 히드록실 그룹 또는 아릴옥시 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬, Ra 및 Rb는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고; k는 1이다.
다른 예에서, 본 발명의 화합물은 하기의 식을 갖는다:
Figure 112006081119976-PCT00012
상기 식에서 R15는 H, Br 또는 I이다. 이 화합물은 도 1 C의 반응 경로에 의해 화합물(IV)를 아세트산 중에서 히드라진 하이드래이트와 환류 조건에서 24 시간 반응시켜 얻는다. 다음으로 생성된 화합물을 아세트산 중에서 아연으로 처리하여 재배열되고 탈아세틸화된 식 V의 화합물을 얻는다. R15가 할로겐화(예를 들어, Br 또는 I)하려면, 반응경로 IE를 따라 THF 또는 아세토니트릴 중에서 N-할로숙신이미드와 산 촉매를 사용하여 재배열되고 탈아세틸화된 식 V의 화합물로부터 24-48시간 동안 환류시켜 그 화합물을 제조한다.
조성물 및 용도
본 발명의 화합물은 동물, 특히 인간의 헤파드나바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), 플라비바이러스, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트나일 바이러스, 헤르페스바이러스, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인체 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HlV-1 또는 HIV-2) 및 이들의 조합에 의한 바이러스 감염을 치료하는 데 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 3TC-내성 바이러스 감염(예를 들어, 3TC 내성 HBV)을 치료 또는 예방하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 실질적인 치료 방법이 적은 다수의 질병에 대한 치료제로 장점을 나타낸다. The 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 게시된 뉴클레오시드 유사체를 유효량 바이러스에 노출시키는 것으로 구성되는 헤파드나바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), 플라비바이러스, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트나일 바이러스, 헤르페스바이러스, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인체 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HlV-1 또는 HIV-2) 및 이들의 조합에 의한 바이러스의 복제를 조절하는 방법을 제공한다. 이 방법은 비교시험, 예를 들어 관련 항-바이러스 화합물의 활성 및 본 발명의 화합물에 대한 환자의 바이러스 감염의 감응을 측정하기 위한 분석에 사용할 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 동물 또는 인간 환자에게 바이러스의 복제 또는 성장을 저지하기에 유효한 양을 투여하는 것으로 구성되는 헤파드 나바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), 플라비바이러스, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트나일 바이러스, 헤르페스바이러스, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인체 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HlV-1 또는 HIV-2) 및 이들의 조합에 의한 바이러스를 치료 또는 예방(감염의 감소) 방법을 포함한다. 본 발명의 바람직한 방법에서, 본 발명의 조성물은 헤파드나바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), 플라비바이러스, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트나일 바이러스, 헤르페스바이러스, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인체 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HlV-1 또는 HIV-2)에 의한 감염 또는 관련 증상 및 합병증, 특히 HBV 또는 HCV에 감염된 환자의 간암의 발병을 예방 또는 지연시킨다.
신규의 화학적 화합물을 포함하는 조성물, 특히 약제학적 조성물은 헤파드나바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), 플라비바이러스, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트나일 바이러스, 헤르페스바이러스, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인체 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HlV-1 또는 HIV-2)를 치료하기에 유효한 양의 하나 이상의 상기 화합물과, 임의로 약제학적으로 수용가능한 첨가제, 담체 또는 부형제를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 약제학적 투여 형태로, 헤파드나바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), 플라비바이러스, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트나일 바이러스, 헤르페스바이러스, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인체 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HlV-1 또는 HIV-2)의 복제 또는 성장을 저해하기 위한 예방약으로 사용될 수 있다. 이들은 특히 항-바이러스 제제로 적당하다. 몇 약제학적 투여 형태, 프로드럭 형태, 예를 들어, 아실화된 화합물은 용해도, 흡수성 도는 생체 활성 면에서 바람직하다.
이론에 구애되는 것은 아니나, 본 발명의 화합물은 바이러스 RNA를 감소시키고, 이로 인해 바이러스 RNA와 바이러스 유전자의 발현이 감소되고, 항원 발현과 바이러스 복제가 감소되는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물이 헤파드나바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), 플라비바이러스, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트나일 바이러스, 헤르페스바이러스, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인체 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HlV-1 또는 HIV-2)에 특별한 활성을 나타내는 것은 예측 불가능한 것이었다.
바이러스 DNA의 합성만을 저해하는 다른 뉴클레오티드 유사체에 비해, 본 발 명의 화합물은 3.5 kb 프리게노믹 RNA의 역전사와 바이러스 DNA 발현 세포에서 바이러스 유전자 발현을 통해 바이러스를 복제하는 초기 단계에 바이러스를 저해한다. 본 발명의 화합물이 세포에서 선택적으로 RNA를 감소시키므로; 바이러스 유전자 발현 및 복제도 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 약제학적 투여 형태로 사용된다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 약제학적으로 수용가능한 담체와 혼합된다. 일반적으로 약제학적 조성물은 경구 투여가 바람직하나, 다른 제형, 예를 들어 정맥, 근육, 피하, 구강, 경피, 좌약 또는 다른 경로로 투여될 수도 있다.
정맥 및 근육 주사 제형은 바람직하게는 멸균 식염수로 투여된다. 물론, 당업자는 본 발명의 명세서에 게시된 범위 내에서 제형을 변형하여, 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 활성을 낮추게 하지 않는, 특정 투여 경로에 적합한 다양한 제형을 제조할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 약간의 변형(예를 들어 염, 에스테르화)에 의해 물이나 다른 용매에 잘 녹게 할 수 있고, 이러한 기술은 당업계에 공지되어 있다. 특정 화합물에 대해 환자에게 가장 효율적인 그 화합물의 제형을 제조하는 것은 일반적인 기술이다.
몇몇 약제학적 제형, 화합물의 프로드럭 형태, 특히 본 발명의 화합물의 아실화된(아실화된 혹은 다른) 및 에테르 유도체 및 여러 가지 약제학적으로 수용가능한 염 형태가 바람직하다. 당업자는 활성 화합물을 숙주 기관 또는 환자의 타겟 위치로 이송하기 용이하도록 본 발명의 화합물을 프로드럭 형태로 쉽게 바꿀 수 있다. 활성 화합물을 숙주 기관 또는 환자의 타겟 위치로 이송하기 용이하도록 본 발 명의 화합물을 프로드럭 형태로 바꾸는데 필요한 파라미터를 정하는 것도 일반적인 기술이다.
본 발명의 제형에 포함되는 활성 화합물의 양은 헤파드나바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), 플라비바이러스, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트나일 바이러스, 헤르페스바이러스, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인체 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HlV-1 또는 HIV-2)의 감염 또는 감염에 의한 증상을 치료하는데 유효한 양이다. 일반적으로, 치료에 유효한 본 발명의 화합물의 양은 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 이상, 보다 바람직하게는, 1 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 사용되는 화합물 , 치료해야할 감염이나 증상 및 투여 경로에 따라 조절할 수 있다. HBV 또는 HCV 감염인 경우, 활성 화합물은 바람직하게는 0.5 mg/kg 내지 25 mg/kg으로 투여된다. 이 용량 범위는 활성 화합물의 유효한 혈액 레벨 농도를 생성하는데, 0.05 내지 100 마이크로그램/cc이다. 본 발명의 목적을 위해, 예방에 유효한 본 발명의 조성물의 농도 범위는 치료에 유효한 농도 범위와 동일하다.
약제 조성물에서 활성 화합물의 농도는 약의 흡수, 분배, 불활성화, 및 소화 속도 및 당업계에서 알려진 다른 요인들에 따라 달라진다. 또한 용량 범위는 증상의 경중에 따라서도 달라진다. 특정 대상에 따른 특정 용량은 시간을 두고 개개인의 필요와 전문적인 판단에 따라 조절되어야 하고, 상기 농도 범위는 에시일 뿐 ㅂ반드시 여기에 한정되는 것은 아니다.
활성 성분은 한번에 투여되거나 일정간격으로 여러 번에 걸쳐 나누어서 투여될 수 있다.
활성 화합물 또는 그 약제학적으로 수용가능한 염은 그 작용을 방해하지 않는 다른 활성 물질, 또는 필요한 작용을 보충하는 다른 물질, 예를 들어 다른 항바이러스제, 또는 필요한 목적이나 치료에 따라, 항생제, 항진균제, 소염제 등과 함께 사용될 수 있다.
활성 화합물의 투여는 연속적인 정맥주사에서부터 하루 몇 번의 경구 투여까지, 그리고 경구, 구강, 비강, 정맥, 근육, 비경구, 피하, 경피 (침투 증강제를 포함할 수 있음), 및 좌약 투여를 포함할 수 있다. 장용제피 경구용 정제를 사용하여 경구 투여시 화합물의 생체 활성을 향상시킬 수 있다. 가장 효과적인 투여 형태는 특정 제제 및 환자의 질병의 정도에 따라 달라진다. 경구 투여가 특히 바람직한데, 그 이유는 투여가 용이하고 환자의 요구에 부응하기가 쉽기 때문이다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 치료에 유효한 양의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 바람직하게는 약제학적으로 수용가능한 담체와 일반적인 약제학적 혼합 기술을 이용해 제형을 만든다. 담체는 투여 제형에 따라 다양한데, 예를 들어, 경구 인지 비경구인지에 따라 달라진다. 경구용 약제학적 조성물의 제조를 위해, 일반적인 약제학적 매질이 사용된다. 따라서, 경구용 제제를 위한 액체, 예를 들어 현탁액, 일렉시르 및 용액의 제조를 위해, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 보존제, 색소 등의 적당한 담체 및 첨가제가 사용된다. 본말, 정제, 캡슐과 같은 고체 제형 또는 좌약과 같은 고체 제형을 위해 적합한 담체 및 첨가제가 사용되는데, 예를 들어 전분, 덱스트로즈, 만니톨, 락토즈와 같은 당 담체, 및 관련 담체, 희석제, 입자화제, 윤활제, 결합제 등이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 정제 또는 캡슐은 장용제피 또는 서방형 제제로 만들 수 있다. 이들 제형은 환자에서 화합물의 생체활성을 현저하게 향상시킬 수 있다.
비경구용 제형을 위해, 담체는 멸균수 또는 식염수 및 다른 분산 보조제 등을 포함할 수 있다. 물론, 멸균수가 사용되고 멸균 상태가 유지되는 경우, 조성물 및 담체도 멸균되어져야 한다. 주사가능한 현탁액이 제조되는 경우, 적당한 액체 담체 현탁 보조제 등이 사용될 수 있다.
리포좀 현탁액(송아지 항원에 타겟된 리포좀 포함)도 공지 방법으로 약제학적으로 수용가능한 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 이것은 유리 뉴클레오시드, 아실 뉴클레오시드 또는 본 발명의 뉴클레오시드 화합물의 포스패이트 에스테르 프로드럭 형태를 전달하는데 적당하다.
바람직하게는, 바이러스 감염의 방지 또는 지연을 위해 본 발명의 조성물은 250 마이크로그램 내지 500 mg으로 하루 한 번 내지 네 번 투여된다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 경구 투여되나 비경구적으로, 비강으로 또는 좌약 형태로 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 숙주세포에서의 독성이 낮아서, 헤파드나바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), 플라비바이러스, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트나일 바이러스, 헤르페스바이러스, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이 러스 2, 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인체 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HlV-1 또는 HIV-2)의 복제, 감염 및/또는 성장을 예방하거나 2차 감염을 감소시키는 데 유리하다. 이 방법은 특히 HBV (예를 들어, 간암) 또는 HCV (예를 들어, 간암) , 엡스타인 바 바이러스 (예를 들어, 버키트 임파종) 및 HHV-8 감염(예를 들어, 육종 또는 임파종)에 감염된 환자의 종양을 방지하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 헤파드나바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), 플라비바이러스, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트나일 바이러스, 헤르페스바이러스, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인체 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HlV-1 또는 HIV-2) 감염 또는 관련 질병, 예를 들어 버키트 임파종이 환자에게서 발생하는 것을 방지 감소 또는 지연시키는데 사용된다. 이 방법은 헤파드나바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), 플라비바이러스, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트나일 바이러스, 헤르페스바이러스, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인체 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HlV-1 또는 HIV-2) 감염 또는 관련 증상 또는 질병, 예를 들어 버키트 임파종이 환자에게서 발생할 위험이 있는 환자 또는 그 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물을 바이러스 감염이 나타나는 것을 경감, 방지 또는 지연시키기에 유효한 양으로 투여하는 것으로 구성된다. 본 발명에 따른 예방에서, 사용되는 항바이러스 화합물은 환자에게 저-독성 바람직하게는 무-독성이어야 한다. 본 발명의 화합물 이 특히 바람직한 것은 바이러스에 대해 최대의 효과를 가지면서 환자에게는 최소한의 독성을 나타낸다는 것이다. 본 발명의 화합물은 바이러스 감염의 방지 또는 지연을 위해 250 마이크로그램 내지 500 mg으로 하루 한 번 내지 네 번 투여되는데, 치료용으로 사용하는 경우에도 동일한 용량으로 투여된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 본 발명의 화합물을 포함하는 다른 제제와 함께 투여된다. 대사나 분해대사를 감소시킴으로써 제제의 생물학적 활성을 증강시키는 몇몇 본 발명의 화합물은 이러한 효과를 위해 함께 투여될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물 또는 헤파드나바이러스, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), 플라비바이러스, 예를 들어 C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염 및 웨스트나일 바이러스, 헤르페스바이러스, 예를 들어 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인체 면역결핍 바이러스 (예를 들어, HlV-1 또는 HIV-2) 치료에 효과적인 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다. 그러한 화합물 및 조성물이 하기 미국특허에 게시되어 있다: 미국특허등록 5,922,757; 5,830,894; 5,821,242; 5,610,054; 5,532,215; 5,491,135; 5,179,084; 4,902,720; 4,898,888; 4,880,784; 5,929,038; 5,922,857; 5,914,400; 5,922,711; 5,922,694; 5,916,589; 5,912,356; 5,912,265; 5,905,070; 5,892,060; 5,892,052; 5,892,025; 5,883,116; 5,883,113; 5,883,098; 5,880,141; 5,880,106; 5,876,984; 5,874,413; 5,869,522; 5,863,921; 5,863,918; 5,863,905; 5,861,403; 5,852,027; 5,849,800; 5,849,696; 5,847,172; 5,627,160; 5,561,120; 5631,239; 5,830,898; 5,827,727; 5,830,881, 5,837,871, 4,999,428, 5,015,739, 5,777,116, 5,684,010, 5, 830,881, 5,726,174, 5,832,872, 5,929,038, 5,980,884, 5,891874, 4,957,924, 6,323,180, 등. 이 특허에 게시된 화합물은 본 발명의 화합물과 함께 부가적인 활성을 위해 또는 상승효과를 위해 여러 가지 바이러스, 예를 들어 B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 및 관련 플라비바이러스 감염의 치료에 사용된다. 발명의 화합물과 함께 사용되는 바람직한 2차 또는 부가의 화합물 본 발명과 동일한 메카니즘으로 B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 황열 바이러스, 뎅구열 바이러스, 일본 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 및 관련 플라비바이러스를 저해한다.
실시예
헬리오크산틴 유사체의 합성
합성 경로는 도 lA-lE에 도시되어 있다.
도 1A에 되시된 바와 같이, 헬리오크산틴(2)은 문헌(Charlton et al., 1996, J. Org: Chew. 61:3452-3457)에 게시된 방법으로, 알칼리와 함께 수화시키고, 알칼리 하이드록사이드 및 벤질 브로마이드를 에스테르화시켜 화합물 4를 얻는다. 화합물 4의 벤질 에스테르 그룹을 알칼리 가수분해하여 대응하는 카르복실산을 얻고, 이것을 1,3-디시클로헥실카르바이미드(DCC) 및 4-디메틸아밀로피리딘(DMAP)을 사용하여 3-벤질옥시-1-프로판올과 커플링하여 화합물 6을 얻는다. 마찬가지로, CH2C12 중의 DCC 및 1-히드록시벤조트리아졸 하이드래이트(1-HOBt) 존재하에 화합물 5를 3-(벤질옥시)프로필아민과 커플링하여 화합물 8을 얻는다.
고리형 이미드, 9 및 11,은 각각 이미드/이미디올 호변이체 혼합물로 존재하며, 도 1B에 나타낸 바와 같이 히드록시아세탈과 말레이미드의 딜즈-알더(Diels-Alder) 반응으로 제조된다. 화합물 12 및 15, 이미드 9 및 11의 산 가수분해 생성물도, 딜즈-알더 반응 중에 생성된다.
락탐 16 및 18, 및 22는 9 및 11을 빙초산 중의 아연으로 선택적 환원시켜 제조된다. 화합물 12, 16 및 18은 KOH/DMSO 중의 이오도메탄과 반응하여 N- 메틸화된 생성물 13 및 14,17, 및, 19를 얻는다.
마찬가지로, 이미드 9와 트리메틸실일디아조메탄 (TMSCHN2)의 반응으로 O-메틸화된 생성물 23이 생성된다.
벤질옥시알킬알콜과 이미드 9를 THF 중의 디에틸 아조디카르복실래이트(DEAD) 및 트리페닐포스핀(PPh3) 존재하에 반응시켜 N-(벤질옥시알킬)이미드 10을 얻고, 빙초산 중의 아연으로 선택적 환원시켜 상응하는 락탐 20을 얻는다. 수소 대기하에서 화합물 20을 Pd/C와 함께 탈벤질화하여 N-(히드록시알킬)락탐 21을 얻는다.
N-히드록시이미드 24 및 N-(히드록시알킬)이미드 29는 산무수물 1을 상응하 는 히드록시아민 및 히드록시알킬아민과 각각 반응시켜 제조하며 도 lC에 도시되어 있다. 산무수물 1과 히드라진 하이드래이트를 빙초산 중에서 반응시켜 N- 아세토이미도이미드 25를 얻고, 빙초산 중의 아연으로 반응시켜 고리형 히드라지드 생성물 28과 락탐 26 및 27 을 얻는다.
산 무수물 1을 TMSCHN2와 메탄올성 THF 용액 중에서 반응시켜 비스-에스테르 30을 얻고, MeOH 중의 KOH로 가수분해시켜 화합물 31 및 32 (도 1D)를 얻는다. 히드록시아세탈 1a 디에틸 아세틸렌디카르복실래이트(DEADC)와 딜즈-알더 부가시켜화합물 33을 얻고, 리튬 알루미늄 하이드라이드(LAH)로 환원시켜 락톤 34을 얻는다. 이미드 9의 디아미드 36으로의 전환은 진한 암모늄 하이드록사이 및 THF 중에서 40℃에서 행해진다.
화합물 2,18 및 28을 N-할로숙신이미드로 촉매량의 황산 존재하에 처리하여 C-5 위치에 선택적으로 할로겐화된 상응하는 화합물 37-43을 얻는다(도 lD). 5-할로락톤 37-39를 MeOH 중의 NaOH로 가수분해하여 화합물 44-46을 얻는다.
실험
일반적인 방법
시중에서 구입한 모든 용매 및 시약은 정제 없이 사용하였다. 다른 언급이 없는 한, 반응은 수분을 제거한 질소 대기하에서 행해졌다. 모든 반응 혼합물은 자 석으로 교반되었고 J. T. Baker (0.25 mm)의 Si250F 코팅판을 사용하는 TLC로 모니터링하였다. 칼럼 크로마토그래피는 ICN SiliTech (ICN Biomedicals GmbH)의 32-63 D 60 Å 실리카겔 상에서 수행하였다. 녹는 점은 Electrothermal 모세관 융점 ㅊ츠측정 장치로 측정하였고 1H NMR 스펙트럼은 Bruker AM 400 (400 MHz) 또는 GE QE-plus 300 (300 MHz) 분광계로 기록하였다. 화학적 시프트(δ)는 클로로포름-d (δ 7.24 ppm) 또는 DMSO-d6 (2.50 ppm)을 사용하여 ppm으로 기록하였고 신호는 s (single), d(double), t(triplet), q(quartet), m(multiplet) 또는 br s(broad singlet)으로 기록되었다. 모든 커플링 상수는 Hz로 기록되었다. 질량 스펙트럼은 일리노이 주립대학의 질량 스펙트럼 실험실에서 수행하였다.
10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-푸로[3',4':6,7]나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-온(2)
10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-푸로[3',4':6,7]나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7,9-디온 (1)을 (Charlton, J. L.; Oleschuk, C. J.; Chee, G. L. Hindered rotation in arylnaphtalene lignans. J. Org. Chem. 1996, 61, 3452 3457)에 게시된 방법으로 합성하였다. 건조 THF (100 mL) 중의 화합물 1 (1.90 g, 5.25 mmol)을 0 ℃에서 건조 THF (100 mL) 중의 소듐 보로하이드라이드(218 mg, 5.8 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고 10% HCl 수용액으로 pH 1-2로 산성화시켰다. 혼합물을 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하고, 진공에서 농축시키고, CHCl3를 사용하여 크로마토그래피하여 락톤 2 (1.44 g, I 79%)를 미황색 분말로 얻었다. mp 242-244 ℃; 1H NMR(DMSO-d6) 8.56 (s, 1H, H4), 7.93 (d, 1H, H5, J= 8.4 Hz), 7.50 (d, 1H, H6, J= 8.4 Hz), 7.01 (d, 1H, H2', J= 1.5 Hz), 6.95 (d, 1H, H5', J= 8.1 Hz), 6.87 (dd, 1H, H6', J= 1.5, 8.1 Hz), 6. 08 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 1 15.6 Hz, J= 0.9 Hz), 5. 99 (AB, 2H, 7,8- OCH20-, Δδ = 6.0 Hz, J= 0.9 Hz), 5.28 (s, 2H, 락톤-CH2- ); MS (FAB, 포지티브) m/z 349 [M + H]+.
9-벤조[l.3l디옥솔-5-일-8-히드록시메틸-나프토[l,2-d][1,3]디옥솔-7-카르복실산 모노소듐 염 (3)
1 N NaOH 용액 (2.9 mL)을 MeOH (10 mL) 중의 화합물 2 (100 mg, 0.29 mmol) 용액 of 에 부가하였다. 혼합물 70 ℃에서 1시간 교반하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻었다. CH2Cl2/MeOH (3: 1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3 (110 mg, 98%)을 흰 분말로 얻었다. mp 128-130 ℃; 1H NMR (DMSO-d6) 8.16 (s, 1H, H4), 7.52 (d, 1H, H5, J= 8. 7 Hz), 7.24 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.88 (d, 1H, H5', J= 8.4 Hz),6.73 (s, 1H, H2'), 6.64 (d, 1H, H6', J= 8.4 Hz), 6.05 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 18.9 Hz), 5.79 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 8.4 Hz), 4.16 (s, 2H, 2-CH2OH).
9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-벤질옥시메틸-나프토[1.2-d][1,3]디옥솔-7-카르복실산 벤질 에스테르(4)
화합물 3 (78 mg, 0. 2 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.38 mL, 3.2 mmol), 및 분말 KOH (168 mg) 혼합물을 140 ℃에서 3 시간 가열하고 실온으로 냉각하였다.
혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물 을 물 (3 x 100 mL)로 세척하고 MgSO4상에서 건조하여 진공농축하였다.
잔류물을 CH2Cl2를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4 (56 mg, 51%)를 무색 액체로 얻었다 . 1H NMR(CDCl3) 8.27 (s, 1H, H4), 7.51 (d, 1H, H5, J= 8.4 Hz), 7.23-7.44 (m, 10H, 2 x OCH2Ph), 7.22 (d, 1H, H6, J= 8.4 Hz), 6.82 (d, 1H, H5', J= 7.8 Hz), 6.77 (d, 1H, H2', J= 1.5 Hz), 6.71 (dd, 1H, H6', J= 1.5, 7.8 Hz), 6.05 (AB, 2H, 3',4' OCH2O-, Δδ = 10.2 Hz, J= 1.2 Hz), 5.84 (AB, 2H, 7,8-OCH20-, Δδ = 4. 8 Hz, J= 1.2 Hz), 5.34 (s, 2H, 3-COOCH2Ph), 4.67 (s, 2H, 2-CH20CH2Ph), 4. 32 (s, 2H, 2-CH2OBn); MS (EI) m/z 546 [M]+.
벤조[1.3l디옥솔-5-일-8-벤질옥시메틸-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-카르복실 산 (5)
화합물 4 (56 mg, 0.1 mmol) 및 MeOH/H2O (4: 1, 2 mL) 중의 NaOH (16 mg, 0. 4 mmol) 용액을 70℃에서 12시간 가열하였다. 용매를 증발시켜 간조하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 10% HCl 수용액으로 pH 1-2로 산성화시킨 다음 에테르 (3 x 50mL)로 추출하였다. 추출물을 물 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 5 (32 mg, 70%)를 흰 분말로 얻었다. mp 219- 221 ℃; 1H NMR(DMSO-d6) 8.27 (s, 1H, H4), 7.70 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7. 38 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 7.17-7. 25 (m, 5H, OCH2Ph), 6.89 (d, 1H, H5', J= 8.1 Hz), 6.79 (d, 1H, H2', J= 1. 5 Hz), 6.65 (dd, 1H, H6', J= 1.5, 8.1 Hz), 6.06 (AB, 2H, 3',4' OCH20-, Δδ = 18.0 Hz, J= 0.6 Hz), 5.85 (AB, 2H, 7,8-OCH20-, Δδ = 9.3 Hz, J= 0.9 Hz), 4.53 (s, 2H, 2-CH20CH2Ph), 4.24 (s, 2H, 2-CH2OBn); MS (EAB, positive) m/z 457 [M+H]+.
9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-벤질옥시메틸-나프토[l,2-d][1,3]디옥솔-7-카르복실산 3-벤질옥시-프로필 에스테르 (6)
CH2Cl2(2 mL)중의 화합물 5 (54. 8 mg, 0.12 mmol)를 0℃에서 교반하면서 CH2Cl2(1 mL)중의 3-벤질옥시-l-프로판올 (16.6 mg, 0.1 mmol), 1,3 디시클로헥실카 르보디이미드 (31 mg, 0.15 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(14.6 mg, 0.12 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 4 시간 실온에서 교반하고 진공농축하였다. 잔류물 CH2Cl2/MeOH (50: 1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6 (61.2 mg, 84%) 을 황색 액체로 얻었다. 1H NMR(CDCl3) 8.16 (s, 1H, H4), 7.47 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.20-7.45 (m, 11H, H6 + 2 x OCH2Ph), 6.82 (d, 1H, H5', J = 7.8 Hz), 6.76 (d, 1H, H2', J= 1.5 Hz), 6.70 (dd, 1H, H6', J= 1. 5, 7.8 Hz), 6.06 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 9.9 Hz, J= 1.5 Hz), 5. 84 (AB, 2H, 7,8-OCH20-, Δδ = 4.5 Hz, J= 1.5 Hz), 4.65 (s, 2H, OCH2Ph), 4. 53 (s, 2H, OCH2Ph), 4.42 (t, 2H, 3-COOCH2(CH2)20Bn, J= 6.3 Hz), 4.35 (s, 2H, 2-CH2OBn), 3.62 (t, 2H, 3- COO(CH2)2CH2OBn, J= 6.3 Hz), 2.06 (quintet, 2H, 3-COOCH2CH2CH20Bn, J= 6.3 Hz); MS (EI) m/z 604 [M]+.
9-벤조[1, 3l디옥솔-5-일-8-메틸-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-카르복실산 3-히드록시 프로필 에스테르 (7)
6 (48 mg, 0.079 mmol) 과 10% Pd/C (12 ma)를 건조 THF (5 mL)에 용해시킨 혼합물을 14 시간 실온에서 1 기압 수소하에서 교반하였다. 혼합물 여과하고 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (40: 1, v/v)을 사용하는 실리 카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7 (30 mg, 93%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR(CDCl3) 8.32 (s, 1H, H4), 7.50 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.18 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.87 (d, 1H, H5', J= 7.8 Hz), 6.72 (d, 1H, H2', J= 1.5 Hz), 6.68 (dd, 1H, H6', J= 1.5, 7.8 Hz), 6.05 (AB, 2H, 3',4'-OCH20-, Δδ = 9.6 Hz, J= 1.5 Hz), 5. 83 (AB, 2H, 1 7,8-OCH2O-, Δδ = 1.5 Hz, J= 1.5 Hz), 4.54 (t, 2H, 3- COOCH2(CH2)20H, J= 6.3 Hz), 3.83 (t, 2H, 3-COO(CH2)2CH2OH, J= 6.3 Hz), 2. 34 (s, 3H, 2-CH3) , 2.06 (quintet, 2H, 3 COOCH2CH2CH20H, J= 6.3 Hz); MS (EI) m/z 408 [M]+.
9-벤조[l.3]디옥솔-5-일-8-벤질옥시메틸-나프토[1'2-d] [1,3]디옥솔-7- 카르복실산 (3-벤질옥시-프로필)-아미드 (8)
광유 (4 g, 0.1 mol) 중의 60% 소듐 하이드라이드 현탁액을 실온에서 소량씩 교반하면서 THF (150 mL) 중의 3-아미노-1-프로판올 (7. 51 g, 0.1 mol) 용액에 ㅂ부가하였다. 혼합물을 질소하에서 30분 교반하고, 벤질 브로마이드 (11.9 mL, 0.1 mol)를 부가하였다. 혼합물을 10 시간 실온에서 교반하고, 진공농축하였다. 잔류물 을 1 N HCl 수용액과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 물 층을 10% NaOH 수용액으로 pH 를 10으로 조절하고, CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키 고 진공농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (3:1 내지 2:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(벤질옥시) 프로필아민 (1.37 g, 8.3%)을 황색 오일로 얻었다. CH2Cl2 (2 mL) 중의 1,3- 디시클로헥실카르보디이미드 (14.4 mg, 0.07 mmol)를 0℃에서 5 (32 mg, 0.07 mmol) 및 3-(벤질옥시)프로필아민 (11.6 mg, 0. 07 mmol), 및 CH2C12 (5 mL) 중의 1-히드록시벤조트리아졸 하이드래이트 (9.5 mg, 0.07 mmol) 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 실온에서 교반하고 진공농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (30:1, v/v)를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8 (36 mg, 85%)을 미황색 액체로 얻었다. 1H NMR(CDCl3) 8.05 (s, 1H, H4), 7.44 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.19-7.28 (m, llH, H6 + 2 x OCH2Ph), 6.78-6.82 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.06 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 6.9 Hz, J= 1.5 Hz) , 5.84 (AB, 2H, 7,8-OCH20-, Δδ = 4.2 Hz, J= 1.5 Hz), 4.45 (s, 4H, 2 x OCH2Ph), 4.38 (s, 2H, 2-CH2OBn), 3.55 (m, 4H, 3 CONHCH2CH2CH2OBn), 1.87 (quintet, 2H, 3-CONHCH2CH2CH20Bn, J= 6.3 Hz); MS (EI) (FAB, 포지티브) m/z 604 [M+H]+.
10-벤조[l,3]디옥솔-5-일-13-디옥사-8-아자-디시클로펜타[1,3]나프탈렌-7.9-디온 (9) 및 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-카르바모일-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-8-카 르복실산 (12)
히드록시아세탈 1a (7.34 g, 21.3 mmol), 말레이미드 (2.07 g, 21.3 mmol), 아세트산 무수물 (7 mL), CH2Cl2 (7 mL), 및 빙초산 (3 mL)을 140℃에서 24 시간 가열하였다. 냉각 혼합물을 CH2C12 (100 mL)로 희석하고, 5% NaHCO3 용액 (3 x 100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공하에서 농축시켰다. CH2Cl2/아세톤 (30:1 to 3:1, v/v) 를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 두 분획을 얻었다. 첫 번째 분획을 CH2Cl2/아세톤 (30:1, v/v)으로 용리시켜 황색 고체를 얻고 아세톤으로 재결정하여 이미드 9 (1.33 g, 17%)를 얻었다. mp 306-308 ℃; 1H NMR(DMSO-d6) 0 8.61 (s, 1H, H4), 7.98 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.93 (d, 1H, H2', J= 1.5 Hz), 6.92 (d, 1H, H5', J= 7.8 Hz), 6.79 (dd, 1H, H6', J= 1.5, 7.8 Hz), 6.09 (AB, 2H, 3',4'-OCH20-, Δδ = 5.7 Hz), 5.99 (AB, 2H, 7,8- OCH20-, Δδ = 4.5 Hz); MS (FAB, 포지티브) m/z 362 [M + H]+.
두 번째 분획을 CH2Cl2/아세톤 (3:1, v/v)으로 용리시켜 미황색 고체 (12, 1.66 g, 21%)를 얻었고 이미드 9의 산 가수분해 생성물로 규명되었다. mp 207-209 ℃; 1H NMR(CDCl3) 8.31 (s, 1H, H4), 7.62 (s, 1H, 2-COOH), 7.60 (d, 1H, H5, J= 8.4 Hz), 7.27 (d, 1H, H6, J= 8.4 Hz), 6.87-6.92 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.03 (s, 2H, 3',4' OCH2O-) , 5.97 (s, 2H, 7,8-OCH20-); MS (FAB, 포지티브) m/z 336 [M - CONH2 + H]+.
벤조[l.3l디옥솔-5-일-8-(3-벤질옥시-프로필)-l,3-디옥사-8-아자 디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온 (10)
건조 THF (3 mL) 중의 디에틸 아지도디카르복실래이트 (52 mg, 0.3 mmol)를 교반하면서 건조 THF (6 mL) 중의 9 (108 mg, 0.3 mmol), 3-벤질옥시-1-프로판올 (50 mg, 0.3 mmol), 및 트리페닐포스핀 (79 mg, 0.3 mmol) 용액에 0 ℃에서 30 ㅂ분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 시간 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산/EtOAc (2: 1, v/v)로 용리시켜 10 (56 mg, 37%)을 황색 분말로 얻었다. mp 153-155 ℃; 1H NMR(CDCl3) 8.24 (s, 1H, H4), 7.66 (d, lH, H5, J= 8.4 Hz), 7.35 (d, 1H, H6, J= 8.4 Hz), 7.24-7.26 (m, 5H, OCH2Ph), 6.78-6.91 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.07 (AB, 2H,3',4' OCH2O-, Δδ = 15.3 Hz, J= 1.5 Hz), 5.95 (AB, 2H, 7,8- OCH2O-, Δδ = 5.4 Hz, J= 1.2 Hz), 4.45 (s, 2H, OCH2Ph),3.80 (t, 2H, NCH2(CH2)2OBn, J= 6.0 Hz), 3.54 (t, 2H, N(CH2)2CH2OBn, J= 6.0 Hz), 2.01 (quintet, 2H, NCH2CH2CH2OBn, J= 6.0 Hz); MS (EI) m/z 509 [M]+.
10-(3,4-디메톡시-페닐)-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7. 9-디온 (11) 및 7-카르바모일-9-(34-디메톡시-페닐)-나프토[l,2-d][l,3]디옥솔-8-카르복실산 (15)
피페로날의 아세탈 (2.25 g, 11. 6 mmol)을 건조 THF (40 mL)에 질소 하에서 용해시키고 - 78 ℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M,7.98 mL, 12.8 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고 다시 0 ℃에서 20분간 교반하였다. 혼합물을 다시 -78 ℃로 냉각하고, THF (15 mL) 중의 3,4 디메톡시벤즈알데히드 (1.93 g, 11.6 mmol)을 적가하였다. 20 분간 교반후, 용액을 실온으로 가온하고 1.5 시간 교반한 다음, 물 (100 mL)을 부가하였다. 생성 혼합물을 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조하고 진공하에서 농축시켜 조 히드록시아세탈 lb (4.18 g)을 얻었다. 조 생성물을 다음 반응에 정제 없이 사용하였다.
히드록시아세탈 lb (4.18 g,11.6 mmol), 말레이미드 (1.13 g, 11.6 mmol), 아세트산 무수물(4 mL), CH2Cl2 (4 mL), 및 빙초산 (1. 8 mL)을 140 ℃에서 24시간 가열하였다. 냉각 혼합물을 CH2C12 (100 mL)로 희석하고, 5% NaHCO3 용액 (3 x 100 mL)으로 세척하여, MgSO4로 건조하고, 진공농축하였다. 조 생성물 CH2Cl2/아세톤 (30: 1 to 3: 1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 두 분 획을 얻었다. 첫 번째 분획을 CH2Cl2/아세톤 (30:1, v/v)로 용리하여 황색 고체를 얻고 아세톤으로 재결정하여 이미드 11 (800 mg, 18%)을 얻었다. mp 288-290 ℃; 1H NMR(DMSO-d6) 8.60 (s, 1H, H4), 7.98 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.62 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.88-6.96 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 5.98 (AB, 2H, 7,8-OCH20-, Δδ = 3.3 Hz), 3.81, 3.68 (each s, 2 x 3H, 3'-OCH3 + 4'-OCH3); MS (FAB, 포지티브) m/z 378 [M + H]+.
두 번째 분획을 CH2Cl2/아세톤 (3:1, v/v)으로 용리하여 흰색 고체 (15, 213 mg, 5%)를 얻었고 이미드 11의 산 가수분해 생성물로 규명되었다. mp 240-242 ℃; 1H NMR(DMSO-d6) 8.42 (s, 1H, H4), 7. 70 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.41 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.96- 7.00 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 5.98 (s, 2H, 7,8-OCH2O-), 3.79, 3.74 (each s, 2 x 3H, 3'-OCH3 + 4'-OCH3); MS (FAB, 포지티브) m/z 352 [M - CONH2 + H]+.
9-벤조[l.3]디옥솔-5-일-7-메틸카르바모일-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-8-카르복실산 (13) 및 9-벤조[1,3l디옥솔-5-일-7-디메틸카르바모일-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-8-카르복실산 (14)
분말 KOH (64 mg, 1.1 mmol)를 DMSO (3 mL)에 부가하였다. 5분간 교반 후, 화합물 12 (108 mg, 0.28 mmol)를 부가하고, 이오도메탄 (0.035 mL, 0.57 mmol)을 바로 부가하였다. 혼합물을 24 시간 교반하고 물 (30 mL)에 부은 다음, CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 물 (5 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공농축하였다. 생성물을 CH2Cl2/아세톤 (10:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 13 (20 mg, 18%)을 미황색 분말로, 14 (80 mg, 71%) 를 미황색 오일로 각각 얻었다. 13: mp 223-225 ℃; 1H NMR(CDC13) 8.26 (s, lH, H4), 7.60 (d, 1H, H5, J = 8.7 Hz), 7.57 (s, 1H, 2- COOH), 7.25 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.87-6.92 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6. 04 (s, 2H, 3',4'- OCH20-), 5.97 (s, 2H, 7,8-OCH20-), 3.07 (d, 3H, 3- CONHCH3, J = 4.8 Hz). 14: 1H NMR(CDCl3) 7.85 (s, 1H, H4), 7.52 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.32 (s, 1H, 2-COOH), 7.25 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.86-6. 92 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.03 (s, 2H, 3',4'-OCH20-), 5.95 (s, 2H, 7,8- OCH20-), 3.12 (s, 6H, 3-CON(CH3)2).
1O-벤조[1.3]디옥솔-5-일-7.8-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-9-온 (16) 및 10-벤조[l,3]디옥솔-5-일-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온 (18)
화합물 9 (181 mg, 0.5 mmol)를 빙초산 (5 mL)에 녹이고 활성화된 아연 (328 mg)을 부가하고, 오일 배쓰에서 100 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 불용성 고체 를 여과하여 제거하고 아세트산을 회전 증발기로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 10% NaOH 수용액으로 pH 7로 중화하고, CHC13 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공농축하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/아세톤 (3:1 내지 2:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 두 분획을 얻었다. 첫 번째 (minor) 및 두 번째 (major)분획은 미황색 고체로 레트로-락탐 16 (12 mg, 7%) 및 락탐 18 (56 mg, 32%)이다. 16: mp 267-269 ℃; 1H NMR(DMSO-d6) 8.48 (s, 1H, NH), 7.99 (s, 1H, H4), 7.64 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.42 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6. 83 (d, 1H, H5', J= 7.8 Hz), 6.80 (d, 1H, H2', J= 1.5 Hz), 6.66 (dd, 1H, H6', J= 1.5, 7.8 Hz), 6.04 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O- , Δδ = 3.9 Hz), 5.86 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 5.4 Hz), 4.38 (br s, 2H, 락탐-CH2-); MS (FAB, 포지티브) m/z 348 [M + H]+. 18: mp 252-254 ℃; 1H NMR(DMSO-d6) 8.59 (s, 1H, NH), 8.27 (s, 1H, H4), 7.83 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.41 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.98 (s, 1H, H2'), 6.94 (d, 1H, H5', J= 7.8 Hz), 6.84 (d, 1H, H6', J= 7.8 Hz), 6.07 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 14.4 Hz), 5.93 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 6.0 Hz), 4.17 (br s, 2H, 락탐- CH2-); MS (FAB, 포지티브) m/z 348 [M + H]+.
10-벤조[1.3]디옥솔-5-일-8-메틸-7,8-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-9-온 (17)
분말 KOH (11.2 mg, 0.2 mmol)를 DMSO (1 mL)에 부가하고 5분간 교반하였다. 화합물 16 (18 mg, 0.05 mmol)을 부가하고 이오도메탄 (0.006 mL, 0.1 mmol)을 바로 부가하였다. 혼합물을 1 시간 교반하고 물 (15 mL)에다 부은 다음, CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 물 (5 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 진공농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/아세톤 (10:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 17 (12 mg, 66%)을 미황색 분말로 얻었다. mp 242-244 ℃; 1H NMR(CDCl3) 7.79 (s, 1H, H4), 7.50 (d, 1H, H5, J= 8.4 Hz), 7.29 (d, 1H, H6, J= 8.4 Hz), 6.83-6.88 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.04 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 21.6 Hz, J= 1.5 Hz), 5.89 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 2.4 Hz), 4.46 (s,2H, 락탐-CH2), 3.14 (s, 3H, NCH3); MS (FAB, 포지티브) m/z 362 [M+H]+.
10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-메틸-8.9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로 펜타[a,g]나프탈렌-7-온 (19) ;
분말 KOH (11.2 mg, 0.2 mmol)를 DMSO (1 mL)에 부가하고 5분간 교반하였다. 화합물 18 (18 mg, 0. 05 mmol)을 부가하고 이오도메탄 (0.006 mL, 0.1 mmol)을 바로 부가하였다. 혼합물을 1 시간 교반하고 물(15 mL)에다 부은 다음, CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 물 (5 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 진공농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/아세톤 (10:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 19 (12 mg, 66%)를 미황색 분말로 얻었다. mp 234-236 ℃; 1H NMR (CDC13) o 8.30 (s, 1H, H4), 7.66 (d, 1H, H5, J= 8.4 Hz), 7.26 (d, lH, H6, J= 8.4 Hz), 6.81-6.91 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.06 (AB, 2H,3',4'-OCH2O-, Δδ = 8.4 Hz, J= 1.2 Hz), 5.92 (AB, 2H, 7,8-OCH20-, Δδ = 7.8 Hz, J= 1.5 Hz), 4.26 (q, 2H, 락탐- CH2-, J= 6.3 Hz), 3.18 (s, 3H, NCH3); MS (EI) m/z 361 [M]+
10-벤조[1,3l디옥솔-5-일-8-(3-벤질옥시-프로필)-8,9-디히드로-l,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온 (20)
화합물 10 (40 mg, 0.08 mmol)을 빙초산 (3 mL)에 녹이고 활성화된 아연 (206 mg)을 부가하고, 오일 배쓰에서 100 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 불용성 고체 를 여과하여 제거하고 아세트산을 회전 증발기로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 10% NaOH 수용액으로 pH 7로 중화하고, CHC13 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 물(2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공농축하였다. 조 생성물을 n-헥산EtOAc (2: 1 내지 1: 1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 20 (26 mg, 66%)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR(CDC13) 8.30 (s, 1H, H4), 7. 66 (d, 1H, H5, J= 8.4 Hz), 7.28 (d, 1H, H6, J= 8.4 Hz), 7.25 (br s,5H, OCH2Ph), 6.77-6.90 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.06 (AB, 2H,3',4'-OCH2O-, Δδ = 9.6 Hz, J= 1.2 Hz), 5.92 (AB, 2H,7,8-OCH2O-, Δδ = 4.8! Hz, J= 1.2 Hz) , 4.47 (s, 2H, OCH2Ph), 4.25 (q, 2H, q, 락탐-CH2-, J= 6.6 Hz),3.73 (t, 2H, NCH2(CH2)2OBn, J= 6.0 Hz),3.56 (t, 2H, N(CH2)2CH2OBn, J= 6.0 Hz), 1. 98 (quintet, 2H, NCH2CH2CH2OBn, J= 6.0 Hz); MS (EI) m/z 495 [M]+ .
10-벤조[l,3]디옥솔-5-일-8-(3-히드록시-프로필)-8,9-디히드로-1,3-디옥사- 8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온 (21)
THF (3 mL) 중의 20 (16 mg, 0.032 mmol) 및 10% Pd/C (4 ma) 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 1 기압의 수소하에서 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2/아세톤 (3:1 내지 2:1, v/v)을 사 용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 21 (9 mg, 69%)을 흰색 고체로 얻었다. mp 213-215 ℃; 1H NMR(CDC13) 8.31 (s, 1H, H4), 7.67 (d, 1H, l H5, J= 8.4 Hz), 7.28 (d, 1H, H6, J= 8.4 Hz), 6.82-6.92 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.07 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 8.7 Hz, J= 1.2 Hz), 5.93 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 4.8 Hz, J= 1.2 Hz), 4.28 (q, 2H, 락탐-CH2-, J= 4.8 Hz), 3.77 (t, 2H, NCH2(CH2)2OH, J= 4.8 Hz), 3.59 (t, 2H, N(CH2) 2CH20H, J= 4.8 Hz), 2.65 (br s, 1H, OH), 1.81 (quintet, 2H, NCH2CH2CH2OH, J= 4.8 Hz); MS (E1) m/z 405 [M]+.
10-(3,4-디메톡시-페닐)-8,9-디히드로-13-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온 (22)
화합물 11 (400 mg, 1.06 mmol)을 빙초산 (10 mL)에 녹이고 활성화된 아연 (695 mg)을 부가하고, 오일 배쓰에서 100 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 불용성 고체 를 여과하여 제거하고 아세트산을 회전 증발기로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 10% NaOH 수용액으로 pH 7로 중화하고, CHC13 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공농축하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/아세톤 (3:1 내지 2:1, v/v) 을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 22 (95 mg, 25%)를 미황색 고체로 얻었다. mp 258 ℃ (분해); 1H NMR(CDC13) 8.36 (s, 1H, H4), 7.69 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.86-6.95 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 5.90 (s, 2H, 7,8-OCH2O-), 4.35 (q, 2H, 락탐-CH2-, J= 22.8 Hz), 1 3.99, 3.88 (each s, 2 x 3H, 3'-OCH3 + 4'-OCH3); MS (FAB, 포지티브) m/z 364 [M + H]+.
10-벤조[1.3]디옥솔-5-일-7-메톡시-1,3-디옥사-8-아자- 디시클로펜타[a,g]나프탈렌-9-온 (23)
화합물 9 (29 mg, 0.08 mmol)를 MeOH (3 mL) 및 THF (6 mL)에 용해시켰다. 트리메틸실일디아조메탄 (헥산 중의 2 M, 0.2 mL, 0.4 mmol)을 용액에 부가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH (30:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 T23 (22 mg, 73%)을 황색 분말로 얻었다. mp 306-308 ℃; 1H NMR(CDC13) 8.27 (s, 1H, H4), 7.67 (d, 1H, H5, J= 8.4 Hz), 7.35 (d, 1H, H6, J= 8.4 Hz), 6.83-6.92 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.07 (AB, 2H, 3',4'-OCH20-, Δδ = 15.6 Hz, J= 1.5 Hz), 5.96 (AB, 2H, 7,8-OCH20-, Δδ = 4.2 Hz, J= 1.5 Hz), 3. 15 (s, 3H, OCH3); MS (El) m/z 375 [M]+
1O-벤조[l,3]디옥솔-5-일-8-히드록시-1.3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온 (24)
히드록시아민 하이드로클로라이드 (20.9 mg, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0. 04 mL, 0.3 mmol)을 EtOH (30 mL)에 용해시켰다. 10분간 교반한 후, 산 무수물 1 (109 mg, 0.3 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고 진공농축하였다. 생성물을 CH2Cl2/아세톤 (2:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 24 (16mg, 15%)를 황색 분말로 얻었다. mp 255 ℃ (분해); 1H NMR(DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H, OH), 8.40 (s, 1H, H4), 7.89 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.54 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.94 (s, 1H, H2'), 6.90 (d, 1H, H5', J= 7.8 Hz), 6.79 (d, 1H, H6', J= 7.8 1 Hz), 6.08 (s, 2H, 3',4'-OCH2O-), 5.96 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 5.7 Hz); MS (FAB, 포지티브) m/z 378 [ M + H]+.
N-(10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7,9-디옥소-7,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자 디시클로펜타[a,g]나프탈렌-8-일)-아세트아미드 (25)
빙초산 (10 mL) 중의 산 무수물 1 (145 mg, 0.4 mmol) 용액을 히드라진 하이드래이트 (0.023 mL, 0.48 mmol)와 함께 24 시간동안 질소 하에서 환류시켜 냉각 후, 얼음 물에 부었다. 침전을 여과하고 감압하에서 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (30: 1 to 20: 1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 25 (143 mg, 86%)를 황색 고체로 얻었다. mp 281-283 ℃; 1H NMR(CDC13) 0 8.34 (s, 1H, H4), 7.69 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.46 (s,1H, NHAc) , 7.38 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.84-6.87 (m, 3H, H2' + H5' H6'), 6.06 (AB, 2H, 3',4' OCH20-, AS = 16.5 Hz, J= 1.5 Hz), 5.98 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 5.4 Hz, J= 1.2 Hz), 2.17 (s, 3H, NHCOCH3); MS (EI) n/z 418 [M]+.
N-(10-벤조[1,3l디옥솔-5-일-7-옥소-7,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-8-일)-아세트아미드 (26)
N-(10-벤조[1, 3]디옥솔- 5-일-9-옥소-7,9- 디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-8-일)-아세트아미드 (27) 및 11-벤조[l,3]디옥솔-5-일-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8,9- 디아자-시클로펜타[a]안트라센-7,10-디온(28)
화합물 25 (113 mg, 0.27 mmol)를 빙초산 (2 mL)에 녹이고 활성화된 아연 (196 mg)을 부가하고, 오일 배쓰에서 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 불용성 고체 를 여과하여 제거하고 아세트산을 회전 증발기로 제거하였다. 얻어진 잔류물을 10% NaOH 수용액으로 pH 7로 중화하고, CHC13 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공농축하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/아세 톤 (7:1 내지 2:1, v/v) 을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 락탐 26 (52 mg, 48%, 미황색 분말), 레트로-락탐 27 (16 mg, 15%, 황색 분말), ㅁ및 히드라지노 화합물 28 (20 mg, 20%, 황색 분말)을 각각 얻었다. 26: mp 274-276 ℃; 1H NMR (CDCl3) 8.51 (s, 1H, NHAc), 8.34 (s, 1H, H4), 7.64 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6. 78-6.89 (m, 3H, H2' H5' + H6'), 6.06 (AB, 2H, 3',4'-OCH20-, Δδ = 11.1 Hz, J= 1.2 Hz), 5.94 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 5.1 Hz, J= 1.2 Hz), 4.54 (m, 2H, 락탐-CH2-), 2.14 (s, 3H, NHCOCH3); MS (EI) 777/z 404 [M]+. 27: mp 278-280 ℃; 1H NMR (CDCl3) 8.44 (s, 1 1H, NHAc), 7.79 (s, 1H, H4), 7.50 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.30 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.74-6.84 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.02 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, AS = 18.3 Hz, J= 0.9 Hz) , 5.89 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 1.2 Hz), 4.72 (s, 2H, 락탐-CH2-), 1.99 (s, 3H, NHCOCH3); MS (EI) 7n/z 404 [M]+. 28: mp 318-320 ℃; 1H NMR (CDCl3) 9. 71(s, 1H, NH), 8.98 (s, 1H, NH), 7.93 (s, 1H, H4), 7.81 (d, 1H, H5, J= 8. 7 Hz), 7.43 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.93 (d, 1H, H5', J= 7. 8 Hz), 6.86 (d, 1H, H2', J= 1.2 Hz), 6.82 (dd, 1H, H6', J= 1.2, 7.8 Hz), 6.11 (AB, 2H, 3',4'-OCH20-, Δδ = 9.4 Hz, J= 1.2 Hz), 5.97 (AB, 2H, 7,8 OCH20-, Δδ = 6.3 Hz, J= 1.2 Hz); MS (EI) m/z 376 [M]+.
10-벤조[13l디옥솔-5-일-8-(3-히드록시-프로필)-13-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온 (29)
톨루엔 (5 mL) 중의 3-아미노-l-프로판올 (27 mg, 0. 36 mmol)을 0℃에서 교반하면서 톨루엔 (40 mL) 중의 산 무수물 1 (109 mg, 0.3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 딘-스탁 트랩에서 3시간 가열하였다. 물의 증류를 중지시키고, 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (2 x 50 mL), 5% NaHCO3 수용액 (2 x 50 mL), 및 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 진공으로 제거하고 생성물을 CH2Cl2/아세톤 (3:1 내지 1:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 29 (10 mg, 11%)를 미황색 분말로 얻었다. mp 150-152 ℃; 1H NMR(CDCl3) 8.27 (s, 1H, H4), 7.56 (d, 1H, H5, J= 8.4 Hz), 7.26 (d, 1H, H6, J= 8.4 Hz), 6.86-6.91 (m, 3H, H2' + H5' H6'), 6.04 (s, 2H, 3',4'-OCH2O-), 5.97 (s, 2H, 7,8-OCH2O-), 3.69-3.76 (m, 4H, NCH2CH2CH2OH), 1.83 (m, 2H, NCH2CH2CH2OH).
9-벤조[l.3l디옥솔-5-일-나프토[l,2-d][1.3]디옥솔-7,8-디카르복실산 디메틸 에스테르 (30)
화합물 1 (108.6 mg, 0.3 mmol)을 MeOH (4 mL) 및 THE (8 mL) 혼합물에 용해시켰다. 트리메틸실일디아조메탄 (헥산 중의 2 M, 1.0 mL, 2.0 mmol) 을 용액에 부가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고 진공농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc (2:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 30 (67 mg, 55%)을 미황색 분말로 얻었다. mp 157-159 ℃; 1H NMR(CDCl3) 8.53 (s, 1H, H4), 7.58 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.27 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.79-6. 82 (m, , 3H, H2' + H5' + H6'), 6.03 (AB, 2H, 3',4'-OCH20-, Δδ = 10.2 Hz, J= 1.5 Hz), 5.89 (AB, 1 2H, 7,8- OCH20-, Δδ = 7.2 Hz, J= 1.5 Hz), 3.94, 3. 66 (each s, 2 x 3H, 2 x OCH3); MS (EI) m/z 408 [M]+.
9-벤조[l,3l디옥솔-5-일-나프토[l,2-d][l,3]디옥솔-7,8-디카르복실산-8-메틸 에스테르 (31)
화합물 30 (20 mg, 0.05 mmol)을 MeOH 중의 KOH (10 mL) 1 M 용액과 함께 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류 고체를 물 (10 mL)에 녹이고 10% HCl 수용액으로 pH 1- 2로 조절하였다. 여과하여 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH (20:1 내지 10:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 31 (11 mg, 56%) 을 미황색 분말로 얻었다. mp 273 275 ℃; 1H NMR(CDCl3) 8.54 (s, 1H, H4), 7.49 (d, 1H, H5, J= 8.1 Hz), 7.20 (d, 1H, H6, J = 8.1 Hz), 6.76-6.82 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.03 (AB, 2H, 3',4'- OCH20-, Δδ = 11.1 Hz), 5.88 (AB, 2H, 7,8-OCH20-, Δδ = 7.2 Hz), 3.62 (s, 3H, OCH3); MS (FAB, 포지티브) m/z 395 [M + H]+.
9-벤조[l,3]디옥솔-5-일-나프토[1,2-d]t1 3]디옥솔-7,8-디카르복실산 (32)
화합물 30 (20 mg, 0.05 mmol)을 MeOH 중의 KOH (10 mL) 1 M 용액과 함께 24시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 31의 분리를 위한 과정을 따라 잔류물을 얻고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용리제로 CH2Cl2/MeOH (2: 1, v/v)를 사용하여 용리시켜 32 (12 mg, 63%)를 황색 분말로 얻었다. mp 253 ℃ (분해)분해; 1H NMR(DMSO-d6) 8.25 (s, 1H, H4), 7.53 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.24 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.72-6.82 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 5.99 (AB, 2H, 3',4' OCH2O-, Δδ = 18.9 Hz), 5.81 (AB, 2H, 7,8- OCH2O-, Δδ = 6.0 Hz); MS (FAB, 포지티브) m/z 381 [M+H]+.
9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-히드록시-나프토[1,2-d][1.3]디옥솔-7,8-디카르복 실산 디에틸 에스테르 (33)
히드록시아세탈 1a (3.44 g, 10 mmol), 디에틸 아세틸렌카르복실래이트 (1.70 g, 10 mmol), CH2Cl2 (4.5 mL), 및 빙초산 (3 mL)을 140 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 5% NaHCO3 (3 x mL) 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산/EtOAc/트리에틸아민 (3:1:0.1, vlvlv)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 하고, 에테르로 재결정하여 33 (741 mg, 16%)을 흰 분말로 얻었다. mp 192-194 ℃; 1H NMR(CDCl3) 12.76 (s, 1H, 40H), 8.15 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.21 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.77- 6.81 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.01 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 13.5 Hz, J= 1.5 Hz), 5.86 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 5.7 Hz, J= 1.5 Hz), 4.41, 4.01 (each q, 2 x 2H, 2 x OCH2CH3, J= 7.2 Hz), 1.37, 1.06 (each t, 2 x 3H, 2 x OCH2CH3, J= 7.2Hz); MS (EI) m/z 452 [M]+.
10-벤조[1.3]디옥솔-5-일-6-히드록시-7H-푸로[3',4':6,7]나프토[1,2-d][1, 3]디옥솔-9-온 (34)
THF (1 mL) 중의 33 (45.2 mg, 0.1 mmol)용액을 THF (1 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (7. 6 mg, 0. 2 mmol) 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 포화 Na2SO4 용액으로 급냉시키고, CHC13 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (20: 1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 34 (36 mg, 99%)를 황색 분말로 얻었다. mp 257 ℃ (분해); 1H NMR (DMSO-d6) 10.67 (s, 1H, 40H), 7.94 (d, 1H, H5, J= 9.0 Hz), 7.44 (d, 1H, H6, J= 9.0 Hz), 6.84 (d, 1H, H5', J= 8.1 Hz), 6. 79 (d, 1H, H2', J= 1.5 Hz), 6.66 (dd, 1H, H6', J= 1.5, 8.1 Hz), 6.04 1 (AB, 2H, 3',4'-OCH20-, Δδ = 6.0 Hz, J= 0.6 Hz), 5.88 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 6.3 Hz, J= 0.9 Hz), 5.32 (s, 2H, 락톤-CH2-); MS (FAB, 포지티브) m/z 365 [M + H]+.
9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메톡시-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7,8-디카르복실산 디에틸 에스테르 (35)
화합물 33 (95 mg, 0. 21 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 THF (6 mL) 혼합물에 용해시켰다. 트리메틸실일디아조메탄 (헥산 중의 2 M, 0.6 mL, 1.2 mmol) 을 용액에 부가하였다. 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하고 진공농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 35 (97 mg, 99%)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3) 7.86 (d, 1H, H5, J= 8.7 Hz), 7.26 (d, 1H, H6, J= 8.7 Hz), 6.75-6.82 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.00 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O- , Δδ = 11.7 Hz, J= 1.2 Hz), 5.87 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 9.0 Hz, J= 1.2 Hz), 4.39 (q, 2H, OCH2CH3, J= 7.2 Hz), 4.06 (s, 3H, 4- OCH3), 4.03 (q, 2H, OCH2CH3, J= 7.2 Hz), 1.38, 1.04 (each t, 2 x 3H, 2 x OCH2CH3, J= 7.2 Hz); MS (EI) m/z 466 [M]+.
9-벤조[l.3]디옥솔-5-일-나프토[1,2-d][l,3]디옥솔-7,8-디카르복실산 디아미드 (36)
화합물 9 (72 mg, 0.2 mmol)을 진한 수산화 암모늄 (2 mL) 및 THF (2 mL) 혼합물에 부가하였다. 현탁액을 40 ℃에서 72 시간 교반하고 진공농축하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH (4:1 to 1:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 36 (23 mg, 30%)을 미황색 분말로 얻었다. mp 298 ℃ (분해); 1H NMR (CDCl3) 8.18 (s, 1H, H4), 7.55 (d, 1H, H5, J= 8.4 Hz), 7.21 (d, 1H, H6, J= 8.4 Hz), 6.72-6.86 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 5.93 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 13.2 Hz, J= 0.9 Hz), 5.80 (AB, 2H, 7,8- OCH2O-, Δδ = 7.2 Hz, J= 0.9 Hz); MS (FAB, 포지티브) m/z 402 [M + H + Na]+.
10-벤조[l,3]디옥솔-5-일-5-클로로-9H-푸로[3',4':6,7]나프토[l,2-d][l,3]디옥솔-7-온 (37).
2 (104 mg, 0.3 mmol), N-클로로숙신이미드 (80 mg, 0. 6 mmol) 및 진한 황산 (10㎕)를 THF (5 mL) 중에서 교반하고 24시간 동안 환류시킨 다음, CHC13 (50 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 10% Na2S2O3 용액 (50 mL) 및 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공농축하였다. 생성물을 CHCl3을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 37 (56 mg, 49%)을 갈색 고체로 얻었다. mp 267 ℃ (분해); 1H NMR (CDCl3) 8.91 (s, 1H, H4), 7.47 (s, 1H, H6), 6.76-6.91 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.08 (AB, 2H, 3',4'-OCH20-, Δδ = 8.7 1 Hz, J= 1.5 Hz), 5.97 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 8.7 Hz, J= 1.5 Hz), 5.22 (q, 2H, 락톤 CH2-, J= 8.7 Hz); MS (EI) m/z 384 [M + 2]+, 382 [M]+.
1.O-벤조[l,3]디옥솔-5-일-5-브로모-9H-푸로[3'.4':6,7]나프토[l,2-d][1,3]디옥솔-7-온 (38)
N-브로모숙신이미드 (10.7 mg, 0.06 mmol) 및 진한 황산 (5㎕)을 THF (1 mL) 중의 2 (15.4 mg, 0.044 mmol) 용액에 부가하였다. 용액을 실온에서 20 시간 교반하고, EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 37의 분리 및 정제를 위한 과정을 따라 38 (12 mg, 64%)을 미황색 분말로 얻었다. mp 256 ℃ (분해); 1H NMR (CDCl3) 0 8.89 (s, 1H, H4) , 7.65 (s, 1H, H6), 6.76-6.91 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.08 (AB, 2H, 3', 4'-OCH2O-, Δδ = 8.7 Hz, J= 1.5 Hz), 5.97 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 7.8 Hz, J= 1.5 Hz), 5.22 (q, 2H, 락톤-CH2-, 1= 8.4 Hz); MS (EI) m/z 428 [M + 2]+, 426 [M]+.
10-벤조[1'3]디옥솔-5-일-5-이오도-9H-푸로[3',4':6,7]나프토[l,2-d][1,3]디옥솔-7-온 (39)
N-이오도숙신이미드 (13.6 mg, 0.06 mmol) 및 진한 황산 (5㎕)을 아세토니트릴 (1 mL) 중의 2 (14 mg, 0.04 mmol) 용액에 부가하였다. 용액을 실온에서 36 시간 교반하고, 갑압하에서 농축하여 에테르 (30 mL)로 희석하였다. 37의 분리 및 정제를 위한 과정을 따라 39 (10.5 mg, 55%)를 황색 분말로 얻었다. mp 255 ℃ (분해); 1H NMR (CDCl3) 0 8.78 (s, 1H, H4), 7.93 (s, 1H, H6), 6.75-6.90 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.08 (AB, 2H, 3',4'-OCH20-, Δδ = 8.7 Hz, J= 1.5 Hz), 5. 97 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 7.8 Hz, J= 1.5 Hz), 5.23 (q, 2H, 락톤-CH2- , J= 8.7 Hz); MS (EI) m/z 474 [M]+.
10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-브로모-8,9-디히드로-1.3-디옥사-8-아자 -디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온 (40)
N-브로모숙신아미드(11mg, 0.06mmol) 및 진한 황산 (10㎕)를 THF (5 mL) 중의 18 (14 mg, 0.04 mmol) 용액에 부가하였다. 용액을 실온에서 24 시간 교반하고, EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 반응 완료 후, 37의 분리를 위한 과정을 따라 잔류물을 얻고 CH2Cl2/아세톤 (10:1 내지 5: 1, v/v)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 40 (12 mg, 70%)을 엷은 갈색 고체로 얻었다. mp 285 ℃ (분해); 1H NMR (CDCl3) 0 8.81 (s, 1H, H4), 7.63 (s, 1H, H6), 6.77-6.91 (m, 3H, H2' + H5' + H6'), 6.07 (AB, 1 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 7.5 Hz, J= 1.2 Hz), 5.93 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 6. 0 Hz, J= 1.2 Hz), 4.34 (m, 2H, 락탐-CH2-); MS (FAB, 포지티브) m/z 428 [M + 2]+, 426 [M]+.
11-벤조[1.3l디옥솔-5-일-5-클로로-89-디히드로-13-디옥사-8.9-디아자-시클로펜타[a]안트라센-7,10-디온 (41)
N-클로로숙신이미드 (28 mg, 0. 21 mmol) 및 진한 황산 (10㎕)을 THF (1 mL) 중의 28 (39. 5 mg, 0.11 mmol)용액에 부가하였다. 용액을 실온에서 48 시간 교반하고, EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 반응 완료 후, 37의 분리를 위한 과정을 따라 잔류물을 얻고 CH2Cl2/아세톤 (10:1, v/v)을 용리제로 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 41 (15.6 mg, 35%) 을 황색 분말로 얻었다. mp 316 ℃ (분해); 1H NMR (DMSO-d6) 12.58 (s, 1H, NH), 9.10 (s, 1H, NH), 8.01 (s, 1H, H4), 7.73 (s, 1H, H6), 7.04 (d, 1H, H5', J= 7.8 Hz), 7.03 (d, 1H, H2', J= 1.5 Hz), 6.86 (dd, 1H, H6', J= 1.5, 7.8 Hz), 6.14 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 23.1 Hz), 6.05 (AB, 2H, 7, 8-OCH2O-, Δδ = 12.2Hz); MS (EI) m/z 396 [M-NH2+2]+, 394 [M-NH2]+
11-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-브로모-8.9-디히드로-1,3-디옥사-8,9-디아자- 시클로펜타[a]안트라센-7.10-디온 (42)
N-브로모숙신이미드 (9.4 mg, 0.053 mmol) 및 진한 황산 (5㎕)을 THF (1 mL) 중의 28 (13 mg, 0.035 mmol) 용액에 부가하였다. 용액을 실온에서 48 시간 교반하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 반응 완료 후, 41의 분리 및 정제를 위한 과정을 따라 42 (9 mg, 57%)를 황색 분말로 얻었다. mp 310 ℃ (분해); 1H NMR (DMSO-d6) 0 12.54 (s, 1H, NH), 9.04 (s, 1H, NH), 8.13 (s, 1H, H4) , 7.69 (s, 1H, H6), 7.00 (d, 1H, H5', J= 7.8 Hz), 6.99 (d, 1H, H2', J= 1. 5 Hz), 6.82 (dd, 1H, H6', J= 1.5, 7.8 Hz), 6.11 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 17.4 Hz, J= 0.6 Hz), 6.02 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 9.3 Hz, J= 0.9 Hz); MS (FAB, 포지티브) m/z 441 [M-NH2+H+2]+ ,439 [M-NH2+H]+ .
11-벤조[1.3]디옥솔-5-일-5-이오도-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8,9-디아자- 시클로펜타[a]안트라센-7.10-디온 (43)
N-이오도숙신이미드 (11.9 mg, 0.053 mmol) 및 진한 황산 (5㎕)을 아세토니트릴 (1 mL) 중의 28 (13.3 mg, 0.035 mmol) 용액에 부가하였다. 용액을 실온에서 48 시간 교반하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 반응 완료 후, 41의 분리 및 정제를 위한 과정을 따라 43 (9 mg, 51%)을 갈색 고체로 얻었다. mp 300 ℃ (분해); 1H NMR(DMSO- d6) 12.59 (s, 1H, NH), 9.10 (s, 1H, NH), 8.38 (s, 1H, H4), 7.79 (s, 1H, H6), 7.10 (d, 1H, H5', J= 7.8 Hz), 7.09 (d, 1H, H2', J= 1.7 Hz), 6.92 (dd, 1H, H6', J= 1.7, 7.8 Hz), 6.22 (AB, 2H, 3',4'- OCH20-, Δδ = 22.8 Hz, J= 0. 7 Hz), 6.10 (AB, 2H, 7,8-OCH20-, Δδ = 13.5 Hz, J= 0.9 Hz); MS (EI) 7n/Z 486 [M - NH2]+ .
9-벤조[1.3l디옥솔-5-일-5-클로로-8-히드록시메틸-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔 -7-카르복실산 모노소듐 염 (44)
1 N NaOH 수용액 (1.56 mL)을 MeOH (25 mL) 중의 37 (57 mg, 0.15 mmol) 용액에 부가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 1시간 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻고, CH2Cl2/MeOH (3:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 44 (55 mg, 87%)를 흰 분말로 얻었다. mp 220 ℃; (분해); 1H NMR (DMSO-d6) 8.39 (s, 1H, H4), 7.54 (s, 1H, H6), 6.89 (d, 1H, H5', J= 8.7 Hz), 6.73 (d, 1H, H2', J= 1.5 Hz), 6.63 (dd, 1H, H6', J= 1.5, 8.7 Hz), 6.05 (AB, 2H, 3',4'-OCH20- , Δδ = 18.9 Hz), 5.81 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 8.1 Hz), 4.12 (s, 2H, 2 CH2OH); MS (FAB, 포지티브) m/z 425 [M + H + 2]+ , 423 [M + H]+ .
9-벤조[1,3l디옥솔-5-일-5-브로모-8-히드록시메틸-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-카르복실산 모노소듐 염 (45)
38 (65 mg, 0.15 mmol)을 45로 전환시키는 방법을 44에 게시된 방법대로 따라 실시하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (3:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 45 (64 mg, 91 %)를 황색 분말로 얻었다. mp 205 ℃ (분해); 1H NMR(DMSO-d6) 8.29 (s, 1H, H4), 7.69 (s, 1H, H6), 6.88 (d, 1H, H5', J= 7.8 Hz), 6.72 (d, 1H, H2', J= 1.5 Hz), 6.62 (dd, 1H, H6', J= 1.5, 7.8 Hz), 6.05 (AB, 2H, 3',4'-OCH2O-, Δδ = 18.6 Hz), 5.81 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 8.4 Hz), 4.13 (s, 2H, 2- CH2OH); MS (FAB, 포지티브) m/z 469 [M + H + 2]+ , 467 [M + H]+ .
9-벤조[l.3]디옥솔-5-일-8-히드록시메틸-5-이오도-나프토[1,2-d][1.3]디옥솔-7-카르복실산 모노소듐 염(46)
39 (64 mg, 0.135 mmol)을 46 전환시키는 방법을 44에 게시된 방법대로 따라 실시하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (3:1, v/v)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 46 (62 mg, 89%)을 미황색 분말로 얻었다. mp 212 ℃ (분해); 1H NMR(DMSO-d6) 8.27 (s, 1H, H4), 7.86 (s, 1H, H6), 6.88 (d, 1H, H5', J= 7.8 Hz), 6.71 (d, 1H, H2', J= 1.2 Hz), 6.62 (dd, 1H, H6', J= 1.2, 7.8 Hz), 6.04 (AB, 2H, 3',4'-OCH20-, Δδ = 18.3 Hz), 5.79 (AB, 2H, 7,8-OCH2O-, Δδ = 8.4 Hz), 4.13 (s, 2H, 2- CH2OH); MS (FAB, 포지티브) m/z 515 [M + H]+ .
항바이러스 효과
실험
생체 밖 항바이러스 시험
HBV(Doong et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 88:8495-8499) HSV-1, (Bestow et al., 1983, AfZtimiCrOb. Agents Chemother. 23: 914-917) I HSV-2, (Bestow et al., 1983, Antimicrob. Agents Chemother. 23:914-917) EBV, (Yao et al., ; 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37:1420-1425), CMV (Andreoni et al., 2002, J. Med. Virol. 67:33-40) 및 HIV (Mellors et al., 1992, Mol. Pharmacol. 41: 446-451) 에 대한 항바이러스 시험을 상기 문헌의 방법에 의해 실시하였다. 항-HCV 활성을 Huh-Luc/neo 세포주에서 시험하였다. 세포를 48-웰 플래이트에 파종하고 융합할 때까지 배양하였다. 다른 농도의 약제를 배지 (DMEM, 10% dFBS)에 부가하고 3일간 배양하였다. 3-일 처치의 마지막에, 배지를 제거하고 50㎕의 Passive lysis 완충액을(Promega)을 부가하였다. 세포 용해물을 실온에서 15분간 흔들었다. 30 ㎕/웰의 세포 용해물을 다른 96-웰 플래이트에 옮기고, 100㎕/웰의 루시페라제 활성 시험 기질을 플래이트에 부가하여 바로 루미노미터(Amersham)로 읽었다.
서던 블랏 혼성화를 사용하여 화합물의 HBV DNA에 대한 효과를 측정하였다. Dneasy Tissue kit (Oiagen Inc. Valencia, CA.)를 사용하여 세포에서 전체 DNA를 추출하고 0.8% 아가로스 겔 상에 분리하였다. 분리된 DNA를 Hybond N+ 막 (Amersham Pharmacia Biotech c. Piscataway, NJ.)에 옮겼다. [CC-32 P] dCTP 라벨된 전체 HBV DNA 프로브로 막의 혼성화 후에 오토라디오그라피하는 방법으로, 약 제로 처치된 HBV DNA의 복제와 비가열된 배양물을,비교하여 바이러스 DNA 복제의 저해를 분석하였다. 정량적인 밀도측정은 Molecular Dynamics Densitometer (Amersham Pharmacia Biotech Inc. Piscataway, NJ.)로 ImageQuaNT 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 하였다. HBV 게놈을 내부 대조군으로 사용하여 부하된 DNA 양을 표준화하였다.
노던 블랏 혼성화를 사용하여 화합물의 HBV RNA 상의 효과를 측정하였다. Rneasy kit (Qiagen Inc. Valencia, CA.)을 사용하여 전체 세포 내 RNA를 세포로부터 추출하였다. RNA를 1.2% 포름알데히드 아가로스 겔 상에 분리하고 Hybond-N+ 막(Amersham Pharmacia Biotech Inc. Pscataway, NJ.)에 옮겼다. 막을 상기와 동일한 프로브와 65℃에서 혼성화하고 오토라디오그라피하였다. GAPDH RNA 레벨을 내부 대조군으로 사용하여 부하된 RNA 레벨을 표준화하였다.
HBV 핵 단백질 발현의 감소를 웨스턴 블랏으로 분석하였다. HepG2.2.12 세포의 추출물을 12% SDS-PAGE 겔에 분리하고 니트로셀룰로즈 막(Bio-rad Laboratories, Hercules, CA.)에 옮겼다. 항-HBV 핵 항체(DAKO Corp. Carpinteria, CA.) 및 항 토끼 IgG 2차 항체(Sigma. St. Louis, MO.) 를 부가하였다. 액틴 단백질 레벨을 내부 대조군으로 사용하였다.
세포 배양
Hep.G2.2.15는 HBV 게놈과 안정적으로 상호작용하는 간모세포종 세포 주이다 (ayw 스트레인) (Sells et al., 1987, Proc Natl Acad Sci USA. 84 (4): 1005- 1OO9J. W10, HepG2 세포주를 adr HBV 스트레인 (Fu et al., 2000, Antimicrob Ageists Chemother 44 (12): 3402-3407; Fu et al., 1999, Biochem Pharmacol. 57 (12): 1351-1359)로 감염시켰다. 이들 세포주를 사용하여 헬리오크산틴 및 22의 항바이러스 활성을 검증하였다. 여러 가지 농도의 약제로 10% 어린 송아지 혈청 (FBS)을 포함하는 Earle's salts (MEME)를 갖는 최소 필수 배지에서 6-일 경과한 배양물에서 시험하였다. 약제를 3일간 배양 배지에 두고, 배지를 제거한 다음 동일 농도의 약제를 포함하는 새 배지를 부가하였다. 또 다른 3일간의 마지막에, 배양 배지 및 세포로 HBV 복제 레벨을 측정하였다. 라미부딘 내성 세포주 DM2 (Fu et al., 2000, Antirmicrob Agents Chemother 44 (12): 3402-3407)도 L526M/M550V 이중 돌연변이를 갖는 HBV 게놈 (adr 스트레인)과 안정적으로 상호작용하는 간모세포종 세포 주이다. DM2의 배양 조건은 HepG.2.2.15와 동일하다.
세포 독성 분석
MT-2 (Mellors et al., 1992 Mol. Pharmacol. 41:446-451) 및 CEM(Grove et al., 1995, Ca'cerRes. 55:3008-3011) 세포에 대한 시험 화합물의 세포독성을 상기 문헌의 방법으로 측정하였다. Hepg2 세포를 104 세포/ml/웰 밀도로 24-웰 플래이트에 파종하고 10% FBS 를 포함하는 MEME에서 37 ℃및 5% CO2에서 배양하였다. 다른 농도의 시험 화합물을 배양 이틀째 부가하고 세포를 3일간 더 배양하였다. 배양 종료 시, 배지를 제거하고 50% 에탄올 중의 0.5% 메틸렌블루(v/v) 0.5ml를 각 웰에 부가하고 실온에서 30-60 분간 두었다. 메틸렌블루를 제거하고; 프래이트를 물로 세척한 다음 공기 건조시켰다. 한번 건조하고, 1% 사르코실을 부가하여 염색된 ㅅ세포 층을 용해시켰다. 595nm에서의 흡수를 마이크로플래이트 판독기(Molecular Devices Corp. Sunnyvale, CA)로 측정하였다. CEM 세포의 세포독성을 상기 방법으로 계산하였다(Grove et al., 1995, Cancer Res. 55 (14): 3008-3011).
HBV 세포주 W10 및 라미부딘 내성 세포주 DM2 에 대한 헬리오크산틴 and 22 의 효과
정량 실시간 PCR을 사용하여 약제 처리 유무에 따른 DM2 세포의 배지에서의 세포외 HBV 복제 수를 측정하였다. 약제 처리 방법은 상기와 같되, 세포를 96 웰 플래이트에 파종하였다. 6-일간 처리 후, 시료단 100㎕의 배지를 얇은-벽 96-웰 PCR 플래이트로 옮겼다. 8㎕의 2.2 mg/ml 프로나제(Sigma. St. Louis, MO.)을 배지 에 부가하고 37℃에서 1.5시간 배양하였다. 1 단위의 Dnase I (Roche Applied Science. Indianapolis, lN.)을 웰마다 부가하고 37℃에서 1시간 더 배양하였다. 95℃에서 5분간 배양한 후,3㎕의 시료를 50㎕의 실시간 PCR 반응에 부가하였다.
실시간 PCR에 사용된 프라이머의 시퀀스 및 프로브는 다음과 같다: 센스 ㅍ프라이머 5'- attcctatgggagtgggc - 3'; 안티 센스 프라이머 5' - gaggtaaaaagggactcaag- 3'; Probe 5' ctgccamgticagtggticgggcag - 3' (Cy5 labeled). 50㎕ PCR 반응의 화합물은 25㎕의 SuperMix UDG (Invitrogen life technologies. Carlsbad, CA.), 300 nM의 센스 및 안티센스 프라이머, 100nM의 ㅍ 프로브(Biosearch technologies, Inc. Novato, CA.) 및 H20였다. The PCR은 다음 방법으로 iCycler (Bio-rad Laboratories, Hercules, CA.)를 사용하여 행하였다: 50℃ 2분. 95℃ 8.5분, 95℃ 15초 40회 및 56℃ 1분. 복제 수의 정량은 시료 양과 각 시험에서 생성된 표준 커브를 비교하여 정해진다. 시료 양은 내부 대조군으로서 β액틴을 사용하여 표준화하였다.
결과 및 토의
생체 내 시험
생체 내 시험의 결과는 표 1에 요약하였다.
표 1. 헬리오크산틴 및 그 유사체의 항바이러스 활성
화합물 항 바이러스 활성 (EC50, μM) 세포독성 (ID50, μM)
HBV HCVa HSV-1 HSV-2 EBV CMV HIVb MT-2 CEM
1 >10 >10 >50 >50 >20 17.6 >100 >100 >50
2 1.0 3(64) 2 35 >20 7.3 >2.5(T) 2.5 31
3 3.4 10(25) 9 25 >20 2.5 >10(T) 10 30
4 >10 10(71) >50 >50 >20 - >100 >100 >50
5 >10 >10 >25 >25 >20 - >48(T) 48 >50
6 >10 10(55) >50 >50 >20 - >100 >100 >50
7 >23 >10 >25 >25 >15 - >10(T) 10 46
8 >10 >10 >25 >25 >15 3.7 >100 >100 10
9d - - - - - - - N-D N-D
10 >10 10(62) >50 >50 >5 - >100 >100 >100
11d - - - - - - - N-D N-D
12 0.8 3(58) 0.15 9 9 0.45 >5(T) 5 8.4
13 >20 >10 12 >25 >20 - >26(T) 26 29
14 >10 >10 >50 >50 >20 - >70(T) 70 76
15 0.8 3(64) 0.8 >3 >20 - >10(T) 10 3
16 >10 >10 >50 >50 >20 - >100 >100 90
17 >10 3(29) 14 14 >20 - >26(T) 26 27
18 0.08 1(55) 0.29 0.16 11 - >4(T) 4 4.5
19 1.6 >3 0.67 1 >20 - >8(T) 8 6
20 >20 10(85) 13 >20 >20 - >28(T) 28 67
21 >20 10(58) 5 7 >20 - 5 22 22
22 0.9 3(80) 0.6 0.5 >20 - >16(T) 16 5
23 >10 >10 >50 >50 >20 - >100 >100 >100
24 >5 >10 >30 >30 >5 4.1 >16(T) 16 17
25 >10 >10 >40 >40 >20 - >100 >100 93
26 1 >10 5 10 13 - >7(T) 7 40
27 >20 10(25) 17 40 >20 - >25(T) 25 32
28 0.03 10(74) 1.4 1.4 >25 - 15(T) 16 50
29 >5 >10 >30 >30 >5 8.1 >22(T) 22 27
30 >20 10(93) >50 >50 >20 - >28(T) 28 50
31 >20 >10 >50 >50 >20 - >90(T) 90 74
32 >20 >10 >50 >50 >20 - >100 >100 >100
33 >10 10(62) >50 >50 >10 - >15(T) 15 39
34 >10 >10 23 28 >10 - >13(T) 13 31
35 >20 10(60) >50 >50 >20 - >24(T) 24 >100
36 >20 >10 >50 >50 >20 - >100 >100 >100
37 >10 >10 23 >25 >20 8.8 >50(T) 50 27
38 >60 >10 >50 >50 >15 - >100 >100 >100
39 >40 >10 >25 >25 >10 - >80(T) 80 70
40 >20 10(32) 6.5 >20 >20 - >54(T) 54 38
41 >10 10(60) 7 >40 >20 - >30(T) 30 >100
42 >20 3945) 16 >20 >20 - 6 >100 28
43 >10 10(52) >40 >40 >20 - 2 35 40
44 >10 >10 >50 >50 >20 >20 >60(T) 60 >100
45 >10 - >50 >50 >20 >20 >50(T) 50 46.5
46 >18 10(36) >50 >50 >20 >20 >80(T) 80 >100
ACV - - 8 21 - - - N-D N-D
3TC 0.02 - - - - - - N-D N-D
ddC - - - - - - 0.8 70 5
인터 페론 - 10u/㎖ (90) - - - - - N-D N-D
a 값은 저해 %를 의미한다. b (T) 는 독성을 의미한다. d 낮은 용해도.
헬리오크산틴 (2)의 락탐 18 및 고리형 히드라지드 28 유도체는 현저한 생체 밖 항-HBV 활성 (EC50 = 0.08 및 0.03μM, 각각)을 나타내고, 화합물 18은 가장 강력한 항-HCV 활성(1.0 μM에서 55% 저해)을 나타낸다. 화합물 12, 고리형 이미드 9의 산-가수분해 생성물, 은 헬리오크산틴부다 HBV (EC50 = 0.8μM)에 대해 더 큰 활성을 나타낸다. 화합물 12 및 18의 탄소 고리에서 메틸렌디옥시 그룹 대신 디메톡시 단위를 갖는 화합물 15 및 22 HCV (3.0μM에서 64 및 80% 저해, 각각) 및 HBV (EC50 = 0.8 및 0.9μM, 각각)에 대해 강력한 항-바이러스 큰 활성을 나타낸다. 가장 강력한 항-HSV 화합물은 12 및 18이고, 현저한 HSV-1 (EC50 = 0.15 및 0.29μM, 각각) 및 HSV-2 (EC50 < 0.1 및 0.16μM, 각각) 저해를 나타낸다. 화합물 12는 HSV-1 (EC50 = 0.15μM), HSV-2 (EC50 < 0.1μM), EBV (EC50 = 9.0μM), 및 CMV (EC50 = 0.45μM)에 대한 광범위한 항바이러스 활성을 나타낸다. 이것은 HSV- 1 및 HSV-2에 대해 아사이클로비어 (EC50 = 21μM)보다 각각 140 및 210배 강력한 것이다. 고리형 히드라지드 28 및 그 브롬화 생성물 42은 항-HIV 활성 (EC50 = 2.7 및 2. 5μM:, 각각)을 나타낸다.
고리형 이미드 9의 산-가수분해 생성물인 화합물 12는 HBV와 CMV 그리고 HSV에 대한 강력한 항바이러스 활성을 나타낸다. 이미드 9를 환원하면 락탐 18 및 ㄹ레트로-락탐 16이 생성된다. 락탐 18은 HBV 및 HCV에 대해 화합물 12보다 강력하고, HSV에 대해 화합물 12 반큼 강력하다. 대조적으로, 레트로-락탐 16은 전혀 활성이 없다. 이것은 락탐 18의 "위" 카르보닐 그룹이 항바이러스 활성에 중요하다는 것을 나타낸다.
고리형 히드라지드 28은 시험된 헬리오크산틴 유사체 중에서 가장 강력한 ㅎ항-HBV 활성을 나타낸다. 또한, 화합물 28은 HIV에 대해서도 비교적 강한 활성을 나타낸다.
헬리오크산틴 및 22의 항- HBV 효과
HBV 게놈과 안정하게 세포로 감염되는 HepG2.2.15 세포에서 HBV DNA에 대한 헬리오크산틴 및 22의 효과를 측정하였다. 헬리오크산틴 및 22의 구조를 도 6에 도시하였다. 세포를 6일 동안 여러 가지 농도의 약제로 처리하였다. HBV DNA 저해 결과를 도 2에 도시하였다. 세포에서 HBV 복제 중간체 레벨은 HBV 복제 중간체 대 HBV 게놈으로부터 추정된다. 항바이러스 효과는 미처리된 대조군 값의 %로 표시된다. 헬리오크산틴 및 22의 EC50은 각각 1 및 0.08 μM이었다(표 2 참조).
표 2. 다른 HBV 계통에 대한 헬리오크산틴, 22, 및 라미부딘의 EC50 및 IC50
화합물 EC50(μM) IC50(μM)
Wta(adr)b L526M/M550V(adr)c wt(ayw)d CEM HepG2
헬리오크산틴 0.4±0.1 0.1±0.2 0.1±0.2 32±1.4 6±1.2
22 0.004±0.002 0.0003±0.0001 0.08±0.01 3.6±1.2 2±0.3
라미부딘 0.02±0.03 >3 0.05±0.03 >100 >100
a 야생형. b W10 세포에서 시험한 항-HBV 활성. c DM2 세포에서 시험한 항-HBV 활성. d HepG2 세포에서 시험한 항-HBV 활성.
결과는 헬리오크산틴 및 그 유도체가 매우 강력한 항-HBV 효과를 갖는다는 것을 보여준다.
세포독성
헬리오크산틴 및 22가 50%의 세포 성장을 저해하는 농도(EC50)은 각각 6μM 및 2μM (표 2)이었다. 그러나 CEM 세포에서, 헬리오크산틴은 덜 독성이었고 EC50은 32μM이었다. 22의 세포독성은 HepG2 및 CEM 세포에서 비슷했다.
헬리오크산틴에 수용가능한 라미부딘 -내성 HBV
W10 및 DM2 세포 (:Fu et al., 2000, Antimicrob Agents Chennother 44 (12): 3402- 3407), 를 사용하여 이들 두 화합물의 wt HBV (adr 스트레인) 및 그 라미부딘-내성 HBV에 대한 효과를 평가하였다. W10는 아시아에서 가장 일반적인 HBV 게놈의 야생형(wt) adr 스트레인으로 안정하게 감염되는 HepG2 세포주이다. DM2는 DNA 중합효소 구역에서 L526M/M550V 이중 돌연변이를 포함하는 HBV adr 스 트레인으로 안정하게 감염되는 HepG2 세포주이다. 이들 두 세포주를 다른 농도의 헬리오크산틴 및 22로 처리하였다. 6-일 처리 후, 배지로 분비된 HBV DNA의 양을 실시간 PCR (Fig 3)로 측정하였다. 세포를 라비부딘으로도 처리하여 대조군으로 삼았다. 실시간 PCR 방법은, 서던 블랏 혼성화 분석으로 얻은 세포내 HBV DNA 레벨과 ㄹ라라미부딘으로 처리한 혹은 처리하지 않은 2.2.15 배지에서 실시간 PCR 측정된 HBV DNA 복제를 비교한 결과 유효하였다. 두 방법으로 측정한 EC50은 일치하였다. 흥미롭게도, 헬리오크산틴 및 22, 특히 22는, wt 스트레인보다 라미부딘-내성 HBV 에 대한 저해성이 더 컸다. wt adr 및 L526M/M550V HBV에 대한 헬리오크산틴의 EC50은 각각 0.4μM 및 0.1μM인 반면 wt adr 및 adr L526M/M550V HBV에 대한 22의 EC50은 각각 0.004 μM 및 0.0003μM이었다.
헬리오크산틴 및 22는 HBV mRNA 를 감소시킨다
헬리오크산틴 및 그 유도체는 항-HBV 활성을 갖는 독특한 부류의 화학물질이이므로, HBV 저해 메카니즘은 HBV mRNA에 대한 충격을 측정하는 것으로 평가하였다. HepG2.2.15 세포를 이들 두 약제로 6 일간 처리한 후, HBV 특정 [α-32P] dCTP 라벨된 프로브를 사용하여 전체 세포 RNA 노던 블랏 분석을 실시하였다. 도 4 헬리오크산틴 및 22로 처리된 세포에서의 결과를 나타낸 것이다. 두 화합물 모두 3.5kb, 2.4/2.1kb HBV 전사를 감소시켰으며, 3.5kb 전사의 EC50은 각각 0.09μM 및 1μM이었다. 라미부딘은 HBV RNA 레벨에 영향이 없었다.
헬리오크산틴 및 22는 HepG2 .2.15 세포에서 HBV 바이러스 단백질 발현을 저해한다.
약제 처리후 3.5kb HBV 전사가 감소했으므로, 이 부류의 화합물은 바이러스 단백질 발현에도 영향을 줄 것으로 기대된다. HepG2.2.15 세포를 헬리오크산틴과 22로 6일간 처리하였다. 웨스턴 블랏 분석을 항 HBV 핵 단백질 항체를 사용하여 실시하여 약제가 핵 단백질 발현을 세포에서 억제하는지 보았다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 핵 단백질 발현이 감소되었다. 라미부딘은 HBV 핵 단백질 발현에 영향이 없었다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 화합물과 함께 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 헤르페스바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스의 치료에 사용된다.

Claims (53)

  1. 하기 식 I 의 화합물, 또는 그 아노머(anomers), 약제학적으로 수용가능한 염, 용매화합물, 또는 그 동질이상체:
    Figure 112006081119976-PCT00013
    상기 식에서 R1 및 R2는 각각 C1 -C6 알킬, COO-Na+
    -C0-R1, -(CH2)n아릴, -(CH2)nZ-(C1 -C6)알킬, -(CH2)nZ-(CH2)n아릴, 각 그룹은 하나 이상의 할로겐, OH, COOH, C1 -C3 알킬 또는 CN으로 치환될 수 있고, 또는 R1 및 R2는 각각 -(CH2)nNR3R4그룹, 또는 R1 및 R2는 함께 인접한 벤젠 고리와 함께 5- 또는 6- 원의 구조식 Ia의 헤테로 고리를 형성하고:
    Figure 112006081119976-PCT00014
    상기 식에서 Y는 O, N- R6a 그룹 또는 -N(R7)-N(R8)- 그룹;
    X1 및 X2는 각각 CH2 또는 C=0 그룹;
    R1은 OH, -(C1 -C6)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)nZ-(C1 -C6)알킬, -(CH2)nZ-(CH2)n아릴, 각 그룹은 하나 이상의 할로겐, OH, COOH, C1 -C3 알킬 또는 CN으로 치환될 수 있고, 또는 R1은 -(CH2)nNR5R6그룹,
    R3 및 R4는 각각 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C0-R2 그룹, 여기에서 R2는 H, -(C1 -C6)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)jO-(C1 -C6)알킬 또는 -(CH2)jO-(CH2)n아릴;
    R5 및 R6는 각각 H, -(C1 -C4)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)jO-(C1 -C6)알킬 또는 -(CH2)jO-(CH2)n아릴;
    R6a는 H, 히드록실 그룹 또는 아릴옥시 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬, -OR9 또는 N-Rl0;
    R7, R8 및 R6는 각각 H 또는 히드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬;
    Rl0은 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C(=O)(C1 -C6)알킬;
    Z는 O 또는 NH;
    Rl3은 H, OH, -O(C1 -C4)알킬, (C1 -C4)알킬;
    R15는 H, OH, -O(C1 -C4)알킬, (C1 -C4)알킬, F. C1, Br 또는 I;
    Ra 및 Rb는 각각 (C1 -C6)알킬, 또는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고;
    j는 1, 2,3,4 또는 5,
    k는 1 또는 2; 이고
    n은 0,1,2,3,4 또는 5이며,
    Y 가 O인 경우 R15는 C1, Br 또는 I이고, Rl 및 R2가 COOH인 경우 R15는 C1 또는 I이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 C1 -C6 알킬, -C0-R1, R1은 OH, -(C1 -C6)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)nZ-(C1-C6)알킬, -(CH2)nZ-(CH2)n아릴, 각 그룹은 하나 이상의 할로겐, OH, COOH, C1 -C3 알킬 또는 CN으로 치환될 수 있고,
    Z는 O 또는 NH;
    Ra 및 Rb는 각각 (C1 -C6)알킬, 또는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고;
    j는 1, 2,3,4 또는 5,
    k는 1 또는 2; 이고
    n은 0,1,2,3,4 또는 5이며,
    Rl3 및 R15는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 C0-R1,
    R1은 -(CH2)nNR3R4그룹,
    R3 및 R4는 각각 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C0-R2 그룹, 여기에서 R2는 H, -(C1 -C6)알킬, -(CH2)n아릴, -(CH2)jO-(C1 -C6)알킬 또는 -(CH2)jO-(CH2)n아릴;
    Ra 및 Rb는 각각 (C1 -C6)알킬;
    n은 0,1,2,3,4 또는 5이며,
    Rl3 및 R15는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 C0-R1,
    R1은 OH, NH2, -(CH2)nZ-(C1 -C6)알킬, 여기에서 Z는 O이고 n은 0,1,2,3,4 또는 5
    Ra 및 Rb는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고, 여기에서 k는 1 또는 2;
    Rl3 및 R15는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2는 함께 인접한 벤젠 고리와 함께 5- 또는 6- 원의 구조식 Ia의 헤테로 고리를 형성하고:
    Figure 112006081119976-PCT00015
    상기 식에서 Y는 O, N- R6a 그룹 또는 -N(R7)-N(R8)- 그룹;
    X1 및 X2는 각각 CH2 또는 C=0 그룹;
    R6a는 H, 히드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬, -OR9 또는 N-Rl0;
    R7, R8 및 R6는 각각 H 또는 히드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬;
    Rl0은 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C(=O)(C1 -C6)알킬;
    Rl3 및 R15는 H;
    Ra 및 Rb는 각각 -(C1 -C6)알킬 또는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고;
    k는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물:
    9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-벤질옥시메틸-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-카르복실산 벤질 에스테르; 9-벤조[1, 3]디옥솔-5-일-8-벤질옥시메틸-나프토[1,2-d][1,3] 디옥솔-7-카르복실산 3-벤질옥시-프로필 에스테르; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-메틸-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-카르복실산 3- 히드록시-프로필 에스테르; 9-벤조[1,3]디옥솔-5- 일-8-벤질옥시메틸 나프토[l, 2-d] [1,3]디옥솔-7- 카르복실산 (3-벤질옥시-프로필)-아미드; 10-벤조[l,3]디옥솔-5-일-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-카르바모일-나프토[1,2-d] [1, 3]디옥솔-8-카르복실산; 10-벤조[l,3]디옥솔-5-일-8- (3 -벤질옥시-프로필)-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온; 10-(3,4-디메톡시-페닐)-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온; 7- 카르바모일-9-(3,4- 디메톡시-페닐)-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-8-카르복실산; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-메틸카르바모일-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-8-카르복실산; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-디메틸카르바모일-나프토[1,2-d] [1, 3]디옥솔-8-카르복실산; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7,8-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-9-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일- 8-메틸-7,8- 디히드로-1,3-디옥사-8-아자 디시클로펜타[a,g]나프탈렌-9-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-메틸-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; 10-벤조[1,3] 디옥솔-5-일-8-(3-벤질옥시-프로필)-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; 10-벤조[1,3] 디옥솔-5-일-8-(3-히드록시-프로필)-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자 디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; 10-(3,4- 디메톡시-페닐)-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-메톡시- 1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-9-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-8-히드록시-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온; N-(10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7,9-디옥소-7,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g] 나프탈렌-8-일)-아세트아미드; N-(10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-옥소-7,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-8-일)-아세트아미드; N-(10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-9-옥소-7,9 디히드로-1,3- 디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-8-일)-아세트아미드; 11-벤조[1,3]디옥솔 5-일-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8,9-디아자-시클로펜타[a]안트라센-7,10-디온; 10-벤조[l,3]디옥솔-5-일-8-(3-히드 록시-프로필)-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7,9-디온; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7,8-디카르복실산 디메틸 에스테르; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-히드록시-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7,8 디카르복실산 디에틸 에스테르; 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-메톡시-나프토[1,2-d][1,3] 디옥솔-7,8-디카르복실산 디에틸 에스테르; 9-벤조[l,3]디옥솔-5-일-나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7,8-디카르복실산 디아미드; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-클로로-9H-푸로[3',4':6, 7]나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-브로모-9H-푸로[3',4':6,7]나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-이오도-9H -푸로[3',4':6,7]나프토[1,2-d][1,3]디옥솔-7-온; 10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-브로모-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; 11-벤조[1,3] 디옥솔-5-일-5-클로로-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8,9-디아자-시클로펜타[a]안트라센-7,10-디온; 11-벤조[l,3]디옥솔-5-일-5-브로모-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8,9-디아자-시클로펜타[a]안트라센-7,10-디온; 11-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-이오도-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8,9-디아자-시클로펜타[a]안트라센-7,10-디온; 및 9-벤조[1,3]디옥솔-5-일-5-클로로-8-히드록시메틸-나프토[1,2-d][l,3]디옥솔-7-카르복실산 모노소듐 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 하기에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물: 10-(3,4-디메톡시-페닐)-8,9-디히드로-1,3-디옥사-8- 아자- 디시클로펜타[a,g]나프탈렌-7-온; N-(10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-7-옥소-7,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아 자-디시클로펜타[ a,g]나프탈렌-8-일)-아세트아미드; 및 N-(10-벤조[1,3]디옥솔-5-일-9-옥소-7,9-디히드로-1,3-디옥사-8-아자-디시클로펜타[a,g]나프탈렌-8-일)-아세트아미드.
  8. 하기 식 II의 분리 정제된 화합물:
    Figure 112006081119976-PCT00016
    상기 식에서 R1 및 R2는 함께 인접한 벤젠 고리와 함께 5- 또는 6- 원의 구조식 Ia의 헤테로 고리를 형성하고:
    Figure 112006081119976-PCT00017
    상기 식에서 Y는 N- R6a 그룹;
    X1 및 X2는 각각 CH2 또는 C=0 그룹;
    R6a는 H, 히드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬, -OR9 또는 N-Rl0;
    Rl0은 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C(=O)(C1 -C6)알킬;
    Rl3 및 R15는 H;
    Ra 및 Rb는 각각 -(C1 -C6)알킬 또는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고;
    k는 1 또는 2이다.
  9. 하기 (a) 및 (b)단계로 구성되는 제 8 항의 화합물의 제조방법:
    (a) 하기 식 III의 화합물을 환원제와 반응시키고
    Figure 112006081119976-PCT00018
    상기 식에서 Y는 N- R6a 그룹;
    R6a는 H, 히드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬, -OR9 또는 N-Rl0;
    Rl0은 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C(=O)(C1 -C6)알킬;
    Rl3 및 R15는 H;
    Ra 및 Rb는 각각 -(C1 -C6)알킬 또는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고;
    k는 1 또는 2; 그리고
    (b) 제 8 항의 화합물을 분리한다.
  10. 하기 식 III의 분리된 화합물:
    Figure 112006081119976-PCT00019
    상기 식에서 Y는 N-R6a 그룹;
    R6a는 H, 히드록실 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬, -OR9 또는 N-Rl0;
    Rl0은 H, -(C1 -C6)알킬 또는 -C(=O)(C1 -C6)알킬;
    Rl3 및 R15는 H;
    Ra 및 Rb는 각각 -(C1 -C6)알킬 또는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고;
    k는 1 또는 2이다.
  11. 제 10 항에 있어서, Ra 및 Rb는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고 Y는NHAc인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 하기 식 IV의 화합물을 히드라진 하이드래이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 11 항의 화합물의 제조방법:
    Figure 112006081119976-PCT00020
  13. 제 12 항에 있어서, Y는 N-R6a 그룹; R6a는 H, 히드록실 그룹 또는 아릴옥시 그룹에 의해 임의로 치환되는 -(C1 -C6)알킬, Ra 및 Rb는 함께 -(CH2)k- 그룹을 형성하고; k는 1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 화합물은 말레이미드와 히드록시 아세탈의 디츠 알더 반응으로 이미드를 얻고 상기 이미드를 환원시켜 얻는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 하기 구조식 V의 화합물:
    Figure 112006081119976-PCT00021
    상기 식에서 R15는 H, Br 또는 I이다.
  16. 식 III의 화합물을 환원시켜 R15는 H, Br 또는 I인 식 V의 화합물을 얻고 임의로 상기 화합물을 할로겐화시키는 것으로 구성되는 제 15 항의 화합물의 제조방법.
  17. 제 1 항의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 다른 항바이러스 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 유효량의 제 1-8 항, 제 10-11 항, 및 제 15 항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 수용가능한 담체, 첨가제, 부형제 또는 하나 이상의 부가적인 항바이러스제를 포함하는 바이러스 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  20. 유효량의 제 1-8 항, 제 10-11 항, 및 제 15 항 중의 어느 한 항의 화합물을 숙주 세포에 투여하는 것으로 구성되는 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 헤르페스바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스로 구성된 그룹에서 선택된 바이러스의 숙주 세포에서의 복제를 저해하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 바이러스는 헤파드나바이러스인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 헤파드나바이러스는 B형 간염 바이러스인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20 항에 있어서, 상기 바이러스는 3TC 내성 HBV인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 20 항에 있어서, 상기 바이러스는 플라비바이러스인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 플라비바이러스는 C형 간염 바이러스인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 20 항에 있어서, 상기 헤르페스바이러스는 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스 및 사이토메갈로바이러스인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 유효량의 제 21 항의 조성물을 숙주 세포에 투여하는 것으로 구성되는 헤파 드나바이러스, 플라비바이러스, 및 헤르페스바이러스로 구성된 그룹에서 선택된 바이러스의 숙주 세포에서의 복제를 저해하는 방법.
  28. 유효량의 제 1 항의 화합물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 헤르페스바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스로 구성된 그룹에서 선택된 바이러스의 감염을 예방, 감소 또는 치료하는 방법.
  29. 유효량의 제 17 항의 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 헤르페스바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스로 구성된 그룹에서 선택된 바이러스의 감염을 예방, 감소 또는 치료하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 포유 동물은 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 유효량의 제 1-8 항, 제 10-11 항, 및 제 15 항 중의 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는 헤파드나바이러스 또는 헤르페스바이러스에 감염된 환자의 2차 종양의 생성을 예방 또는 감소시키는 방법.
  32. 유효량의 제 17 항의 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 구성되는 헤파드나바이러스 또는 헤르페스바이러스에 감염된 환자의 2차 종양의 생성을 예방 또는 감소시키는 방법.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 상기 환자는 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 헤르페스바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스로 구성된 그룹에서 선택된 바이러스의 숙주 세포에서의 복제를 저해하는 약제의 제조를 위한 제 1-8 항, 제 10-11 항, 및 제 15 항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 바이러스는 헤파드나바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 헤파드나바이러스 B형 간염 바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 바이러스는 3TC 내성 B형 간염 바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  38. 제 34 항에 있어서, 상기 바이러스는 플라비바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 플라비바이러스는 C형 간염 바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  40. 제 34 항에 있어서, 상기 헤르페스바이러스는 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스 및 사이토메갈로바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  41. 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 헤르페스바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스로 구성된 그룹에서 선택된 바이러스의 숙주 세포에서의 복제를 저해하는 약제의 제조를 위한 유효량의 제 21 항의 화합물의 용도.
  42. 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 헤르페스바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스로 구성된 그룹에서 선택된 바이러스의 포유동물의 감염을 예방, 감소 또는 치료하는 약제의 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  43. 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 헤르페스바이러스 및 인체 면역결핍 바이러스로 구성된 그룹에서 선택된 바이러스의 포유동물의 감염을 예방, 감소 또는 치료하는 약제의 제조를 위한 제 17 항의 화합물의 용도.
  44. 제 42 항 또는 제 43 항에 있어서, 상기 포유 동물은 사람인 것을 특징으로 하는 용도.
  45. 헤파드나바이러스 또는 헤르페스바이러스에 감염된 환자의 2차 종양의 생성을 예방 또는 감소시키는 약제의 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  46. 헤파드나바이러스 또는 헤르페스바이러스에 감염된 환자의 2차 종양의 생성을 예방 또는 감소시키는 약제의 제조를 위한 제 17 항의 화합물의 용도.
  47. 제 42 항 내지 제 46 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스는 헤파드나바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  48. 제 42 항 내지 제 46 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 헤파드나바이러스는 B형 간염 바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  49. 제 42 항 내지 제 46 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스는is a 3TC 내성 HBV인 것을 특징으로 하는 용도.
  50. 제 42 항 내지 제 46 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스는 플라비바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  51. 제 42 항 내지 제 46 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 플라비바이러스는 C형 간염 바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  52. 제 42 항 내지 제 46 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 헤르페스바이러스 는 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 엡스타인 바 바이러스 또는 사이토메갈로바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  53. 제 19 항에 있어서, 상기 부가적인 항바이러스제는 AZT, ddC, ddI, d4T, 3TC, 델라바닌, 네비라핀, 에프라비렌쯔, 사퀴나비어, 리토나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 암프레나비어 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
KR1020067023265A 2004-05-05 2005-05-02 신규의 항바이러스 헬리오크산틴 유사체 KR20070011451A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56834804P 2004-05-05 2004-05-05
US60/568,348 2004-05-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070011451A true KR20070011451A (ko) 2007-01-24

Family

ID=35320025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067023265A KR20070011451A (ko) 2004-05-05 2005-05-02 신규의 항바이러스 헬리오크산틴 유사체

Country Status (4)

Country Link
US (1) US7754718B2 (ko)
KR (1) KR20070011451A (ko)
CN (1) CN1980657A (ko)
WO (1) WO2005107742A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2308514B1 (en) 2007-03-23 2013-06-05 to-BBB Holding B.V. Conjugates for targeted drug delivery across the blood-brain barrier
WO2010068802A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 University Of Washington RATIOMETRIC PRE-rRNA ANALYSIS
EP2736903B8 (en) * 2011-07-29 2017-04-19 The Board of Trustees of the University of Illionis Aryl naphthalide lignans as anti-hiv agents

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6310746A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体
CS264222B1 (en) 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5015739A (en) 1988-04-22 1991-05-14 Schering Corporation Processes for preparation of cyclopentyl purine derivatives
US5817638A (en) 1988-07-07 1998-10-06 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
ZA9076B (en) * 1989-02-03 1990-10-31 Tanabe Seiyaku Co Limited A process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US4999428A (en) 1989-04-14 1991-03-12 Schering Corporation Process for preparing cyclopentyl purine derivatives
US5688778A (en) 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5444063A (en) 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
TW224053B (ko) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
KR100218052B1 (ko) 1992-07-15 1999-09-01 이병언 B형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 약학적 제제
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
TW374087B (en) 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
JP3769737B2 (ja) 1994-03-30 2006-04-26 味の素株式会社 シクロプロパン誘導体及びその製造法
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
US5821242A (en) 1996-06-06 1998-10-13 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
ID18046A (id) * 1996-08-20 1998-02-19 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa siklik campuran, pembuatan dan penngunaannya.
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
MXPA01001777A (es) 1998-08-25 2002-06-04 Univ Yale Inhibidores y tratamiento del virus de la hepatitis b y el flavivirus por la helioxantina y sus analogos.
CA2389745C (en) 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
PL364995A1 (en) 2000-02-18 2004-12-27 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
EP1707571B1 (en) 2001-01-22 2011-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1980657A (zh) 2007-06-13
US20080167353A1 (en) 2008-07-10
WO2005107742A1 (en) 2005-11-17
US7754718B2 (en) 2010-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8445533B2 (en) Andrographolide derivatives to treat viral infections
JP2023526179A (ja) ヌクレオシド類似体またはヌクレオシド類似体を含有する併用製剤の抗ウイルスにおける使用
CN105001225B (zh) 脂质合成的杂环调节剂
JP2020534361A (ja) 置換ヌクレオシド、ヌクレオチド、及びそのアナログ
JP6708329B2 (ja) ヌクレオチド類似体
KR101384389B1 (ko) 항-ｈｃｖ 화합물로서의 4&#39;&#39;-아지도-뉴클레오시드
JP2021534133A (ja) ケトアミド系化合物およびその調製方法、医薬組成物および用途
KR102286860B1 (ko) 피리다지논 화합물 및 이의 용도
KR20180119669A (ko) 항바이러스제에 의한 b형 간염 바이러스의 제거
CN102666537A (zh) 治疗黄病毒科病毒感染的氮杂吲唑
WO2014165128A2 (en) Hepatitis b antiviral agents
CN115215914A (zh) 核苷类似物及其用途
EP2812326A1 (en) Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety
US6306899B1 (en) Inhibition and treatment of Hepatitis B virus and Flavivirus by Helioxanthin and its analogs
Pastuch-Gawolek et al. Novel thioglycosyl analogs of glycosyltransferase substrates as antiviral compounds against classical swine fever virus and hepatitis C virus
CN112010916A (zh) 核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物及其用途
KR20070011451A (ko) 신규의 항바이러스 헬리오크산틴 유사체
WO2009037357A1 (en) Benzimidazole nf- kappab inhibitors
CN113382994A (zh) 抗病毒核苷及其衍生物
EP3865489A1 (en) Spirocyclic inhibitors of hepatitis b virus
CN112142809B (zh) 尿苷酸双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用
Edwards Discovery of Novel HBV Ribonuclease H Inhibitors and Evaluation of Resistance Mutations to Them
JP2015129108A (ja) ウイルス感染を治療するための医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid