JP2020534361A - 置換ヌクレオシド、ヌクレオチド、及びそのアナログ - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が本明細書に開示される。【化１】式（Ｉ）中の変数は、本明細書に記載されている。このような化合物の合成方法、並びにピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、ニューモウイルス科、及び／又はコロナウイルス科のウイルス感染症などの疾患及び／又は状態を治療するために当該化合物を使用する方法も開示される。

Description

（優先出願の参照による組み込み）
外国又は国内の優先権主張の対象である全てのいかなる出願も、例えば、本出願と共に提出された、出願データシート又は依頼届において特定されており、これらの出願は、米国特許法施行規則１．５７、並びに条約規則４．１８及び２０．６に基づき、参照によって本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。より具体的には、ヌクレオチドアナログ、１つ以上のヌクレオチドアナログを含む医薬組成物、及びこれらの合成方法が本明細書に開示さている。また、本明細書において、ヌクレオチドアナログ単独で又は１つ以上の他の作用剤との併用療法によるウイルス性疾患及び／又は病状を治療する方法が開示されている。
ヌクレオシドアナログは、インビトロ及びインビボの両方で抗ウイルス活性及び抗がん活性をもたらすことが示されており、そのため、ウイルス感染症の治療に関して広く研究されている、化合物の種類である。ヌクレオシドアナログは通常、治療的に不活性な化合物であるが、宿主又はウイルスの酵素によって、対応する活性な代謝拮抗物質に変換されて、ウイルス又は細胞の増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る。この活性化は様々な機構によって、例えば、１つ以上のリン酸基の付加及びその他の代謝過程、又はその他の代謝過程との組み合わせなどによって起こる。
新たな抗ウイルス化合物の開発の課題は、多数の異なるウイルス及びその特徴の多様性によって複雑化する。階層的ウイルス分類システムの下で、ウイルスは、４つの主要な特徴に従って、それらが共有している特徴によってグループ化される：（１）核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡ）、（２）キャプシドの対称性（正二十面体、螺旋状、又は複合体）、（３）裸又はエンベロープを有する、及び（４）ゲノム構造（プラス鎖又はマイナス鎖、及び一本鎖又は二本鎖）。ボルティモア分類の下で、ウイルスは、そのゲノム構造及び複製方法の両方に従ってグループ化される：第１群（二本鎖ＤＮＡウイルス）、第ＩＩ群：（一本鎖ＤＮＡウイルス）、第ＩＩＩ群（二本鎖ＲＮＡウイルス）、第ＩＶ群（一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルス）、第Ｖ群（一本鎖マイナス鎖ＲＮＡウイルス）、第ＶＩ群（ＤＮＡ中間体を介して複製する一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルス）、及び第ＶＩＩ群（一本鎖ＲＮＡ中間体を介して複製する二本鎖ＤＮＡウイルス）。認識されている群内には、１００超の認識されているウイルスの科が存在し、そのうちの一部は、８つの異なる目にも分類される（ブニヤウイルス目、カウドウイルス目、ヘルペスウイルス目、リガメンウイルス目、モノネガウイルス目、ニドウイルス目、ピコルナウイルス目、及びティモウイルス目）。一般に、これらの認識されている科間には違いがあるため、任意の特定の科に分類されたウイルスに対して活性がある抗ウイルス化合物が、他の科のうちの１つ以上に分類されたウイルスに対しても活性があるとは予測されない。例えば、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、ニューモウイルス科、及びコロナウイルス科内のウイルスは、多様な特徴を有し、このことが、当該科のうちの２つ以上におけるウイルスに対して活性がある抗ウイルス剤を開発するのを非常に困難にしている。
ピコルナウイルス科に属するウイルスは、正二十面体キャプシドを有する、非エンベロープ、プラス鎖、一本鎖の球形ＲＮＡウイルスである。これらは、ボルティモア分類の下で、ピコルナウイルス目の第ＩＶ群のウイルスである。ピコルナウイルスのゲノムは、約７〜８キロベースの長さであり、ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）を有する。これらのウイルスは、３’末端でポリアデニル化されており、５’末端にキャップの代わりにＶＰｇタンパク質を有する。ピコルナウイルス科内の属としては、アフトウイルス属、アクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エンテロウイルス属、エルボウイルス属、ヘパトウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属、パレコウイルス属、ライノウイルス属、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属、及びトレモウイルス属が挙げられる。
エンテロウイルスは、糞口経路を通してかつ／又は呼吸飛沫のエアゾールを介して伝染し、非常に伝染性が高い。エンテロウイルス属としては、エンテロウイルスＡ、エンテロウイルスＢ、エンテロウイルスＣ、エンテロウイルスＤ、エンテロウイルスＥ、エンテロウイルスＦ、エンテロウイルスＧ、エンテロウイルスＨ、エンテロウイルスＪ、ライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ、及びライノウイルスＣを含む、いくつかの種が挙げられる。前述のエンテロウイルスの種の中に、ポリオウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、及びエンテロウイルスの血清型がある。
ライノウイルスは、感冒の原因である。ライノウイルスは、呼吸経路を介したその伝染及び鼻での複製から命名された。免疫は、それぞれの血清型に対して発現するため、ヒトは、その生涯にわたって多種類のライノウイルスに感染し得る。したがって、各血清型は、新規感染症を引き起こし得る。
Ａ型肝炎感染症は、Ａ型肝炎ウイルスによる感染の結果である。ヘパトウイルスは、糞口経路を通じて伝染する。伝染は、汚染された食品若しくは水の摂取によるヒト−ヒト感染を介して、又は感染症にかかったヒトとの直接接触を通して発生し得る。
パレコウイルスとして、ヒトパレコウイルス１（エコーウイルス２２）、ヒトパレコウイルス２（エコーウイルス２３）、ヒトパレコウイルス３、ヒトパレコウイルス４、ヒトパレコウイルス５、及びヒトパレコウイルス６が挙げられる。
フラビウイルス科のウイルスは、正二十面体形状のキャプシドを有する、エンベロープを有する、プラス鎖、一本鎖の球形ＲＮＡウイルスである。これらは、ボルティモア分類の下で第ＩＶ群のウイルスであり、目には帰属していない。これらのウイルスは、５’末端でポリアデニル化されているが、３’ポリアデニル酸鎖を欠いている。フラビウイルス科内の属としては、フラビウイルス、ぺスチウイルス及びヘパシウイルスが挙げられる。フラビウイルス科・ウイルスは、主に節足動物媒介性であり、しばしば蚊及びダニを介して伝染する。ピコルナウイルス科ウイルス感染症の影響／症状は、ウイルスの種に依存し、発熱、水疱、発疹、髄膜炎、結膜炎、急性出血性結膜炎（ＡＨＣ）、咽頭炎、鼻詰まり、鼻水、くしゃみ、せき、食欲不振、筋肉痛、頭痛、疲労、悪心、黄疸、脳炎、ヘルパンギナ、心筋炎、心膜炎、髄膜炎、ボルンホルム病、筋痛、鼻詰まり、筋力低下、食欲不振、発熱、嘔吐、腹痛、腹部不快感、暗色尿、及び筋肉疼痛を挙げることができるが、これらに限定されない。
ヘパシウイルスとしては、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）が挙げられる。ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５ＢなどのＨＣＶの多様な非構造タンパク質が存在する。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶ ＲＮＡの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであると考えられている。フラビウイルスとしては、数種の脳炎ウイルス（例えば、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、セントルイス脳炎ウイルス（ＳＬＥＶ）及びダニ媒介性脳炎ウイルス（ＴＢＥＶ））、デング熱ウイルス１−４（ＤＥＮＶ）、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）、黄熱ウイルス（ＹＦＶ）及びジカウイルス（ＺＩＫＶ）が挙げられる。ウエストナイル感染症は、ウエストナイル熱又は重篤なウエストナイル疾患（ウエストナイル脳炎若しくは髄膜炎又はウエストナイルポリオウイルス感染症とも呼ばれる）をもたらし得る。ウエストナイル熱の症状としては、発熱、頭痛、疲労、体の痛み、悪心、嘔吐、皮膚発疹（体幹部）及びリンパ腺肥大が挙げられる。ウエストナイル疾患の症状としては、頭痛、高熱、頸部硬直、意識もうろう、見当識障害、昏睡、ふるえ、痙攣、筋力低下及び麻痺が挙げられる。ウエストナイルウイルス感染症の現在の治療は対症的であり、ヒトに利用可能なワクチン接種は現在ない。
世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、デング熱の世界的な発生率は、最近数十年で著しく増加している。現在まで、デング熱ウイルス感染症に対する治療は存在しない。更に、デング熱ウイルスのある血清型の感染症からの回復は、他の血清型に対する部分的また一時的な免疫のみをもたらす。別の血清型を有する後続の（複数の）感染症は、深刻なデング熱（出血性デング熱として以前から既知である）を発症する可能性を高める。デング熱感染症は、以下の症状：重度の頭痛、眼の奥の疼痛、筋肉及び関節の疼痛、悪心、嘔吐、腺の腫れ、並びに発疹のうちの１つ以上を伴う高熱（およそ１０４°Ｆ）の場合に疑われる。
黄熱は、急性ウイルス性出血性疾患である。ＷＨＯによると、治療を受けてない重症者の最大５０％が黄熱により死亡している。３０，０００人の死亡を引き起こす推定２００，０００件の黄熱が、世界中で毎年発生している。他のフラビウイルスと同様に、黄熱に対する治療又は特異療法はなく、リバビリン及びインターフェロンによる療法は不十分である。黄熱感染症の症状としては、発熱、顕著な腰痛を伴う筋肉痛、頭痛、悪寒、食欲不振、悪心、嘔吐、黄疸及び出血（例えば、口、鼻、目及び／又は胃から）が挙げられる。ぺスチウイルス属内のウイルスとしては、ウシウイルス性下痢症１、ウシウイルス性下痢症２、及びブタコレラウイルスが挙げられる。ウイルス脳炎は、脳及び／髄膜の炎症を引き起こす。症状としては、高熱、頭痛、光感受性、頸部及び背部硬直、嘔吐、精神錯乱、発作、麻痺、並びに昏睡が挙げられる。日本脳炎、セントルイス脳炎及びダニ媒介性脳炎などの脳炎感染症には、特異療法は存在しない。Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌによれば、ジカは主に、感染したヤブカ属の蚊（ネッタイシマカ及びヒトスジシマカ）に刺されることで拡散され、妊婦からその胎児にも移り得る。妊娠中の感染は、ある種の出生異常を引き起こし得る。ジカウイルスに感染した多くの人々は、症状を有さないか又は軽度の症状のみを有する。ジカの最も一般的な症状は、発熱、発疹、関節痛及び結膜炎である。ジカは通常、軽度な症状が数日から一週間続く。通常は、病院に行くほどの病状ではなく、ジカによる死亡は非常に稀である。このため、多数の人が感染していたことに気が付かない可能性がある。ジカの症状は、デング熱及びチクングニア熱のように、蚊に刺されて広まる他のウイルスと同様である。
フィロウイルス科のウイルスは、エンベロープを有する、マイナス鎖、一本鎖、線状ＲＮＡウイルスである。これらは、モノネガウイルス目の、ボルティモア分類の下で第Ｖ群のウイルスである。フィロウイルス科内の３つの属は、エボラウイルス、マールブルグウイルス、及び「キュエバウイルス」（暫定的）である。エボラウイルスの５つの認識されている種は、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）、レストンエボラウイルス（ＲＥＢＯＶ）、スーダンエボラウイルス（ＳＥＢＯＶ）、タイフォレストエボラウイルス（ＴＡＦＶ）及びブンディブギョエボラウイルス（ＢＥＢＯＶ）である。マールブルグウイルスの２つの認識されている種は、マールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）及びラビンウイルス（ＲＡＶＶ）である。エボラウイルス及びマールブルグウイルスは、非常に感染性及び伝染性が高い。両ウイルスは、感染者の血液、体液、及び／又は組織と直接接触することによって伝染する。エボラウイルス及びマールブルグウイルスはまた、病気の又は死んだ感染野生動物を取り扱うことによって伝染する場合もある。エボラ出血熱（ＥＨＦ）は、エボラウイルスの感染によって引き起こされる。マールブルグウイルス病（ＭＶＤ）は、マールブルグウイルスによって引き起こされるヒト疾患であり、マールブルグウイルス出血熱（ＭＨＦ）を引き起こす。エボラウイルス及びマールブルグウイルスは、ヒトを含む様々な霊長類においてウイルス性出血熱を引き起こす。
ニューモウイルスは、パラミクソウイルスのニューモウイルス亜科を繰り上げることによって作られた比較的新しいウイルス科である。ニューモウイルス科のウイルスは、マイナス鎖、一本鎖、ＲＮＡウイルスである。これらは、モノネガウイルス目の、ボルティモア分類の下で第Ｖ群のウイルスである。ニューモウイルス科内の２つの属は、メタニューモウイルス及びオルトニューモウイルスである。メタニューモウイルスの２つの認識されている種は、トリメタニューモウイルス（ＡＭＰＶ）及びヒトメタニューモウイルス（ＨＭＰＶ）である。オルトニューモウイルスの３つの認識されている種は、ウシ呼吸器合胞体ウイルス（ＢＲＳＶ）、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ−Ａ２、ＨＲＳＶ−Ｂ１及びＨＲＳＶ−Ｓ２などのＨＲＳＶ）及びマウス肺炎ウイルス（ＭＰＶ）である。ニューモウイルス科のウイルスは、典型的には、呼吸分泌物を介して伝染し、多くの場合呼吸器感染に関連する。
コロナウイルス科のウイルスは、エンベロープを有する、プラス鎖、一本鎖、球形ＲＮＡウイルスの科である。これらは、ボルティモア分類の下で、ニドウイルス目の第ＩＶ群のウイルスである。コロナウイルスは、その表面上の王冠様スパイクから命名されている。コロナウイルス科は、２つの亜科、コロナウイルス及びトロウイルスを含む。コロナウイルス属は、螺旋状ヌクレオキャプシドを有し、トロウイルス属は、管状ヌクレオキャプシドを有する。コロナウイルス亜科内には、以下の属：アルファコロナウイルス、ベータコロナウイルス、ガンマコロナウイルス、及びデルタコロナウイルスが存在する。トロウイルス亜科内の属は、バフィンウイルス及びトロウイルスである。
ヒトコロナウイルスは、通常、短期間持続する感冒のような軽度から中程度の上気道疾患を引き起こす（が、一部のコロナウイルスは致死的であり得る）。症状としては、鼻水、咳、咽頭炎、及び発熱を挙げることができる。これらのウイルスは、時に、肺炎などの下気道疾患を引き起こす場合がある。これは、心肺疾患を有する若しくは免疫系に欠陥のある人々、又は高齢者においてより起こりやすい。
中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ−ＣｏＶ）は、ベータコロナウイルス属のメンバーであり、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こす。ＭＥＲＳは、急性呼吸器疾患である。ＭＥＲＳに感染していることが確認された個体の約半分が、死亡した。ＭＥＲＳについては現在治療法もワクチンも存在しない。
ベータコロナウイルス属の別のメンバーは、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）である。ＳＡＲＳ−Ｃｏ−Ｖは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こすウイルスである。ＳＡＲＳは２００３年２月にアジアで最初に報告された。ＳＡＲＳは空気中の浮遊ウイルスであり、感染した個体が空気中に（例えば、咳及び／又はくしゃみによって）放出する小さな水滴の吸入によって、汚染された表面に触れることによって、及び／又は感染した個体に非常に近接する（例えば、ＳＡＲＳを有していることが分かっている人を介護する又は彼らと一緒に生活する）、又はＳＡＲＳを有していることが分かっている患者の呼吸分泌物及び／若しくは体液と直接接触する（キス又は抱擁、飲食用の食器を共有する、近くで会話する（３フィート以内）、身体検査、及び人間同士の任意のその他の直接身体接触を含む）可能性が高い）ことによって広がり得る。
トガウイルス科内の２つの属は、アルファウイルス及びルビウイルスである。この科のウイルスは、エンベロープを有する、プラス鎖、一本鎖、線状ＲＮＡウイルスである。これまでに、ルビウイルスは、１つの種、風疹ウイルスを有する。アルファウイルス属に分類されるウイルスとしては、ベネズエラウマ脳炎（ＶＥＥ）ウイルスが挙げられる。ＶＥＥウイルスは、主に蚊によって伝染し、ベネズエラウマ脳炎及び脳脊髄炎を引き起こす。ウイルスのＶＥＥ複合体は、抗原変異型によって分けられる６つの抗原サブタイプ（Ｉ〜ＶＩ）を含む。更に、ＶＥＥウイルスは、２つの群、家畜流行性（又は流行性）及び動物風土性（又は風土性）に分けられる。サブタイプＩ内では、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）は、５つの抗原変異型（変異型ＡＢ〜Ｆ）に分けられる。サブタイプＩＩは、エバーグレイドウイルスとして、サブタイプＩＩＩはムカンボウイルスとして、サブタイプＩＶはピクスナウイルスとして知られている。ヒトの他にウマ種もＶＥＥウイルスに感染し得る。現在、ウマ又はヒトに利用可能なワクチンは存在しない。
アルファウイルス属の別のメンバーは、チクングニア（ＣＨＩＫＶ）である。チクングニアは、節足動物媒介ウイルスであり、蚊（ヤブカなど）によってヒトに伝染し得る。現在、チクングニアの特異的治療法は存在せず、ワクチンも現在利用可能ではない。
他のアルファウイルスは、バーマフォレストウイルス、マヤロウイルス（ＭＡＹＶ）、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス（ＲＲＶ）、セムリキ森林熱ウイルス、シンドビスウイルス（ＳＩＮＶ）、ウナウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥ）、及び西部ウマ脳脊髄炎（ＷＥＥ）である。これらのアルファウイルスは、主に節足動物媒介性であり、蚊を介して伝染する。
新たに開発されたヌクレオシドアナログが汎ウイルス性である、例えば、異なるウイルス科に分類される２つ以上のウイルスに対して活性があると予測できないことは、多くの既知のヌクレオシドアナログのうちの比較的少数についてしか汎ウイルス活性が見出されていないという知見に部分的に基づいている。汎ウイルス活性は一般的に望ましいと考えられるが、多様なウイルスに対するそのような化合物の活性によって、より多くのオフターゲット作用が観察され得る公算も強まり、潜在的な毒性の懸念を引き起こすので、臨床開発を遅らせる傾向がある。したがって、汎ウイルス性ヌクレオシドアナログ、特に低毒性を有するものが長年にわたって必要とされている。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩は、汎ウイルス活性を示す。そのような汎ウイルス活性は、それが活性を有するウイルスの多様性を鑑みて驚くべきことである。例えば、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２つ以上の異なるウイルス科におけるウイルスに対して活性を示す。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、ニューモウイルス科、及び／又はコロナウイルス科のうちの２つ以上におけるウイルスに対して活性を示す。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、毒性が低い。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、毒性が低くかつ汎ウイルス性であり、予想外にも、毒性が低いにもかかわらず、２つ以上の異なるウイルス科におけるウイルスに対して活性を示す。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、ピコルナウイルス科ウイルス感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に記載する他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、ピコルナウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用であって、ピコルナウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ピコルナウイルスに感染した細胞を有効量の当該化合物と接触させることによって、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために用いることができる化合物又は医薬組成物に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、ピコルナウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用であって、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ピコルナウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることによって、ピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害するために用いることができる化合物又は医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルスは、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、コクサッキーウイルス、及びエンテロウイルスから選択され得る。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、フラビウイルス科ウイルス感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に開示する他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載する更に他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載のなお更に他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示するいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、フラビウイルス科に感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するために用いることができる、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスは、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、デング熱及びジカから選択され得る。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、フィロウイルス科ウイルス感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に開示する他の実施形態は、フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、フィロウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載する更に他の実施形態は、フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載のなお更に他の実施形態は、フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示するいくつかの実施形態は、フィロウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、フィロウイルス科に感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、フィロウイルス科ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、フィロウイルス科ウイルスの複製を阻害するために用いることができる、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルス又はマールブルグウイルスであり得る。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、ニューモウイルス科ウイルス感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に開示する他の実施形態は、ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、ニューモウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載する更に他の実施形態は、ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載のなお更に他の実施形態は、ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ニューモウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、ニューモウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ニューモウイルス科ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、ニューモウイルス科ウイルスの複製を阻害するために用いることができる、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルスは、ヒト呼吸器合胞体ウイルスであり得る。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）の１つ以上の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、コロナウイルス科ウイルス感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に開示する他の実施形態は、コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、コロナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載する更に他の実施形態は、コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載のなお更に他の実施形態は、コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示するいくつかの実施形態は、コロナウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、コロナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、コロナウイルス科ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、コロナウイルス科ウイルスの複製を阻害するために用いることができる、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスは、ヒトα−コロナウイルス科ウイルス感染症又はヒトβ−コロナウイルス科ウイルス感染症であり得る。
これら及びその他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
化合物１を作製するための反応スキームを示す。 化合物２を作製するための反応スキームを示す。 化合物３を作製するための反応スキームを示す。 化合物４を作製するための反応スキームを示す。 化合物５を作製するための反応スキームを示す。 化合物６を作製するための反応スキームを示す。 化合物７を作製するための反応スキームを示す。 化合物８を作製するための反応スキームを示す。
定義
特に定義されない限り、本明細書で用いられる技術用語及び科学用語は全て、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に引用する全ての特許、特許出願、公開出願及び他の刊行物は、別段に明記しない限り、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合、別段に明記しない限り、本項の定義が優先する。
本明細書で使用するとき、任意の「Ｒ」基、例えば、限定するものではないが、ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１０Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６Ａ、Ｒ１７Ａ、Ｒ１８Ａ、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２１Ａ、Ｒ２２Ａ、Ｒ２３Ａ、Ｒ２４Ａ、Ｒ２５Ａ、Ｒ２６Ａ、Ｒ２７Ａ、Ｒ２８Ａ、Ｒ２９Ａ、Ｒ３０Ａ、Ｒ３１Ａ、Ｒａ１、及びＲａ２は、指定の原子に結合し得る置換基を表す。Ｒ基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」いると記載されている場合、これらＲ基及びこれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ環を形成することができる。例えば、限定するものではないが、ＮＲａＲｂ基のＲａ及びＲｂが「一緒になって」いると示されている場合、これらが互いに共有結合して環を形成していることを意味する。
Figure 2020534361
更に、２つの「Ｒ」基がこれらが結合している原子と「一緒になって」、別の選択肢として環を形成すると記載されている場合、Ｒ基は、先に定義された変数又は置換基に限定されない。
ある基が「任意置換された」と記載されているときは常に、その基は、置換されていなくてもよく、又は指定された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「置換されていない又は置換された」と記載されているとき、置換されている場合は、置換基を、指定された置換基のうちの１つ以上から選択してよい。置換基が指定されてない場合、指定される「任意置換された」又は「置換された」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、一置換アミノ基及び二置換アミノ基から個々にかつ独立して選択される、１つ以上の基によって置換されてよいことを意味する。
本明細書で使用するとき、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環又はヘテロシクリルの環は、「ａ」及び「ｂ」を含めた「ａ」〜「ｂ」の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基について「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義で説明される最も広い範囲が想定される。
本明細書で使用するとき、化学基に関して使用されるアスタリスク（「＊」）は、結合点を示す。例えば、化学基「＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル」におけるアスタリスクは、その化学基の別の基又は分子への結合点を示す。
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、完全に飽和した（二重又は三重結合がない）炭化水素基を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に出現するときは常に、「１〜２０」などの数値範囲は、与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の場合も網羅する）。アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルであってもよい。また、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。化合物のアルキル基を、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」又は類似の表記で指定してもよい。ほんの一例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、このアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合がない）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成されるとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。シクロアルキル基は、（複数の）環中に３〜１０個の原子又は（複数の）環中に３〜８個の原子を含有し得る。シクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、二重結合は、１つを超える場合、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することはできない（そうでなければ、その基は本明細書で定義される「アリール」となる）。２つ以上の環で構成されているとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。シクロアルケニルは、（複数の）環中に３〜１０個の原子、又は（複数の）環中に３〜８個の原子を含有し得る。シクロアルケニル基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、「アリール」は、全ての環にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式の（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香族環系（２つの炭素環式環が化学結合を共有している縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は、変動し得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１〜５個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない、炭素以外の元素を含む、単環式、二環式及び三環式芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環中の原子の数は、変動し得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４〜１４個の原子、環中に５〜１０個の原子又は環中に５〜６個の原子を含有し得る。更に、用語「ヘテロアリール」は、２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有している縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例として、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、三員環、四員環、五員環、六員環、七員環、八員環、九員環、十員環、最大で十八員環までの単環式、二環式、及び三環式環系を指し、炭素原子と１〜５個のヘテロ原子とが一緒になって、そのような環系を構成している。ヘテロ環は、任意に、１つ以上の不飽和結合を含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系が全ての環にわたって発生しないように位置している。ヘテロ原子は、これらに限定されないが、酸素、イオウ、及び窒素を含む、炭素以外の元素である。ヘテロ環は、この定義がラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有していてもよい。２つ以上の環で構成されるとき、当該環は、縮合によって互いに結合されていてもよい。加えて、ヘテロ脂環式中の任意の窒素は四級化されていてよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていなくてもよく、又は置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例として、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びこれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例として、ベンジル、２−フェニル（アルキル）、３−フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例として、２−チエニル（アルキル）、３−チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びこれらのベンゾ縮合アナログが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロ環式又はヘテロ脂環式基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。例として、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルキレン基」は、その末端炭素原子を介して分子断片を結合するための結合を形成する、直鎖−ＣＨ２−係留基である。例として、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素又は重水素を、定義「置換された」において挙げた置換基で置き換えることによって置換し得る。
本明細書で使用するとき、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり、本明細書において定義されている。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「アシル」は、カルボニル基を介して、置換基として連結されている水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールを指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル及びアクリルが挙げられる。アシルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ヒドロキシアルキル」は、水素又は重水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を指す。代表的なヒドロキシアルキル基として、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、及び２，２−ジヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」は、水素又は重水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置換されているアルキル基（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル及びトリ−ハロアルキル）を指す。そのような基として、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、及び２−フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」は、水素又は重水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置換されている−Ｏ−アルキル基（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ及びトリ−ハロアルコキシ）を指す。そのような基として、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ、及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。スルフェニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じであってよい）を指す。スルフィニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義したものと同じであってよい）を指す。スルホニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義される水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｏ−カルボキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
用語「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したものと同じであってよい）を指す。エステル及びＣ−カルボキシは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基（式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義したものと同じであってよい）を指す。チオカルボニルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２−」基（式中、各Ｘは、ハロゲンである）を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、各Ｘは、ハロゲンであり、ＲＡは、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロアリシクリル）アルキルである。
本明細書で使用するとき、用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は、「−ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
「メルカプト」基は「−ＳＨ」基を指す。
「カルボニル」基は、Ｃ＝Ｏ基を指す。
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｏ−カルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−カルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｃ−アミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキル又は（ヘテロシクリル）アルキルであり得る。Ｎ−アミドは、置換されていてもよく、又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」は、元素周期表の７列目の放射安定原子、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のうちのいずれか１つを意味する。
置換基の数が特定されていないとき（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在していてもよい。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じ又は異なるハロゲンを含んでいてよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１つ、２つ又は３つの原子を含有する１つ以上の同じ又は異なるアルコキシ基を含んでいてよい。
本明細書で使用するとき、任意の保護基、アミノ酸、及びその他化合物の略称は、別途記載のない限り、それらの一般的に使用され、認識されている略称、すなわち、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）を参照のこと）。
用語「ヌクレオシド」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、プリン塩基の９位又はピリミジン塩基の１位を介して結合するなど、Ｎ−グリコシド結合を介してヘテロ環塩基又はその互変異性体に結合した、任意に置換されていてもよいペントース部位又は修飾ペントース部位からなる化合物を指す。例として、リボース部位を含むリボヌクレオシド、及びデオキシリボース部位を含むデオキシリボヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。修飾ペントース部位は、酸素原子が炭素原子で置換された、かつ／又は炭素原子が硫黄原子又は酸素原子で置換されたペントース部位である。「ヌクレオシド」は、置換塩基及び／又は糖部位を有する場合があるモノマーである。加えて、ヌクレオシドは、より大きなＤＮＡ及び／又はＲＮＡポリマー及びオリゴマーに組み込まれてもよい。場合によっては、ヌクレオシドは、ヌクレオシドアナログ薬であってもよい。
用語「ヌクレオチド」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、ペントース部位に、例えば、５’位で結合されたリン酸エステルを有するヌクレオシドを指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ環塩基」は、任意に置換されたペントース部位又は修飾ペントース部位に結合することができる、任意に置換された窒素含有ヘテロシクリルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロ環塩基は、任意に置換されたプリン塩基、任意に置換されたピリミジン塩基、及び任意に置換されたトリアゾール塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール）から選択してもよい。用語「プリン塩基」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、その互変異性体を含む。同様に、用語「ピリミジン塩基」は、当業者が理解している通常の意味で本明細書で使用され、その互変異性体を含む。任意に置換されていてもよいプリン塩基の非限定的リストとして、プリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば、７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸及びイソグアニンが挙げられる。ピリミジン塩基の例として、シトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジヒドロウラシル、及び５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が挙げられるが、これらに限定されない。任意に置換されたトリアゾール塩基の例は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。ヘテロ環塩基の別の非限定的例として、ジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ６−アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ６−メチルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ４，Ｎ４−エタノシトシン、Ｎ６，Ｎ６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシル及び５−ブロモウラシル）、シュードイソシトシン、イソシトシン、イソグアニン、並びに追加のヘテロ環塩基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，４３２，２７２号及び同第７，１２５，８５５号に記載された別のヘテロ環塩基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロ環塩基は、アミン又はエノール保護基により任意置換されていてもよい。
用語「−Ｎ−結合型アミノ酸」は、主鎖アミノ又はモノ置換アミノ基を介して示される部位に結合している、アミノ酸を指す。−Ｎ−結合型アミノ酸においてアミノ酸が結合しているとき、主鎖アミノ又はモノ置換アミノ基の一部である水素又は重水素の１つが存在せず、アミノ酸は窒素を介して結合されている。Ｎ−結合型アミノ酸は、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。
用語「−Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体」は、主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、エステル基は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、及びアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基の非限定的リストとしては、メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、及びナフチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の置換された及び置換されていない型が挙げられる。Ｎ−結合型アミノ酸エステル誘導体は、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。
用語「−Ｏ−結合型アミノ酸」は、その主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシを介して示される部位に結合している、アミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｏ−結合型アミノ酸で結合されているとき、その主鎖カルボン酸基由来のヒドロキシの一部である水素又は重水素が存在せず、アミノ酸は酸素を介して結合されている。Ｏ−結合型アミノ酸は、置換されていてもよいし又は置換されていなくてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」は、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸及びδ−アミノ酸が挙げられるがこれらに限定されない任意のアミノ酸（標準及び非標準アミノ酸の両方）を指す。好適なアミノ酸の例としては、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン及びバリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミノ酸の追加例としては、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ホスホロチオエート」及び「ホスホチオエート」は、一般式
Figure 2020534361
 の化合物、そのプロトン化形態（例えば、
Figure 2020534361
 ）、並びにその互変異性体（
Figure 2020534361
 など）を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化形態（例えば、
Figure 2020534361
 ）を含む。本明細書で使用するとき、用語「モノホスフェート」、「ジホスフェート」、及び「トリホスフェート」は、当業者が理解している通常の意味で使用され、そのプロトン化形態を含む。
用語「保護基」及び「保護基（複数）」は、本明細書で使用するとき、分子中に存在する基が不要な化学反応を受けることを防ぐために分子に付加される任意の原子又は原子群を指す。保護基部分の例は、両方とも好適な保護基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に援用されている、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９、及びＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３に記載されている。特定の反応条件に対して安定であり、当該技術分野において既知の方法を用いて都合のよい段階で容易に除去されるように、保護基部分を選択してよい。保護基の非限定的なリストとしては、ベンジル、置換されたベンジル、アルキルカルボニル及びアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、又はイソブチリル）、アリールアルキルカルボニル及びアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、置換されたメチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−イソ−プロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル又はｔ−ブチルジフェニルシリル）、エステル（例えば、安息香酸エステル）、カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）、スルホネート（例えば、トシラート又はメシラート）、非環状ケタール（例えば、ジメチルアセタール）、環状ケタール（例えば、１、３−ジオキサン、１、３−ジオキソラン及び本明細書に記載されるもの）、非環状アセタール、環状アセタール（例えば、本明細書に記載されるもの）、非環状ヘミアセタール、環状ヘミアセタール、環状ジチオケタール（例えば、１，３−ジチアン又は１，３−ジチオラン）、オルトエステル（例えば、本明細書に記載されるもの）及びトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、並びに本明細書に記載されるもの）が挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」は、それが投与される生物に対して顕著な刺激を引き起こさず、化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を、脂肪族又は芳香族カルボン酸又はスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。また、薬学的塩は、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成することによって得ることもできる。
本出願で使用する用語及び語句、並びにそれらの変化形は、特に添付の特許請求の範囲においては、別段に明確に断らない限り、限定的なものではなく、無制限なものとして解釈すべきである。上記のいずれかの例として、用語「含む」は、「限定されることなく〜を含む」、「〜を含むがこれらに限定されない」などを意味すると読み取るべきである。本明細書で使用するとき、用語「備える・含む（comprising）」は、「含む」、「含有する」、又は「特徴とする」と同義であり、包括的又は制限なしであり、追加の列挙されていない要素又は方法工程を除外するものではない。用語「有する」は、「〜を少なくとも有する」と解釈すべきである。用語「含む」は、「〜を含むがこれらに限定されない」と解釈すべきである。用語「例」は、考察される対象物の代表的な例を与えるために用いられるものであり、それらの網羅的又は限定的なリストを与えるものではない。更に、「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」といった用語、及び同様の意味の語の使用は、特定の特徴が構造又は機能にとって不可欠、必須、又は更には重要であることを示唆するものとして理解すべきではなく、むしろ、具体的な実施形態において用いられても用いられなくてもよい代替的又は追加的特徴を強調するためだけのものとして理解すべきである。更に、用語「備える、含む」は、語句「〜を少なくとも有する」又は「〜を少なくとも含む」と同義語であると解釈すべきである。あるプロセスとの関連で使用されるとき、用語「備える、含む」は、そのプロセスが少なくとも列挙される工程を含むが、更なる工程も含み得ることを意味する。ある化合物、組成物、又は装置との関連で使用される場合、用語「備える、含む」は、その化合物、組成物、又は装置が少なくとも記載される特徴又は成分を含むが、更なる特徴又は成分もまた含み得ることを意味する。同様に、接続詞「及び」で接続された一群の対象物は、これらの対象物の一つ一つがその群の中に存在しなければならないという意味で読み取られるべきではなく、むしろ、別段に明確に断らない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。同様に、接続詞「又は」で接続された一群の対象物は、その群の中での相互排他性がなければならないという意味で読まれるべきではなく、むしろ、別段に明確に断らない限り、「及び／又は」として読み取られるべきである。
本明細書における実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者であれば、文脈及び／又は用法に則して複数形から単数形に、及び／又は単数形から複数形に読み替えることができる。様々な単数形／複数形の置き換えは、簡潔にするために、本明細書において明示的に記載されてもよい。不定冠詞の「ａ」又は「ａｎ」は、複数形を除外しない。単一のプロセッサ又はその他のユニットは、特許請求の範囲に記載されているいくつかの項目の機能を果たし得る。特定の手段が互いに異なる従属項に記載されているということだけでは、これらの手段の組み合わせを生かして使用できないことを示しているわけではない。特許請求の範囲における任意の参照符号は、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載する任意の化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置体若しくはＳ配置体又はこれらの混合物であり得ると理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、鏡像異性的に濃縮されているか、ラセミ混合物であるか、ジアステレオマー的に純粋であるか、ジアステレオマー的に濃縮されているか、又は立体異性体の混合物であり得る。更に、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載する任意の化合物において、各二重結合は、独立して、Ｅ若しくはＺ又はそれらの混合物であり得ることが理解される。
同様に、記載される任意の化合物において、全ての互変異性体形態を含むことも意図されると理解される。例えば、ホスフェート及びホスホロチオエート基の全ての互変異性体が含まれることが意図される。ホスホロチオエートの互変異性体の例として、
Figure 2020534361
 が挙げられる。更に、天然及び非天然のプリン塩基及びピリミジン塩基の互変異性体を含む、当該技術分野において既知であるヘテロ環塩基の全ての互変異性体が含まれることが意図される。
本明細書に開示される化合物の原子価が満たされていない場合、その原子価は、必要に応じて水素（プロチウム、水素−１又は１Ｈとも称される）又はその同位体で満たされると理解されるべきである。水素の好適な同位体は重水素（水素−２又は２Ｈとも称される）である。
本明細書に記載する化合物は、同位体で標識できると理解される。ジュウテリウムなどの同位体による置換によって、例えば、インビボ半減期の延長又は用量要件の減少など、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を得ることができる。化合物の構造中に示される各化学元素は、その元素の任意の同位体を含み得る。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈上そうでないことが特に明示されていない限り、又は同位体がすでに明示的に指定されていない限り、全ての可能性のある同位体形態を包含する。
本明細書に記載する化合物、方法及び組み合わせは、結晶形（多形体としても知られており、化合物の同一の元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶質相、塩、溶媒和物及び水和物を含むと理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（方法及び組み合わせに記載されるものを含む）は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物（方法及び組み合わせに記載されるものを含む）は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒との結晶化のプロセス中に形成され得る。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、又はアルコール和物は、溶媒がアルコールである場合に形成される。更に、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態に加えて、非溶媒和形態で存在することもできる。
ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限値及び下限値、並びに上限値と下限値との間の各介在値は、実施形態に包含されると理解される。
化合物
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Figure 2020534361
式（Ｉ）の化合物の様々な実施形態では、Ｒ１Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、置換されていないＣ２〜４アルケニル、置換されていないＣ２〜４アルキニル、置換されていないＣ１〜４アルコキシ、置換されていないＣ１〜４アルキル、及び置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、置換されていないＣ１〜４アルコキシは、メトキシである。いくつかの実施形態では、置換されていないＣ１〜４アルキルは、メチルである。様々な実施形態では、Ｒ１Ａが置換されたＣ１〜４アルキルである場合、それは、フルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、−（ＣＨ２）１−４Ｃｌ、−（ＣＨ２）１−４Ｆ、及び−ＣＨＦ２からなる群から選択される置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。したがって、置換されたＣ１〜４アルキルの非限定的な例としては、クロロメチル、フルオロメチル、及びジフルオロメチルが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａはシアノであってよい。以下の式（Ｉａ１）は、変数Ｒ１Ａがシアノであり、変数Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒａ１、及びＲａ２が本明細書の他の箇所に記載のとおりである、式（Ｉ）の化合物の実施形態の例である。
Figure 2020534361
例えば、以下の式（Ｉａ２）は、式（Ｉ）の化合物の一実施形態の一例である。
Figure 2020534361
式（Ｉ）の化合物の様々な実施形態では、Ｒ４Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、置換されていないＣ２〜４アルケニル、置換されていないＣ２〜４アルキニル、置換されていないＣ１〜４アルコキシ、置換されていないＣ１〜４アルキル、及び置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択することができ、当該置換されたＣ１〜４アルキルは、フルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、及び置換されていないＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、並びにフルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ４Ａは、フルオロである。別の実施形態では、Ｒ４Ａは、シアノである。別の実施形態では、Ｒ４Ａは、アジドである。別の実施形態では、Ｒ４Ａは、置換されていないＣ１〜４アルキルである。例えば、一実施形態において、Ｒ４Ａは、メチルである。様々な実施形態では、Ｒ４Ａが置換されたＣ１〜４アルキルである場合、それは、フルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、−（ＣＨ２）１−４Ｃｌ、−（ＣＨ２）１−４Ｆ及び−ＣＨＦ２からなる群から選択される置換されたＣ１〜４アルキルであり得る。したがって、置換されたＣ１〜４アルキルの非限定的な例としては、クロロメチル、フルオロメチル、及びジフルオロメチルが挙げられる。したがって、一実施形態において、置換されたＣ１〜４アルキルは、クロロメチルである。別の実施形態では、置換されたＣ１〜４アルキルは、フルオロメチルである。
様々な実施形態では、式（Ｉ）の変数Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、それぞれ独立して、水素又は重水素である。ある実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、いずれも水素である。ある実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａは、いずれも重水素である。ある実施形態では、Ｒ２Ａ及びＲ３Ａの一方は水素であり、もう一方は重水素である。
様々な実施形態では、式（Ｉ）の変数Ｒａ１及びＲａ２は、それぞれ独立して、水素又は重水素である。ある実施形態では、Ｒａ１及びＲａ２は、いずれも水素である。ある実施形態では、Ｒａ１及びＲａ２は、いずれも重水素である。ある実施形態では、Ｒａ１及びＲａ２の一方は水素であり、もう一方は重水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、置換されていないＣ２〜４アルケニル、置換されていないＣ２〜４アルキニル、置換されていないＣ１〜４アルコキシ、置換されていないＣ１〜４アルキル、及び置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ４Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、置換されていないＣ２〜４アルケニル、置換されていないＣ２〜４アルキニル、置換されていないＣ１〜４アルコキシ、置換されていないＣ１〜４アルキル、及び置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、当該置換されたＣ１〜４アルキルは、フルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されている。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａはシアノであり、Ｒ４Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、置換されていないＣ２〜４アルケニル、置換されていないＣ２〜４アルキニル、クロロメチル、フルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａはシアノであり、Ｒ４Ａはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａはシアノであり、Ｒ４Ａはフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａはシアノであり、Ｒ４Ａはクロロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａはシアノであり、Ｒ４Ａはアジドである。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ及びＲ４Ａは両方とも、シアノである。
様々な実施形態では、式（Ｉ）の変数Ｒ５Ａは、水素、任意置換されたアシル、任意置換されたＯ−結合型アミノ酸、
Figure 2020534361
 からなる群から選択される。Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａは、独立して、存在しない、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ３〜２４アルケニル、任意置換されたＣ３〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意置換されたアリール、任意置換されたヘテロアリール、任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意置換された＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意置換された＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
Figure 2020534361
 から選択され得る。
他の実施形態では、Ｒ６Ａは、
Figure 2020534361
 であってよく、Ｒ７Ａは、存在しないか水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、一緒になって、任意置換された
Figure 2020534361
 及び任意置換された
Figure 2020534361
 から選択される部分を形成し得、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａに結合した酸素、リン、及び当該部分は、６員〜１０員の環系を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、独立して、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、任意置換されたＮ−結合型アミノ酸、及び任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体から選択され得る。（任意置換されたＮ−結合型アミノ酸及び任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体の）アミノ酸部分は、様々な立体化学的配置を有し得る。例えば、アミノ酸部分は、ラセミ体、Ｌ−立体異性体、Ｄ−立体異性体、又は立体異性体のうちの一方若しくは他方が豊富に存在するＬ−立体異性体とＤ−立体異性体との混合物であり得る。一実施形態において、アミノ酸部分のＬ−立体異性体含量は、Ｌ−立体異性体とＤ−立体異性体との混合物に基づいて、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、又は少なくとも約９９重量％である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａ及びＲ１１Ａは、独立して、任意置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、及びＲ１４Ａは、独立して、存在しないか水素であり得、各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａ、及び各Ｒ１８Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、又はアルコキシであり得、Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２Ａ、及びＲ２３Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、及び任意置換されたアリールから選択され得Ｒ２１Ａ及びＲ２４Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたアリール、任意置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意置換された−Ｏ−アリール、任意置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリル、及び
Figure 2020534361
 から選択され得、Ｒ２５Ａ及びＲ２９Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、及び任意置換されたアリールから選択され得、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、又はＣ２〜８オルガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニル、及びＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択される任意置換された置換基であり得、Ｒ２８Ａは、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得、Ｒ３０Ａ及びＲ３１Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得、Ｒ’’Ａは、任意置換されたＣ１〜２４アルキルであり得、ｍ及びｔは、独立して、０又は１であり得、ｐ及びｑは、独立して、１、２及び３から選択され得、ｒは、１又は２であり得、ｓは、０、１、２、又は３であり得、ｕは、１又は２であり得、Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３Ａ、及びＺ４Ａは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは、
Figure 2020534361
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、両方とも水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、両方とも不在であってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａのうちの少なくとも１つが不在であってもよい。なお更に別の実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａのうちの少なくとも１つが水素であってもよい。当業者は、Ｒ６Ａ及び／又はＲ７Ａが不在であるとき、結合された（複数の）酸素が負電荷を有することとなることを理解している。例えば、Ｒ６Ａが不在であるとき、Ｒ６Ａと結合された酸素は、負電荷を有することとなる。いくつかの実施形態では、Ｚ１Ａは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ１Ａは、Ｓ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは、モノホスフェートであり得る。他の実施形態では、Ｒ５Ａは、モノチオホスフェートであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａが
Figure 2020534361
 であるとき、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの一方は、水素であり得、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの他方は、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ３〜２４アルケニル、任意置換されたＣ３〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意置換されたアリール、任意置換されたヘテロアリール、及び任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの一方は、水素であり得、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの他方は、任意置換されたＣ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの両方が、独立して、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ３〜２４アルケニル、任意置換されたＣ３〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意置換されたアリール、任意置換されたヘテロアリール、及び任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの両方が、任意置換されたＣ１〜２４アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの両方が、任意置換されたＣ３〜２４アルケニルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、独立して、ミリストレイル、ミリスチル、パルミトレイル、パルミチル、サピエニル、オレイル、エライジル、バセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、ドコサヘキサエニル、カプリリル、カプリル、ラウリル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、及びセロチルの任意置換された型（version）であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａのうちの少なくとも１つは、＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、両方とも＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１５Ａ及び各Ｒ１６Ａは、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１５Ａ及びＲ１６Ａのうちの少なくとも１つが、任意置換されたＣ１〜２４アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ１５Ａ及びＲ１６Ａのうちの少なくとも１つが、アルコキシ（例えば、ベンゾキシ）であってよい。いくつかの実施形態では、ｐは、１であり得る。他の実施形態では、ｐは、２であってもよい。更に他の実施形態では、ｐは、３であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａのうち少なくとも１つは、＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、両方とも＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであってもよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１７Ａ及び各Ｒ１８Ａは、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１７Ａ及びＲ１８Ａのうちの少なくとも１つは、任意置換されたＣ１〜２４アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、ｑは、１であり得る。他の実施形態では、ｑは、２であってもよい。更に他の実施形態では、ｑは、３であってもよい。Ｒ６Ａ及びＲ７Ａのうちの少なくとも１つが＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル又は＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ２〜２４アルケニルであるとき、Ｃ１〜２４アルキルは、カプリリル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、リグノセリル、及びセロチルから選択され得、Ｃ２〜２４アルケニルは、ミリストレイル、パルミトレイル、サピエニル、オレイル、エライジル、バセニル、リノレイル、α−リノレニル、アラキドニル、エイコサペンタエニル、エルシル、及びドコサヘキサエニルから選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａが
Figure 2020534361
 であるとき、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａのうちの少なくとも１つは、
Figure 2020534361
 から選択され得、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの他方は、存在しない、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意置換されたアリール、任意置換されたヘテロアリール、及び任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの少なくとも一方は、
Figure 2020534361
 であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの両方が、
Figure 2020534361
 であってもよい。Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの一方又は両方が
Figure 2020534361
 であるとき、Ｒ１９Ａ及びＲ２０Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル及び任意置換されたアリールから選択され得、Ｒ２１Ａは、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたアリール、任意置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意置換された−Ｏ−アリール、任意置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリル、及び
Figure 2020534361
 から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１９Ａ及びＲ２０Ａは、水素であり得る。別の実施形態では、Ｒ１９Ａ及びＲ２０Ａのうち少なくとも１つは、任意置換されたＣ１〜２４アルキル又は任意置換されたアリールであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ａは、任意置換されたＣ１〜２４アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ２１Ａは、任意置換されたアリールであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ２１Ａは、任意置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル又は任意置換された−Ｏ−アリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２１Ａは、任意置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意置換された−Ｏ−アリール、任意置換された−Ｏ−ヘテロアリール、又は任意置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの両方は、
Figure 2020534361
 であってもよい。Ｒ６Ａ及びＲ７Ａのうち１つ又は両方が
Figure 2020534361
 であるとき、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、及び任意置換されたアリールから選択されてもよく、Ｒ２４Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたアリール、任意置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意置換された−Ｏ−アリール、任意置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリル、及び
Figure 2020534361
 から選択され得、Ｚ４Ａは、独立して、Ｏ（酸素）又はＳ（硫黄）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａは、水素であってよい。別の実施形態では、Ｒ２２Ａ及びＲ２３Ａのうち少なくとも１つは、任意置換されたＣ１〜２４アルキル又は任意置換されたアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２４Ａは、任意置換されたＣ１〜２４アルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ２４Ａは、任意置換されたアリールであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ２４Ａは、任意置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル又は任意置換された−Ｏ−アリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｚ４Ａは、Ｏ（酸素）であり得る。別の実施形態では、Ｚ４Ａは、又はＳ（硫黄）であってもよい。いくつかの実施形態では、ｓは、０であり得る。別の実施形態では、ｓは、１であってもよい。更に別の実施形態では、ｓは、２であってもよい。なお更に別の実施形態では、ｓは、３であってもよい。いくつかの実施形態では、ｓは０であり得、Ｒ２４Ａは
Figure 2020534361
 であり得る。いくつかの実施形態では、ｕは、１であり得る。別の実施形態では、ｕは、２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａのうちの１つ又は両方は、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル（ＰＯＣ）であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａのうちの１つ又は両方は、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、いずれもイソプロピルオキシカルボニルオキシメチル基であってよく、ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、いずれもピバロイルオキシメチル基であってよく、ビス（ピバロイルオキシメチル）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、いずれも
Figure 2020534361
 であってよく、式中、Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎ、又はＣ２〜８オルガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニル、及びＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルから選択される任意置換された置換基であり得、Ｒ２８Ａは、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得、ｒは、１又は２であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは両方とも、任意置換されたアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの少なくとも１つは、任意置換されたアリールであってもよい。例えば、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの両方は、任意置換されたフェニル又は任意置換されたナフチルであり得る。置換されるとき、置換されたアリールは、１個、２個、３個、又は３個超の置換基で置換され得る。２個超の置換基が存在するとき、置換基は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの少なくとも１つが置換されたフェニルであるとき、その置換されたフェニルは、パラ、オルト、又はメタ置換フェニルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは両方とも、任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの少なくとも１つは、任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）であってもよい。例えば、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの両方は、任意置換されたベンジルであり得る。置換されるとき、置換ベンジル基は、１個、２個、３個、又は３個超の置換基で置換され得る。２個超の置換基が存在するとき、置換基は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、アリール（Ｃ１〜６アルキル）のアリール基は、パラ、オルト、又はメタ置換フェニルであり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、両方とも
Figure 2020534361
 であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの少なくとも１つは、
Figure 2020534361
 であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２５Ａは、水素であり得る。別の実施形態では、Ｒ２５Ａは、任意置換されたＣ１〜２４アルキルであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ２５Ａは、任意置換されたアリールであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２５Ａは、Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）であってもよい。いくつかの実施形態では、ｔは、０であり得る。他の実施形態では、ｔは、１であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａのうち１つ又は両方は、Ｓ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、両方とも
Figure 2020534361
 であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａの少なくとも１つは、
Figure 2020534361
 であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２９Ａは、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ２９Ａは、任意置換されたＣ１〜２４アルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２９Ａは、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、及びｔ−ブチルであってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ２９Ａは、任意置換されたアリール、例えば、任意置換されたフェニル又は任意置換されたナフチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、両方ともジオキソレノン基であり得、ジオキソレノンプロドラッグを形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは、
Figure 2020534361
 であり得、Ｒ６Ａは、
Figure 2020534361
 であり得、Ｒ７Ａは、存在しないか水素であってよく、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ及びＲ１４Ａは、独立して、存在しないか水素であってよく、ｍは、０又は１であり得る。いくつかの実施形態では、ｍは、０であってよく、Ｒ７Ａ、Ｒ１２Ａ、及びＲ１３Ａは、独立して、存在しないか水素であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは、１であってよく、Ｒ７Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、及びＲ１４Ａは、独立して、存在しないか水素であってよい。当業者は、ｍが０であるとき、Ｚ１Ａが酸素であるときにはＲ６Ａはジホスフェートであり得、又はＺ１Ａが硫黄であるときにはα−チオジホスフェートであり得ることを理解している。同様に、当業者は、ｍが１であるとき、Ｚ１Ａが酸素であるときにはＲ６Ａはトリホスフェートであり得、又はＺ１Ａが硫黄であるときにはα−チオトリホスフェートであり得ることを理解している。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、一緒になって、任意置換された
Figure 2020534361
 を形成することができる。例えば、Ｒ５Ａは、任意置換された
Figure 2020534361
 であり得る。置換されるとき、その環は、１、２、３又は４回以上置換されてもよい。複数の置換基により置換されるとき、置換基は、同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａが
Figure 2020534361
 であるとき、その環は、任意置換されたアリール基及び／又は任意置換されたヘテロアリールで置換されてよい。好適なヘテロアリールの例は、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、一緒になって、任意置換された
Figure 2020534361
 例えば、
Figure 2020534361
 を形成することができ、式中、Ｒ３２Ａは、任意置換されたアリール、任意置換されたヘテロアリール、又は任意置換されたヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、環状１−アリール−１，３−プロパニルエステル（ＨｅｐＤｉｒｅｃｔ）プロドラッグ部分を形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、一緒になって、任意置換された
Figure 2020534361
 を形成することができ、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａに結合された酸素、リン、及びその部分は、６員〜１０員の環系を形成する。任意置換された
Figure 2020534361
 の例には、
Figure 2020534361
 が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、シクロサリゲニル（シクロＳａｌ）プロドラッグを形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、同じであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｚ１Ａは、酸素であり得る。他の実施形態では、Ｚ１Ａは、硫黄であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは、
Figure 2020534361
 であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８Ａは、存在しない、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得、Ｒ９Ａは、独立して、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得る。一実施形態において、Ｒ５Ａは、水素、
Figure 2020534361
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８Ａは、水素であり得、Ｒ９Ａは、任意置換されたＣ１〜６アルキルであってよい。好適なＣ１〜６アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）が挙げられる。他の実施形態では、Ｒ８Ａは、水素であり得、Ｒ９Ａは、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａであり得、式中、Ｒ３０及びＲ３１は、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニルから選択され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ８Ａは、不在であるか又は水素であり得、Ｒ９Ａは、任意置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。他の実施形態では、Ｒ８Ａは、任意置換されたアリールであってもよく、Ｒ９Ａは、任意置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であってもよい。更に他の実施形態では、Ｒ８Ａは、任意置換されたヘテロアリールであってもよく、Ｒ９Ａは、任意置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、及びこれらのエステル誘導体から選択されるアミノ酸であってよい。アミノ酸は、様々な立体化学的配置を有し得る。例えば、アミノ酸は、ラセミ体、Ｌ−立体異性体、Ｄ−立体異性体、又は立体異性体のうちの一方若しくは他方が豊富に存在するＬ−立体異性体とＤ−立体異性体との混合物であり得る。一実施形態において、アミノ酸のＬ−立体異性体含量は、Ｌ−立体異性体とＤ−立体異性体との混合物に基づいて、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、又は少なくとも約９９重量％である。任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体の例として、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、及びロイシンイソプロピルエステルの任意置換された型が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、構造
Figure 2020534361
 を有し得、式中、Ｒ３３Ａは、水素、任意置換されたＣ１〜６アルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたアリール、任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、及び任意置換されたハロアルキルから選択され得、Ｒ３４Ａは、水素、任意置換されたＣ１〜６アルキル、任意置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたＣ６アリール、任意置換されたＣ１０アリール、及び任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ３５Ａは、水素又は任意置換されたＣ１〜４アルキルであってよく、あるいは、Ｒ３４Ａ及びＲ３５Ａは、一緒になって、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体のアミノ酸部分は、アミノ酸について上述した様々な立体化学的配置を有し得る。一実施形態において、Ｒ９Ａは、
Figure 2020534361
 である。一実施形態において、Ｒ３３Ａは、Ｃ１〜６アルキルである。
Ｒ３４Ａが置換されているとき、Ｒ３４Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意置換されたアリール、ヒドロキシ、任意置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、及びアミノから選択される、１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ａは、本明細書に記載されているものなどの置換されていないＣ１〜６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ａは、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ３４Ａは、メチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａは、任意置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。任意置換されたＣ１〜６アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）の任意置換された変異型が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａは、メチル又はイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａは、エチル又はネオペンチルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ３３Ａは、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキルであってもよい。任意置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの任意置換された変異型が挙げられる。一実施形態において、Ｒ３３Ａは、任意置換されたシクロヘキシルであり得る。更に他の実施形態では、Ｒ３３Ａは、フェニル及びナフチルなどの任意置換されたアリールであってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ３３Ａは、任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａは、任意置換されたベンジルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３３Ａは、任意置換されたＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３５Ａは、水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ３５Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどの任意置換されたＣ１〜４アルキルであってもよい。一実施形態では、Ｒ３５Ａは、メチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ａ及びＲ３５Ａは、一緒になって、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。任意置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの任意置換された変異型が挙げられる。Ｒ３４Ａ及びＲ３５Ａについて選択された基に応じて、Ｒ３４Ａ及びＲ３５Ａが結合している炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４Ａ及びＲ３５Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態では、Ｒ３４Ａ及びＲ３５Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａが
Figure 2020534361
 であるとき、Ｚ２Ａは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｒ５Ａが
Figure 2020534361
 であるとき、Ｚ２Ａは、Ｓ（硫黄）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａが
Figure 2020534361
 であるとき、式（Ｉ）の化合物は、アリールホスホルアミデートプロドラッグなどのホスホルアミデートプロドラッグであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは、
Figure 2020534361
 であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａ及びＲ１１Ａは両方とも、任意置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａ及びＲ１１Ａの一方又は両方は、独立して、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、及びこれらのエステル誘導体から選択されるアミノ酸であってもよい。アミノ酸は、様々な立体化学的配置を有し得る。例えば、アミノ酸は、ラセミ体、Ｌ−立体異性体、Ｄ−立体異性体、又は立体異性体のうちの一方若しくは他方が豊富に存在するＬ−立体異性体とＤ−立体異性体との混合物であり得る。一実施形態において、アミノ酸のＬ−立体異性体含量は、Ｌ−立体異性体とＤ−立体異性体との混合物に基づいて、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、又は少なくとも約９９重量％である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａ及びＲ１１Ａは、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、及びロイシンイソプロピルエステルの任意置換された型であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａ及びＲ１１Ａは、独立して、構造
Figure 2020534361
 を有することができ、式中、Ｒ３６Ａは、水素、任意置換されたＣ１〜６アルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたアリール、任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、及び任意置換されたハロアルキルから選択され得、Ｒ３７Ａは、水素、任意置換されたＣ１〜６アルキル、任意置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたＣ６アリール、任意置換されたＣ１０アリール、及び任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ３８Ａは、水素又は任意置換されたＣ１〜４アルキルであり得、又はＲ３７Ａ及びＲ３８Ａは、一緒になって、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。
Ｒ３７Ａが置換されているとき、Ｒ３７Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意置換されたアリール、ヒドロキシ、任意置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、及びアミノから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７Ａは、本明細書に記載されているものなどの置換されていないＣ１〜６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３７Ａは、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ３７Ａは、メチルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａは、任意置換されたＣ１〜６アルキルであり得る。任意置換されたＣ１〜６アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）の任意置換された変異型が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａは、メチル又はイソプロピルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａは、エチル又はネオペンチルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ３６Ａは、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキルであってもよい。任意置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの任意置換された変異型が挙げられる。一実施形態において、Ｒ３６Ａは、任意置換されたシクロヘキシルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ３６Ａは、フェニル及びナフチルなどの任意置換されたアリールであってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ３６Ａは、任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａは、任意置換されたベンジルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３６Ａは、任意置換されたＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３８Ａは、水素であり得る。別の実施形態では、Ｒ３８Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどの任意置換されたＣ１〜４アルキルであってもよい。一実施形態において、Ｒ３８Ａは、メチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７Ａ及びＲ３８Ａは、一緒になって、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。任意置換されたＣ３〜６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの任意置換された変異型が挙げられる。Ｒ３７Ａ及びＲ３８Ａについて選択された基に応じて、Ｒ３７Ａ及びＲ３８Ａが結合している炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７Ａ及びＲ３８Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってもよい。他の実施形態では、Ｒ３７Ａ及びＲ３８Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
好適な
Figure 2020534361
 基の例としては、
Figure 2020534361
 が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａ及びＲ１１Ａは、同じであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａ及びＲ１１Ａは、異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｚ３Ａは、Ｏ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ３Ａは、Ｓ（硫黄）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａが
Figure 2020534361
 であるとき、式（Ｉ）の化合物は、ホスホン酸ジアミドプロドラッグであり得る。
当業者は、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ及び／又はＲ１０Ａが存在しないとき、結合する酸素が負電荷を有することになると理解している。例えば、Ｒ８Ａが存在していないとき、Ｒ８Ａと結合する酸素は、負電荷を有する。Ｒ７Ａ中の変数ｍは、０、１、又は２であり得る。したがって、一実施形態において、Ｒ７Ａは、モノホスフェート（ｍ＝０）であり得、この場合、Ｒ１０Ａは存在しない。別の実施形態では、Ｒ７Ａは、ジホスフェート（ｍ＝１）であってもよい。更に別の実施形態では、Ｒ７Ａは、トリホスフェート（ｍ＝２）であってもよい。
式（Ｉ）の化合物のリン部分の電荷を中和することによって、化合物の親油性の増大の結果として、細胞膜の浸透を促進することができる。吸収され、細胞内部に取り込まれると、リンに結合した基は、エステラーゼ、プロテアーゼ、及び／又はその他の酵素によって容易に除去することができる。いくつかの実施形態では、リンに結合した基は、単純な加水分解によって除去することができる。細胞内部で、そのようにして放出されたホスフェートは、次いで細胞性酵素によってジホスフェート又は活性トリホスフェートに代謝され得る。更に、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物などの本明細書に記載の化合物又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩における置換基を変更することは、望ましくない作用を減少させることによって当該化合物の有効性を維持するのに役立ち得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは、水素であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５Ａは、任意置換されたアシルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ５Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３９Ａであり得、式中、Ｒ３９Ａは、任意置換されたＣ１〜１２アルキル、任意置換されたＣ２〜１２アルケニル、任意置換されたＣ２〜１２アルキニル、任意置換されたＣ３〜８シクロアルキル、任意置換されたＣ５〜８シクロアルケニル、任意置換されたＣ６〜１０アリール、任意置換されたヘテロアリール、任意置換されたヘテロシクリル、任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意置換されたヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、及び任意置換されたヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３９Ａは、置換されたＣ１〜１２アルキルであってもよい。他の実施形態では、Ｒ３９Ａは、置換されていないＣ１〜１２アルキルであってもよい。
更に他の実施形態では、Ｒ５Ａは、任意置換されたＯ−結合型アミノ酸であってもよい。好適なＯ−結合型アミノ酸の例として、アラニン、アスパラギン、アスパルテート、システイン、グルタメート、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、及びバリンが挙げられる。好適なアミノ酸の追加例としては、オルニチン、ハイプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシン及びノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｏ−結合型アミノ酸は、−ＯＲ５Ａが構造
Figure 2020534361
 を有するように選択され得、式中、Ｒ４０Ａは、水素、任意置換されたＣ１〜６アルキル、任意置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたＣ６アリール、任意置換されたＣ１０アリール、及び任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）から選択され得、Ｒ４１Ａは、水素又は任意置換されたＣ１〜４アルキルであってよく、あるいは、Ｒ４０Ａ及びＲ４１Ａは、一緒になって、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキルを形成することができる。
Ｒ４０Ａが置換されているとき、Ｒ４０Ａは、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、任意置換されたアリール、ヒドロキシ、任意置換されたヘテロアリール、Ｏ−カルボキシ、及びアミノから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４０Ａは、本明細書に記載されているものなどの置換されていないＣ１〜６アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４０Ａは、水素であってもよい。他の実施形態では、Ｒ４０Ａは、メチルであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４１Ａは、水素であり得る。別の実施形態では、Ｒ４１Ａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどの任意置換されたＣ１〜４アルキルであってもよい。一実施形態では、Ｒ４１Ａは、メチルであり得る。Ｒ４０Ａ及びＲ４１Ａについて選択された基に応じて、Ｒ４０Ａ及びＲ４１Ａが結合している炭素は、キラル中心であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４０Ａ及びＲ４１Ａが結合している炭素は、（Ｒ）−キラル中心であってよい。他の実施形態では、Ｒ４０Ａ及びＲ４１Ａが結合している炭素は、（Ｓ）−キラル中心であってもよい。
好適な
Figure 2020534361
 の例として、
Figure 2020534361
 が挙げられる。
様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、汎ウイルス性化合物である。これに関連して本明細書で使用するとき、用語「汎ウイルス性」は、ウイルスの２つ以上の科におけるウイルスに対して薬学的に有意な活性を示す化合物（例えば、ヌクレオシドアナログ又はヌクレオチドアナログ）を指す。化合物が薬学的に有意な活性を示す程度は、試験されるウイルスに適切な検証されたアッセイを使用することによって測定することができる。そのようなアッセイ方法は当業者に既知であり、以下の実施例に記載されるアッセイ法が挙げられる。一般に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、第１のウイルス科のウイルスについて少なくとも１つのアッセイで１００μＭ以下のＥＣ５０及び／又はＩＣ５０値を示し、また、第１の科とは異なる第２のウイルス科のウイルスについても少なくとも１つのアッセイで１００μＭ以下のＥＣ５０及び／又はＩＣ５０値を示す場合、汎ウイルス性であるとみなされる。より高い活性を有する化合物も汎ウイルス性であるとみなされることは、当業者には明らかであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、第１のウイルス科のウイルスについて少なくとも１つのアッセイで１０μＭ以下のＥＣ５０及び／又はＩＣ５０値を示し、また、第１の科とは異なる第２のウイルス科のウイルスについて少なくとも１つのアッセイで１００μＭ以下のＥＣ５０及び／又はＩＣ５０値を示す場合も、汎ウイルス性であるとみなされる。
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、低毒性化合物である。これに関連して本明細書で使用するとき、用語「低毒性」は、試験されるウイルスに適切な検証された毒性アッセイを使用して試験したときに、薬学的に有意な毒性を示さない化合物（例えば、ヌクレオシドアナログ又はヌクレオチドアナログ）を指す。そのようなアッセイ方法は当業者に既知であり、以下の実施例に記載されるアッセイ法が挙げられる。一般に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１０μＭ以上の５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）値を示す場合、薬学的に有意な毒性を示さないとみなされる。より毒性の低い化合物も低毒性であるとみなされることは、当業者には明らかであろう。例えば、化合物は、１００μＭ以上のＣＣ５０値を示す場合も、薬学的に有意な毒性を示さないとみなされる。
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、低毒性汎ウイルス性ヌクレオシドアナログである。これに関連して本明細書で使用するとき、用語「低毒性汎ウイルス性」は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、上述したように、低毒性及び汎ウイルス性の両方であることを指す。
合成
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、当業者に既知のものを含む様々な方法で調製することができる。本明細書に記載の合成経路は単なる例示であり、たとえいかなる方法であっても特許請求の範囲を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきでもない。当業者は、開示する合成の変形例を認識し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるであろう。そのような変形例及び代替経路は全て、本特許請求の範囲内である。方法の例は、以下の実施例に記載されている。
医薬組成物
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載する１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの組み合わせと、を含み得る医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の単一のジアステレオマーを含むことができる（例えば、単一のジアステレオマーは、他のジアステレオマーの総濃度と比較して、９９％超の濃度で当該医薬組成物中に存在する）。他の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のジアステレオマーの混合物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、他のジアステレオマーの総濃度と比較して、＞５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、≧９０％、≧９５％、又は≧９８％の、あるジアステレオマーの濃度を含み得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の２つのジアステレオマーの１：１の混合物を含む。
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示する１つ以上の化合物と、希釈剤又は担体などの他の化学成分と、の混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。医薬組成物はまた、化合物を、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得ることができる。医薬組成物は通常、意図する特定の投与経路に合わせられる。医薬組成物は、ヒト用途及び／又は動物用途に好適である。
用語「生理学的に許容される」は、生物学的活性及び化合物の特性を無効にしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
本明細書で使用するとき、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。例えば、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、被験体の細胞又は組織内への多くの有機化合物の取り込みを容易にする、一般に使用される担体である。
本明細書で使用するとき、「希釈剤」は、薬理活性を欠くが、薬学的に必要である、又は望ましい場合がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、その質量が小さすぎて製造及び／又は投与できない、効力のある薬物の嵩を増加させるために、希釈剤を用いてよい。また、希釈剤は、注入、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解するための液体であってもよい。当該技術分野における希釈剤の一般的形態は、緩衝化水溶液、例えば、非限定的に、ヒト血液の組成を模倣しているリン酸緩衝生理食塩水である。
本明細書で使用するとき、「賦形剤」は、非限定的に、嵩、稠度、安定性、結合能、潤滑性、崩壊能などを組成物にもたらすために、医薬組成物に添加される不活性物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
本明細書に記載する医薬組成物は、それ自体を、あるいは併用療法の場合のように、他の活性成分又は担体、希釈剤、賦形剤若しくはこれらの組み合わせと混合された医薬組成物で、ヒト患者に投与することができる。適切な処方は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載する化合物の処方及び投与の手法は、当業者には既知である。
本明細書に開示する医薬組成物は、それ自体が既知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣付け、研和、乳化、カプセル化、封入又は錠剤化プロセスの手段によって製造することができる。更に、活性成分は、その意図する目的を達成するのに有効な量含有される。本明細書に開示する医薬組み合わせ物において使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンとの塩として提供され得る。
当該技術分野において、化合物の投与方法が多数存在し、例えば、以下に限定されるわけではないが、経口、直腸、外用、エアロゾル、注入及び非経口送達（筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注入、くも膜下、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼球内注入など）が挙げられる。
例えば、多くの場合デポー剤又は持続放出性製剤の化合物を、感染領域内に直接注入することによって、全身的ではなく局所的に化合物を投与することもできる。更に、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームなど、標的化薬物送達系で化合物を投与することもできる。リポソームは、器官を標的とし、その器官によって選択的に取り込まれる。
必要な場合、組成物は、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を収容し得る、パック又はディスペンサー装置で提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなど、金属又はプラスチック箔を含んでいてよい。パック又はディスペンサー装置には、投与説明書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に関する通知が添付されていてもよく、この通知は、当該政府機関によるヒト又は動物に投与するための薬物の形態の承認を反映している。そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品インサートであり得る。適合する医薬担体に処方された本明細書に記載する化合物を含み得る組成物も、指定の病状の治療のために調製され、適切な容器内に入れられ、ラベル付けされ得る。
一実施形態において、本明細書の他の箇所に記載されるような汎ウイルス治療薬は、ウイルス感染症を有する被験体に投与するために製剤化される。例えば、当業者であれば、ウイルス感染症の種類に応じて、特定の方法で製剤化された、例えば、特定の経路（例えば、経口、エアロゾル、注射など）による投与を容易にする及び／又は指示される状態の治療についての適切な表示を有する医薬組成物の形態の汎ウイルス治療薬を投与することがより有利であり得ることを理解する。一実施形態は、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、ニューモウイルス科、及び／又はコロナウイルス科のウイルス感染症を有する被験体に投与するために製剤化された汎ウイルス治療薬を提供する。
使用方法
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に開示する他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、当該ウイルス感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る方法に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造において本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用する方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物を、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することによって、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用であって、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）であって、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることによって、ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる化合物に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用であって、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）であって、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることによって、ピコルナウイルス科ウイルスの複製を阻害するために使用することができる化合物に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ピコルナウイルス科ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、それ故に、ＲＮＡの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルスのポリメラーゼは、ピコルナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と接触させることによって阻害され得る。
いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科ウイルスは、アフトウイルス、エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパトウイルス、及びパレコウイルスから選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、ライノウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療することができる。例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ライノウイルスに感染した被験体に投与することによる、及び／又はライノウイルスに感染した細胞と接触させることによる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、ライノウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ライノウイルスに対して有効であり得、それにより、ライノウイルス感染症の１つ以上の症状を寛解させることができる。
ピコルナウイルス科ウイルス感染症の治療方法の効果を判定するための様々な指標は、当業者にとって既知である。好適な指標の例として、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョンまでの時間の減少（患者血清中で検出できないウイルス）、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の低下、及び／又はその他の疾患応答の指標が挙げられるが、これらに限定されない。更なる指標は、軽減された罹患期間、軽減された疾患重篤度、通常の健康及び通常の活動度に戻るまでの時間の短縮、並びに１つ以上の症状の緩和までの時間の短縮などの、１つ以上の全体的な生活の質の健康指標を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、未治療被験体と比較して、上記指標のうちの１つ以上の低減、緩和、又は肯定的な指標（positive indication）をもたらすことができる。ピコルナウイルス科ウイルス感染症の影響／症状は、本明細書に記載されており、発熱、水疱、発疹、髄膜炎、結膜炎、急性出血性結膜炎（ＡＨＣ）、咽頭炎、鼻詰まり、鼻水、くしゃみ、せき、食欲不振、筋肉痛、頭痛、疲労、悪心、黄疸、脳炎、ヘルパンギナ、心筋炎、心膜炎、髄膜炎、ボルンホルム病、筋痛、鼻詰まり、筋力低下、食欲不振、発熱、嘔吐、腹痛、腹部不快感、暗色尿、及び筋肉疼痛を挙げることができるが、これらに限定されない。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、フラビウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に開示する他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造において本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用する方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を投与することを含み得る方法に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物を被験体に投与することによって、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載された他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用であって、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）であって、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることによって、フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる化合物に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用であって、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）であって、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることによって、フラビウイルス科ウイルスの複製を阻害するために使用することができる化合物に関する。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科ウイルスのポリメラーゼは、フラビウイルス科ウイルスに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と接触させることによって阻害され、それ故に、ＲＮＡの複製を阻害することができる。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ＨＣＶ感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造において本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用する方法であって、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）であって、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることによって、ＨＣＶ感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる化合物に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含み得るＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法に関する。上述したように、ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶ ＲＮＡの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであると考えられる。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み得るＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、それ故に、ＨＣＶ ＲＮＡの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＣＶポリメラーゼ（例えば、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ）を阻害することができる。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、肝線維症、肝硬変、及び肝臓がんの肝疾患のうちの１つ以上に罹患している被験体内の肝線維症、肝硬変、及び肝臓がんから選択される病状を治療する方法に関し、肝疾患がＨＣＶ感染によって引き起こされた被験体に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を投与することを含み得る方法に関する。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、ＨＣＶ感染を有する被験体内の肝機能を増強する方法に関し、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を被験体に投与することを含み得る方法に関する。また、有効量の本明細書に記載される化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を被験体に投与することにより、ＨＣＶ感染を有する被験体内の更なるウイルス起因性肝障害を減少させ又は除去するための方法も想到される。いくつかの実施形態において、この方法は、肝疾患の進行を緩和又は中断させることを含み得る。他の実施形態では、疾病の経過を逆転させることができ、肝機能の均衡又は改善が想到される。いくつかの実施形態では、肝線維症、肝硬変、及び／又は肝臓がんを治療することができ、肝機能を増強させることができ、ウイルス起因性肝障害を低減又は除去することができ、肝疾患の進行を緩和又は中断することができ、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と接触させることによって、肝疾患の経過を逆転させ、かつ／又は肝機能を改善若しくは維持することができる。
ＨＣＶの多様な遺伝子型が存在し、各遺伝子型内に多様なサブタイプが存在する。例えば、６つの主な遺伝子型として遺伝子型を分類していたが、現在、ＨＣＶの主な遺伝子型は１１個（１〜１１番）存在することが既知である。これらの遺伝子型のそれぞれは、サブタイプ（１ａ〜１ｃ、２ａ〜２ｃ、３ａ〜３ｂ、４ａ〜４ｅ、５ａ、６ａ、７ａ〜７ｂ、８ａ〜８ｂ、９ａ、１０ａ、及び１１ａ）に更に分割される。いくつかの実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の式（Ｉ）の化合物若しくは上述のいずれかの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＨＣＶの少なくとも１つ遺伝子型を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、ＨＣＶの全ての１１個の遺伝子型を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、ＨＣＶの３個以上、５個以上、７個以上、又は９個以上の遺伝子型を治療するのに有効であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、多数のＨＣＶ遺伝子型に対して、標準治療より有効であり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、特定のＨＣＶ遺伝子型（１、２、３、４、５、及び／又は６遺伝子型など）に対して、標準治療より有効であり得る。
ＨＣＶ感染を治療するための方法の有効性を判定するための多様な指標が当業者に既知である。好適な指標の例として、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョンまでの時間の減少（患者血清中で検出できないウイルス）、治療に対する持続したウイルス応答率の増大、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の低下、肝機能低下率の減少、肝機能の均衡、肝機能の改善、アラニンアミノ基転移酵素、アスパルテートアミノ基転移酵素、総ビリルビン、抱合ビリルビン、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ及び／又は疾病応答のその他の指標を含む、肝機能障害の１つ以上のマーカの減少が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、有効量の本明細書に記載された化合物又は医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）による治療が成功した場合、ＨＣＶ感染の被験体の肝臓がんの発生を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用して、フラビウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、フラビウイルスの複製を阻害することができる。
いくつかの実施形態では、フラビウイルスは、ウエストナイルウイルスであり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、ＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３及びＤＥＮＶ−４などのデング熱ウイルスを治療する及び／又は寛解させることができる。デング熱ウイルス感染症は、出血性デング熱及び／又はデング性ショック症候群を引き起こし得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、出血性デング熱及び／又はデング性ショック症候群を治療する及び／又は寛解させることができる。いくつかの実施形態では、フラビウイルスは、黄熱ウイルスであり得る。なお更に他の実施形態では、フラビウイルスは、フラビウイルス属からの脳炎ウイルスであり得る。脳炎ウイルスの例としては、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス及びダニ媒介性脳炎ウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、フラビウイルスは、ジカウイルスであり得る。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、フィロウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、フィロウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に開示する他の実施形態は、フィロウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、当該ウイルス感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る方法に関する。
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造において本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用する方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、フィロウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物を、フィロウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することによって、フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、フィロウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用であって、フィロウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）であって、フィロウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることによって、フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる化合物に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、フィロウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、フィロウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、フィロウイルス科ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用であって、フィロウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）であって、フィロウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることによって、フィロウイルス科ウイルスの複製を阻害するために使用することができる化合物に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、フィロウイルス科ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、それ故に、ＲＮＡの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルスのポリメラーゼは、フィロウイルス科ウイルスに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と接触させることによって阻害され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用して、フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、フィロウイルスの複製を阻害することができる。
いくつかの実施形態では、フィロウイルス科ウイルスは、エボラウイルス、マールブルグウイルス、及びキュエバウイルスから選択され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、エボラウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療することができる。例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、エボラウイルスに感染した被験体に投与することによる、及び／又はエボラウイルスに感染した細胞と接触させることによる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、エボラウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、エボラウイルスに対して有効であり得、それにより、エボラウイルス感染症の１つ以上の症状を寛解させることができる。エボラウイルスの５つの認識されている種は、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）、レストンエボラウイルス（ＲＥＢＯＶ）、スーダンエボラウイルス（ＳＥＢＯＶ）、タイフォレストエボラウイルス（ＴＡＦＶ）及びブンディブギョエボラウイルス（ＢＥＢＯＶ）である。マールブルグウイルスの２つの認識されている種は、マールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）及びラビンウイルス（ＲＡＶＶ）である。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ニューモウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、ニューモウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に開示する他の実施形態は、ニューモウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、当該ウイルス感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る方法に関する。
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造において本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用する方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、ニューモウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物を、ニューモウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することによって、ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、ニューモウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用であって、ニューモウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）であって、ニューモウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることによって、ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる化合物に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、ニューモウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、ニューモウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ニューモウイルス科ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用であって、ニューモウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）であって、ニューモウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることによって、ニューモウイルス科ウイルスの複製を阻害するために使用することができる化合物に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ニューモウイルス科ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、それ故に、ＲＮＡの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、ニューモウイルス科ウイルスのポリメラーゼは、ニューモウイルス科ウイルスに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と接触させることによって阻害され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用して、ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、ニューモウイルス科ウイルス感染症の複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、ニューモウイルスは、ＨＲＳＶ−Ａ２、ＨＲＳＶ−Ｂ１、及びＨＲＳＶ−Ｓ２などのヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）であり得る。ＨＲＳＶは、気道感染、細気管支炎、肺炎、及び重度の下気道疾患を引き起こし得る。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、コロナウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、コロナウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に開示する他の実施形態は、コロナウイルス科ウイルス感染症を治療する及び／又は寛解させる方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を、当該ウイルス感染症に罹患していると特定された被験体に投与することを含み得る方法に関する。
本明細書に記載するいくつかの実施形態は、コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造において本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用する方法であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を、コロナウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することを含み得る方法に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）であって、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物を、コロナウイルス科ウイルスに感染した被験体に投与することによって、コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる化合物に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療する方法であって、コロナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載する他の実施形態は、コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用であって、コロナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）であって、コロナウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることによって、コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療するために使用することができる化合物に関する。
本明細書に開示するいくつかの実施形態は、コロナウイルス科ウイルスの複製を阻害する方法であって、コロナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物と接触させることを含み得る方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、コロナウイルス科ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における、本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の使用であって、コロナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることを含み得る使用に関する。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）であって、コロナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、有効量の当該化合物と接触させることによって、コロナウイルス科ウイルスの複製を阻害するために使用することができる化合物に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、コロナウイルス科ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、それ故に、ＲＮＡの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、コロナウイルス科ウイルスのポリメラーゼは、コロナウイルス科ウイルスに感染した細胞を、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）と接触させることによって阻害され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）を使用して、コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる及び／又は治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、コロナウイルス科ウイルスの複製を阻害することができる。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、ヒトアルファコロナウイルス（ＨＲＳＶ）又はヒトベータコロナウイルスであり得る。ヒトに感染し得る６種のコロナウイルスは、アルファコロナウイルス２２９Ｅ及びＮＬ６３、並びにベータコロナウイルスＯＣ４３、ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ−ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群、すなわちＳＡＲＳを引き起こすコロナウイルス）、及びＭＥＲＳ−ＣｏＶ（中東呼吸器症候群、すなわちＭＥＲＳを引き起こすコロナウイルス）である。
ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、ニューモウイルス科、及び／又はコロナウイルス科のウイルス感染症を治療する方法の有効性を判定するための様々な指標は、当業者に既知である。好適な指標の例として、ウイルス量の減少、ウイルス複製の減少、セロコンバージョンまでの時間の減少（患者血清中で検出できないウイルス）、臨床転帰における罹患率若しくは死亡率の低下、及び／又はその他の疾患応答の指標が挙げられるが、これらに限定されない。更なる指標は、軽減された罹患期間、軽減された疾患重篤度、通常の健康及び通常の活動度に戻るまでの時間の短縮、並びに１つ以上の症状の緩和までの時間の短縮などの、１つ以上の全体的な生活の質の健康指標を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療を受けている被験体又は未治療被験体と比較して、上記指標のうちの１つ以上の低減、緩和、又は肯定的な指標をもたらすことができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療を受けている被験体又は未治療被験体と比較して、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、ニューモウイルス科及び／又はコロナウイルス科のウイルス感染症に関連する１つ以上の症状の長さ及び／又は重篤度を低減することができる。表１は、標準治療の被検体又は未治療被験体と比較して、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して得られた改善率のいくつかの実施形態を提供する。例としては、以下が挙げられる：いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、標準治療を受けているノンレスポンダーの割合よりもノンレスポンダーの割合が１０％少なくなる；いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、感染症について未治療の被験体が経験する罹病期間と比較して、罹病期間が約１０％〜約３０％短くなる；またいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、感染症について未治療の被験体が経験する同じ症状の重篤度と比較して、症状（例えば、本明細書に記載の症状のうちの１つ）の重篤度が２５％低下する。副作用及び／又は症状の重篤度の定量化の方法は、当業者には既知である。
Figure 2020534361
上述したように、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、汎ウイルス性ヌクレオシドアナログである。様々な実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む汎ウイルス治療薬を提供する。これに関連して、用語「汎ウイルス治療薬」は、上記のように汎ウイルス性である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。したがって、このような汎ウイルス治療薬は、感染症を引き起こすウイルスが２つ以上のウイルス科由来のウイルスによって引き起こされる、２つ以上のウイルス感染症を治療するのに有効である。例えば、一実施形態において、汎ウイルス治療薬は、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、ニューモウイルス科、及びコロナウイルス科からなる群から選択される２つ以上の科におけるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療するのに有効である、化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。当業者であれば、ウイルスの多くの亜科、属及び種、並びにこれらが分類される科を承知している。例えば、一実施形態では、汎ウイルス治療薬は、ピコルナウイルス科のライノウイルス感染症、フラビウイルス科のデング熱ウイルス感染症又はヘパシウイルス感染症、フィロウイルス科のエボラウイルス感染症、ニューモウイルス科のヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）感染症、並びにコロナウイルス科のヒトα−コロナウイルスウイルス感染症、及び／又はヒトβ−コロナウイルスウイルス感染症から選択されるウイルス感染症を治療するのに有効な化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。様々な実施形態において、汎ウイルス治療薬は、本明細書の他の箇所に記載されるように、低毒性の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。汎ウイルス治療薬の例としては、以下の実施例に記載される化合物１〜１５、及びこれらの薬学的に許容される塩を含むものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、モノ、ジ、若しくはトリホスフェート、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である式（Ｉ）の化合物であり得る。更に他の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、チオモノホスフェート、α−チオジホスフェート若しくはα−チオトリホスフェート、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩である式（Ｉ）の化合物であり得る。いくつかの実施形態では、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、ニューモウイルス科、及び／若しくはコロナウイルス科のウイルス感染症を寛解させる及び／若しくは治療する、並びに／又はコロナウイルスウイルス感染の複製を阻害し、及び／又はピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、ニューモウイルス科、及び／若しくはコロナウイルス科のウイルスの複製を阻害するために使用することができる式（Ｉ）の化合物又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の実施形態のいずれかであり得る。
本明細書で使用するとき、「被験体」は、治療、観察又は実験の対象となる動物を指す。「動物」としては、魚類、甲殻類、爬虫類、及び特に哺乳類などの冷血及び温血脊椎動物及び無脊椎動物が挙げられる。「哺乳類」としては、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特にヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、被験体は、ヒトである。
本明細書で使用するとき、用語「治療している」、「治療」、「治療的」、又は「治療法」は、必ずしも疾病又は病状を完全に治癒又は消滅させることを意味するものではない。ある疾患又は病状の任意の望ましくない徴候又は症状をある程度緩和することはいずれも、治療及び／又は治療法とみなすことができる。更に、治療は、患者の総合的満足感又は外観を悪化させる場合がある行為を含み得る。
用語「治療的に有効な量」及び「有効量」は、指定の生物学的又は医薬的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を示すために使用される。例えば、有効量の化合物は、疾患の症状を予防、緩和、若しくは寛解させる、又は治療される被験者を延命するために必要とされる量であり得る。この応答は、組織、器官、動物、又はヒトにおいて発生し得、治療される疾患の兆候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与の経路、治療される動物種（ヒトを含む）、及び対象とする特定の動物の身体的特徴に依存する。所望の効果を達成するように用量を調節することができるが、用量は、体重、食事、併用薬物などの要因、及び医療分野における当業者が認識するであろうその他の要因に依存する。
当業者には容易に明らかとなるように、有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、病気の重篤度、及び治療される哺乳類種、使用する特定の化合物、及びこれら化合物が使用される特定用途に依存して異なり得る。所望の結果を達成するために必要な投与量レベルである有効投与量レベルは、当業者が常法、例えば、ヒト臨床試験及びインビトロ試験を用いて達成することができる。
投与量は、所望の効果及び治療指標に依存して広い範囲であり得る。あるいは、投与量は、当業者には理解されるように、患者の表面積に基づき、またそれによって計算することができる。正確な投与量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投与量に関してある程度一般化することができる。成人ヒト患者に対する一日の投与レジメンは、例えば、０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、例えば、５〜２００ｍｇの各活性成分の経口投与であり得る。投与量は、被験体の必要に応じて、１日以上の間に１回だけ又は一連の２回以上が与えられてよい。いくつかの実施形態では、化合物は、連続療法の期間にわたって、例えば、１週間以上、又は数ヶ月間若しくは数年間投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、標準治療の範囲内での剤の投与頻度と比較してより少ない頻度で投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ピコルナウイルス感染症に罹患している被験体に１日１回投与することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療レジームの総数は、標準治療による治療レジームの総数と比較して少なくてもよい。
化合物のヒト投与量が少なくともいくつかの病状に対して確立されている場合、それと同じ投与量を用いてもよく、又は確立されたヒト投与量の約０．１％〜５００％、より好ましくは約２５％〜２５０％の投与量を用いてもよい。新たに発見された医薬組成物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、動物における毒性試験及び有効性試験によって限定されるＥＤ５０若しくはＩＤ５０値、又はインビトロ若しくはインビボ試験から得られるその他の適切な値から好適なヒト投与量を推測することができる。
薬学的に許容される塩を投与する場合、投与量は遊離塩基として算出してよい。当業者には理解されるように、特定の状況では、特に侵攻性の疾患又は感染症を有効かつ積極的に治療するために、上述の好ましい投与量範囲を超える、又は更にははるかに超える量の本明細書に開示する化合物を投与することが必要である場合がある。
投与量及び投与間隔は、調節作用を維持するのに十分な活性部分の血漿レベル、つまり最小有効濃度（ＭＥＣ）をもたらすように個々に調整してよい。ＭＥＣは、各化合物で変動するが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣの達成に必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイを用いて血漿濃度を測定することができる。投与間隔も、ＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の時間、ＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンを用いて投与すべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度と無関係である場合がある。
主治医は、毒性又は臓器不全に起因して投与を終了、中断、又は調整する方法及びタイミングを分かっていることに留意されたい。逆に、主治医は、臨床的応答が十分でなかった場合、治療薬をより高レベルに調整することも分かっている（毒性を除く）。対象障害の管理において投与される用量の程度は、治療される病状の重篤度及び投与経路によって変動し得る。病状の重篤度は、例えば、標準的な予後評価法によってある程度評価することができる。更に、投与量及びおそらく投与頻度も、年齢、体重、及び個々の患者の反応によって変動する。上述のものに相当するプログラムを、動物用の医薬において使用することができる。
本明細書に開示する化合物は、既知の方法を用いて有効性及び毒性について評価することができる。例えば、特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒性は、細胞株、例えば哺乳類、好ましくはヒトの細胞株に対するインビトロ毒性を判定することによって確立することができる。多くの場合、そのような試験の結果は、哺乳類、又はより具体的にはヒトなどの動物における毒性の予測となる。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性を、既知の方法を用いて決定してもよい。特定の化合物の有効性は、いくつかの認められている方法、例えば、インビトロ法、動物モデル、又はヒト臨床試験を用いて確立することができる。有効性を判定するためのモデルを選択するとき、当業者は、適切なモデル、投与量、投与経路及び／又はレジームを選択するための最先端の方法によって導かれることができる。
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、ニューモウイルス科、及び／又はコロナウイルス科のウイルス感染症を治療する、寛解させる、及び／又は阻害するために１つ以上の追加の剤と併用することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物中で１つ以上の追加の剤と併用して投与することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２種類以上の別個の医薬組成物として、１つ以上の追加の剤と併用して投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ある１つの医薬組成物で投与することができ、少なくとも１つの追加の剤は、第２の医薬組成物で投与することができる。少なくとも２つの追加の剤がある場合、追加の剤のうちの１つ以上は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物中にあってもよく、また別の（複数の）追加の剤のうち少なくとも１つは、第２の医薬組成物中にあってもよい。
式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の追加の剤を含む医薬組成物を使用するとき、（複数の）投与量及び（複数の）投与スケジュールは、当業者の知識の範囲内である。例えば、当該技術分野において承認されている投与量及び投与スケジュールを使用する従来の標準治療法を実施するとき、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載されるとおりの有効量及び投与プロトコルを使用して、その治療法に加えて、又は併用療法の剤のうちの１つの代わりに投与することができる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、１つ以上の追加の剤と共に投与する順番は、多様であり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、全ての追加の剤の前に投与してもよい。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの追加の剤の前に投与してもよい。更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の剤と同時に投与してもよい。なお更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの追加の剤の投与後に投与してもよい。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、全ての追加の剤の投与後に投与してもよい。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の剤と併用して使用される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、相加効果をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の剤と併用して使用される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、相助作用をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の剤と併用して使用される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、強い相助作用をもたらす場合がある。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の剤と併用して使用される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせは、拮抗的ではない。
本明細書で使用するとき、用語「拮抗的」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に（すなわち、単一の化合物として）測定した場合のその組み合わせの各化合物の活性の総和と比較してより低いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相助作用」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に測定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和より高いことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「相加作用」は、化合物を組み合わせた場合の活性が、各化合物の活性を個々に測定した場合のその組み合わせの各化合物の個々の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を１つ以上の追加の剤と併用して利用することの潜在的利点は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩なしで１つ以上の追加の剤を投与したときと同じ治療結果を得るために必要な量と比較して、ウイルス感染症の治療において有効な１つ以上の追加の剤の必要量が少なくなることであり得る。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を１つ以上の追加の剤と併用して利用することの別の潜在的利点は、異なる作用機序を有する２つ以上の化合物の使用により、化合物が単剤療法として投与されたときの障壁と比較して、耐性ウイルス株の発現に対してより高い障壁を作り出すことができることである。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を１つ以上の追加の剤と併用して利用することの別の利点として、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、その１つ以上の追加の剤と、の間の交差耐性がほぼないか、全くないこと、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の追加の剤の排出のための経路が異なること、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の追加の剤と、の間の重複毒性がほぼないか、全くないこと、シトクロムＰ４５０に対する有意な影響がほぼないか、全くないこと、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の追加の剤と、の間の薬物力学的相互作用がほぼないか、全くないこと、化合物が単剤療法として投与されたときと比較してウイルス応答の持続を達成する被験者の割合がより多いこと、及び／あるいは化合物が単剤療法として投与されたときと比較してウイルス応答の持続を達成するための治療時間が減少することを挙げることができる。
ウイルス感染症の治療については、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と併用することができる追加の剤の例としては、リバビリン及びインターフェロン（本明細書に記載のものを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
追加の実施形態は、以下の実施例において更に詳細に開示されるが、これらは、いかなる方法でも特許請求の範囲を限定することを意図しない。
化合物
表１〜３に示す式（Ｉ）の化合物は、本明細書に提供される詳細な教示によって導かれるように当業者に既知の技術を使用して、様々な方法で調製することができる。例えば、表１〜３に示す式（Ｉ）の化合物は、以下の実施例１〜１５並びに図１〜８に示す反応スキームを含む本明細書に記載の詳細な教示を考慮して容易に調製することができる。当業者であれば、表１〜３に示す多くの構造が立体特異的（又は非立体特異的）であり、及び／又は非充填原子価を有するものとして示されていること、並びにラセミ化合物、ジアステレオマー、鏡像異性体及び／又は重水素化バージョンを含む同位体的及び／又は立体化学的変異型が、本明細書に提供される指針に従って調製できることを理解するであろう。
Figure 2020534361
Figure 2020534361
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Figure 2020534361
Figure 2020534361
Figure 2020534361
Figure 2020534361
合成
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望の置換基が、適宜保護を行って又は行わずに反応スキームを通じて保持されて、所望の生成物が得られるように、出発物質を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通じて保持され、かつ所望される置換基で適宜置換され得る、好適な基を用いることが必要な場合があるか、又は望ましい場合がある。特に明記されない限り、変数は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。本明細書で使用される略語及び頭字語は、表４に使用されるものを含む。
Figure 2020534361
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
Figure 2020534361
スキーム１に従って、トルエン、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、０℃〜６０℃の範囲の温度で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）などのフッ素化剤を使用して、式（Ｖ）の化合物（式中、ＰＧはベンジルである）がフッ素化される。式（ＶＩ）の化合物（式中、ＰＧはベンジルである）から２工程で式（ＶＩＩ）の化合物を調製する。ジオキサン−メタノール混合物中、ＨＣｌを用いて１，２−アセトニドを酸触媒加水分解し、続いて、ＮａＨ及び臭化ベンジルと反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ＰＧはベンジルであり、Ｒ４ＡはＣＨ２Ｆである）を得る。
Figure 2020534361
スキーム２に従って、Ｄ−リボフラノースから２工程で式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ＰＧはベンジルであり、Ｒ４ＡはＨである）を調製する。第１の工程では、ＭｅＯＨ中、Ｈ２ＳＯ４などの酸を用いてＤ−リボフラノースをメチル化する。第２の工程では、当業者に既知の条件を用いてベンジルなどの好適な保護基で保護して、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。１０〜１５時間にわたって水中でＴＦＡなどの酸を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４ＡはＨである）中のメチル基を除去して、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧはベンジルである）を提供する。Ｒ４ＡがＣＨ２Ｆである場合、スキーム２のプロセスは、スキーム２Ａに示すように改変してよい。
Figure 2020534361
スキーム３に従って、ＰＣＣなどのクロム媒介酸化又はＤＭＳＯ／Ａｃ２Ｏを用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧはベンジルであり、Ｒ４ＡはＨ又はＣＨ２Ｆである）を酸化して、式（ＩＸ）のリボラクトン化合物を得る。
Figure 2020534361
スキーム４に従って、市販の又は合成により入手可能な式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＨＡＬはＢｒである）、及び市販の又は合成により入手可能な式（ＩＸ）の化合物（式中、ＰＧはベンジルであり、Ｒ４ＡはＨ又はＣＨ２Ｆである）から２工程で、式（Ｘ）の化合物を調製する。例えば、第１の工程では、７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンなどの式（ＩＩＩ）の化合物を、ＴＨＦなどの好適な溶媒中でＮａＨなどの塩基、及び１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得、これを単離せずに次の工程でそのまま使用した。第２の工程では、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏなどの好適な溶媒中、−７８℃の温度で、式（ＩＶ）の化合物をｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉなどの塩基と反応させ、続いて、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンなどの、市販の又は合成により入手可能な式（ＩＸ）のリボラクトン化合物を添加して、式（Ｘ）の化合物を得る。
Figure 2020534361
スキーム５に従って、式（Ｘ）の化合物から式（ＸＩ）のシアノ化合物（式中、Ｒ４ＡはＨであり、ＰＧはベンジルである）を調製する。例えば、ＤＣＭなどの溶媒中、約−７８℃の温度で、式（Ｘ）の化合物をＴＭＳＣＮ及びＴＭＳＯＴｆと反応させて、式（ＸＩ）の化合物を得る。三塩化ホウ素などの試薬を用いて３つのベンジル保護基を除去して、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１ＡはＣＮであり、Ｒ４ＡはＨである）を得る。
Figure 2020534361
スキーム６に従って、トリフェニルホスフィン、イミダゾール及びヨウ素を用いて式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４ＡはＨであり、Ｒ１ＡはＣＮである）をハロゲン化して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＩＩＩ）のヨード化合物が塩基促進性排除を受けて、式（ＸＩＶ）のオレフィン化合物を得る。
Figure 2020534361
スキーム７に従って、ＡＣＮなどの好適な溶媒中、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）及びＴＥＡ−３ＨＦで式（ＸＩＶ）のオレフィン化合物（式中、Ｒ１ＡはＣＮである）をハロゲン化処理して、式（ＸＩＩＩ）のフルオロヨード化合物（式中、Ｒ１ＡはＣＮであり、Ｒ４ＡはＦである）を得る。
位置特異的及び立体特異的に、式（ＸＩＶ）の化合物の４’−二重結合にアジ化ヨウ素を添加することによって式（ＸＩＩＩ）のアジド化合物（式中、Ｒ４ＡはＮ３である）を調製する。例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中でアジ化ヨウ素（一塩化ヨウ素及びアジ化ナトリウムからその場で生成）を式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１ＡはＣＮである）に添加して、式（ＸＩＩＩ）のアジド化合物（式中、Ｒ４ＡはＮ３であり、Ｒ１ＡはＣＮである）を得る。
ピリジンなどの溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で、塩化ベンゾイルを使用して保護することにより、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１ＡはＣＮであり、Ｒ４ＡはＮ３又はＦであり、ＰＧはベンゾイルである）を得る。
Figure 2020534361
スキーム８に従って、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１ＡはＣＮであり、Ｒ４ＡはＦである）を保護して、式（ＸＶＩＩ）のメトキシメチレン化合物を得る。ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、約１００℃の温度で、安息香酸カリウムなどの求核剤、１８−クラウン−６との求核置換反応において式（ＸＶＩＩ）の化合物を反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧはベンゾイルである）を得る。メタノール中、アンモニアでベンゾイル保護基（ＰＧ）を脱保護して、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１ＡはＣＮであり、Ｒ４ＡはＦである）を得る。
Figure 2020534361
スキーム９に従って、イミダゾール及びＤＭＡＰの存在下、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、約４０〜６０℃の温度で、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシランを使用して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基により式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１ＡはＣＮである）の２’及び３’−ＯＨを保護する。その後、前述の条件を用いてベンゾイルを保護して、式（ＸＸ）の化合物（式中、各ＰＧ１はＴＢＤＭＳであり、ＰＧはＢｚである）を得る。ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）を含有する水溶液にアセトンを添加することによってその場で生成）などのジオキシランで立体選択的にエポキシ化させて、式（ＸＸＩ）のエポキシド化合物を得る。ＩｎＢｒ３、ＴｉＣｌ４などのルイス酸及びシアノトリメチルシラン（ＴＭＳＣＮ）の存在下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、式（ＸＸＩ）の化合物のエポキシドを開環させることによって、式（ＸＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１Ａ及びＲ４ＡはＣＮであり、ＰＧ２はトリメチルシリルである）を調製する。
Figure 2020534361
スキーム１０に従って、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、フェニルホスホロジクロリデートを、市販の又は合成的に入手可能なアミノ酸又は任意置換されたアミノ酸エステル誘導体、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基と反応させることによって、式（ＸＸＶ）のクロロホスホルアミデート（式中、Ｚ３ＡはＯであり、Ｒ９Ａは、Ｎ−結合型アミノ酸又は任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である）を調製する。Ｕｃｈｉｙａｍａ手順（Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｍ．；Ａｓｏ，Ｙ．；Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．；Ｈａｙａｋａｗａ，Ｙ．Ｏ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｎ−ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３７３〜３７９）を使用して、ＡＣＮなどの好適な溶媒中、Ｎ−メチルイミダゾールの存在下で、式（ＸＸＶ）のクロロホスホルアミデート化合物を、式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１ＡはＣＮであり、Ｒ４ＡはＦである）と反応させる。その後、ジオキサン、水、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中でＨＣｌ、ＨＣＯＯＨなどの酸を使用して、係留（tethered）オキソメチレンを脱保護して、式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ１ＡはＣＮであり、Ｒ２Ａ及びＲ３ＡはＨであり、Ｒ４ＡはＦである）を得る。
当業者に既知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物をその対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒において、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理すると、対応する塩形態が得られる。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本明細書に記載の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは結果として鏡像異性体として存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られてもよい。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能であるなら、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよい。
以下に記載する具体例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレーターで濃縮した。マイクロ波照射条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｒｅａｃｔｏｒ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、事前パッケージングされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）において実行した。
以下のとおり、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣで分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を実施した：Ｘｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ１８カラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）又はＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μＭ、３０×１００又は５０×１５０ｍｍ）を使用し、４０又は８０ｍＬ／分の流速で、２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ中５％ＡＣＮ移動相を２分間保持し、次いで、１５分間かけて５〜９９％のＡＣＮ勾配で変化させ、次いで、９９％ＡＣＮで５分間保持した。
質量スペクトル（Mass spectra、ＭＳ）は、特に指示しない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（electrospray ionization、ＥＳＩ）を用いてＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ ＭＳＤで得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（Nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚモデルＤＲＸ分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで可視化されていてもよいし、されていなくてもよいことが理解されるであろう。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１２．０、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１４．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して作成した。
中間体１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。
Figure 2020534361
工程Ａ．７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２．１ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２．２４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、０．５３当量）を−２０℃で数回に分けて添加した。得られた溶液を−２０℃で１時間撹拌し、次いで、３０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム（水溶液）を添加することによってクエンチした。濾過後、濾過物を２００ｍＬの酢酸エチルに溶解させ、１００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、２．５０（７５％）の標題化合物を白色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：２１３，２１５。
工程Ｂ．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール。不活性雰囲気下で無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、２．９８当量）の溶液に、水素化ナトリウム（７５４ｍｇ、１８．９２ｍｍｏｌ、２．２当量）と共に１，１，４，４−テトラメチル−１，４−ジクロロジシリルエチレン（２．２ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応物を−７８℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（１１．４ｍＬ、２８．３８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を１０分間かけてゆっくり添加した。反応物を更に１５分間撹拌した後、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン−２−オン（３．６ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）（５ｍＬのＴＨＦに溶解）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム（水溶液）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。これにより、２ｇ（４２％）の標題化合物を黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５５３。
工程Ｃ．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。不活性雰囲気下でＤＣＭ（８０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（２．２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（１．８６ｍＬ、３．５０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を１０分間撹拌した。これに、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．２６ｍＬ、４．５０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を２００ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜２：１）を用いてシリカゲルカラムで精製した。これにより、１．２ｇ（５４％）の標題化合物を黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５６２。
工程Ｄ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。不活性雰囲気下でＤＣＭ（５ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、８ｍＬ、３．４当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、メタノール中炭酸カリウムを添加することによってクエンチした。濾過後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。これにより、２０７ｍｇ（４０％）の標題化合物を白色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：２９２．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６−８．０（ｂｒ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１（Ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９（Ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９１（Ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ）。
中間体２
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。
Figure 2020534361
工程Ａ．（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール。不活性雰囲気下でトルエン（２００ｍＬ）中ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（１６ｇ、９９．３８ｍｍｏｌ、１．９９当量）の溶液に、トルエン（１００ｍＬ）中（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール（２０ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を６０℃で５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｌ）を添加することによって反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２０））を用いてシリカゲルカラムで精製して、１２．５ｇ（６２％）の標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）−２−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール。メタノール（１００ｍＬ）中（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール（１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３０ｍＬ）の溶液を０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、９ｇ（粗）の標題化合物を黄色油状物として得、これを精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（フルオロメチル）−５−メトキシテトラヒドロフラン。不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）−２−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール（２０ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（４．３ｇ、１７９．１７ｍｍｏｌ、２．１０当量）を数回に分けて０℃で添加し、０．５時間撹拌した。得られた溶液に臭化ベンジル（１８ｇ、１０５．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、２５℃で４時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１５ｇ（粗）の標題化合物を黄色油状物として得、これを精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−オール。水（２００ｍＬ）中９０％ＴＦＡ中（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（フルオロメチル）−５−メトキシテトラヒドロフラン（１１ｇ、３８．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発残渣を精製して（酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いるシリカゲルカラム）、８．９ｇ（４６％）の標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−オール（１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製して（酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いるシリカゲルカラム）、５７８ｍｇ（５８％）の標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（クロロメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。
Figure 2020534361
工程Ａで、ＤＡＳＴをＰＰＨ３、ＣＣｌ４、ＤＣＥに置き換え、より高温にする改変を行って、中間体２、工程Ａ〜Ｅと同様に標題化合物を調製することができる。
（実施例１）
化合物１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。
Figure 2020534361
工程Ａ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（中間体１、６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１０．８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びイミダゾール（６．９９ｇ、１０２．７ｍｏｌ、５．００当量）を添加した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中ヨウ素（１０．４ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、室温で撹拌しながら反応混合物に滴下して加えた。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏを用いて逆相クロマトグラフィーにより精製して、６ｇ（７２．６％）の標記化合物を黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。アセトニトリル（２４０ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１５ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた溶液を６０℃で４時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏを用いて逆相クロマトグラフィーにより精製して、７ｇ（７９％）の標記化合物を黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（２．９４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＮ−ヨードスクシンイミド（２．４７ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で添加した。得られた溶液を２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏを用いて逆相クロマトグラフィーにより精製して、１ｇ（３３％）の標記化合物を黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−シアノ−５−フルオロ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート。不活性雰囲気下でピリジン（２２ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１．１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら塩化ベンゾイル（１．６６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、４．５０当量）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。精製して（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：２）を用いるシリカゲルカラム）、１．１ｇ（５８％）の標題化合物を黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：７３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−シアノ−５−フルオロテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−シアノ−５−フルオロ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（７００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、安息香酸カリウム（７６７ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１８−クラウン−６（５０７．５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。精製して（酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：２）を用いるシリカゲルカラム）、３５０ｍｇ（５０％）の標題化合物を黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：７２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。２Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−シアノ−５−フルオロテトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（５９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６：１）を用いるシリカゲルカラム）、１５０ｍｇ（６０％）の標題化合物を白色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝２０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７１（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ−１２５．０７。
（実施例２）
化合物２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。
Figure 2020534361
工程Ａ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。ＤＭＦ（４ｍＬ）中ＩＣｌ（１．１９ｇ、７．３ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液に、ＮａＮ３（９５１ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。３０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（８ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物１、工程Ｂからの生成物、８００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で撹拌溶液に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、８ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）の添加によってクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、０．８８ｇ（６０％）の標題化合物を明黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−５−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート。不活性雰囲気下で無水ピリジン（６ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゾイル（７１５ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、４．５当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、減圧下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製して（ＰＥ／ＥＡ＝２：１を用いるシリカゲルカラム）、５９７ｍｇ（７０％）の標題化合物を黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：７５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−５−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−（（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−５−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート。１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−５−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート（５００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＡｇ（１．４６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。得られた溶液を光から保護し、９０℃で８時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４５０ｍｇのｍ（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−５−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−（（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−５−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエートを黄色固形物として得た。粗混合物を、次の工程でそのまま使用した。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−５−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−（（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエートについてはＭＳ ｍ／ｚ：７４１［Ｍ＋Ｈ］＋及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−５−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエートについては６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−５−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−（（２，２，２−トリフルオロアセトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエート及び（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−５−（４−ベンズアミドピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾエートの混合物（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中２Ｎ ＮＨ３に溶解させ、室温で２０時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３（７分間で５．０％ＡＣＮから２７．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、５６．３ｍｇ（３４％）の標題化合物を明黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例３）
化合物３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。
Figure 2020534361
工程Ａ．（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−オール。不活性雰囲気下で無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（０．７８１ｇ、３．６６７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２９３ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した後、直ちに１，１，４，４−テトラメチル−１，４−ジクロロジシルエチレン（０．７８ｇ、３．６６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、反応物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、３．３当量）を１０分間かけてゆっくりと添加した。反応物を２０分間撹拌した後、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（中間体２、１．５ｇ、５ｍＬのＴＨＦ中、３．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、１．１５ｇ（５９％）の標題化合物（２つの異性体、比：１／１）を黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。不活性雰囲気下でＤＣＭ（２０ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−オール（１．１５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（６８２ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ、３．５０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．９６ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、４．５０当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、３９７ｍｇ（３５％）の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルを黄色固形物として、３９０ｍｇ（３５％）の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルを黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。不活性雰囲気下でＤＣＭ（１ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（３５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、２０ｍＬ）の溶液を−２０℃で滴下して加えた。得られた溶液を−２０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｋ２ＣＯ３／ＭｅＯＨを添加することによってクエンチした。溶液のｐＨ値をＴＥＡで７に調整した。固形物を濾別し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３；勾配５％から２７％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、５９．３ｍｇ（３１．３％）の標題化合物を白色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．２３（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ−２３７．３０。
（実施例４）
化合物４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２，５−ジカルボニトリル。
Figure 2020534361
工程Ａ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（８００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（９８１ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ、５当量）、ＤＭＡＰ（３５６．２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（ＴＢＤＭＳＣｌ）（２．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を６０℃で５時間撹拌した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）、ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、１ｇ（６８％）の標題化合物を明黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：５０２。
工程Ｂ．Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−シアノ−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド。不活性雰囲気下で無水ピリジン（１０ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化ベンゾイル（３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗蒸発残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＰＥ／ＥＡ（５：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、７００ｍｇ（５８％）の標題化合物を黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６０６。
工程Ｃ．Ｎ−（７−（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６，７−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−シアノ−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド（７００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．４６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１５当量）、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）及びアセトン（４．０３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、６０当量）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中オキソン（２．８５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７５０ｍｇの標題化合物を黄色固形物として得た。粗化合物を更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６２２。
工程Ｄ．Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，５−ジシアノ−５−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中Ｎ−（７−（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６，７−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド（７５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（８３１ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ、７．０当量）を添加した。この混合物に、０℃でＩｎＢｒ３（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８００ｍｇの粗標題化合物（２つの異性体、比３／１）を黄色固形物として得、これを次の工程でそのまま使用した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：７２１。
工程Ｅ．Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，５−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド。ＤＣＭ（８ｍＬ）中Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，５−ジシアノ−５−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド（８００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ ３ＨＦ（２．１４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１２当量）及びＴＥＡ（２．６９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、２４当量）を添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４５０ｍｇの粗標題化合物（２つの異性体、比３／１）を赤色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４２１。
工程Ｆ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２，５−ジカルボニトリル及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２，５−ジカルボニトリル。メタノール性アンモニア（２Ｎ、１４ｍＬ）中Ｎ−（７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２，５−ジシアノ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）ベンズアミド（４５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、Ｂ：ＡＣＮ中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３；勾配７分間で５％から２７％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）により精製して、６０ｍｇ（４工程で１６％）の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２，５−ジカルボニトリル（化合物４）を明黄色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）。
（実施例５）
化合物５：イソプロピル（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｄ−アラニネート。
Figure 2020534361
工程Ａ．（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−フルオロ−６−（ヨードメチル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル。不活性雰囲気下でジオキサン（１０ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物１、工程Ｃからの生成物、５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメトキシメタン（１０ｍＬ）及びＰＴＳＡ（１５８．２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、０．７７当量）を添加した。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。次いで、トリエチルアミンを添加することによって反応物をクエンチし、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１〜２０：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、３４０ｍｇ（６２％）の標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４６２。
工程Ｂ．（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）安息香酸メチル。不活性雰囲気下でＤＭＦ（１００ｍＬ）中（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−フルオロ−６−（ヨードメチル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｚＯＫ（１．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１８−クラウン−６（１．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。ＥＡ／ＰＥ（１：１０〜３：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、６００ｍｇ（６１％）の標題化合物を黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：４５６。
工程Ｃ．（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル。２Ｎメタノール性アンモニア（２Ｎ、１０ｍＬ）中（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）安息香酸メチル（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１〜２０：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、７２ｍｇ（５５％）の標題化合物を白色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：３５２。
工程Ｄ．イソプロピル（（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｄ−アラニネート。不活性雰囲気下でＡＣＮ（１ｍＬ）中（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５８．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。ＡＣＮ（０．４ｍＬ）中イソプロピル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）−Ｄ−アラニネート（３９．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．８０当量）（ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（１０），３５０４〜３５１５に従って調製）を、０℃で撹拌しながら反応混合物に滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１））を用いるシリカゲルカラムで精製して、２５ｍｇ（５７％）の標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６２１。
工程Ｅ．イソプロピル（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｄ−アラニネート。８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２ｍＬ）中イソプロピル（（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｄ−アラニネート（６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（７０ｍｇ）をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ｃａｎ中０．１％ＨＣＯＯＨ；勾配９分間で１９％から４４％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、２４ｍｇ（３７％）の標題化合物を白色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ−１２３．６７，−１２３．８８．３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．４３，３．１７。
（実施例６）
化合物６：イソプロピル（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート。
Figure 2020534361
工程Ａ．イソプロピル（（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート。不活性雰囲気下でＡＣＮ（１．１６ｍＬ）中（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル（化合物５、工程Ｃからの生成物）（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６７．７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。この後、ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中イソプロピル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの溶液（４５．３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．８０当量）（ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（１０），３５０４〜３５１５に従って調製）を、０℃で撹拌しながらに滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、２９ｍｇ（５７％）の標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６２１。
工程Ｂ．イソプロピル（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート。８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（８ｍＬ）中イソプロピル（（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗蒸発残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ；勾配９分間で１９％から４４％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、３１．８ｍｇ（４３％）の標題化合物を白色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７０（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ−１２３．８３，−１２４．０３．３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．４５，３．２９。
（実施例７）
化合物７：ジイソペンチル（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アスパルテート。
Figure 2020534361
工程Ａ．ジイソペンチルＬ−アスパルテートヒドロクロリド。３−メチルブタン−１−オール（４０ｍＬ）中Ｌ−アスパラギン酸（１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながらクロロトリメチルシラン（５．７２ｍＬ、６．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（５０：１〜１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２．１ｇ（９１％）の標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：２７４。
工程Ｂ．ジイソペンチル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アスパルテート。ジクロロメタン（８ｍＬ）中フェノキシホスホノイルジクロリド（３４０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソペンチルＬ−アスパルテートヒドロクロリド（５２１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０５当量）、続いてＴＥＡ（０．４７ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ、２．１０当量）を、−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃〜室温で３時間撹拌した。反応混合物を乾燥シクロヘキサンで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥＡ（１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３４０ｍｇ（４７％）の標題化合物を黄色油状物として得た。３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３９，８．２９。
工程Ｃ．ジイソペンチル（（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アスパルテート。ＡＣＮ（１ｍＬ）中（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル（化合物５、工程Ｃからの生成物、２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ−Ｉｍ（５８．４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１０．００当量）、続いてＡＣＮ（０．４ｍＬ）中ジイソペンチル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アスパルテート（５７．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．８０当量）の溶液を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２７ｍｇ（５０％）の標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：７６３。
工程Ｄ．ジイソペンチル（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アスパルテート。８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（１０ｍＬ）中ジイソプロピル（（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アスパルテート（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（８５ｍｇ）をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ；勾配１０分間で１５％から４６％Ｂ；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、３７．４ｍｇ（４７％）の標題化合物を白色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ７２１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０６−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５６（ｍ ２Ｈ），１．５６−１．２８（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ−１２３．５２，−１２３．７８．３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２９，３．０７。
（実施例８）
化合物８：ネオペンチル（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート。
Figure 2020534361
無水アセトニトリル（０．４ｍＬ）中（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２，５−ジカルボニトリル（化合物４、１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ネオペンチル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（国際公開第２０１２／１２７７６（Ａ１）号に従って調製）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルイミダゾール（ＮＭＩ）（４０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５〜９５％Ｂ；Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、３．２ｍｇ（１３％）の標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６０７．１［Ｍ＋１］＋．３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，Ｄ２Ｏ）：δ２．８９（ｓ），１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，Ｄ２Ｏ）：δ−１２２．６３，−１２３．０（２ｍ）。
（実施例９）
化合物９：２−エチルブチル（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｄ−アラニネート
Figure 2020534361
工程Ａ．２−エチルブチル（（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート。アセトニトリル（０．５ｍＬ）中（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル（化合物５、工程Ｃからの生成物、１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）及び２−エチルブチル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗蒸発残渣を、ＤＣＭ中４〜１０％ＭｅＯＨの勾配でシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色のパリパリした（crisp）泡状物として得た（２０ｍｇ、７６％）。ＭＳ ｍ／ｚ：６６３．１［Ｍ＋１］＋。
工程Ｂ．２−エチルブチル（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート。８０％ギ酸水溶液（１ｍＬ）中２−エチルブチル（（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シアノ−４−フルオロ−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌し、次いで濃縮し、トルエンとＭｅＣＮとの混合物と数回共蒸発させ、最後に、Ｅｔ３Ｎを１滴含有するＭｅＯＨと共蒸発させた。粗蒸発残渣を、ＤＣＭ中４〜１０％ＭｅＯＨの勾配でシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１４ｍｇ（７７％）の標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６１８．９［Ｍ−１］−．３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．３４，３．２０（２ｓ），１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，Ｄ２Ｏ）：δ−１２４．０３，−１２３．８０（２ｍ）。
（実施例１０）
化合物１０：
Figure 2020534361
工程Ａ．プロピルＬ−アラニネートヒドロクロリド。プロパン−１−オール（２０ｍＬ）中Ｌ−アラニン（５００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（４ｇ、３３．６２ｍｍｏｌ、６．００当量）を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を９０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた溶液をｎ−ヘキサンで希釈した。固体を濾過により回収した。これにより、９００ｍｇ（９５％）のプロプルＬ−アラニネートヒドロクロリドを白色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：１３２。
工程Ｂ．ジプロピル２，２’−（（クロロホスホリル）ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）−ジプロピオネート。不活性雰囲気下でジクロロメタン（２０ｍＬ）中プロピルＬ−アラニネートヒドロクロリド（８５５ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で添加した。この後、ＴＥＡ（２．７３ｍＬ、１９．５６ｍｍｏｌ、６．００当量）を−７０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−７０℃〜室温で３時間撹拌した。得られた溶液を乾燥シクロヘキサンで希釈した。固形物を濾別し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン：ＥＡ（１０：１〜２：１）を用いてシリカゲルカラムで精製した。これにより、４００ｍｇ（３６％）のジプロピル２，２’−（（クロロホスホリル）ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）−ジプロピオネートを黄色油状物として得た。３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１６．２。
工程Ｃ．不活性雰囲気下でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリル（実施例５の工程Ｃからの生成物）（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２３ｍＬ、３．００当量）を−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中ジプロピル２，２’−（（クロロホスホリル）ビス（アザンジイル））（２Ｓ，２’Ｓ）−ジプロピオネート（１３１．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を−７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応物をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製した。これにより、２６ｍｇ（５１％）の化合物１０Ａを黄色油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６５８．化合物１０Ａは、以下の構造を有する。
Figure 2020534361
化合物１０を以下のように調製した：８０％ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中化合物１０Ａ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ；勾配８分間で２７％から４２％Ｂ；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ）により精製した。これにより、３１．７ｍｇ（３１％）の化合物１０を明黄色固形物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）：６１６．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８９（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ−１２４．３８．３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１３．６７５。
（実施例１１）
化合物１１：イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−アジド−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｄ−アラニネート
Figure 2020534361
アセトニトリル（０．４ｍＬ）中ヌクレオシド（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物２、１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（３０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びイソプロピル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎクエン酸との間で残渣を分配した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄した。合わせた水性洗浄物をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、ＤＣＭ中３〜１２％ＭｅＯＨの勾配でシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４ｍｇ（２２％）の標題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６０２．１［Ｍ＋１］＋−．３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２１，３．１８（２ｓ）。
（実施例１２）
化合物１２：（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラヒドロジェントリホスフェート。
Figure 2020534361
乾燥（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物１、０．０５ｍｍｏｌ）を乾燥ＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いて、ＰＯＣｌ３（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０〜４０分間室温で維持した。反応をＬＣＭＳによって管理し、対応するヌクレオシド５’−モノホスフェートの出現によってモニターした。反応の完了後、ピロホスフェートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して、均質な溶液を得た。周囲温度で１．５時間後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ ＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅのＨｉＬｏａｄ１６／１０カラムにロードした。５０ｍＭ ＴＲＩＳ−緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜１Ｎ ＮａＣｌの線形勾配で、分離を行った。トリホスフェートを７５〜８０％Ｂで溶出した。対応する画分を濃縮した。Ｓｙｎｅｒｇｙ ４μｍ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ）でのＲＰ ＨＰＬＣによって脱塩した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中０〜３０％のメタノールの線形勾配を、溶出に用いた。対応する画分を合わせ、濃縮し、３回凍結乾燥させて、過剰な緩衝液を除去して、標題化合物を得た（表５を参照）。
（実施例１３）
化合物１３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラヒドロジェントリホスフェート。
Figure 2020534361
出発物質として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（フルオロメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物３）を用いて、実施例１２に記載の方法で標題化合物を調製した（表５を参照）。
（実施例１４）
化合物１４：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−アジド−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラヒドロジェントリホスフェート。
Figure 2020534361
出発物質として（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−アジド−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物２）を用いて、実施例１２に記載の方法で標題化合物を調製した（表５参照）。
（実施例１５）
化合物１５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−クロロメチル−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。
Figure 2020534361
工程Ａにおいて（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−５−（フルオロメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（中間体２）の代わりに（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（クロロメチル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを使用して、化合物３と同様の方法で標題化合物を調製することができる。
Figure 2020534361
（実施例Ａ）
デング熱抗ウイルスアッセイ（ＤＥＮＶ）
デング熱ウイルス２型Ｎｅｗ Ｇｕｉｎｉｅａ Ｃ（ＮＧ−Ｃ）株及びデング熱ウイルス４型Ｈ２４１株をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ；それぞれ品番ＶＲ−１５８４及びＶＲ−１４９０）から購入した。投与の２４時間前に、９６ウェルプレート内の、１０％ウシ胎児血清、１％ＨＥＰＥＳ緩衝液、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１％非必須アミノ酸（全てＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ））を補給したＤＭＥＭ培地に、１．５×１０５／ｍＬの密度でＨｕｈ−７．５細胞をプレーティングした。感染日に、連続希釈した化合物を細胞に添加し、４時間インキュベートした。４時間のプレインキュベーション期間の終了後、細胞をデング熱ウイルス２型ＮＧ−Ｃ又はデング熱ウイルス４型Ｈ２４１のいずれかに感染させた。ウイルス接種材料は、５〜６日間で８０〜９０％の細胞変性効果を引き起こすように選択した。感染した細胞を、５日間（ＮＧ−Ｃ）〜６日間（Ｈ２４１）、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。アッセイの開発のために、１００μＬの培地を１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））に交換し、室温で１０分間インキュベートした。輝度は、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３マルチラベルプレートリーダ上で測定した。潜在的な化合物の細胞毒性を、感染していない平行培養を使用して判定した。表６に提供されたＥＣ５０値によって示されるように、式（Ｉ）の化合物は、このＤＥＮＶアッセイにおいて活性を示した。また、表６に提供されたＣＣ５０値によって示されるように、式（Ｉ）の化合物は、アッセイにおいて比較的低い毒性値を示した。
（実施例Ｂ）
ライノウイルス抗ウイルスアッセイ（ＨＲＶ１Ｂ）
９６ウェルプレート内の、アッセイ培地（１％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭ ＧｌｕｔａＧｒｏ、及び１×ＭＥＭ非必須アミノ酸を補給した、フェノールレッドもＬ−グルタミンも含まないＭＥＭ（全てＣｅｌｌｅｇｒｏ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手）に、１．５×１０５細胞／ウェルの密度でＨｅＬａ−ＯＨＩＯ細胞（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ））をプレーティングした。アッセイ設定は、２４時間細胞を付着させた後に行った。ＤＭＳＯに溶解させた化合物を、アッセイ培地で２×最終濃度まで連続希釈した。培地を細胞から吸引し、化合物を含む１００μＬの培地を３回加えた。ヒトライノウイルス１Ｂ（ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ））をアッセイ培地で希釈し、１００μＬを細胞及び化合物に添加した。ウイルス接種材料は、４日間で８０〜９０％の細胞変性効果を引き起こすように選択した。感染した細胞を、３３℃、５％ＣＯ２で４日間インキュベートした。アッセイの開発のために、１００μＬの培地を１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））に交換し、室温で１０分間インキュベートした。輝度は、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３マルチラベルプレートリーダ上で測定した。表６に提供されたＥＣ５０値によって示されるように、式（Ｉ）の化合物は、このＨＲＶ１Ｂアッセイにおいて活性を示した。また、表６に提供されたＣＣ５０値によって示されるように、式（Ｉ）の化合物は、アッセイにおいて比較的低い毒性値を示した。
（実施例Ｃ）
ＲＳＶ抗ウイルスアッセイ（ＲＳＶ）
安定なＲＳＶレプリコンを含有するＨｅＬａ由来細胞を、４５００ｍｇ／Ｌ Ｄ−グルコース、Ｌ−グルタミン、及び１１０ｍｇ／Ｌピルビン酸ナトリウムを含有するＤＭＥＭ中で培養した。１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）及び１０μｇ／ｍＬブラストサイジン（ＢＳＤ）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を、培地に更に補給した。３７℃、加湿された５％ＣＯ２雰囲気下で細胞を維持した。１日目に、９６ウェルプレートに１ウェル当たり５０００個のＲＳＶレプリコン細胞をプレーティングした。翌日、試験する化合物を、所望の最終試験濃度の１００倍になるように１００％ＤＭＳＯに可溶化した。ルシフェラーゼ読み出しの測定前に、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で７日間、細胞を化合物と共にインキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で細胞生存率（ＣＣ５０）を測定した。表６に提供されたＥＣ５０値によって示されるように、式（Ｉ）の化合物は、このＲＳＶアッセイにおいて活性を示した。また、表６に提供されたＣＣ５０値によって示されるように、式（Ｉ）の化合物は、アッセイにおいて比較的低い毒性値を示した。
（実施例Ｄ）
エボラ抗ウイルスアッセイ（ＥＢＯＶ）
ＨＥｐ−２細胞を、４０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートにプレーティングした。翌日、感染多重度１で、改変されたワクシニアウイルスＡｎｋａｒａ−Ｔ７（ＭＶＡ−Ｔ７）を添加して、Ｔ７ ＲＮＡポリメラーゼを得た。２時間のウイルス形質導入後、各ウェルに、Ｅｂｏｌａミニゲノムを含む６つのプラスミド、Ｅｂｏｌａ Ｌ、ＮＰ、ＶＰ−３５、ＶＰ−３０タンパク質をコード化するプラスミドの混合物０．０１μｇを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）でトランスフェクトした。４８時間更にインキュベーションした後、細胞をＲＩＰＡ緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ）で溶解させ、黒色９６ウェルプレートに移し、励起４８５ｎｍ、発光５３５ｎｍ、０．１秒／ウェルで、Ｖｉｃｔｏｒプレートリーダーで蛍光を読み取った。５０％阻害又は有効濃度を得るために使用したシグモイド用量反応曲線を、４パラメータロジスティック方程式（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いて非線形回帰によって分析した。表６に提供されたＥＣ５０値によって示されるように、式（Ｉ）の化合物は、このＥＢＯＶアッセイにおいて活性を示した。また、表６に提供されたＣＣ５０値によって示されるように、式（Ｉ）の化合物は、アッセイにおいて比較的低い毒性値を示した。
（実施例Ｅ）
コロナウイルス抗ウイルスアッセイ
ヒトβ−コロナウイルス株ＯＣ４３は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ、それぞれ品番ＶＲ−１５５８及びＶＲ−７４０）から購入した。投与の２４時間前に、９６ウェルプレート内の、１０％ウシ胎児血清、１％ＨＥＰＥＳ緩衝液、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１％非必須アミノ酸（全てＭｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ））を補給したＤＭＥＭ培地に、１．５×１０５／ｍＬの密度でＨｅＬａヒト頸部上皮細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−２）又はＭＲＣ−５ヒト肺線維芽細胞（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−１７１）をプレーティングした。感染日に、連続希釈した化合物を細胞に添加し、４時間インキュベートした。４時間のプレインキュベーション期間の終了後、細胞をコロナウイルス株ＯＣ４３又は２２９Ｅのいずれかに感染させた。ウイルス接種材料は、８０〜９０％の細胞変性効果を引き起こすように選択した。感染細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で５日間インキュベートした。アッセイの開発のために、１００μＬの培地を１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））に交換し、室温で１０分間インキュベートした。輝度は、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３マルチラベルプレートリーダ上で測定した。潜在的な化合物の細胞毒性を、感染していない平行培養を使用して判定した。表６に提供されたＥＣ５０値によって示されるように、式（Ｉ）の化合物は、ヒトβ−コロナウイルス株ＯＣ４３に対してこのアッセイにおいて活性を示した。また、表６に提供されたＣＣ５０値によって示されるように、式（Ｉ）の化合物は、アッセイにおいて比較的低い毒性値を示した。
Figure 2020534361
 化合物番号「Ｃ１」は、以下の構造を有する比較化合物である。
Figure 2020534361
（実施例Ｆ）
デング熱ポリメラーゼアッセイ（ＤＥＮＶｐｏｌ）
デング熱ウイルスＮＳ５ポリメラーゼドメイン（ＤＥＮＶｐｏｌ、血清型２、Ｎｅｗ Ｇｕｉｎｅａ Ｃ株）の酵素活性を、トリチウム化ＮＭＰの酸不溶性ＲＮＡ産物への組み込みとして測定した。ＤＥＮＶｐｏｌアッセイ反応は、１００ｎＭの」組み換え酵素、５０ｎＭのヘテロポリマーＲＮＡ、約０．５μＣｉのトリチウム化ＮＴＰ、０．３３μｍの競合する冷ＮＴＰ、４０ｍｍのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、３ｍｍのジチオスレイトール、及び２ｍｍのＭｇＣｌ２を含有していた。標準反応は、漸増濃度の阻害剤の存在下において、３０℃で３時間インキュベートした。反応の終了時に、ＲＮＡは、１０％ＴＣＡにより沈殿し、酸不溶性ＲＮＡ生成物は、サイズ排除９６ウェルプレート上で濾過された。プレートを洗浄後、シンチレーション液を加え、Ｔｒｉｌｕｘ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンタを用いる標準手順に従って、放射性標識されたＲＮＡ産物を検出した。データを非線形回帰（シグモイド）に当てはめることによって、酵素触媒率が５０％減少した化合物濃度（ＩＣ５０）を計算した。いくつかの独立した実験の平均からＩＣ５０値を得、表７に示す。式（Ｉ）の化合物は、本アッセイにおいて活性を示した。
（実施例Ｇ）
ライノウイルスポリメラーゼ（ＨＲＶ１６ｐｏｌ）及びＨＣＶポリメラーゼ（ＨＣＶｐｏｌ）アッセイ
Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡポリメラーゼ（ＨＣＶｐｏｌ）及びヒトライノウイルス１６ＲＮＡポリメラーゼ（ＨＲＶ１６ｐｏｌ）の酵素活性を、トリチウム化ＮＭＰの酸不溶性ＲＮＡ産物への取り込みとして測定する。ＨＣＶｐｏｌ及びＨＲＶ１６ｐｏｌアッセイ反応は、ＭｇＣｌ２を含有する標準反応緩衝液中に、３０〜１００ｎＭの組み換え酵素、５０〜５００ｎＭのヘテロポリマーＲＮＡ、０．５μＣｉのトリチウム化ＮＴＰ、０．１〜１μｍのその他のＮＴＰを含有する。酵素反応は、漸増濃度の阻害剤の存在下において、３０℃で２．５時間インキュベートする。反応の終了時に、全ＲＮＡを１０％ＴＣＡで沈殿させ、酸不溶性ＲＮＡ産物をサイズ排除９６ウェルプレートで濾過する。プレートを洗浄後、シンチレーション液を加え、Ｔｒｉｌｕｘ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンタを用いる標準手順に従って、放射性標識されたＲＮＡ産物を検出する。データを非線型回帰（シグモイド）に当てはめることによって、酵素触媒率が５０％減少する化合物濃度（ＩＣ５０）を計算する。式（Ｉ）の化合物は、これらのアッセイにおいて活性を示した。
（実施例Ｈ）
ＲＳＶポリメラーゼアッセイ（ＲＳＶｐｏｌ）
５０ｍＭのトリスアセテートｐＨ８、１２０ｍＭのＫ−アセテート、４．５ｍＭのＭｇＣｌ２、５％のグリセロール、２ｍＭのＥＤＴＡ、５０μｇ／ｍＬのＢＳＡ、及び３ｍＭのＤＴＴを含有する反応緩衝液中において、ＲＳＶ感染細胞の抽出物３μＬの存在下で標準ＲＳＶポリメラーゼアッセイを実施した。様々な濃度のＮＴＰを使用して、３０度で１２０分間のＲＮＡ合成を開始させ、放射性３３Ｐ ＧＴＰ（１５μＣｉ）をトレーサーとして使用した。５０ｍＭのＥＤＴＡを添加することによって反応を停止させ、Ｇ−５０サイズ排除スピンカラム及びフェノール−クロロホルム抽出によりＲＮＡサンプルを精製した。６％ポリアクリルアミドＴＢＥゲル上で電気泳動により放射性標識されたＲＮＡ産物を分解し、ｐｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒスクリーン上で露光した後に可視化及び定量化した。漸増濃度のＮＴＰアナログの存在下において、同じ方法でポリメラーゼ阻害実験（ＩＣ５０）を行った。式（Ｉ）の化合物は、これらのアッセイにおいて活性を示した。
Figure 2020534361
 化合物番号「Ｃ２」は、以下の構造を有する比較化合物である。
Figure 2020534361
上記は、明確にしかつ理解させる目的で実例及び実施例として詳細に記載されているが、本開示の趣旨から逸脱することなく、多数の様々な変更がなされ得ることが、当業者には理解されよう。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定する意図はなく、むしろ、本発明の真の範囲及び趣旨に付随する全ての変更例及び代替例も包含することが意図されていることが、明確に理解されるべきである。
〔実施の態様〕
（１） 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Figure 2020534361
 式中、
Ｒ１Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、置換されていないＣ２〜４アルケニル、置換されていないＣ２〜４アルキニル、置換されていないＣ１〜４アルコキシ、置換されていないＣ１〜４アルキル、及び置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、前記置換されたＣ１〜４アルキルは、フルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ４Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、置換されていないＣ２〜４アルケニル、置換されていないＣ２〜４アルキニル、置換されていないＣ１〜４アルコキシ、置換されていないＣ１〜４アルキル、及び置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、前記置換されたＣ１〜４アルキルは、フルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒａ１及びＲａ２は、それぞれ独立して、水素又は重水素であり、
Ｒ５Ａは、水素、任意置換されたアシル、任意置換されたＯ−結合型アミノ酸、
Figure 2020534361
 からなる群から選択され、
Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａは、独立して、存在しない、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ３〜２４アルケニル、任意置換されたＣ３〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意置換されたアリール、任意置換されたヘテロアリール、任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意置換された＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意置換された＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
Figure 2020534361
 からなる群から選択されるか、又は
Ｒ６Ａは、
Figure 2020534361
 であり、かつＲ７Ａは、存在しないか若しくは水素であるか、又は
Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、一緒になって、任意置換された
Figure 2020534361
 及び任意置換された
Figure 2020534361
 からなる群から選択される部分を形成し、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａに結合した酸素、リン、及び前記部分は、６員〜１０員の環系を形成し、
Ｒ９Ａは、独立して、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、任意置換されたＮ−結合型アミノ酸、及び任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され、
Ｒ１０Ａ及びＲ１１Ａは、独立して、任意置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり、
Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、及びＲ１４Ａは、独立して、存在しないか又は水素であり、
各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａ、及び各Ｒ１８Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、又はアルコキシであり、
Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２Ａ、及びＲ２３Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、及び任意置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ２１Ａ及びＲ２４Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたアリール、任意置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意置換された−Ｏ−アリール、任意置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリル、及び
Figure 2020534361
 からなる群から選択され、
Ｒ２５Ａ及びＲ２９Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、及び任意置換されたアリールからなる群から選択され、
Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎであるか、又はＣ２〜８オルガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニル、及びＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択される任意置換された置換基であり、
Ｒ２８Ａは、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ３０Ａ及びＲ３１Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択され、
ｍ及びｔは、独立して、０又は１であり、
ｐ及びｑは、独立して、１、２、及び３からなる群から選択され、
ｒは、１又は２であり、
ｓは、０、１、２、又は３であり、
ｕは、１又は２であり、Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３Ａ、及びＺ４Ａは、独立して、Ｏ又はＳである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２） Ｒ１Ａがシアノである、実施態様１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（３） Ｒ４Ａが、フルオロ、シアノ、アジド、及び置換されていないＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、実施態様１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（４） Ｒ４Ａがフルオロである、実施態様３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（５） Ｒ４Ａがシアノである、実施態様３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（６） Ｒ４Ａがアジドである、実施態様３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（７） Ｒ４Ａが置換されていないＣ１〜４アルキルである、実施態様３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（８） Ｒ４Ａが置換されたＣ１〜４アルキルである、実施態様３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（９） 前記置換されたＣ１〜４アルキルが、−（ＣＨ２）１−４Ｃｌ、−（ＣＨ２）１−４Ｆ及び−ＣＨＦ２からなる群から選択される、実施態様８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１０） 前記置換されたＣ１〜４アルキルが、クロロメチル、フルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択される、実施態様９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１１） 前記置換されたＣ１〜４アルキルがクロロメチルである、実施態様１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１２） 前記置換されたＣ１〜４アルキルがフルオロメチルである、実施態様１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１３） Ｒ５Ａが水素である、実施態様１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１４） Ｒ５Ａが
Figure 2020534361
 である、実施態様１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１５） Ｒ６Ａ及びＲ７Ａが水素である、実施態様１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１６） Ｒ６Ａが
Figure 2020534361
 である、実施態様１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１７） Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、及びＲ１４Ａが水素である、実施態様１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１８） Ｚ１ＡがＯである、実施態様１４〜１７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１９） Ｒ５Ａが
Figure 2020534361
 である、実施態様１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２０） Ｒ８Ａが、任意置換されたアリールであり、Ｒ９Ａが、任意置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である、実施態様１９に記載の化合物。
（２１） Ｚ２ＡがＯである、実施態様１９又は２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２２） 前記式（Ｉ）の化合物が、
Figure 2020534361
 又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施態様１に記載の化合物。
（２３） 有効量の実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと、を含む、医薬組成物。
（２４） ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療する方法であって、有効量の実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施態様２３に記載の医薬組成物を、前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症に罹患している被験体に投与することを含む、方法。
（２５） 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ライノウイルス感染症である、実施態様２４に記載の方法。
（２６） フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療する方法であって、有効量の実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施態様２３に記載の医薬組成物を、前記フラビウイルス科ウイルス感染症に罹患している被験体に投与することを含む、方法。
（２７） 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デング熱ウイルス感染症である、実施態様２６に記載の方法。
（２８） 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ヘパシウイルス感染症である、実施態様２６に記載の方法。
（２９） フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療する方法であって、有効量の実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施態様２３に記載の医薬組成物を、前記フィロウイルス科ウイルス感染症に罹患している被験体に投与することを含む、方法。
（３０） 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、実施態様２９に記載の方法。
（３１） ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療する方法であって、有効量の実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施態様２３に記載の医薬組成物を、前記ニューモウイルス科ウイルス感染症に罹患している被験体に投与することを含む、方法。
（３２） 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）感染症である、実施態様３１に記載の方法。
（３３） コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療する方法であって、有効量の実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は実施態様２３に記載の医薬組成物を、前記コロナウイルス科ウイルス感染症に罹患している被験体に投与することを含む、方法。
（３４） 前記コロナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトα−コロナウイルスウイルス感染症である、実施態様３３に記載の方法。
（３５） 前記コロナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトβ−コロナウイルスウイルス感染症である、実施態様３３に記載の方法。
（３６） 有効量の実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、汎ウイルス治療薬（panviral treatment）。
（３７） 前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、ニューモウイルス科、及びコロナウイルス科からなる群から選択される２つ以上の科におけるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を治療するのに有効である、実施態様３６に記載の汎ウイルス治療薬。
（３８） 前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、低毒性を有する、実施態様３６又は３７に記載の汎ウイルス治療薬。
（３９） 前記ウイルス感染症が、前記ピコルナウイルス科のライノウイルス感染症、前記フラビウイルス科のデング熱ウイルス感染症又はヘパシウイルス感染症、前記フィロウイルス科のエボラウイルス感染症、前記ニューモウイルス科のヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）感染症、及び前記コロナウイルス科のヒトα−コロナウイルスウイルス感染症又はヒトβ−コロナウイルスウイルス感染症から選択される、実施態様３６〜３８のいずれかに記載の汎ウイルス治療薬。
（４０） 前記化合物が、
Figure 2020534361
 又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、実施態様３６〜３９のいずれかに記載の汎ウイルス治療薬。
（４１） 前記治療薬が、ピコルナウイルス科、フラビウイルス科、フィロウイルス科、ニューモウイルス科、及び／又はコロナウイルス科のウイルス感染症を有する被験体に投与するために製剤化される、実施態様３６〜４０のいずれかに記載の汎ウイルス治療薬。
（４２） 前記治療薬が、医薬組成物の形態で製剤化される、実施態様３６〜４１のいずれかに記載の汎ウイルス治療薬。
（４３） ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療するための医薬の調製における、有効量の実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
（４４） 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ライノウイルス感染症である、実施態様４３に記載の使用。
（４５） フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療するための医薬の調製における、有効量の実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
（４６） 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デング熱ウイルス感染症である、実施態様４５に記載の使用。
（４７） 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ヘパシウイルス感染症である、実施態様４５に記載の使用。
（４８） フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療するための医薬の調製における、有効量の実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
（４９） 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、実施態様４８に記載の使用。
（５０） ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療するための医薬の調製における、有効量の実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
（５１） 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）感染症である、実施態様５０に記載の使用。
（５２） コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療するための医薬の調製における、有効量の実施態様１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
（５３） 前記コロナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトα−コロナウイルスウイルス感染症である、実施態様５２に記載の使用。
（５４） 前記コロナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトβ−コロナウイルスウイルス感染症である、実施態様５２に記載の使用。
（５５） 以下の構造を有する式（Ｉａ２）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Figure 2020534361
 式中、
Ｒ４Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、並びにフルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５Ａは、水素、
Figure 2020534361
 であり、
Ｒ９Ａは、
Figure 2020534361
 であり、
Ｒ３３Ａは、Ｃ１〜６アルキルである、化合物又はその薬学的に許容される塩。

Claims (36)

  1. 以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2020534361
     式中、
    Ｒ１Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、置換されていないＣ２〜４アルケニル、置換されていないＣ２〜４アルキニル、置換されていないＣ１〜４アルコキシ、置換されていないＣ１〜４アルキル、及び置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、前記置換されたＣ１〜４アルキルは、フルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ４Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、置換されていないＣ２〜４アルケニル、置換されていないＣ２〜４アルキニル、置換されていないＣ１〜４アルコキシ、置換されていないＣ１〜４アルキル、及び置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、前記置換されたＣ１〜４アルキルは、フルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
    Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒａ１及びＲａ２は、それぞれ独立して、水素又は重水素であり、
    Ｒ５Ａは、水素、任意置換されたアシル、任意置換されたＯ−結合型アミノ酸、
    Figure 2020534361
     からなる群から選択され、
    Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、及びＲ８Ａは、独立して、存在しない、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ３〜２４アルケニル、任意置換されたＣ３〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、任意置換されたアリール、任意置換されたヘテロアリール、任意置換されたアリール（Ｃ１〜６アルキル）、任意置換された＊−（ＣＲ１５ＡＲ１６Ａ）ｐ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意置換された＊−（ＣＲ１７ＡＲ１８Ａ）ｑ−Ｏ−Ｃ１〜２４アルケニル、
    Figure 2020534361
     からなる群から選択されるか、又は
    Ｒ６Ａは、
    Figure 2020534361
     であり、かつＲ７Ａは、存在しないか若しくは水素であるか、又は
    Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、一緒になって、任意置換された
    Figure 2020534361
     及び任意置換された
    Figure 2020534361
     からなる群から選択される部分を形成し、Ｒ６Ａ及びＲ７Ａに結合した酸素、リン、及び前記部分は、６員〜１０員の環系を形成し、
    Ｒ９Ａは、独立して、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニル、ＮＲ３０ＡＲ３１Ａ、任意置換されたＮ−結合型アミノ酸、及び任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体からなる群から選択され、
    Ｒ１０Ａ及びＲ１１Ａは、独立して、任意置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体であり、
    Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、及びＲ１４Ａは、独立して、存在しないか又は水素であり、
    各Ｒ１５Ａ、各Ｒ１６Ａ、各Ｒ１７Ａ、及び各Ｒ１８Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、又はアルコキシであり、
    Ｒ１９Ａ、Ｒ２０Ａ、Ｒ２２Ａ、及びＲ２３Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、及び任意置換されたアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２１Ａ及びＲ２４Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたアリール、任意置換された−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、任意置換された−Ｏ−アリール、任意置換された−Ｏ−ヘテロアリール、任意置換された−Ｏ−単環式ヘテロシクリル、及び
    Figure 2020534361
     からなる群から選択され、
    Ｒ２５Ａ及びＲ２９Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、及び任意置換されたアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２６Ａ及びＲ２７Ａは、独立して、−Ｃ≡Ｎであるか、又はＣ２〜８オルガニルカルボニル、Ｃ２〜８アルコキシカルボニル、及びＣ２〜８オルガニルアミノカルボニルからなる群から選択される任意置換された置換基であり、
    Ｒ２８Ａは、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択され、
    Ｒ３０Ａ及びＲ３１Ａは、独立して、水素、任意置換されたＣ１〜２４アルキル、任意置換されたＣ２〜２４アルケニル、任意置換されたＣ２〜２４アルキニル、任意置換されたＣ３〜６シクロアルキル、及び任意置換されたＣ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択され、
    ｍ及びｔは、独立して、０又は１であり、
    ｐ及びｑは、独立して、１、２、及び３からなる群から選択され、
    ｒは、１又は２であり、
    ｓは、０、１、２、又は３であり、
    ｕは、１又は２であり、Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ３Ａ、及びＺ４Ａは、独立して、Ｏ又はＳである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１Ａがシアノである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ４Ａが、フルオロ、シアノ、アジド、及び置換されていないＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４Ａがフルオロである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４Ａがシアノである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ４Ａがアジドである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ４Ａが置換されていないＣ１〜４アルキルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ４Ａが置換されたＣ１〜４アルキルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記置換されたＣ１〜４アルキルが、−（ＣＨ２）１−４Ｃｌ、−（ＣＨ２）１−４Ｆ及び−ＣＨＦ２からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記置換されたＣ１〜４アルキルが、クロロメチル、フルオロメチル、及びジフルオロメチルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 前記置換されたＣ１〜４アルキルがクロロメチルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記置換されたＣ１〜４アルキルがフルオロメチルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５Ａが水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ５Ａが
    Figure 2020534361
     である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ６Ａ及びＲ７Ａが水素である、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ６Ａが
    Figure 2020534361
     である、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１２Ａ、Ｒ１３Ａ、及びＲ１４Ａが水素である、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｚ１ＡがＯである、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ５Ａが
    Figure 2020534361
     である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ８Ａが、任意置換されたアリールであり、Ｒ９Ａが、任意置換されたＮ−結合型アミノ酸又は任意置換されたＮ−結合型アミノ酸エステル誘導体である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｚ２ＡがＯである、請求項１９又は２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2020534361
     又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  23. 有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと、を含む、医薬組成物。
  24. ピコルナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療するための医薬の調製における、有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  25. 前記ピコルナウイルス科ウイルス感染症が、ライノウイルス感染症である、請求項２４に記載の使用。
  26. フラビウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療するための医薬の調製における、有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  27. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、デング熱ウイルス感染症である、請求項２６に記載の使用。
  28. 前記フラビウイルス科ウイルス感染症が、ヘパシウイルス感染症である、請求項２６に記載の使用。
  29. フィロウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療するための医薬の調製における、有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  30. 前記フィロウイルス科ウイルス感染症が、エボラウイルス感染症である、請求項２９に記載の使用。
  31. ニューモウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療するための医薬の調製における、有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  32. 前記ニューモウイルス科ウイルス感染症が、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）感染症である、請求項３１に記載の使用。
  33. コロナウイルス科ウイルス感染症を寛解させる又は治療するための医薬の調製における、有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  34. 前記コロナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトα−コロナウイルスウイルス感染症である、請求項３３に記載の使用。
  35. 前記コロナウイルス科ウイルス感染症が、ヒトβ−コロナウイルスウイルス感染症である、請求項３３に記載の使用。
  36. 以下の構造を有する式（Ｉａ２）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2020534361
     式中、
    Ｒ４Ａは、フルオロ、シアノ、アジド、並びにフルオロ及びクロロから選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５Ａは、水素、
    Figure 2020534361
     であり、
    Ｒ９Ａは、
    Figure 2020534361
     であり、
    Ｒ３３Ａは、Ｃ１〜６アルキルである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
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