ES2278009T3 - Derivados de nucleosidos como inhibidores de la arn polimerasa virica dependiente de arn. - Google Patents

Derivados de nucleosidos como inhibidores de la arn polimerasa virica dependiente de arn. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula estructural I: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; en la que R1 es alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 o alquilo C1-4, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con hidroxi, amino, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, o uno a tres átomos de flúor; R2 es hidrógeno, flúor, hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema anular monocíclico saturado de 3 a 6 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N-alquilo(C0-4); R3 y R4 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno, ciano, azido, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, alcoxi C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y alquilo C1-4, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con hidroxi, amino, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4 o uno a tres átomos de flúor; R5 es hidrógeno, alquil(C1-10)-carbonilo, P3O9H4, P2O6H3 o P(O)R13R14; R6 y R7 son cada uno de formaindependiente hidrógeno, metilo, hidroximetilo o fluorometilo; R8 es hidrógeno, alquilo C1-4, alquinilo C2-4, halógeno, ciano, carboxi, alquiloxi(C1-4)-carbonilo, azido, amino, alquil(C1-4)-amino, di(alquil C1-4)-amino, hidroxi, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, (alquil C1-4)0-2-aminometilo o cicloheteroalquilo C4-6, no sustituidos o sustituidos con uno a dos grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-4, y alcoxi C1-4; R9 es hidrógeno, ciano, nitro, alquilo C1-3, NHCONH2, CONR12R12, CSNR12R12, COOR12, C(=NH)NH2, hidroxi, alcoxi C1-3, amino, alquil(C1-4)-amino, di(alquil C1-4)amino, halógeno, (1, 3-oxazol-2-ilo), (1, 3-tiazol-2-ilo), o (imidazol-2-ilo); en los que el alquilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, amino, hidroxi, carboxi y alcoxi C1-3; R10 y R11 son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi C1-4, amino, alquil(C1-4)-amino,di(alquil C1-4)-amino, cicloalquil(C3-6)-amino, di(cicloalquil C3-6)-amino, o cicloheteroalquilo C4-6, no sustituidos o sustituidos con uno a dos grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, hidroxi, amino, alquilo C1-4, y alcoxi C1-4; cada R12 es de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-6; y R13 y R14 son cada uno de forma independiente hidroxi, OCH2CH2SC(=O)alquilo(C1-4), OCH2O(C=O)alquilo(C1-4), NHCHMeCO2Me, OCH(alquil C1-4)O(C=O)alquilo(C1-4),

Description

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Derivados de nucleósidos como inhibidores de la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos nucleósidos y a algunos de sus derivados, a sus síntesis, y a su uso como inhibidores de la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la replicación del ARN vírico dependiente de ARN y son útiles para el tratamiento de la infección por ARN vírico dependiente de ARN. Son particularmente útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (VHC), como inhibidores de la replicación del VHC, y para el tratamiento de la infección por hepatitis C.
Antecedentes de la invención
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud muy importante que conduce a enfermedades hepáticas crónicas, tales como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular, en un número sustancial de individuos infectados, que se calcula que es 2-15% de la población mundial. Se calcula que hay 4,5 millones de personas infectadas sólo en Estados Unidos, de acuerdo con el Centro de Control de Enfermedades de EE.UU. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, hay más de 200 millones de individuos infectados en todo el mundo, infectándose al menos 3 a 4 millones de personas cada año. Una vez infectadas, aproximadamente el 20% de las personas elimina el virus, pero el resto albergan el VHC durante el resto de sus vidas. De 10 a 20% de los individuos infectados crónicamente con el tiempo desarrollan cirrosis o cáncer que destruye el hígado. La enfermedad vírica se transmite por vía parenteral por sangre contaminada y productos sanguíneos, agujas contaminadas, o por vía sexual o por transmisión vertical de madres infectadas o madres portadoras a su descendencia. Los tratamientos actuales para la infección por el VHC, que están restringidos a la inmunoterapia con interferón \alpha recombinante solo o combinado con el análogo de nucleósido ribavirina, tienen un beneficio clínico limitado. Además, no hay una vacuna establecida para el VHC. Por consiguiente, hay una necesidad urgente de mejores agentes terapéuticos que combatan eficazmente la infección crónica por el VHC. Se ha revisado el estado de la técnica en el tratamiento de la infección por el VHC, y se hace referencia a las siguientes publicaciones: B. Dymock, y col., "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection", Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11: 79-96 (2000); H. Rosen, y col., "Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies", Molecular Medicine Today, 5:393-399 (1999); D. Moradpour, y col., "Current and evolving therapies for hepatitis C", European J. Gastroenterol. Hepatol., 11:1189-1202 (1999); R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy", Intervirology, 40: 378-393 (1997); G.M. Lauer and B.D. Walker, "Hepatitis C Virus Infection", N. Engl. J. Med., 345:41 -52 (2001); B.W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection", Emerging Drugs, 6:13-42 (2001); y C. Crabb, "Hard-Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C", Science: 506-507 (2001).
Se han considerado diferentes enfoques para la terapia del VHC, que incluyen la inhibición de la serina proteinasa vírica (proteasa NS3), helicasa, y ARN polimerasa dependiente de ARN (NS5B), y el desarrollo de una vacuna.
El virión del VHC es un virus de ARN de cadena positiva con cubierta, con una sola secuencia genómica oligorribonucleotídica de aproximadamente 9600 bases que codifica una poliproteína de aproximadamente 3.010 aminoácidos. Los productos proteicos del gen del VHC consisten en las proteínas estructurales C, E1 y E2, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A y NS4B, y NS5A y NS5B. Se cree que las proteínas no estructurales (NS) proporcionan la maquinaria catalítica para la replicación vírica. La proteasa NS3 libera NS5B, la ARN polimerasa dependiente de ARN de la cadena de poliproteína. La polimerasa NS5B del VHC es necesaria para la síntesis de un ARN bicatenario a partir de un ARN vírico monocatenario que sirve como molde en la replicación del ciclo del VHC. Por lo tanto, se considera que la polimerasa NS5B es un componente esencial en el complejo de replicación del VHC [véase, K. Ishi, y col., "Expression of Hepatitis C Virus NS5B Protein: Characterization of Its RNA Polymerase Activity and RNA Binding", Hepatology, 29:1227-1235 (1999) y V. Lohmann, y col., "Biochemical and Kinetic Analyses of NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase of the Hepatitis C Virus", Virology, 249:108-118 (1998)]. La inhibición de la polimerasa NS5B del VHC previene la formación del ARN bicatenario del VHC y por lo tanto constituye un enfoque atractivo para el desarrollo de terapias antivirales específicas para el VHC.
Ahora se ha encontrado que los compuestos nucleósidos de la presente invención y algunos derivados de los mismos, son potentes inhibidores de la replicación del ARN vírico dependiente de ARN y en particular de la replicación del VHC. Los derivados 5'-trifosfato de estos compuestos nucleósidos son inhibidores de la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN y en particular de la polimerasa NS5B del VHC. Los presentes compuestos nucleósidos y los derivados de los mismos son útiles para tratar la infección por el ARN vírico dependiente de ARN y en particular la infección por el VHC.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos nucleósidos y algunos derivados de los mismos que son útiles como inhibidores de la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN y en particular como inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos nucleósidos y algunos derivados de los mismos que son útiles como inhibidores de la replicación de un ARN vírico dependiente de ARN y en particular como inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis C.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos nucleósidos y algunos derivados de los mismos que son útiles en el tratamiento de la infección por ARN vírico dependiente de ARN y en particular en el tratamiento de la infección por el VHC.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos nucleósidos de la presente invención asociados con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos nucleósidos y derivados de los mismos de la presente invención, para usar como inhibidores de la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN y en particular como inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos nucleósidos y derivados de los mismos de la presente invención, para usar como inhibidores de la replicación del ARN vírico dependiente de ARN y en particular como inhibidores de la replicación del VHC.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos nucleósidos y derivados de los mismos de la presente invención, para usar en el tratamiento de la infección por ARN vírico dependiente de ARN y en particular en el tratamiento de la infección por el VHC.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos nucleósidos y derivados de los mismos de la presente invención, combinados con otros agentes activos contra un virus de ARN dependiente de ARN y en particular contra el VHC.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para la inhibición de la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN y en particular para la inhibición de la polimerasa NS5B del VHC.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para la inhibición de la replicación del ARN vírico dependiente de ARN y en particular para la inhibición de la replicación del VHC.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para el tratamiento de la infección por el ARN vírico dependiente de ARN y en particular para el tratamiento de la infección por el VHC.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para el tratamiento de la infección por el ARN vírico dependiente de ARN combinados con otros agentes activos contra el virus de ARN dependiente de ARN, y en particular para el tratamiento de la infección por el VHC, combinados con otros agentes activos contra el VHC.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos nucleósidos y algunos derivados de los mismos y sus composiciones farmacéuticas para usar como un medicamento para la inhibición de la replicación del ARN vírico dependiente de ARN y/o el tratamiento de la infección por ARN vírico dependiente de ARN y en particular para la inhibición de la replicación del VHC y/o el tratamiento de la infección por el VHC.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar el uso de compuestos nucleósidos y algunos derivados de los mismos y sus composiciones farmacéuticas para fabricar un medicamento para la inhibición de la replicación del ARN vírico dependiente de ARN y/o el tratamiento de la infección por ARN vírico dependiente de ARN y en particular para la inhibición de la replicación del VHC y/o el tratamiento de la infección por el VHC.
Estos y otros objetos se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula estructural I con la configuración estereoquímica indicada:
1
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable;
en la que R^{1} es alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} o alquilo C_{1-4}, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con hidroxi, amino, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, o uno a tres átomos de flúor;
R^{2} es hidrógeno, flúor, hidroxi, mercapto, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}; o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema anular monocíclico saturado de 3 a 6 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N-alquilo(C_{0-4});
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno, ciano, azido, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y alquilo C_{1-4}, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con hidroxi, amino, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4} o uno a tres átomos de flúor;
R^{5} es hidrógeno, alquil(C_{1-10})-carbonilo, P_{3}O_{9}H_{4}, P_{2}O_{6}H_{3} o P(O)R^{13}R^{14};
R^{6} y R^{7} son cada uno de forma independiente hidrógeno, metilo, hidroximetilo o fluorometilo; R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, halógeno, ciano, carboxi, alquiloxi(C_{1-4})-carbonilo, azido, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, (alquil C_{1-4})_{0-2}-aminometilo o cicloheteroalquilo C_{4-6}, no sustituidos o sustituidos con uno a dos grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, hidroxi, amino, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4}; R^{9} es hidrógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-3}, NHCONH_{2}, CONR^{12}R^{12}, CSNR^{12}R^{12}, COOR^{12}, C(=NH)NH_{2}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})amino, halógeno, (1,3-oxazol-2-ilo), (1,3-tiazol-2-ilo), o (imidazol-2-ilo); en los que el alquilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, amino, hidroxi, carboxi y alcoxi C_{1-3};
R^{10} y R^{11} son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, cicloalquil(C_{3-6})-amino, di(cicloalquil C_{3-6})-amino, o cicloheteroalquilo C_{4-6}, no sustituidos o sustituidos con uno a dos grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, hidroxi, amino, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
cada R^{12} es de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
R^{13} y R^{14} son cada uno de forma independiente hidroxi, OCH_{2}CH_{2}SC(=O)alquilo(C_{1-4}), OCH_{2}O(C=O)alquilo(C_{1-4}), NHCHMeCO_{2}Me, OCH(alquil C_{1-4})O(C=O)alquilo(C_{1-4}),
2
con la condición de que cuando R^{1} es \beta-metilo y R^{4} es hidrógeno o R^{4} es \beta-metilo y R^{1} es hidrógeno, R^{2} y R^{3} son \alpha-hidroxi, R^{10} es amino, y R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{11} son hidrógeno, entonces R^{9} no es ciano o CONH_{2}.
Los compuestos de fórmula I son útiles como inhibidores de la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN y en particular de la polimerasa NS5B del VHC. También son inhibidores de la replicación del ARN vírico dependiente de ARN y en particular de la replicación del VHC y son útiles para el tratamiento de la infección por el ARN vírico dependiente de ARN y en particular para el tratamiento de la infección por el VHC.
La presente invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos solos o combinados con otros agentes activos frente al virus de ARN dependiente de ARN y en particular frente al VHC, así como procedimientos para inhibir la replicación del ARN vírico dependiente de ARN y para tratar la infección por el ARN vírico dependiente de ARN.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula estructural I con la configuración estereoquímica indicada:
3
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable;
\global\parskip0.990000\baselineskip
en la que R^{1} es alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} o alquilo C_{1-4}, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con hidroxi, amino, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, o uno a tres átomos de flúor;
R^{2} es hidrógeno, flúor, hidroxi, mercapto, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}; o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema anular monocíclico saturado de 3 a 6 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N-alquilo(C_{0-4});
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno, ciano, azido, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y alquilo C_{1-4}, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con hidroxi, amino, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4} o uno a tres átomos de flúor;
R^{5} es hidrógeno, alquil(C_{1-10})-carbonilo, P_{3}O_{9}H_{4}, P_{2}O_{6}H_{3} o P(O)R^{13}R^{14};
R^{6} y R^{7} son cada uno de forma independiente hidrógeno, metilo, hidroximetilo o fluorometilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, halógeno, ciano, carboxi, alquiloxi(C_{1-4})-carbonilo, azido, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, (alquil C_{1-4})_{0-2}-aminometilo o cicloheteroalquilo C_{4-6}, no sustituidos o sustituidos con uno a dos grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, hidroxi, amino, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{9} es hidrógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-3}, NHCONH_{2}, CONR^{12}R^{12}, CSNR^{12}R^{12}, COOR^{12}, C(=NH)NH_{2}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})amino, halógeno, (1,3-oxazol-2-ilo), (1,3-tiazol-2-ilo), o (imidazol-2-ilo); en los que el alquilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, amino, hidroxi, carboxi y alcoxi C_{1-3};
R^{10} y R^{11} son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, cicloalquil(C_{3-6})-amino, di(cicloalquil C_{3-6})-amino, o cicloheteroalquilo C_{4-6}, no sustituidos o sustituidos con uno a dos grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, hidroxi, amino, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
cada R^{12} es de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
R^{13} y R^{14} son cada uno de forma independiente hidroxi, OCH_{2}CH_{2}SC(=O)alquilo(C_{1-4}), OCH_{2}O(C=O)alquilo(C_{1-4}), NHCHMeCO_{2}Me, OCH(alquil C_{1-4})O(C=O)alquilo(C_{1-4}),
4
con la condición de que cuando R^{1} es \beta-metilo y R^{4} es hidrógeno o R^{4} es \beta-metilo y R^{1} es hidrógeno, R^{2} y R^{3} son \alpha-hidroxi, R^{10} es amino, y R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{11} son hidrógeno, entonces R^{9} no es ciano o CONH_{2}.
Los compuestos de fórmula I son útiles como inhibidores de la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN. También son inhibidores de la replicación del ARN vírico dependiente de ARN y son útiles para el tratamiento de la infección por el ARN vírico dependiente de ARN.
En una realización de los compuestos de fórmula estructural I son los compuestos de fórmula estructural II:
5
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable;
en la que R^{1} es alquilo C_{1-3}, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con hidroxi, amino, alcoxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3}, o uno a tres átomos de flúor;
R^{2} es hidroxi, fluoro o alcoxi C_{1-3};
R^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, o alcoxi C_{1-3};
R^{5} es hidrógeno, P_{3}O_{9}H_{4}, P_{2}O_{6}H_{3} o PO_{3}H_{2};
R^{8} es hidrógeno, amino, alquil(C_{1-4})-amino;
R^{9} es hidrógeno, ciano, metilo, halógeno o CONH_{2};
R^{10} y R^{11} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, cicloalquil(C_{3-6})-amino;
con la condición de que cuando R^{1} es \beta-metilo y R^{2} y R^{3} son \alpha-hidroxi, R^{10} es amino, y R^{5}, R^{8} y R^{11} son hidrógeno, entonces R^{9} no es ciano o CONH_{2}.
En una segunda realización de los compuestos de fórmula estructural I están los compuestos de fórmula estructural II, en la que:
R^{1} es metilo, fluorometilo, hidroximetilo, difluorometilo, trifluorometilo, o aminometilo;
R^{2} es hidroxi, fluoro, o metoxi;
R^{3} es hidrógeno, flúor, hidroxi, amino, o metoxi;
R^{5} es hidrógeno o P_{3}O_{9}H_{4};
R^{8} es hidrógeno o amino;
R^{9} es hidrógeno, ciano, metilo, halógeno, o CONH_{2}; y
R^{10} y R^{11} son cada uno de forma independiente hidrógeno, fluoro, hidroxi, o amino;
con la condición de que cuando R^{1} es \beta-metilo, R^{2} y R^{3} son \alpha-hidroxi, R^{10} es amino, y R^{5}, R^{8}, y R^{11} son hidrógeno, entonces R^{9} no es ciano o CONH_{2}.
Los siguientes son ejemplos ilustrativos pero no limitantes de los compuestos de la presente invención que son útiles como inhibidores de la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN:
4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-metilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-dimetilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-ciclopropilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C-vinil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C-hidroximetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C-fluorometil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-metil-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
ácido 4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico,
4-amino-5-bromo-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-cloro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-fluoro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
2,4-diamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
2-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
2-amino-4-ciclopropilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
2-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona,
4-amino-7-(2-C-etil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona,
2-amino-5-metil-7-(2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona,
4-amino-7-(3-desoxi-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(3-desoxi-2-C-metil-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-2-fluoro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2,4-di-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y
4-amino-7-(3-desoxi-3-fluoro-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
y los correspondientes 5'-trifosfatos;
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Son compuestos adicionales ilustrativos de la presente invención, los compuestos seleccionados del grupo constituido por:
4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C-fluorometil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-metil-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-bromo-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-cloro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-fluoro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
y
4-amino-7-(2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
y los 5'-trifosfatos correspondientes;
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la presente invención, los compuestos nucleósidos de la presente invención son útiles como inhibidores de la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN monocatenario de sentido positivo, inhibidores de la replicación de ARN vírico dependiente de ARN monocatenario de sentido positivo, y/o para el tratamiento de la infección por ARN vírico dependiente de ARN monocatenario de sentido positivo. En una clase de esta realización, el virus de ARN dependiente de ARN monocatenario de sentido positivo es un virus Flaviviridae o un virus Picornaviridae. En una subclase de esta clase, el virus Picornaviridae es un rinovirus, un poliovirus, o un virus de la hepatitis A. En una segunda subclase de esta clase, el virus Flaviviridae se selecciona del grupo constituido por virus de la hepatitis C, virus de la fiebre amarilla, virus del dengue, virus del Nilo occidental, virus de la encefalitis japonesa, virus Banzi, y virus de la diarrea vírica bovina (VDVB). En una subclase de esta subclase, el virus Flaviviridae es el virus de la hepatitis C.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para inhibir la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN, un procedimiento para inhibir la replicación de ARN vírico dependiente de ARN, y/o un procedimiento para tratar la infección por ARN vírico dependiente de ARN en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula estructural I.
En una realización de este aspecto de la presente invención, la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN, es una ARN polimerasa vírica dependiente de ARN monocatenario de sentido positivo. En una clase de esta realización, la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN monocatenario de sentido positivo es una polimerasa vírica de Flaviviridae o una polimerasa vírica de Picornaviridae. En una subclase de esta clase, la polimerasa vírica de Picornaviridae es una polimerasa de rinovirus, polimerasa de poliovirus o polimerasa del virus de la hepatitis A. En una segunda subclase de esta clase, la polimerasa vírica de Flaviviridae se selecciona del grupo constituido por polimerasa del virus de la hepatitis C, polimerasa del virus de la fiebre amarilla, polimerasa del virus del dengue, polimerasa del virus del Nilo occidental, polimerasa del virus de la encefalitis japonesa, polimerasa del virus Banzi, y polimerasa del virus de la diarrea vírica bovina (BVDV). En una subclase de esta subclase, la polimerasa del virus Flaviviridae es la polimerasa del virus de la hepatitis C.
En una segunda realización de este aspecto de la presente invención, la replicación del ARN vírico dependiente de ARN, es una replicación de ARN vírico dependiente de ARN monocatenario de sentido positivo. En una clase de esta realización, la replicación de ARN vírico dependiente de ARN monocatenario de sentido positivo es una replicación vírica de Flaviviridae o una replicación vírica de Picornaviridae. En una subclase de esta clase, la replicación vírica de Picornaviridae es una replicación de rinovirus, replicación de poliovirus o replicación del virus de la hepatitis A. En una segunda subclase de esta clase, la replicación vírica de Flaviviridae se selecciona del grupo constituido por replicación del virus de la hepatitis C, replicación del virus de la fiebre amarilla, replicación del virus del dengue, replicación del virus del Nilo occidental, replicación del virus de la encefalitis japonesa, replicación del virus Banzi, y replicación del virus de la diarrea vírica bovina. En una subclase de esta subclase, la replicación del virus Flaviviridae es la replicación del virus de la hepatitis C.
En una tercera realización de este aspecto de la presente invención, la infección por ARN vírico dependiente de ARN, es una infección por ARN vírico dependiente de ARN monocatenario de sentido positivo. En una clase de esta realización, la infección por ARN vírico dependiente de ARN monocatenario de sentido positivo es una infección vírica por Flaviviridae o una infección vírica por Picornaviridae. En una subclase de esta clase, la infección vírica por Picornaviridae es una infección por rinovirus, infección por poliovirus o infección por el virus de la hepatitis A. En una segunda subclase de esta clase, la infección vírica por Flaviviridae se selecciona del grupo constituido por infección por el virus de la hepatitis C, infección por el virus de la fiebre amarilla, infección por el virus del dengue, infección por el virus del Nilo occidental, infección por el virus de la encefalitis japonesa, infección por el virus Banzi, e infección por el virus de la diarrea vírica bovina. En una subclase de esta subclase, la infección por el virus Flaviviridae es la infección por el virus de la hepatitis C.
A lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados:
Los grupos alquilo especificados antes se pretende que incluyan los grupos alquilo de la longitud indicada en su configuración lineal o ramificada. Son ejemplos de dichos grupos alquilo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares.
El término "alquenilo" debe significar alquenos de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono en total, o cualquier número dentro de este intervalo (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etc.).
El término "alquinilo" debe significar alquinos de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono en total, o cualquier número dentro de este intervalo (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, etc.).
El término "cicloalquilo" significará anillos cíclicos de alcanos de tres a ocho átomos de carbono en total, o cualquier número dentro de este intervalo (es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclooctilo).
El término "cicloheteroalquilo" se pretende que incluya heterociclos no aromáticos que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de cicloheteroalquilo de 4-6 miembros incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, piperazinilo, y similares.
El término "alcoxi" se refiere a alcóxidos de cadena lineal o ramificada del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo, alcoxi C_{1-4}), o cualquier número dentro de este intervalo [es decir, metoxi (MeO-), etoxi, isopropoxi, etc.].
El término "alquiltio" se refiere a alquilsulfuros de cadena lineal o ramificada del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo, alquiltio C_{1-4}), o cualquier número dentro de este intervalo [es decir, metiltio (MeS-), etiltio, isopropiltio, etc.].
El término "alquilamino" se refiere a alquilaminas lineales o ramificadas del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo, alquilamino C_{1-4}), o cualquier número dentro de este intervalo [es decir, metilamino, etilamino, isopropilamino, t-butilamino, etc.].
El término "alquilsulfonilo" se refiere a alquilsulfonas de cadena lineal o ramificada del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo, alquilsulfonilo C_{1-6}), o cualquier número dentro de este intervalo [es decir, metilsulfonilo (MeSO_{2}-), etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, etc.].
El término "alquiloxicarbonilo" se refiere a ésteres de un derivado de ácido carboxílico de cadena lineal o ramificada de la presente invención, del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo, aquiloxi(C_{1-4})-carbonilo), o cualquier número dentro de este intervalo [es decir, metiloxicarbonilo (MeOCO-), etiloxicarbonilo, o butiloxicarbonilo, etc.].
El término "arilo" incluye tanto fenilo, naftilo como piridilo. El grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de forma independiente de alquilo C_{1-4}, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi C_{1-4}, y alquiltio C_{1-4}.
El término "halógeno" se pretende que incluya los átomos de halógeno de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "sustituido" debe considerarse que incluye múltiples grados de sustitución por un sustituyente nombrado. Cuando se describen o reivindican múltiples restos sustituyentes, el compuesto sustituido puede estar sustituido de forma independiente por uno o más de los restos sustituyentes descritos o reivindicados, por separado o varios a la vez.
El término "5'-trifosfato" se refiere a un derivado de éster de ácido trifosfórico del grupo 5'-hidroxilo de un compuesto nucleósido de la presente invención, que tiene la siguiente fórmula estructural general III:
6
en la que R^{1}-R^{11} son como se han definido antes. Los compuestos de la presente invención también se pretende que incluyen sales farmacéuticamente aceptables del éster trifosfato así como las sales farmacéuticamente aceptable de los derivados éster 5'monofosfato y 5'-difosfato de las fórmulas estructurales IV y V, respectivamente.
7
El término "5'-(S-acil-2-tioetil)fosfato" o "SATE" se refiere al derivado mono o diéster de un derivado 5'-monofosfato de nucleósido de la presente invención de fórmulas estructurales VI y VII, respectivamente, así como sales farmacéuticamente aceptables del monoéster,
8 
\vskip1.000000\baselineskip
9
El término "composición", como en "composición farmacéutica", se pretende que englobe un producto que comprende el o los ingredientes activos y el o los ingredientes inertes que componen el vehículo, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las expresiones "administración de" y "administrar un" compuesto se debe entender que significan proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo que lo necesite.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para inhibir la polimerasa NS5B del VHC, inhibir la replicación del VHC, o tratar la infección por el VHC con un compuesto de la presente invención combinado con uno o más agentes útiles para tratar la infección por el VHC. Dichos agentes activos frente al VHC incluyen, pero no se limitan, ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, interferón-\alpha, interferón-\alpha pegilado (peginterferón-\alpha), una combinación de interferón-\alpha y ribavirina, una combinación de peginterferón-\alpha y ribavirina, una combinación de interferón-\alpha y levovirina y una combinación de peginterferón-\alpha y levovirina. El interferón \alpha incluye, pero no se limita, interferón-\alpha2a recombinante (tal como interferón Roferon disponible en Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ), interferón-\alpha2a pegilado (Pegasys™), interferón-\alpha2b (tal como interferón Intron-A disponible en Schering Corp., Kenilworth, NJ), interferón-\alpha2b pegilado(PegIntron™), un interferón de consenso recombinante (tal como interferón alfacon-1), y un producto de interferón-\alpha purificado. El interferón de consenso recombinante de Amgen tiene la marca de producto Infergen®. La levovirina es el enantiómero L de la ribavirina que ha mostrado actividad inmunomoduladora similar a la ribavirina. La viramidina representa un análogo de la ribavirina descrito en el documento WO 01/60379 (concedida a ICN Pharmaceuticals). De acuerdo con este procedimiento de la presente invención, los componentes individuales de la combinación se pueden administrar por separado en diferentes momentos durante el curso de la terapia o simultáneamente en formas combinadas individuales o divididas. Por lo tanto, se debe entender que la presente invención abarca todos los regímenes de este tipo de tratamiento simultáneo o alternante, y el término "administrar" se debe interpretar en consecuencia. Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con otros agentes útiles para tratar la infección por el VHC incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica para tratar la infección por el VHC. Cuando un compuesto de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, se usa combinado con un segundo agente terapéutico activo frente al VHC, la dosis de cada compuesto puede ser la misma o diferente de la dosis cuando el compuesto se usa solo.
Para el tratamiento de la infección por el VHC, los compuestos de la presente invención también se puede administrar combinados con un agente que es un inhibidor de la serina proteasa NS3 del VHC. La serina proteasa NS3 del VHC es una enzima vírica esencial y se ha descrito que es un objetivo excelente para inhibir la replicación del VHC. Los inhibidores de la proteasa NS3 del VHC tanto de sustrato como de no sustrato se describen en los documentos WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230, WO 99/64442, WO 00/09543, WO 00/59929, y GB-2337262. Describen la proteasa NS3 del VHC como un objetivo para el desarrollo de inhibidores de la replicación del VHC y para el tratamiento de la infección por el VHC B.W. Dimock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection", Emerging Drugs, 6: 13-42 (2001).
La ribavirina, levovirina, y viramidina pueden ejercer sus efectos de anti-VHC modulando depósitos intracelulares de nucleótidos de guanina por inhibición de la enzima intracelular inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). La IMPDH es la enzima limitante de la velocidad en la ruta biosintética en la biosíntesis nueva del nucleótido guanina. La ribavirina es fosforilada fácilmente intracelularmente y el derivado monofosfato es un inhibidor de la IMPDH. Por lo tanto, la inhibición de la IMPDH representa otro objetivo útil para el descubrimiento de inhibidores de la replicación del VHC. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención también se pueden administrar combinados con un inhibidor de la IMPDH, tal como VX-497, que se describe en los documentos WO 97/41211 y WO 01/00622 (concedida a Vertex); otro inhibidor de la IMPDH, tal como el descrito en el documento WO 00/25780 (concedido a Bristol-Myers Squibb); o micofenolato mofetil [véase, A.C. Allison and E.M. Eugui, Agents Action, 44 (Suppl.): 165 (1993)].
Para el tratamiento de la infección por el VHC, los compuestos de la presente invención también se pueden administrar combinados con el agente antiviral amantadina (1-aminoadamantano) [para una descripción exhaustiva de este agente, véase J. Kirschbaum, Anal. Profiles Drug Subs. 12: 1-36 (1983)].
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para su receptor.
También están incluidas en la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos nucleósidos y derivados de los mismos de la presente invención, asociados con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro ejemplo de la invención es una composición farmacéutica hecha combinándose cualquiera de los compuestos descritos antes y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar cualquiera de los compuestos descritos antes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También están incluidas en la presente invención composiciones farmacéuticas útiles para inhibir la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN en particular la polimerasa NS5B del VHC que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también abarca las composiciones farmacéuticas útiles para tratar la infección por el ARN vírico dependiente de ARN, en particular la infección por el VHC, así como un procedimiento para inhibir la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN, en particular la polimerasa NS5B del VHC y un procedimiento para tratar la replicación vírica dependiente de ARN y en particular la replicación del VHC. Adicionalmente, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención combinado con una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente activo frente al virus de ARN dependiente de ARN, y en particular frente al VHC. Los agentes activos frente al VHC incluyen, pero no se limitan, ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, un inhibidor de la serina proteasa NS3 del VHC, interferón-\alpha, interferón-\alpha pegilado (peginterferón-\alpha), una combinación de interferón-\alpha y ribavirina, una combinación de peginterferón-\alpha y ribavirina, una combinación de interferón-\alpha y levovirina y una combinación de peginterferón-\alpha y levovirina. El interferón \alpha incluye, pero no se limita, interferón-\alpha2a recombinante (tal como interferón Roferon disponible en Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ), interferón-\alpha2b (tal como interferón Intron-A disponible en Schering Corp., Kenilworth, NJ), un interferón de consenso y un producto de interferón-\alpha purificado. Para una discusión de la ribavirina y su actividad frente al VHC, véase J.O. Saunders and S.A. Raibuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics, and Therapeutic Potential", Ann. Rep. Med. Chem., 35: 201-210 (2000).
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de los compuestos nucleósidos y derivados de los mismos y sus composiciones farmacéuticas para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del ARN vírico dependiente de ARN, en particular la replicación del VHC, y/o el tratamiento de la infección por el ARN vírico dependiente de ARN, en particular la infección por el VHC. Todavía otro aspecto de la presente invención proporciona los compuestos nucleósidos y derivados de los mismos y sus composiciones farmacéuticas para usar como un medicamento para inhibir la replicación del ARN vírico dependiente de ARN, en particular la replicación del VHC, y/o para el tratamiento de infección por el ARN vírico dependiente de ARN, en particular la infección por el VHC.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula estructural I como un principio activo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos.
Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, parenteral (incluida subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o administración por vía nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y gravedad de las afecciones que se van a tratar y de la naturaleza del principio activo. Se pueden presentar de forma conveniente en forma de dosificación unitaria, y preparar por cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica de la farmacia.
En la práctica, los compuestos de fórmula estructural I se pueden combinar como el principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de preparación de composiciones farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluida intravenosa). Cuando se preparan las composiciones para la forma de dosificación por vía oral, se puede usar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales, tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos, y se prefieren las preparaciones sólidas orales frente a las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se usan evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir por técnicas acuosas y no acuosas convencionales. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones, por supuesto, puede variar, y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2% a aproximadamente 60% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticas útiles es tal que se obtenga una dosificación eficaz. Los compuestos activos también se pueden administrar por vía intranasal, como por ejemplo, gotas líquidas o pulverización.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato magnésico; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Puede haber otros materiales diferentes presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del principio activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabeno como conservantes, un tinte y un agente saborizante tal como aroma de cereza o naranja.
Los compuestos de fórmula estructural I también se pueden administrar por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y fluida en la medida en que se fácil de usar en jeringuilla. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe protegerse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Se puede usar cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un mamífero, en especial a un ser humano, una dosificación eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se pueden usar formas orales, rectales, tópicas, parenterales, oculares, pulmonares, nasales y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles y similares. Preferiblemente, los compuestos de fórmula estructural I se administran por vía oral.
Para la administración oral a seres humanos, el intervalo de dosificación es de 0,01 a 1000 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. En una realización el intervalo de dosificación es de 0,1 a 100 mg/kg en dosis divididas. En otra realización el intervalo de dosificación es de 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1,0 a 1000 miligramos de principio activo, en particular 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, y 1000 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación para el paciente que se va a tratar.
La dosificación eficaz de principio activo usada puede variar dependiendo del compuesto particular usado, el modo de administración, la afección que se va a tratar, y la gravedad de la afección que se va a tratar. Un experto en la materia puede evaluar fácilmente dicha dosificación. Dicho régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto se pueden encontrar como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas de diastereoisómeros y diastereoisómeros individuales. La presente invención comprende compuestos nucleósidos que tienen configuración estereoquímica \beta-D para el anillo de furanosa de 5 miembros como se representa en la siguientes fórmula estructural, es decir, los compuestos nucleósidos en los que los sustituyentes en C-1 y C-4 del anillo de furanosa de 5 miembros tienen configuración estereoquímica \beta (orientación "hacia arriba" como se indica por una línea en negrita).
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Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos, y salvo que se especifique lo contrario, se entiende que incluyen los isómeros geométricos tanto E como Z.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en forma de tautómeros tales como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales así como las mezclas de los mismos están englobados con los compuestos de fórmula estructural I. A continuación se ilustra un ejemplo de tautómeros ceto-enol que se pretende que estén englobados dentro de los compuestos de la presente invención:
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Los compuestos de fórmula estructural I se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales, por ejemplo, por cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos, o por cromatografía quiral usando una fase estacionara ópticamente activa.
Como alternativa, cualquier estereoisómero de un compuesto de fórmula estructural I, se puede obtener por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida.
La estereoquímica de los sustituyentes en las posiciones C-2 y C-3 del anillo de furanosa de los compuestos de la presente invención de fórmula estructural I se indica por líneas onduladas que significa que los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden tener la configuración \alpha (sustituyente "hacia abajo") o \beta (sustituyente "hacia arriba") independientemente entre sí. La notación de la estereoquímica con una línea en negrita como en C-1 y C-4 del anillo de furanosa significa que el sustituyente tiene la configuración \beta (sustituyente "hacia arriba").
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Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales de compuestos básicos englobadas en la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención, que en general se preparan haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales representativas de los compuestos básicos de la presente invención incluyen, pero no se limitan, las siguientes: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de la N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato. Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen, pero no se limitan, sales derivadas de bases inorgánicas incluyendo aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnésico, mangánico, manganoso, potasio, sodio, cinc, y similares. Se prefieren en particular las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
También en el caso de que esté presente un grupo ácido carboxílico (-COOH) o alcohol en los compuestos de la presente invención, se pueden usar ésteres de derivados de ácido carboxílico farmacéuticamente aceptables, tales como derivados de alcoholes de metilo, etilo, o pivaloiloximetilo, o acilo, tales como acetato o maleato. Están incluidos los ésteres y grupos acilo conocidos en la técnica para modificar las características de solubilidad o hidrólisis para usar como formulaciones profármaco o de liberación sostenida.
Preparación de los compuestos nucleósidos y derivados de la invención
Los compuestos nucleósidos y derivados de los mismos de la presente invención, se pueden preparar siguiendo metodologías sintéticas bien establecidas en la práctica de la química de nucleósidos y nucleótidos. Se hace referencia al siguiente texto para una descripción de los procedimientos sintéticos usados en la preparación de compuestos de la presente invención: "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", L.B. Townsend, ed., Vols. 1-3, Plenum Press, 1988, que se incorpora por referencia en el presente documento en su totalidad.
En el siguiente Esquema 1 se resume un procedimiento general representativo para preparar compuestos de la presente invención. Este esquema ilustra la síntesis de compuestos de la presente invención de fórmula estructural 1-7 en la que el anillo de furanosa tiene la configuración \beta-D-ribo. El material de partida es un furanósido de alquilo 3,5-bis-O-protegido, tal como furanósido de metilo, de fórmula estructural 1-1. Después el grupo hidroxilo de C-2 se oxida con un agente oxidante adecuado, tal como trióxido de cromo o reactivo de cromato, peryodinando de Dess-Martin, o por oxidación de Swern, para dar la cetona en C-2 de fórmula estructural 1-2. La adición de un reactivo de Grignard, tal como un haluro de alquil, alquenil o alquinil-magnesio (por ejemplo, MeMgBr, EtMgBr, vinilMgBr, alilMgBr, y etinilMgBr) o un alquil, alquenil o alquinil-litio tal como MeLi, al doble enlace carbonílico de 1-2 en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico y similares, da el alcohol terciario en C-2 de fórmula estructural 1-3. Después se introduce un buen grupo saliente (tal como Cl, Br y I) en la posición C-1 (anomérico) del derivado de azúcar de furanosa, por tratamiento del furanósido de fórmula 1-3 con un haluro de hidrógeno en un disolvente orgánico adecuado, tal como bromuro de hidrógeno en ácido acético, para dar el haluro de furanosilo intermedio 1-4. También se puede usar un sulfonato en C-1, tal como metanosulfonato (MeSO_{2}O-), trifluorometanosuflonato (CF_{3}SO_{2}O-) o p-toluenosulfonato (-OTs), como un grupo saliente útil en la reacción posterior para generar el enlace glicosódico (nucleosídico). El enlace nucelosídico se construye por tratamiento del producto intermedio de fórmula estructural 1-4 con la sal de metal (tal como litio, sodio o potasio) de un 1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina adecuadamente sustituido 1-5, tal como 4-halo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, que se puede generar in situ por tratamiento con un hidruro alcalino (tal como hidruro sódico), un hidróxido alcalino (tal como hidróxido potásico), un carbonato alcalino (tal como carbonato potásico), o una hexametildisilazida alcalina (tal como NaHMDS) en un disolvente orgánico anhidro adecuado, tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1-metil-2-pirrolidinona, o N,N-dimetilformamida (DMF). La reacción de desplazamiento se puede catalizar usando un catalizador de transferencia de fase, tal como TDA-1 o cloruro de trietilbencilamonio, en un sistema de dos fases (sólido-líquido o líquido-líquido). Los grupos protectores opcionales en el nucleósido protegido de fórmula estructural 1-6 después se escinden siguiendo las metodologías de desprotección establecidas, tales como las descritas por T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^{a} ed., John Wiley & Sons, 1999. Se lleva a cabo la introducción opcional de un grupo amino en la posición 4 del núcleo de pirrolo[2,3-d]pirimidina por tratamiento del producto intermedio 4-halógeno 1-6 con la amina adecuada, tal como amoniaco en alcohol o amoniaco líquido, para generar una amina primaria en la posición C-4 (-NH_{2}), una alquilamina para generar una amina secundaria (-NHR) o una dialquilamina para generar una amina terciaria (-NRR'). Un compuesto 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)ona se puede obtener por hidrólisis de 1-6 con base acuosa, tal como hidróxido sódico acuoso. La alcoholisis (tal como metanolisis) de 1-6 da un alcóxido en C-4 (-OR), mientras que el tratamiento con un mercapturo de alquilo da un derivado de alquiltio en C-4 (-SR). Pueden ser necesarias posteriores manipulaciones químicas bien conocidas por los expertos en la materia de la química orgánica/médica para obtener los compuestos deseados de la presente invención.
Esquema 1
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Los siguientes ejemplos proporcionan citas de publicaciones de la bibliografía, que contienen detalles para preparar los compuestos finales o intermedios usados en la preparación de compuestos finales de la presente invención. Los compuestos nucleósidos de la presente invención se prepararon de acuerdo con los procedimientos detallados en los siguientes ejemplos. No se pretende que los ejemplos limiten el alcance de la presente invención de ninguna forma, y no se debe considerar de esta forma. Los expertos en la materia de la síntesis de nucleósidos y nucleótidos apreciarán fácilmente que se pueden usar variaciones conocidas de las condiciones y procedimientos de los siguientes procedimientos de preparación, para preparar estos y otros compuestos de la presente invención. Todas las temperaturas están en grados Celsius salvo que se indique lo contrario.
Ejemplo 1 4-Amino-7-(2-C-metil-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
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Se añadió a trióxido de cromo (1,57 g, 1,57 mmol) en diclorometano (DCM) (10 ml) a 0°C anhídrido acético (145 mg, 1,41 mmol) y después piridina (245 mg, 3,10 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min, y después se añadió una solución de 7-[3,5-O-[1,1,3,3-tetrakis(1-metiletil)-1,3-disiloxanodiil]-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d|pirimidin-4-amina [para la preparación, véase J. Am. Chem. Soc. 105: 4059 (1983)] (508 mg, 1,00 mmol) en DCM (3 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h y después se vertió en acetato de etilo (10 ml), y posteriormente se filtró a través de gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente. Los filtrados combinados se evaporaron a vacío, se recogieron en éter dietílico/THF (1:1) (20 ml), se enfriaron a -78ºC y se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (3 M, en THF) (3,30 ml, 10 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 min, después se dejó llegar a temperatura ambiente (t.a.) y se inactivó por adición de solución acuosa saturada de cloruro amónico (10 ml) y se extrajo con DCM (20 ml). La fase orgánica se evaporó a vacío y el producto en bruto se purificó en gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y evaporaron a vacío. El aceite resultante se recogió en THF (5 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en sílice (1,1 mmol/g en sílice) (156 mg). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min, se filtró y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó en gel de sílice usando metanol al 10% en diclorometano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron a vacío para dar el compuesto deseado (49 mg) en forma de un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,08 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 6,08 (1H, s), 6,50 (m, 1H), 6,93 (s ancho, 2H), 7,33 (m, 1H), 8,02 (s, 1H).
Ejemplo 2 4-Amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
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Etapa A
3,5-Bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-1-O-metil-\alpha-D-ribofuranosa
Una mezcla de 2-O-acetil-3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-1-O-metil-\alpha-D-ribofuranosa [para la preparación, véase: Helv. Chim. Acta 78: 486 (1995)] (52,4 g, 0,10 mol) en K_{2}CO_{3} en metanol (500 ml, saturado a t.a.) se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, y después se concentró a presión reducida. El residuo aceitoso se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se lavó con agua (300 ml + 5 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (49,0 g) en forma de un aceite incoloro, que se usó sin posterior purificación en la siguiente Etapa B.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,28 (s, 3H, OCH_{3}), 3,53 (d, 2H, J_{5,4} = 4,5 Hz, H-5a, H-5b), 3,72 (dd, 1H, J_{3,4} = 3,6 Hz, J_{3,2} = 6,6 Hz, H-3), 3,99 (ddd, 1H, J_{2,1} = 4,5 Hz, J_{2OH-2} = 9,6 Hz, H-2), 4,07 (m, 1H, H-4), 4,50 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,52, 4,60 (2d, 2H, J_{gem} = 13,6 Hz, CH_{2}Ph), 4,54 (d, 1H, OH-2), 4,75 (d, 1H, H-1), 7,32-7,45, 7,52-7,57 (2m, 10H, 2Ph).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 55,40, 69,05, 69,74, 71,29 ,72,02, 78,41, 81,45, 103,44, 127,83, 127,95, 129,05, 129,28, 131,27, 131,30, 133,22, 133,26, 133,55, 133,67, 135,45, 135,92.
Etapa B
3,5-Bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-1-O-metil-\alpha-D-eritro-pentofuranos-2-ulosa
A una suspensión helada de peryodinano de Dess-Martin (50,0 g, 118 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (350 ml) en atmósfera de argón (Ar) se añadió gota a gota una solución del compuesto de la etapa A (36,2 g, 75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 ml) en 0,5 h. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 h y después a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con Et_{2}O anhidro (600 ml) y se vertió en una mezcla helada de Na_{2}S_{2}O_{3}.5H_{2}O (180 g) en solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (1400 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (600 ml), agua (800 ml) y salmuera (600 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar el compuesto el título (34,2 g) en forma de un aceite incoloro, que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa C.
RMN^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,50 (s, 3H, OCH_{3}), 3,79 (dd, 1H, J_{5a,5b} =11,3 Hz, J_{5a,4} = 3,5 Hz, H-5a), 3,94 (dd, 1H, J_{5b,4} = 2,3 Hz, H-5b), 4,20 (dd, 1H, J_{3,}_{1} = 1,3 Hz, J_{3,4} = 8,4 Hz, H-3), 4,37 (ddd, 1H, H-4), 4,58, 4,69 (2d, 2H, J_{gem} = 13,0 Hz, CH_{2}Ph), 4,87 (d, 1H, H-1), 4,78, 5,03 (2d, 2H, J_{gem} = 12,5 Hz, CH_{2}Ph), 7,19-7,26, 7,31-7,42 (2m, 10H, 2Ph).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 55,72, 69,41, 69,81, 69,98, 77,49, 78,00, 98,54, 127,99, 128,06,129,33, 129,38, 131,36, 131,72, 133,61, 133,63, 133,85, 133,97, 134,72, 135,32, 208,21.
Etapa C
3,5-Bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-metil-1-O-metil-\alpha-D-ribofuranosa
A una solución de MeMgBr en Et_{2}O anhidro (0,48 M, 300 ml) a -55°C se añadió gota a gota una solución del compuesto de la Etapa B (17,40 g, 36,2 mmol) en Et_{2}O anhidro (125 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a -30ºC y se agitó durante 7 h de -30ºC a -15ºC, después se vertió en agua helada (500 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite (10 x 5 cm) que se lavó bien con Et_{2}O. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en hexanos (aproximadamente 30 ml), se aplicó en una columna de gel de sílice (10 x 7 cm, precargada en hexanos) y se eluyó con hexanos y hexanos/EtOAc (9/1) para dar el compuesto del título (16,7 g) en forma de un jarabe incoloro.
RMN^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,36 (d, 3H, J_{Me,OH} = 0,9 Hz, 2C-Me), 3,33 (q, 1H, OH), 3,41 (d, 1H, J_{3,4} = 3,3 Hz), 3,46 (s, 3H, OCH_{3}), 3,66 (d, 2H, J_{5,4} = 3,7 Hz, H-5a, H-5b), 4,18 (q aparente, 1H, H-4), 4,52 (s, 1H, H-1), 4,60 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,63, 4,81 (2d, 2H, J_{gem} = 13,2 Hz, CH_{2}Ph), 7,19-7,26, 7,34-7,43 (2m, 10H, 2Ph).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 24,88, 55,45, 69,95, 70,24, 70,88, 77,06, 82,18, 83,01, 107,63, 127,32, 129,36, 130,01,130,32, 133,68, 133,78, 134,13, 134,18, 134,45, 134,58.
Etapa D
4-Cloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución del compuesto de la Etapa C (9,42 g, 19 mmol) en diclorometano anhidro (285 ml) a 0°C se añadió gota a gota HBr (5,7 M en ácido acético, 20 ml, 114 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y después a t.a. durante 3 h, se evaporó a vacío y se coevaporó con tolueno anhidro (3 x 40 ml). El residuo aceitoso se disolvió en acetonitrilo anhidro (50 ml) y se añadió a una solución de la sal de sodio de la 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-d] pirimidina en acetonitrilo [generada in situ a partir de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [para la preparación, véase: J. Chem. Soc: 131 (1960)] (8,76 g, 57 mmol) en acetonitrilo anhidro (1000 ml), y NaH (al 60% en aceite mineral, 2,28 g, 57 mmol), después de 4 h de agitación vigorosa a t.a.]. La mezcla combinada se agitó a t.a. durante 24 h, y después se evaporó a sequedad. El residuo se suspendió en agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (10 cm x 10 cm) usando acetato de etilo/hexano (1:3 y 1:2) como eluyente. Se combinaron las fracciones que contenían el roducto y se evaporaron a vacío para dar el producto deseado (5,05 g) en forma de una espuma incolora.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,93 (s, 3H, CH_{3}), 3,09 (s, 1H, OH), 3,78 (dd, 1H, J_{5',5''} = 10,9 Hz, J_{5',4} = 2,5 Hz, H-5'), 3,99 (dd, 1H, J_{5'',4} = 2,2 Hz, H-5''), 4,23-4,34 (m, 2H, H-3', H-4'), 4,63, 4,70 (2d, 2H, J_{gem} = 12,7 Hz, CH_{2}Ph), 4,71, 4,80 (2d, 2H, J_{gem} = 12,1 Hz, CH_{2}Ph), 6,54 (d, 1H, J_{5,6} = 3,8 Hz, H-5), 7,23-7,44 (m, 10H, 2Ph).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 21,31, 69,10, 70,41, 70,77, 79,56, 80,41, 81,05, 91,11, 100,57, 118,21, 127,04, 127,46, 127,57, 129,73, 129,77, 130,57, 130,99, 133,51, 133,99, 134,33, 134,38, 134,74, 135,21, 151,07, 151,15, 152,47.
\newpage
Etapa E
4-Cloro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7\beta-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución del compuesto de la Etapa D (5,42 g, 8,8 mmol) en diclorometano (175 ml) a -78ºC se añadió gota a gota tricloruro de boro (1 M en diclorometano, 88 ml, 88 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 2,5 h, y después de -30°C a -20°C durante 3 h. La reacción se inactivo por adición de metanol/diclorometano (1:1) (90 ml) y la mezcla resultante se agitó a -15°C durante 30 min, después se neutralizó con amoniaco acuoso a 0ºC y se agitó a t.a. durante 15 min. El sólido se filtró, se lavó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1/1, 250 ml). Los filtrados combinados se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice usando un gradiente de CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2}:MeOH (99:1, 98:2, 95:5 y 90:10) como eluyente para dar el compuesto deseado (1,73 g) en forma de una espuma incolora, que se convirtió en un sólido amorfo después de tratamiento con MeCN.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,64 (s, 3H, CH_{3}), 3,61-3,71 (m, 1H, H-5'), 3,79-3,88 (m, 1H, H-5''), 3,89-4,01 (m, 2H, H-3', H-4'), 5,15-5,23 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 6,24 (s, 1H, H-1'), 6,72 (d, 1H, J_{5,6} = 3,8 Hz, H-5), 8,13 (d, 1H, H-6), 8,65 (s, 1H, H-2).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 20,20, 59,95, 72,29, 79,37, 83,16, 91,53, 100,17, 117,63, 128,86, 151,13, 151,19, 151,45.
Etapa F
4-Amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Al compuesto de la Etapa E (1,54 g, 5,1 mmol) se añadió amoniaco en metanol (saturado a 0°C; 150 ml). La mezcla se calentó en un autoclave de acero inoxidable a 85ºC durante 14 h, y después se enfrió y evaporó a vacío. La mezcla en bruto se purificó en una columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9/1) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,8 g), que se separó como un sólido amorfo después de tratamiento con MeCN. El sólido amorfo se recristalizó en metanol/acetonitrilo; p.f. 222°C.
RMN^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,62 (s, 3H, CH_{3}), 3,57-3,67 (m, 1H, H-5'), 3,75-3,97 (m, 3H, H-5'', H-4', H-3'), 5,00 (s, 1H, 2'-OH), 5,04 (d, 1H, J_{3'OH,3'} = 6,8 Hz, 3'-OH), 5,06 (t, 1H, J_{5'OH,5',5''} = 5,1 Hz, 5'-OH), 6,11 (s, 1H, H-1'), 6,54 (d, 1H, J_{5,6} = 3,6 Hz, H-5), 6,97 (s ancho, 2H, NH_{2}), 7,44 (d, 1H, H-6), 8,02 (s, 1H, H-2).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}) \delta 20,26, 60,42, 72,72,79,30, 82,75, 91,20, 100,13, 103,08, 121,96, 150,37, 152,33, 158,15.
CL-EM: Encontrado: 279,10 (M-H^{+}); calculado para C_{12}H_{16}N_{4}O_{4}+H^{+}: 279,11.
Ejemplo 3 4-Amino-7-(2-C-etil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
18
Etapa A
3,5-Bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-etil-1-O-metil-\alpha-D-ribofuranosa
Se añadió lentamente en éter dietílico (300 ml) a -78°C EtMgBr (3,0 M, 16,6 ml) y después gota a gota el compuesto de la Etapa B del Ejemplo 2 (4,80 g, 10,0 mmol) en Et_{2}O anhidro (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min, se dejó calentar a -15ºC y se agitó durante otras 2 h, y después se vertió en una mezcla agitada de agua (300 ml) y Et_{2}O (600 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:2) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y se evaporaron a vacío para dar el producto deseado (3,87 g) en forma de un aceite incoloro.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Etapa B
4-Cloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-etil-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución del compuesto de la Etapa A (1,02 mg, 2,0 mmol) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota HBr (5,7 M en ácido acético) (1,75 ml, 10,0 mmol) a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a vacío y se coevaporó dos veces con tolueno (10 ml). El residuo aceitoso se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y se añadió a una mezcla vigorosamente agitada de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (307 mg, 2,0 mmol), hidróxido potásico (337 mg, 6,0 mmol) y tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina (130 mg, 0,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante toda la noche, y después se vertió en una mezcla agitada de solución saturada de cloruro amónico (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:2) como eluyente para dar el producto deseado (307 mg) en forma de una espuma incolora.
Etapa C
4-Cloro-7-(2-C-etil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución del compuesto de la Etapa B (307 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (8 ml) se añadió tricloruro de boro (1 M en diclorometano) (4,50 ml, 4,50 mmol) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h, y después a -10°C durante 3 h. La reacción se inactivó por adición de metanol/diclorometano (1:1) (10 ml), se agitó a -15°C durante 30 min, y se neutralizó por adición de solución acuosa de hidróxido amónico. La mezcla se evaporó a presión baja y el aceite resultante se purificó en gel de sílice usando metanol/diclorometano (1:9) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron a vacíopara dar el producto deseado (112 mg) en forma de una espuma incolora.
Etapa D
4-Amino-7-(2-C-etil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]Ejemplo
Al compuesto de la Etapa C (50 mg, 0,16 mmol) se añadió amoniaco en metanol saturado (4 ml). La mezcla se agitó a 75°C durante 72 h en un recipiente cerrado, se enfrió y se evaporó a vacío. La mezcla en bruto se purificó en gel de sílice usando metanol/diclorometano (1:9) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron a vacío para dar el producto deseado (29 mg) en forma de un polvo incoloro.
RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,52 (t, 3H), 1,02 (m, 2H), 4,01-3,24 (m, 6H), 5,06 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,95 (s ancho, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,99 (s, 1H).
CL-EM: Encontrado: 295,2 (M+H^{+}); calculado para C_{13}H_{18}N_{4}O_{4}+H^{+}: 295,14.
Ejemplo 4 2-Amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
19
Etapa A
2-Amino-4-cloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución enfriada con hielo del producto de la Etapa C del Ejemplo 2 (1,27 g, 2,57 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió gota a gota HBr (5,7 M en ácido acético; 3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró a presión baja y se coevaporó con tolueno (2 x 15 ml). El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo (MeCN) (15 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla bien agitada de 2-amino-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [para la preparación, véase Heterocycles 35:825 (1993)] (433 mg, 2,57 mmol), KOH (85%, en polvo) (0,51 g, 7,7 mmol), tris-[2-(2-metoxietoxi)etil]amina (165 \mul, 0,51 mmol) en acetonitrilo (30 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1 h, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando hexa-
nos/EtOAc, 5/1, 3/1 y 2/1, como eluyente para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (0,65 g).
\global\parskip0.990000\baselineskip
Etapa B
2-Amino-4-cloro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución del producto de la Etapa A (630 mg, 1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a -78°C se añadió tricloruro de boro (1 M en CH_{2}Cl_{2}) (10 ml, 10 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 h, y después a -20°C durante 2,5 h. La reacción se inactivó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1) (10 ml), se agitó a -20°C durante 0,5 h, y se neutralizó a 0°C con amoniaco acuoso. El sólido se filtró, se lavó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1:1) y los filtrados combinados se evaporaron a vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 50/1 y 20/1, como eluyente para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (250 mg).
Etapa C
2-Amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
Una mezcla del producto de la Etapa B (90 mg, 0,3 mmol) en NaOH acuoso (2 N, 9 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 5 h, después se neutralizó a 0°C con HCl acuoso 2 N y se evaporó a sequedad. La purificación en una columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 5/1, como eluyente dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (70 mg).
RMN^{1}H (200 MHz, CD_{3}OD): \delta 0,86 (s, 3H), 3,79 (m 1H), 3,90-4,05 (m, 3H), 6,06 (s, 1H), 6,42 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 3,7 Hz, 1H).
Ejemplo 5 2-Amino-4-ciclopropilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
20
Una solución de 2-amino-4-cloro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Ejemplo 4, Etapa B) (21 mg, 0,07 mmol) en ciclopropilamina (0,5 ml) se calentó a 70ºC durante 2 días, después se evaporó hasta un residuo aceitoso y se purificó en una columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 20/1, como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (17 mg).
RMN^{1}H (200 MHz, CD_{3}CN): \delta 0,61 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 0,85 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,74-3,86 (m, 1H), 3,93-4,03 (m, 2H), 4,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,49 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,7 Hz, 1H).
Ejemplo 6 4-Amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrilo
21
Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos por Y. Murai y col. en Heterocycles 33: 391-404 (1992).
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Ejemplo 7 4-Amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida
22
Este compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos por Y. Murai y col. en Heterocycles 33: 391-404 (1992).
Ejemplo 8 Procedimiento general para el resto profármaco SATE
Se describen los pronucleótidos de S-acil-2-tioetilo (SATE) en C.R. Wagner, V.V. Iyer, and E.J. McIntee, "Pronucleotides: Toward the in Vivo Delivery of Antiviral and Anticancer Nucleotides", Med. Res. Rev., 20:1-35 (2000), el cual se incorpora por referencia en el presente documento en su totalidad. Los derivados de SATE de nucleósidos también se describen en las patentes de EE.UU. nº 5.770.725; 5.849.905; y 6.020.482, cuyos contenidos se incorporan por referencia en el presente documento en su totalidad.
Bis(S-acetil-2-tioetil)-N,N-diisopropilfosforamidita
Se disolvió 2-mercaptoetanol (5 g, 64 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). A esta solución se añadió trietilamina (7,67 ml, 57,6 mmol), y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo a 0ºC. Se añadió gota a gota anhídrido acético (4,54 ml, 48 mmol) en 10 min, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC. Después la mezcla de reacción se dejó subir a temperatura ambiente en un periodo de 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con agua (75 ml), NaHCO_{3} acuoso al 5% (75 ml) y salmuera (75 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró a vacío para dar un aceite. Después el aceite se disolvió en THF anhidro (40 ml) y se añadió trietilamina anhidra (7,76 ml). A esta mezcla se añadieron tamices moleculares activados (4 \ring{A}) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo a 0ºC y se añadió dicloruro de diisopropilfosforamidita (6,47 g, 32,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h en atmósfera inerte. Se añadió hexano (40 ml) a la mezcla de reacción y el precipitado formado se filtró. El filtrado se concentró a una cuarta parte del volumen, se purificó por carga en cromatografía en columna de gel de sílice y se eluyó con hexano que contenía trietilamina al 3% y cantidades crecientes de acetato de etilo (0 a 7%) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (2,36 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,17 (s, 6H), 1,21 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 3,14 (t, J = 6,44 Hz), 3,51-3,84 (m, 6H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 24,47, 24,61, 30,48, 42,85, 43,1, 61,88, 62,23, 195,26;
RMN ^{13}P (CDCl_{3}): \delta 146,96.
Ejemplo 9 Derivados de 5'-trifosfato
Los nucleósidos 5'-trifosfato de la presente invención se prepararon siguiendo los procedimientos generales descritos en Chem. Rev. 100: 2047 (2000).
Ejemplo 10 Purificación y análisis de pureza de los derivados de 5'-trifosfato
Los derivados de trifosfato se purificaron por cromatografía de intercambio aniónico (AX) usando una columna Mono Q de 30 x 100 mm (Pharmacia) con un sistema tampón de Tris 50 mM, pH 8. Los gradientes de elución eran típicamente de NaCl 40 mM a NaCl 0,8 M en dos volúmenes de columna a 6,5 ml/min. Se recogieron las fracciones adecuadas de la cromatografía de intercambio aniónico y se desalaron por cromatografía de fase inversa (RP) usando una columna Luna C 18 250 x 21 mm (Phenomenex) con un caudal de 10 ml/min. Los gradientes de elución en general eran de 1% a 95% de metanol en 14 min con una concentración constante de acetato de trietilamonio 5 mM (TEAA).
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Los espectros de masas de los trifosfatos purificados se determinaron usando espectrometría de masas en línea con HPLC en un Hewlett-Packard (Palo Alto, CA) MSD 1100. Se usó una columna de guardia Phenomenex Luna (C18(2)), 150 X 2 mm, más 30 x 2 mm, tamaño de partículas de 3 \mum para la HPLC de RP. Se llevó a cabo un gradiente lineal de 0 a 50% (15 min) de acetonitrilo en TEAA (acetato de trietilamonio) 20 mM pH 7, en series con detección de espectros de masas en modo de ionización negativa. Se usaron nitrógeno gaseoso y un nebulizador neumático para generar la electropulverización. Se barrió el intervalo de masas de 150-900. Se determinaron las masas moleculares usando el empaquetamiento de análisis HP Chemstation.
La pureza de los trifosfatos purificados se determinó por HPLC RP y AX analítico. El HPLC de RP con una columna Phenomonex Luna o Jupiter (250 x 4,6 mm), tamaño de partículas de 5 \mum, se llevó a cabo típicamente con un gradiente de acetonitrilo al 2-70% en 15 min en TEAA 100 mM. El HPLC de AX se llevó a cabo en una columna Mono Q de 1,6 x 5 mm (Pharmacia). Los trifosfatos se eluyeron con un gradiente de NaCl de 0 a 0,4 M, con concentración constante de Tris 50 mM, pH 8. La pureza de los trifosfatos era en general >80%.
Ejemplo 11 Derivados de 5'-monofosfato
Los nucleósidos 5'-monofosfato de la presente invención se prepararon siguiendo los procedimientos generales descritos en Tetrahedron Lett. 50: 5065 (1967).
Ejemplo 12 Caracterización por espectros de masas de los derivados de 5'-trifosfato
Los espectros de masas de los 5'-trifosfatos de los compuestos de la presente invención se determinaron como se describe en el Ejemplo 10. En la siguiente tabla se listan las masas calculadas y experimentales para los 5'-trifosfatos representativos preparados de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 9. Los números de los ejemplos corresponden al compuesto de origen del 5'-trifosfato.
23
Ejemplo 13 [4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina] 5'-Monofosfato
24
Al compuesto de la Etapa F del Ejemplo 2 (14 mg, 0,05 mmol) (secado por coevaporación con piridina y varias veces con tolueno) se añadió fosfato de trimetilo (0,5 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche en un recipiente cerrado. Después se enfrió a 0ºC y se añadió oxicloruro de fósforo (0,0070 ml, 0,075 mmol) mediante una jeringuilla. La mezcla se agitó durante 3 h a 0ºC, y después la reacción se inactivó por adición de bicarbonato de tetraetilamonio (TEAB) (1M) (0,5 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se purificó y analizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10.
Espectro de masas por electropulverización (EM-ES): Encontrado: 359,2 (M-H^{+}), calculado para C_{12}H_{17}N_{4}O_{7}P-H^{+}: 359,1.
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Ejemplo 14 [4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina] 5'-Difosfato
25
Al compuesto de la Etapa F del Ejemplo 2 (56 mg, 0,20 mmol) (secado por coevaporación con piridina y varias veces con tolueno) se añadió fosfato de trimetilo (almacenado con tamices) (1,0 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche en un recipiente cerrado. Después se enfrió a 0ºC y se añadió oxicloruro de fósforo (0,023 ml, 0,25 mmol) mediante jeringuilla. La mezcla se agitó durante 2 h a 0ºC y después se añadió tributilamina (0,238 ml, 1,00 mmol) y fosfato de tributilamonio (generado a partir de ácido fosfórico y tributilamina en piridina, seguido de evaporación azeotrópica con piridina y acetonitrilo) (1,0 mmol en 3,30 ml de acetonitrilo). La mezcla se agitó durante 30 min adicionales a 0ºC, después el vial cerrado se abrió y la reacción se inactivó por adición de TEAB (1 M) (1,0 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se purificó y analizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10.
EM-ES: Encontrado: 439,0 (M-H^{+}), calculado para C_{12}H_{18}N_{4}O_{10}P_{2}^{-}H^{+}: 439,04.
Ejemplo 15 [4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina] 5'-Trifosfato
26
Al compuesto de la Etapa F del Ejemplo 2 (20 mg, 0,07 mmol) (secado por coevaporación con piridina y varias veces con tolueno) se añadió fosfato de trimetilo (almacenado sobre tamices) (0,4 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche en un recipiente cerrado. Después se enfrió a 0ºC y se añadió oxicloruro de fósforo (0,0070 ml, 0,075 mmol) con jeringuilla. La mezcla se agitó durante 3 h a 0ºC, y después se añadieron tributilamina (0,083 ml, 0,35 mmol), pirofosfato de tributilamonio (127 mg, 0,35 mmol) y acetonitrilo (almacenado sobre tamices) (0,25 ml). La mezcla se agitó durante 30 min adicionales a 0ºC, después el vial cerrado se abrió y la reacción se inactivó por adición de TEAB (1 M) (0,5 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se purificó y analizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10.
EM-ES: Encontrado: 519,0 (M-H^{+}), calculado para C_{12}H_{19}N_{4}O_{13}P_{3}^{-}H^{+}: 519,01.
Ejemplo 16 7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
27 
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Al compuesto de la Etapa E del Ejemplo 2 (59 mg, 0,18 mmol) se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió, se neutralizó con HCl acuoso (2 M) y se evaporó a vacío. El residuo se purificó en gel de sílice usando diclorometano/metanol (4:1) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron a vacío para dar el producto deseado (53 mg) en forma de un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (CD_{3}CN): \delta 0,70 (s, 3H), 3,34-4,15 (m que se superpone, 7H), 6,16 (s, 1H), 6,57 (d, 3,6 Hz, 1H), 7,37 (d, 3,6 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H).
Ejemplo 17 4-Amino-5-cloro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
28
A una solución previamente enfriada (0ºC) del compuesto de la Etapa F del Ejemplo 2 (140 mg, 0,50 mmol) en DMF (2,5 ml) se añadió gota a gota N-clorosuccinimida (0,075 g, 0,55 mmol) en DMF (0,5 ml). La solución se agitó a t.a. durante 1 h y la reacción se inactivó por adición de metanol (4 ml) y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó en gel de sílice usando metanol/diclorometano (1:9) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron a vacío para dar el producto deseado (55 mg) en forma de un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (CD_{3}CN): \delta 0,80 (s, 3H), 3,65-4,14 (m que se superpone, 7H), 5,97 (s ancho, 2H), 6,17 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
EM-ES: Encontrado: 315,0 (M+H^{+}), calculado para C_{12}H_{15}ClN_{4}O_{4} + H^{+}: 315,09.
Ejemplo 18 4-Amino-5-bromo-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
29
A una solución previamente enfriada (0ºC) del compuesto de la Etapa F del Ejemplo 2 (28 mg, 0,10 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió gota a gota N-bromosuccinimida (0,018 g, 0,10 mmol) en DMF (0,5 ml). La solución se agitó a 0ºC durante 20 min, y después a t.a. durante 10 min. La reacción se inactivó por adición de metanol (4 ml) y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó en gel de sílice usando metanol/diclorometano (1:9) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y evaporaron a vacío para dar el producto deseado (13,0 mg) en forma de un sólido incoloro.
RMN ^{1}H (CD_{3}CN): \delta 0,69 (s, 3H), 3,46-4,00 (m que se superpone, 7H), 5,83 (s ancho, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
EM-ES: Encontrado: 359,1 (M+H^{+}), calculado para C_{12}H_{15}BrN_{4}O_{4} + H^{+}: 359,04.
Ejemplo 19 2-Amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 
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30 
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Una mezcla de 2-amino-4-cloro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Ejemplo 4, Etapa B) (20 mg, 0,07 mmol) en EtOH (1,0 ml), piridina (0,1 ml) y Pd al 10% (6 /C mg) en H_{2} (presión atmosférica) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite que se lavó bien con EtOH. Los filtrados combinados se evaporaron y purificaron en una columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 20/1 y 10/1, como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (16 mg).
RMN ^{1}H (200 MHz, CD_{3}OD): \delta 0,86 (s, 3H, 2'C-Me), 3,82 (dd, J_{5,4'} = 3,6 Hz, J_{5',5''} = 12,7 Hz, 1H, H-5'), 3,94-4,03 (m, 2H, H-5', H-4'), 4,10 (d, J_{3',4'} = 8,8 Hz, 1H, H-3'), 6,02 (s, 1H, H-1'), 6,41 (d, J_{5,6} = 3,8 Hz, 1H, H-5), 7,39 (d, 1H, H-6), 8,43 (s, 1H, H-4).
EM-ES: 281,4 (MH^{+}).
Ejemplo 20 2-Amino-5-metil-7-(2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona 
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31 
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Etapa A
2-Amino-4-cloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil]-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina
A una solución enfriada con hielo del producto de la Etapa C del Ejemplo 2 (1,57 g, 3,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió gota a gota HBr (5,7 M en ácido acético; 3,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró a vacío y se coevaporó con tolueno (2 x 20 ml). El aceite resultante se disolvió en MeCN (20 ml) y se añadió gota a gota a una solución de la sal de sodio de la 2-amino-4-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en acetonitrilo [generada in situ a partir de 2-amino-4-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [para la preparación, véase Liebigs Ann. Chem. 1984:708-721] (1,13 g, 6,2 mmol) en acetonitrilo anhidro (150 ml), y NaH (60% en aceite mineral, 248 mg, 6,2 mmol), después de 2 h de agitación vigorosa a t.a.]. La mezcla combinada se agitó a t.a. durante 24 h y después se evaporó a sequedad. El residuo se suspendió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (300 + 150 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (5 x 7 cm) usando acetato de etilo/hexano (de 0 a 30% de EtOAc en un gradiente por etapas de 5%) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron a vacío para dar el producto deseado (0,96 g) en forma de una espuma incolora.
\newpage
Etapa B
2-Amino-4-cloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil]-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una mezcla helada del producto de la Etapa A (475 mg, 0,7 mmol) en THF (7 ml) se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 29 mg) y se agitó a 0°C durante 0,5 h. Después se añadió MeI (48 \mul) y la mezcla de reacción se agitó a t.a durante 24 h. La reacción se inactivó con MeOH y la mezcla se evaporó. El producto en bruto se purificó en una columna en gel de sílice (5 x 3,5 cm) usando hexano/acetato de etilo (9/1, 7/1, 5/1 y 3/1) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron para dar el compuesto deseado (200 mg) en forma de una espuma incolora.
Etapa C
2-Amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil]-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]piri- midina-4(3H)-ona
Una mezcla del producto de la Etapa B (200 mg, 0,3 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y NaOH acuoso (2 N, 15 ml) en una botella de presión se calentó durante toda la noche a 135ºC. Después la mezcla se enfrió a 0ºC, se neutralizó con HCl acuoso 2 N y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se suspendió en MeOH, se filtró y el sólido se lavó bien con MeOH. Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (5 x 5 cm) usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (40/1, 30/1 y 20/1) como eluyente para dar el compuesto deseado (150 mg) en forma de una espuma incolora.
Etapa D
2-Amino-5-metil-7-(2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
Una mezcla del producto de la Etapa C (64 mg, 0,1 mmol) en MeOH (5 ml) y Et_{3}N (0,2 ml) y Pd al 10% /C (24 mg) se hidrogenó en un hidrogenador Parr a 3,5 kg/cm^{2} durante 1,5 días, después se filtró por una almohadilla de Celite que se lavó bien con MeOH. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (3 x 4 cm) con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (30/1, 20/1) como eluyente para dar la 2-amino-5-metil-7-(5-O-bencil-2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona. El compuesto (37 mg) se hidrogenó más en EtOH (2 ml) con Pd al 10% /C y a presión atmosférica de hidrógeno. Después de agitar 2 días a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se evaporó y el producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (1 x 7 cm) con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (30/1, 20/1 y 10/1) como eluyente para dar el compuesto del título (12 mg) después de liofilizar.
RMN ^{1}H (200 MHz, CD_{3}OD): \delta 0,81 (s, 3H, 2'C-Me), 2,16 (d, J_{H-6,C5-Me} = 1,3 Hz. 3H, C5-Me), 3,41 (s, 3H, 2'-OMe), 3,67 (dd, J_{5',4'} = 3,4 Hz, J_{5',5''}. = 12,6 Hz, 1H, H-5'), 3,81-3,91 (m, 3H, H-5'', H-4', H-3'), 6,10 (s, 1H, H-1'), 6,66 (d, 1H, H-6).
EM-ES: 323,3 (M-H)^{+}.
Ejemplo 21 4-Amino-5-metil-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
32
Etapa A
4-Cloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil]-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución helada del producto de la Etapa C del Ejemplo 2 (1,06 g, 2,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió gota a gota HBr (5,7 M en ácido acético; 2,2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró a vacío y se coevaporó con tolueno (2 x 15 ml). El aceite resultante se disolvió en MeCN (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución de la sal de sodio de la 4-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en acetonitrilo [generada in situ a partir de 4-cloro-5-metil-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [para la preparación, véase J. Med. Chem. 33:1984 (1990)] (0,62 g, 3,7 mmol) en acetonitrilo anhidro (70 ml), y NaH (al 60% en aceite mineral, 148 mg, 3,7 mmol), después de 2 h de agitación vigorosa a t.a.]. La mezcla combinada se agitó a t.a. durante 24 h y después se evaporó a sequedad. El residuo se suspendió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (250 + 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (5 x 5 cm) usando gradiente de hexano/acetato de etilo (9/1, 5/1, 3/1) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y evaporaron a vacío para dar el producto deseado (0,87 g) en forma de una espuma incolora.
Etapa B
4-Cloro-5-metil-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución del compuesto de la Etapa A (0,87 g, 0,9 mmol) en diclorometano (30 ml) a -78°C se añadió gota a gota tricloruro de boro (1 M en diclorometano, 9,0 ml, 9,0 mmol). La mezcla se agitó a -78°C durante 2,5 h, después de -30°C a -20°C durante 3 h. La reacción se inactivó por adición de metanol/diclorometano (1:1) (9 ml) y la mezcla resultante se agitó a -15°C durante 30 min, y después se neutralizó con amoniaco acuoso a 0°C y se agitó a t.a. durante 15 min. El sólido se filtró y se lavó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1/1, 50 ml). Los filtrados combinados se evaporaron, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (5 x 5 cm) usando gradiente de CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2}/MeOH (40/1 y 30/1) como eluyente para dar el compuesto deseado (0,22 g) en forma de una espuma incolora.
Etapa C
4-Amino-5-metil-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Al compuesto de la Etapa B (0,2 g, 0,64 mmol) se añadió amoniaco en metanol (saturado a 0ºC; 40 ml). La mezcla se calentó en un autoclave de acero inoxidable a 100ºC durante 14 h, después se enfrió y evaporó a vacío. La mezcla en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (5 x 5 cm) con gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (50/1, 30/1,20/1) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,12 g).
RMN^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,60 (s, 3H, 2'C-Me), 2,26 (s, 3H, 5C-Me), 3,52-3,61 (m, 1H, H-5'), 3,70-3,88 (m, 3H, H-5'', H-4', H-3'), 5,00 (s, 1H, 2'-OH), 4,91-4,99 (m, 3H, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 6,04 (s, 1H, H-1'), 6,48 (s ancho, 2H, NH_{2}), 7,12 (s, 1H, H-6), 7,94 (s, 1H, H-2). EM-ES: 295,2 (MH^{+}).
Ejemplo 22 Ácido 4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carboxílico
33
El compuesto del Ejemplo 6 (0,035 g, 0,11 mmol) se disolvió en una mezcla de amoniaco acuoso (4 ml, al 30% en peso) y metanol saturado con amoniaco (2 ml), y se añadió una solución de H_{2}O_{2} en agua (2 ml, 35% en peso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El disolvente se separó a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por HPLC en una columna de fase inversa (Altech Altima C-18, 10 x 299 mm, A = agua, B = acetonitrilo, 10 a 60% de B en 50 min, flujo 2 ml/min) para dar el compuesto del título (0,015 g, 41%) en forma de un sólido blanco.
RMN^{1}H (CD_{3}OD): \delta 0,85 (s, 3H, Me), 3,61 (m, 1H), 3,82 (m,1H) 3,99-4,86 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 8,10 (s, 2H) 8,22 (s, 1H); RMN ^{13}C (CD_{3}OD): 20,13, 61,37, 73,79, 80,42, 84,01, 93,00, 102,66, 112,07, 130,07, 151,40, 152,74, 159,12, 169,30.
HRMS (FAB) Calculado para C_{13}H_{17}N_{4}O_{6}^{+} 325,1148, encontrado 325,1143.
Ejemplo 23 4-Amino-7-(2-C-vinil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
34
Etapa A
3,5-Bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-vinil-1-O-metil-\alpha-D-ribofuranosa
Se trituró finamente heptahidrato de cloruro de cerio (50 g, 134,2 mmol) en un mortero precalentado y se transfirió a un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico. El matraz se calentó con alto vacío durante toda la noche a 160ºC. Se retiró el vacío con argón y el matraz se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió al matraz mediante cánula THF anhidro (300 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se enfrió a -78ºC. Se añadió bromuro de vinilmagnesio (1 M en THF, 120 ml, 120 mmol) y se continuó agitando a -78ºC durante 2 h. A esta suspensión se añadió gota a gota una solución de 3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-1-O-metil-\alpha-D-eritro-pentofuranosa-2-ulosa (14 g, 30 mmol) [del Ejemplo 2, Etapa B] en THF anhidro (100 ml), con agitación constante. La reacción se agitó a -78ºC durante 4 h. La reacción se inactivó con solución saturada de cloruro amónico y se dejó llegar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró por una almohadilla de celite y el residuo se lavó con Et_{2}O (2 x 500 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron hasta un aceite amarillo viscoso. El aceite se purificó por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}, EtOAc al 10% en hexanos). El compuesto del título (6,7 g, 13,2 mmol) se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa B
4-Cloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-vinil-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución del compuesto de la Etapa A (6,4 g, 12,6 mmol) en diclorometano anhidro (150 ml) a -20ºC se añadió gota a gota HBr (solución al 30% en AcOH, 20 ml, 75,6 mmol). La solución resultante se agitó entre -10ºC y 0ºC durante 4 h, se evaporó a vacío y se coevaporó con tolueno anhidro (3 x 40 ml). El residuo aceitoso se disolvió en acetonitrilo anhidro (100 ml) y se añadió a una solución de la sal de sodio de la 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,8 g, 37,8 mmol) en acetonitrilo (generada in situ como se describe en el Ejemplo 2) a -20°C. La mezcla resultante se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después la mezcla se evaporó a sequedad, se recogió en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. La mezcla en bruto se purificó por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}, EtOAc al 10% en hexanos) y el compuesto del título (1,75 g) se aisló en forma de una espuma blanca.
Etapa C
4-Amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-vini]-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
El compuesto de la Etapa B (80, mg) se disolvió en una cantidad mínima de 1,4-dioxano y se puso en una bomba de acero inoxidable. La bomba se enfrió a -78ºC y se añadió amoniaco líquido. La bomba se cerró y se calentó a 90ºC durante 24 h. Se dejó evaporar el amoniaco y el residuo se concentró hasta un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D
4-Amino-7-(2-C-vinil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución del compuesto de la Etapa C (60 mg) en diclorometano a -78°C se añadió gota a gota tricloruro de boro (1 M en diclorometano). La mezcla se agitó -78°C durante 2,5 h, y después de -30°C a -20ºC durante 3 h. La reacción se inactivó por adición de metanol/diclorometano (1:1) y la mezcla resultante se agitó a -15°C durante 0,5 h, y después se neutralizó con amoniaco acuoso a 0ºC y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El sólido se filtró y se lavó con metanol/diclorometano (1:1). Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}, metanol al 10% en EtOAc que contenía trietilamina al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (10 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,6 (m, 1H, H-5'), 3,8 (m, 1H, H-5''), 3,9 (m d, 1-H, H-4'), 4,3 (t, 1H, H-3'), 4,8-5,3 (m, 6H, CH=CH_{2}, 2'-OH, 3'-OH, 5'-OH), 6,12 (s, 1H, H-1'), 6,59 (d, 1H, H-5), 7,1 (s ancho, 1H, NH_{2}), 7,43 (d, 1H, H-6), 8,01 (s, 1H, H-2).
EM-ES: Encontrado: 291,1 (M-H-); calculado para C_{13}H_{16}N_{4}O_{4} - H^{-}: 291,2.
Ejemplo 24 4-Amino-7-(2-C-hidroximetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
35
Etapa A
4-Cloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-hidroximetil-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución del compuesto del Ejemplo 23, Etapa B (300 mg, 0,48 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadieron N-óxido de N-metilmorfolina (300 mg, 2,56 mmol) y tetraóxido de osmio (solución al 4% en agua, 0,3 ml). La mezcla se agitó en la oscuridad durante 14 h. El precipitado se separó por filtración a través de un tapón de celite, se diluyó con agua (3x) y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo aceitoso se recogió en diclorometano (5 ml) y se agitó sobre NalO_{4} en gel de sílice (3 g, NalO_{4} al 10%) durante 12 h. El gel de sílice se separó por filtración y el residuo se evaporó y se recogió en etanol absoluto (5 ml). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió borohidruro sódico (300 mg, 8 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml), salmuera (20 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}, 2:1 hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del título (160 mg, 0,25 mmol) en forma de copos blancos.
Etapa B
4-Amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-hidroximetil-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
El compuesto de la Etapa A (150 mg, 0,23 mmol) se disolvió en la cantidad mínima de 1,4-dioxano (10 ml) y se puso en una bomba de acero inoxidable. La bomba se enfrió a -78ºC y se añadió amoniaco líquido. La bomba se cerró y calentó a 90ºC durante 24 h. El amoniaco se dejó evaporar y el residuo se concentró hasta un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C
4-Amino-7-(2-C-hidroximetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
El compuesto de la Etapa B (120 mg, 0,2 mmol) se disolvió en metanol/diclorometano 1:1, se añadió Pd-C al 10%, y la suspensión se agitó en atmósfera de H_{2} durante 12 h. El catalizador se separó por filtración por una almohadilla de celta y se lavó con grandes cantidades de metanol. Los filtrados combinados se evaporaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}, metanol al 10% en EtOAc que contiene trietilamina al 0,1%) para dar el compuesto del título (50 mg) en forma de un polvo blanco.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 3,12 (d, 1H, CH_{2}'), 3,33 (d, 1H, CH_{2}''), 3,82 (m, 1H, H-5'), 3,99-4,1 (m, 2H, H-4', H-5''), 4,3 (d, 1H, H-3'), 6,2 (s, 1H, H-1'), 6,58 (d, 1H, H-5), 7,45 (d, 1H, H-6), 8,05 (s, 1H, H-2). CL-EM: Encontrado: 297,2 (M+H^{+}); calculado para C_{12}H_{16}N_{4}O_{5} + H^{+}: 297,3.
Ejemplo 25 4-Amino-7-(2-C-fluorometil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
4-Cloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-fluorometil-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución del compuesto del Ejemplo 24, Etapa A (63 mg, 0,1 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml) en atmósfera de argón, se añadieron 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (2 mg, 0,015 mmol) y trietilamina (62 \mul, 0,45 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (30 mg, 0,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se lavó con NaHCO_{3} (2 x 10 ml), agua (10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta un sólido rosa a vacío. El sólido se disolvió en THF anhidro (5 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en THF, 1 ml, 1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Los disolventes se separaron a vacío, el residuo se recogió en diclorometano y se lavó con NaHCO_{3} (2 x 10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa de diclorometano se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}, hexanos/EtOAc 2:1) para dar el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido blanco.
Etapa B
4-Amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C-fluorometil-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
El compuesto de la Etapa A (18 mg, 0,03 mmol) se disolvió en la cantidad mínima de 1,4-dioxano y se puso en una bomba de acero inoxidable. La bomba se enfrió a -78ºC y se añadió amoniaco líquido. La bomba se cerró y calentó a 90ºC durante 24 h. El amoniaco se dejó evaporar y el residuo se concentró hasta un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin posterior purificación.
Etapa C
4-Amino-7-(2-C-fluorometil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
El compuesto de la Etapa B (16 mg) se disolvió en metanol/diclorometano 1:1, se añadió Pd-C al 10%, y la suspensión se agitó en atmósfera de H_{2} durante 12 h. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de celite y se lavó con cantidades grandes de metanol. Los filtrados combinados se evaporaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida (SiO_{2}, metanol al 10% en EtOAc que contenía trietilamina al 0,1%) para dar el compuesto del título (8 mg) en forma de un polvo blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 3,6-3,7 (m, 1H, H-5'), 3,8-4,3 (m, 5H, H-5'', H-4', H-3', CH_{2}) 5,12 (t, 1H, 5'-OH), 5,35 (d, 1H, 3'-OH), 5,48 (s, 1H, 2'-OH), 6,21 (s, 1H, H-1'), 6,52 (d, 1H, H-5), 6,98 (s ancho, 2H, NH_{2}), 7,44 (d, 1 H, H-6), 8,02 (s, 1H, H-2).
RMN ^{19}F (DMSO-d_{6}): \delta -230,2 (t). ES-MS: Encontrado: 299,1 (M+H^{+}), calculado para C_{12}H_{15}FN_{4}O_{4}+H^{+}: 299,27.
\newpage
Ejemplos 26 y 27
4-Amino-7-(3-deoxi-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 4-amino-7-(3-desoxi-2-C-metil-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
37
Etapa A
7-[2,5-Bis-O-(terc-butildimetilsilil)-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y 7-[3,5-Bis-O-(terc-butildimetilsilil)-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución de tubercidina (5,0 g, 18,7 mmol) en una mezcla de piridina (7,5 ml) y DMF (18,5 ml) se añadió nitrato de plata (6,36 g, 38,8 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se enfrió en un baño de hielo y se añadieron THF (37,4 ml) y cloruro de terc-butildimetilsililo (5,6 g, 37 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después la mezcla se filtró por una almohadilla de celite y se lavó con THF. El filtrado y los lavados se diluyeron con éter que contenía una pequeña cantidad de cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con bicarbonato sódico y agua (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. La piridina se separó por coevaporación con tolueno y el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice usando MeOH al 5-7% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente; rendimiento 3,0 g.
Etapa B
7-[2,5-Bis-O-(terc-butildimetilsilil)-\beta-D-ribofuranosil)]-4-[di-(4-metoxifenil)fenilmetil]amino-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina y 7-[3,5-bis-O-(terc-butildimetilsilil)-\beta-D-ribofuranosil]-4-[di-(4-metoxifenil)fenilmetil]amino-7H-pi- rrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución de la mezcla de los compuestos de la Etapa A (3,0 g, 6,0 mmol) en piridina anhidra (30 ml) se añadió cloruro de 4,4'-dimetoxitritilo (2,8 g, 8,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después la mezcla se trituró con piridina acuosa y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró hasta una espuma amarilla (5,6 g). El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice usando EtOAc al 20-25% en hexanos como eluyente. Las fracciones adecuadas se recogieron y se concentraron para proporcionar los nucleósidos protegidos con 2',5'-bis-O-(terc-butildimetilsililo) y 3',5'-bis-O-(terc-butildimetilsililo) en forma de espumas incoloras (2,2 g y 1,0 g, respectivamente).
Etapa C
7-[2,5-Bis-O-(terc-butildimetilsilil)-3-O-tosil-\beta-D-ribofuranosil)'-4-[di-(4-metoxifenil)fenilmetil]-amino-7H-pi- rrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución helada del nucleósido protegido con 2',5'-bis-O-(terc-butildimetilsililo) de la Etapa B (2,0 g, 2,5 mmol) en piridina (22 ml) se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (1,9 g, 9,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Después se trituró con piridina acuosa (al 50%, 10 ml) y se extrajo con éter (3 x 50 ml) que contenía una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico y agua (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró. Se separó la piridina por coevaporación con tolueno (3 x 25 ml). El aceite residual se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo (70:30) como eluyente; rendimiento 1,4 g.
Etapa D
4-[di-(4-metoxifenil)fenilmetil]amino-7-[3-O-tosil-\beta-D-ribofuranosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Una solución del compuesto de la Etapa C (1,0 g, 1,1 mmol) y THF (10 ml) se agitó con fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en THF, 2,5 ml) durante 0,5 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con éter (50 ml). La solución se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y se concentró hasta un aceite. El residuo se purificó pasándolo por una almohadilla de gel de sílice usando hexano: acetato de etilo (1:1) como eluyente; rendimiento 780 mg.
Etapa E
4-Amino-7-(3-desoxi-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina y 4-amino-7-(3-desoxi-2-C-me- til-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina
Una solución de CH_{3}Mgl (3,0 M solución en éter, 3,0 ml) en tolueno anhidro (3,75 ml) se enfrió en un baño de hielo. A esta se añadió una solución del compuesto de la Etapa D (500 mg, 0,8 mmol) en tolueno anhidro (3,7 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se enfrió y se trató con solución acuosa de NH_{4}Cl y se extrajo con éter (50 ml que contenían 10 ml de CH_{2}Cl_{2}). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 x 30 ml) y agua (2 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró hasta un aceite que se purificó por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice usando MeOH en CH_{2}Cl_{2} al 4% para dar el compuesto 2-C-\alpha-metilo (149 mg) y el compuesto 2-C-\beta-metilo (34 mg). Estos derivados se trataron por separado con ácido acético al 80% y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. El ácido acético se separó por coevaporación repetida con etanol y tolueno. El residuo se repartió entre cloroformo y agua. La capa acuosa se lavó con cloroformo y se concentró. El residuo evaporado se purificó en gel de sílice usando MeOH al 5-10% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar los compuestos deseados en forma de sólidos blancos.
4-Amino-7-(3-desoxi-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (9,0 mg)
RMN^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,74 (s, 3H, CH_{3}), 1,77 (dd, 1H, H-3'), 2,08 (t, 1H, H-3''), 3,59 (m, 1H, H-5'), 3,73 (m, 1H, H-5''), 4,15 (m, 1H, H-4'), 5,02 (t, 1H, OH-5'), 5,33 (s, 1H, OH-2'), 6,00 (s, 1H, H-1'), 6,54 (d, 1H, H-7), 6,95 (s ancho, 2H, NH_{2}), 7,47 (d, 1H, H-8), 8,00 (s, 1H, H-2); EM-ES: 263,1 [M-H].
4-Amino-7-(3-desoxi-2-C-metil-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15 mg)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 1,23 (s, 3H, CH_{3}), 2,08 (ddd, 2H, H-3' y 3''), 3,57 (m, 2H, H-5' y 5''), 4,06 (m, 1H, H-4), 5,10 (s, 1H, OH-2'), 5,24 (t, 1H, OH-5'), 6,01 (s, 1H, H-1'), 6,49 (d, 1H, H-7),6,89 (s ancho, 2H, NH_{2}), 7,35 (d, 1H, H-8), 8,01 (s, 1H.H-2). EM-ES: 265,2 [M+H].
Ejemplo 28 4-Amino-7-(2,4-C-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
38
Etapa A
5-Desoxi-1,2-O-isopropiliden-D-xilofuranosa
Se disolvieron 1,2-O-isopropiliden-D-xilofuranosa (38,4 g, 0,2 mol), 4-dimetilaminopiridina (5 g), trietilamina (55,7 ml, 0,4 mol) en diclorometano (300 ml). Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (38,13 g, 0,2 mol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción después se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 ml) y después se separaron las dos capas. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de ácido cítrico (al 20%, 200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un sólido (70,0 g). El sólido se disolvió en THF seco (300 ml) y se añadió en porciones LiAIH_{4} (16,0 g, 0,42 mol) en 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15. Se añadió gota a gota acetato de etilo (100 ml) en 30 min y la mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró y el aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc/hexano 1/4) para dar el producto en forma de un sólido (32,5 g).
Etapa B
3,5-Bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-1-O-metil-4-metil-\alpha-D-ribofuranosa
Se añadieron óxido de cromo (50 g, 0,5 mol), anhídrido acético (50 ml, 0,53 mol) y piridina (100 ml, 1,24 mol) a diclorometano (1 litro) en un baño de agua helada y la mezcla se agitó durante 15 min. Se añadió 5-desoxi-1,2-O-isopropiliden-D-xilofuranosa (32 g, 0,18 mol) en diclorometano (200 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo (1 litro) y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en 1,4-dioxano (1 litro) y formaldehído (al 37%, 200 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió KOH sólido (50 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y después se extrajo con acetato de etilo (6 x 200 ml). Después de concentrar, el residuo se cromatografió en gel de sílice (EtOAc) para dar el producto en forma de un aceite (1,5 g). El aceite se disolvió en 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml) y se añadieron cloruro de 2,4-diclorofenilmetilo (4 g, 20,5 mmol) y NaH (al 60%, 0,8 g). La mezcla se agitó durante toda la noche y se diluyó con tolueno (100 ml). Después la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (50 ml) y se añadió HCl en dioxano (4 M, 2 ml). La solución se agitó durante toda la noche y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (EtOAc/hexano: 1/4) para dar el producto deseado en forma de un aceite (2,01 g).
Etapa C
3,5-Bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2,4-di-C-metil-1-O-metil-\alpha-D-ribofuranosa
Se agitaron el producto (2,0 g, 4,0 mmol) de la Etapa B y peryodinano de Dess-Martin (2,0 g) en diclorometano (30 ml) durante toda la noche a temperatura ambiente y después se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con éter (50 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con una solución de Na_{2}S_{2}O_{3}.5H_{2}O (2,5 g) en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en Et_{2}O anhidro (20 ml) y se añadió gota a gota a una solución de MeMgBr en Et_{2}O (3 M, 10 ml) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a -30ºC y se agitó de -30ºC a -15ºC durante 5 h, y después se vertió en solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml). Las dos capas se separaron y se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice (EtOAc/hexano: 1/9) para dar el compuesto del título en forma de un jarabe (1,40 g).
Etapa D
4-Cloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2,4-di-C-metil-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Al compuesto de la Etapa C (0,70 g, 1,3 mmol) se añadió HBr (5,7 M en ácido acético, 2 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a vacío y se coevaporó con tolueno anhidro (3 x 10 ml). Se agitaron 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,5 g, 3,3 mmol) y KOH en polvo (85%, 150 mg, 2,3 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (5 ml) durante 30 min y la mezcla se coevaporó con tolueno (10 ml). La solución resultante se vertió en el residuo bromado de azúcar anterior y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con tolueno (50 ml), se lavó con agua (3 x 50 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con EtOAc/Hexano (15/85) para dar un sólido (270 mg).
Etapa E
4-Amino-7-(2,4-C-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
El compuesto de la Etapa D (270 mg) se disolvió en dioxano (2 ml) y se añadió amoniaco líquido (20 g) en un autoclave de acero inoxidable. La mezcla se calentó a 100ºC durante 15, y después se enfrió y evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (EtOAc) para dar un sólido (200 mg). Se agitaron el sólido (150 mg) y Pd/C (al 10%, 150 mg) en metanol (20 ml) en H_{2} (2,1 kg/cm^{2}) durante 3 h, se filtraron y se evaporaron. El residuo se cromatografió en gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2}: 1/9) para dar el producto deseado en forma de un sólido 35 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,65 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,06 (d, 1H, J 6,3 Hz), 4,87 (s, 1H), 5,26 (ancho, 1H), 5,08 (d, 1H, J 6,3 Hz), 5,25 (t, 1H, J 3,0 Hz), 6,17 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J 3,5 Hz), 6,97 (s. ancho, 2H), 7,54 (d, 1H, J 3,4 Hz), 8,02 (s, 1H).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): \delta 18,19, 21,32, 65,38, 73,00, 79,33, 84,80, 90,66, 99,09, 102,41, 121,90, 149,58, 151,48, 157,38.
CL-EM: Encontrado: 295,1 (M+H^{+}); calculado para C_{13}H_{18}N_{4}O_{4}+H^{+}: 295,1.
Ejemplo 29 4-Amino-7-(3-desoxi-3-fluoro-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
39
Etapa A
3-Desoxi-3-fluoro-1-O-metil-5-O-metil-\alpha-D-ribofuranosa
Se agitaron 1,2-O-isopropiliden-D-xilofuranosa (9,0 g, 50 mmol) y cloruro de p-toluoílo (7,0 ml, 50 mmol) en piridina (50 ml) durante 30 min. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (500 ml) y la solución se lavó con agua (200 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 ml). Las dos capas se separaron y se evaporó la capa orgánica. El residuo se disolvió en metanol (100 ml) y se añadió HCl en dioxano (4 M, 10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y después se evaporó a presión reducida. El aceite resultante se cromatografió en gel de sílice (EtOAc/hexano: 1/1) para dar un aceite (10,1 g). El aceite se disolvió en diclorometano (100 ml) y se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) (5,7 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche y después se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml). La mezcla se extrajo con tolueno (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se cromatografió en gel de sílice (EtOAc/hexano: 15/85) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (1,50 g).
Etapa B
3-Desoxi-3-fluoro-2-C-metil-1-D-metil-5-O-toluoil-\alpha-D-ribofuranosa
Se agitaron el producto de la Etapa A (1,0 g, 3,5 mmol) y peryodinado de Dess-Martin (2,5 g) en diclorometano (20 ml) durante toda la noche a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico (50 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con una solución de Na_{2}S_{2}O_{3}.5H_{2}O (12,5 g) en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en THF anhidro (50 ml). Se añadieron TiCl_{4} (3 ml) y bromuro de metilmagnesio en éter etílico (3 M, 10 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó de -50 a -30ºC durante 2 h. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con tolueno (100 ml) y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (EtOAc/hexano: 15/85) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (150 mg).
Etapa C
4-Amino-7-(3-desoxi-3-fluoro-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
El producto de la Etapa B (150 mg, 0,5 mmol) se disolvió en HBr (30%) en ácido acético (2 ml). Después de una hora la mezcla se evaporó a presión reducida y se coevaporó con tolueno (10 ml). Se agitaron 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,5 g, 3,3 mmol) y KOH en polvo (85%, 150 mg, 2,3 mmol) en DMF (3 ml) durante 30 min y la mezcla se coevaporó con tolueno (2 ml). La solución resultante se vertió en el azúcar bromado anterior y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con tolueno (50 ml), se lavó con agua (3 x 50 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice (EtOAc/hexano: 15/85) para dar un aceite (60 mg). El aceite se disolvió en dioxano (2 ml) y se añadió amoniaco líquido (20 g) en un autoclave de acero inoxidable. La mezcla se calentó a 85ºC durante 18 h, y después se enfrió y evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice (metanol/diclorometano: 1/9) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (29 mg).
RMN^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,81 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 5,09 (dd, 1H, J 53,2, 7,8 Hz), 5,26 (ancho, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,15 (d, 1H, J 2,9 Hz), 6,59 (d, 1H, J 3,4 Hz), 7,02 (s ancho, 2H), 7,39 (d, 1H, J 3,4 Hz), 8,06 (s, 1H).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}): 19,40, 59,56, 77,24, 79,29, 90,15, 91,92, 99,88, 102,39, 121,17, 149,80, 151,77, 157,47.
RMN ^{19}F (DMSO-d_{6}): \delta 14,66 (m).
EM-ES: Encontrado: 283,1 (M+H^{+}); calculado para C_{12}H_{15}FN_{4}O_{3}+H^{+}: 283,1.
Ejemplo 30 4-Amino-7-(2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
40
Etapa A
4-cloro-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución previamente enfriada (0ºC) del compuesto del Ejemplo 2, Etapa D (618 mg, 1,0 mmol) en THF (8 ml) se añadió yoduro de metilo (709 mg, 5,0 mmol) y NaH (al 60% en aceite mineral) (44 mg, 1,1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a t.a. y después se vertió en una mezcla agitada de solución acuosa saturada de cloruro amónico (50 ml) y diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío. El producto en bruto resultante se purificó en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron a vacío para dar el producto deseado (735 mg) en forma de una espuma incolora.
Etapa B
4-amino-7-[3,5-bis-O-(2,4-diclorofenilmetil)-2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Al compuesto de la Etapa A (735 mg, 1,16 mmol) se añadió amoniaco en metanol (saturado a 0°C) (20 ml). La mezcla se calentó en un autoclave de acero inoxidable a 80ºC durante toda la noche, y después se enfrió y el contenido se evaporó a vacío. La mezcla en bruto se purificó en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se juntaron y evaporaron a vacío para dar el producto deseado (504 mg) en forma de una espuma incolora.
Etapa C
4-amino-7-(2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Una mezcla del producto de la Etapa C (64 mg, 0,1 mmol), MeOH (5 ml), Et_{3}N (0,2 ml) y Pd al 10%/C (61 mg) se hidrogenó en un hidrogenador Parr a 3,5 kg/cm^{2} a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de celite, se evaporó a vacío y se filtró por una almohadilla de gel de sílice usando metanol al 2% en diclorometano como eluyente. El producto deseado se recogió y se evaporó a vacío. El compuesto se volvió a disolver en metanol (10 ml) y se añadió Pd al 10%/C (61 mg). La mezcla se hidrogenó en un hidrogenador Parr a 3,85 kg/cm^{2} a temperatura ambiente durante dos semanas. La mezcla se filtró a través de celite, se evaporó a vacío y se purificó en gel de sílice usando metanol al 10% en diclorometano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y evaporaron a vacío para dar el producto deseado (110 mg) en forma de una espuma incolora.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (s, 3H,), 3,40 (s, 3H), 3,52-3,99 (m que se superpone, 4H), 4,92 (d, 1H), 5,07 (t, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,00 (s ancho, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).
CL-EM: Encontrado: 293,1 (M-H^{+}); calculado para C_{12}H_{16}N_{4}O_{4}-H^{+}: 293,12.
Ejemplo 31 4-Metilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
41
El compuesto de la Etapa E del Ejemplo 2 (200 mg, 0,67 mmol) se añadió a metilamina (5 ml condensada en un pequeño autoclave de acero inoxidable) y se calentó a 85ºC durante 48 h y después se enfrió y evaporó a vacío. La mezcla en bruto se purificó en gel de sílice con etanol como eluyente para dar el compuesto del título que se separó como un sólido amorfo después de tratamiento con MeCN. El sólido amorfo se disolvió en agua y se liofilizó para dar un polvo incoloro (144 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,63 (s, 3H, CH_{3}), 3,32 (s, 3H, N CH_{3}), 3,58-3,67 (m, 1H, H-5'), 3,79-3,39 (m, 3H, H-5'', H-4', H-3'), 5,03 (s, 1H, 2'-OH), 5,04-5,11 (1H,3'-OH, 1H, 5'-OH), 6,14 (s, 1H, H-1'), 6,58 (d, 1H, J_{5,6} = 3,6 Hz, H-5), 7,46 (d, 1H, H-6), 7,70 (s ancho, 1H, NH), 8,14 (s, 1H, H-2).
CL-EM: Encontrado: 295,1 (M-H^{+}); calculado para C_{13}H_{18}N_{4}O_{4}+H^{+}: 294,3.
Ejemplo 32 4-Dimetilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
42
El compuesto de la Etapa E del Ejemplo 2 (200 mg, 0,67 mmol) se añadió a dimetilamina (5 ml condensada en un pequeño autoclave de acero inoxidable) y se calentó a 85ºC durante 48 h y después se enfrió y evaporó a vacío. La mezcla en bruto se purificó en gel de sílice con etanol como eluyente para dar el compuesto del título que se separó como un sólido amorfo después de tratamiento con MeCN. El sólido amorfo se disolvió en agua y se liofilizó para dar un polvo incoloro (164 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,64 (s, 3H, CH_{3}), 3,29 (s, 3H, N CH_{3}), 3,32 (s, 3H, N CH_{3}), 3,60-3,66 (m, 1H, H-5'), 3,77-3,97 (m, 3H, H-5'', H-4', H-3'), 5,04 (s,1H, 2'-OH), 5,06-5,11 (1H, 3'-OH, 1H, 5'-OH), 6,21 (s, 1H, H-1'), 6,69 (d, 1H, J_{5,6} = 3,6 Hz, H-5), 7,55 (d, 1H, H-6), 8,13 (s, 1H, H-2).
CL-EM: Encontrado: 309,3 (M-H^{+}); calculado para C_{14}H_{20}N_{4}O_{4}+H^{+}: 308,33.
Ejemplo 33 4-Ciclopropilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la Etapa E del Ejemplo 2 (200 mg, 0,67 mmol) se añadió a ciclopropilamina (5 ml condensada en un pequeño autoclave de acero inoxidable) y se calentó a 85ºC durante 48 h y después se enfrió y evaporó a vacío. La mezcla en bruto se purificó en gel de sílice con etanol como eluyente para dar el compuesto del título que se separó como un sólido amorfo después de tratamiento con MeCN. El sólido amorfo se disolvió en agua y se liofilizó para dar un polvo incoloro (148 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,51-0,58 (m, 2H), 0,64 (s, 3H, CH_{3}), 0,74-0,076 (m, 2H), 3,62-3,67 (m, 1H, H-5'), 3,79-3,82 (m, 3H, H-5''), 3,92-3,96 (m, H-4', H-3'), 5,03 (s, 1H, 2'-OH), 5,05-5,10 (1H, 3'-OH, 1H, 5'-OH), 6,15 (s, 1H, H-1'), 7,48 (d, 1H, J_{5,6} = 3,6 Hz, H-5), 7,59 (d, 1H, H-6), 8,13 (s, 1H, H-2).
CL-EM: Encontrado: 321,1 (M-H^{+}); calculado para C_{15}H_{20}N_{4}O_{4}+H^{+}: 320,3.
Ejemplo de referencia 34
4-Amino-7-(3-C-metil-\beta-D-xilofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
7-[2,5-Bis-O-(terc-butildimetilsilil)-\beta-D-ribofuranosil)]-4-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amino-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina y 7-[3,5-bis-O-(terc-butildimetilsilil)-\beta-D-ribofuranosill-4-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución de la mezcla de los compuestos de la Etapa A de los Ejemplos 26 y 27 (0,32 g, 0,65 mmol) en piridina anhidra (6 ml) se añadió cloruro de monometoxitritilo (0,30 g, 0,98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla después se concentró y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (70 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó en columna de gel de sílice usando EtOAc al 5-13% en hexanos como eluyente. Las fracciones adecuadas se recogieron y se concentraron para dar los nucleósidos protegidos con 2',5'-bis-O-(terc-butildimetilsililo) y 3',5'-bis-O-(terc-butildimetilsililo) en forma de espumas incoloras (343 mg y 84 mg, respectivamente).
\newpage
Etapa B
7-[2,5-Bis-O-(terc-butildimetilsilil)-\beta-D-eritro-pentofuranos-3-ulosil]-4-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amino-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una suspensión bien agitada de trióxido de cromo (91 mg, 0,91 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a 0°C se añadieron piridina (147 \mul, 1,82 mmol) y después anhídrido acético (86 \mul, 0,91 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Después se añadió el nucleósido protegido con 2',5'-bis-O-(terc-butildimetilsililo) de la etapa A (343 mg, 0,45 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla después se vertió en EtOAc helado (10 ml) y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice usando EtOAc como eluyente. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice con hexanos y hexanos/EtOAc (7/1) como eluyente para dar el compuesto del título (180 mg).
Etapa C
7-[2,5-Bis-O-(terc-butildimetilsilil)-3-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-4-[(4-metoxiofenil)difenilmetil]amino-7H-pi- rrolo[2,3-d]pirimidina y 7-[2,5-Bis-O-(terc-butildimetilsilil)-3-C-metil-\beta-D-xilofuranosil)-4-[(4-metoxifenil)difenilmetil]-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una mezcla de MeMgBr (3,0 M solución en éter; 0,17 ml, 0,5 mmol) en hexanos anhidro (1,5 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución del compuesto de la Etapa B (78 mg, 0,1 mmol) en hexanos anhidro (0,5 ml). Después de 2 h agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (10 ml) y se diluyó con EtOAc (20 ml), después se filtró a través de Celite que después se lavó bien con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice usando EtOAc de 8 a 25% en hexanos como eluyente para dar el isómero 3-C-metil-xilo (60 mg) y el 3-C-metil-ribo (20 mg).
Etapa D
4-Amino-7-(3-C-metil-\beta-D-xilofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución helada del isómero 3-C-metil-xilo de la Etapa C (60 mg, 0,08 mmol) en THF (2 ml) se añadió TBAF (1 M en THF; 0,32 ml, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con agua (3 x 15 ml), se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en dioxano (0,3 ml) y se añadió ácido acético al 80% (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 d y después se evaporó. El residuo se coevaporó con dioxano, se recogió en agua (50 ml) y se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). La capa acuosa se concentró y después se liofilizó. El residuo se purificó en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20/1 y 10/1) como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un compuesto esponjoso blanco después de liofilizar (10 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}CN): \delta 1,28 (s, 3H, CH_{3}), 3,56 (s ancho, 1H, OH), 3,78 (m, 3H, H-4', H-5', H-5''), 4,10 (s ancho, 1H, OH), 4,44 (d, 1H, J_{2'1'} = 3,9 Hz, H-2'), 5,58 (d, 1H, H-1'), 5,85 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,15 (s ancho, 1H, OH), 6,48 (d, 1H, J_{5,6} = 3,7 Hz, H-5), 7,23 (d, 1H, H-6), 8,11 (s, 1H, H-2). EM-ES: 281 [MH]^{+}.
Ejemplo de referencia 35
4-Amino-7-(3-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
45
El isómero ribo (20 mg) de la Etapa C del Ejemplo 32 se desprotegió usando el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 32 para dar el compuesto del título (4 mg).
RMN ^{1}H (CD_{3}CN): \delta 1,43 (s, 3H, CH_{3}), 3,28 (s ancho, 1H, OH), 3,58 (m, 2H, H-5', H-5''), 3,99 ( m, 1H, H-4'), 4,10 (s ancho, 1H, OH), 4,62 (d, 1H, J_{2'1'} = 8,1 Hz, H-2'), 5,69 (d, 1H, H-1'), 5,88 (s ancho, 3H, OH, NH_{2}), 6,45 (s ancho, 1H, OH), 6,51 (d, 1H, J_{5,6} = 3,7 Hz, H-5), 7,19 (d, 1H, H-6), 8,12 (s, 1H, H-2). EM-ES: 281 [MH]^{+}.
Ejemplo 36 2,4-Diamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
46
Una mezcla del producto de la Etapa B del Ejemplo 4 (24 mg) en amoniaco acuoso (al 30%, 10 ml) se calentó en un autoclave de acero inoxidable a 100ºC durante toda la noche, después se enfrió y se evaporó. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (10/1 y 5/1) como eluyente para dar el compuesto del título (15 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (s, 3H, CH_{3}), 3,48-3,58 (m 1H, H-5'), 3,68-3,73 (m, 2H, H-5'', H-4'), 3,84 (m, 1H, H-3'), 4,72 (s, 1H, 2-OH), 4,97-5,03 (m, 2H, 3'-OH, 5'-OH), 5,45 (s ancho, 2H, NH_{2}), 6,00 (s, 1H, H-1'), 6,28 (d, 1H, J = 3,7 Hz, H-5), 6,44 (s ancho, 2H, NH_{2}) 6,92 (d, 1H J = 3,7 Hz, H-6). EM-ES: 294,1 (M-H^{+}).
Ejemplo 37 4-Amino-2-fluoro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
47
A una solución de HF/piridina (70%, 2 ml) diluida en piridina (1 ml) a -30°C se añade el compuesto del Ejemplo 36 (60 mg, 0,2 mmol) en 0,5 ml de piridina seguido de nitrito de terc-butilo (36 \mul, 0,3 mmol). Se continua agitando durante 5 min a -25ºC. Después la solución se vierte en agua helada (5 ml), se neutraliza con NaOH acuoso 2 N, y se evapora a sequedad. El residuo se purifica en columna de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (20/1 y 10/1) como eluyente para dar el compuesto del título.
Ejemplo 38 4-Amino-5-fluoro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
48 
\newpage
Etapa A
4-Acetilamino-7-(2,3,5-tri-O-acetil-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución del compuesto de la Etapa F del Ejemplo 2 (280 mg, 1,00 mmol) en piridina se añade anhídrido acético (613 mg, 6,0 mmol). La solución resultante se agita durante toda la noche a temperatura ambiente, se evapora a vacío y la mezcla en bruto resultante se purifica en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente. Se juntan las fracciones que contienen el producto deseado y se evaporan a vacío para dar el producto deseado.
Etapa B
4-Acetilamino-5-bromo-7-(2,3,5-tri-O-acetil-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución previamente enfriada (0ºC) del compuesto de la Etapa A (460 mg, 1,00 mmol) en DMF se añade N-bromosuccinimida (178 mg, 1,0 mmol) en DMF. La solución resultante se agita a 0ºC durante 30 min, y después a temperatura ambiente durante otros 30 min. La reacción se inactiva por adición de metanol y se evapora a vacío. La mezcla en bruto resultante se purifica en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se juntan y evaporan a vacío para dar el producto deseado.
Etapa C
4-Amino-5-fluoro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solución previamente enfriada (-78ºC) del compuesto de la Etapa B (529 mg, 1,00 mmol) en THF se añade butil-litio (2 M en hexanos) (0,5 ml, 1,00 mmol). La solución resultante se agita a -78°C durante 30 min y después se inactiva con N-fluorobencenosulfonimida (315 mg, 1,00 mmol) en THF. La solución resultante se deja llegar a temperatura ambiente muy lentamente y después se vierte en una mezcla agitada de solución acuosa saturada de cloruro amónico y diclorometano. La fase orgánica se evapora a vacío y se trata con hidróxido amónico a 55ºC en un recipiente cerrado durante toda la noche. La mezcla en bruto resultante se purifica en gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente. Las fracciones que contienen el producto deseado se mezclan y evaporan a vacío para dar el producto deseado.
Ensayos biológicos
A continuación se describen los ensayos usados para medir la inhibición de la polimerasa NS5B del VHC y replicación del VHC.
En los siguientes ensayos se midió la eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de la ARN-polimerasa dependiente de ARN (RdRp) NSSB del VHC.
A. Ensayo de inhibición de la polimerasa NS5B del VHC
Este ensayo se usó para medir la capacidad de los derivados de nucleósidos de la presente invención para inhibir la actividad enzimática de la ARN-polimerasa dependiente de ARN (NS5B) del virus de la hepatitis C (VHC) en un molde de ARN heteromérico.
Procedimiento
Condiciones del tampón de ensayo: (50 \mul total/reacción)
Tris 20 mM, pH 7,5
EDTA 50 \muM
DTT 5 mM
MgCl_{2} 2 mM
KCl 80 mM
ARNsin 0,4 U/\mul (Promega, la solución madre es 40 unidades/\mul)
t500 0,75 \mug (un ARN de 500-nt hecho usando transcripción no iniciada de T7 con una secuencia de la región NS2/3 del genoma de la hepatitis C).
1,6 \mug de NS5B de hepatitis C purificado (forma con 21 aminoácidos truncada en el extremo C-terminal)
A, C, U, GTP 1 \muM (mezcla de trifosfatos de nucleósidos)
[alfa-^{32}P]-GTP o [alfa-^{33}P]-GTP
Los compuestos se ensayaron con diferentes concentraciones hasta la concentración final de 100 \muM.
Se preparó un volumen adecuado del tampón de reacción incluyendo enzima y molde t500. Se pusieron con pipeta derivados de nucleósidos de la presente invención en los pocillos de una placa de 96 pocillos. Se hizo una mezcla de trifosfatos de nucleósidos (NTP) incluyendo el GTP radiomarcado, y se transfirió con pipeta a los pocillos de una placa de 96 pocillos. La reacción se inició por adición de la solución de reacción de enzima-molde y se dejó avanzar a temperatura ambiente durante 1-2 h.
La reacción se inactivó por adición de 20 \mul de EDTA 0,5 M, pH 8,0. Se incluyeron reacciones blanco en las que la solución de inactivación se añadió a los NTP antes de la adición del tampón de reacción.
Se aplicaron como manchas puntuales 50 \mul de la reacción inactivada sobre discos de filtro DE81 (Whatman) y se dejaron secar durante 30 min. Los filtros se lavaron con formiato amónico 0,3 M, pH 8 (150 ml/lavado hasta que el cpm en 1 ml de lavado era menor que 100, normalmente 6 lavados). Se hizo el recuento en los filtros en 5 ml de líquido de centelleo en un contador de centelleo.
Se calculó el porcentaje de inhibición de acuerdo con la siguiente ecuación:
% de inhibición = [1-(cpm en la reacción de ensayo - cpm en el blanco)/(cpm en la reacción control -
cpm en el blanco)] x 100.
Los compuestos representativos ensayados en el ensayo de la polimerasa de NS5B del VHC presentaron CI_{50} menores que 100 micromolar.
B. Ensayo de la inhibición de la replicación del ARN del VHC
También se evaluó la capacidad de los compuestos de la presente invención para afectar a la replicación del ARN del virus de la hepatitis C en células de hepatoma (HuH-7) cultivadas que contienen un replicón del VHC subgenómico. Los detalles del ensayo se describen a continuación. Este ensayo del replicón es una modificación del descrito por V. Lohmann, F. Komer, J-O. Koch, U. Herian, L. Teilmann, and R. Bartenschlager, "Replication of a Sub-genomic Hepatitis C Virus RNAs in a Hepatoma Cell Line", Science 285:110 (1999).
Protocolo
El ensayo era un ensayo en placa basado en proximidad de centelleo (SPA), de protección de ribonucleasa in situ. Se pusieron en placa 10.000-40.000 células en 100-200 \mul de medio que contenía G418 0,8 mg/ml en placas cytostar de 96 pocillos (Amersham). Se añadieron los compuestos a las células con diferentes concentraciones de hasta 100 \muM en DMSO al 1% en los tiempos 0 y 18 h, y después se cultivaron durante 24-96 h. Las células se fijaron (20 min, formalina al 10%), se permeabilizaron (20 min, Triton X-100/PBS al 0,25%) y se hibridaron (durante toda la noche, 50ºC) con una sonda de ^{33}P-ARN monocatenario complementario de la hebra (+) de NS5B (u otros genes) contenida en el genoma vírico de ARN. Las células se lavaron, se trataron con ARNasa, se lavaron, se calentaron a 65ºC y se contaron en un Top-Count. La inhibición de la replicación se leyó como una disminución de los recuentos por minuto (cpm).
Las células de hepatoma HuH-7 humanas, que se seleccionaron para contener un replicón subgenómico, llevar un ARN citoplasmático que consiste en una región no traducida (NTR) 5' del VHC, un marcador seleccionable de neomicina, un IRES (sitio interno de entrada al ribosoma) de EMCV, y proteínas no estructurales del VHC NS3 a través de NS5B, seguido de la NTR 3'.
Los compuestos representativos ensayados en el ensayo de replicación presentaron CE_{50} menores que 100 micromolar.
También se evaluó en los derivados de nucleósidos de la presente invención la toxicidad celular y especificidad antiviral en los contra-cribados descrito a continuación.
C. Contra-cribados
En los siguientes ensayos se midió la capacidad de los derivados de nucleósidos de la presente invención para inhibir la ADN-polimerasa humana.
a. Inhibición de la ADN-polimerasa alfa y beta humana Condiciones de reacción:
Volumen de reacción de 50 \mul
\global\parskip0.950000\baselineskip
Componentes del tampón de reacción:
Tris-HCl 20 mM, pH 7,5
albúmina de suero bovino 200 \mug/ml
KCl 100 mM
\beta-mercaptoetanol 2 mM
MgCl_{2} 10 mM
dA, dG, dC, dTTP 1,6 \muM
\alpha-^{33}P-dATP
Enzima y molde:
molde de ADN discontinuo de esperma de pez 0,05 mg/ml
ADN polimerasa \alpha o \beta 0,01 U/\mul
Preparación de molde de ADN discontinuo de esperma de pez
Se añaden 5 \mul de MgCl_{2} 1 M a 500 \mul de ADN activado de esperma de pez (USB 70076);
Se calienta a 37ºC y se añaden 30 \mul de exonucleasa III 65 U/\mul (GibcoBRL 18013-011); Se incuba 5 min a 37°C;
La reacción se termina por calentamiento a 65°C durante 10 min;
Se cargan partes alícuotas de 50-100 \mul en 6 columnas de cromatografía Bio-spin (Bio-Rad 732-6002) equilibradas con Tris-HCl 20 mM, pH 7,5;
Se eluye por centrifugación a 1.000Xg durante 4 min;
Se juntan los eluatos y se mide la absorbancia a 260 nm para determinar la concentración.
El molde de ADN se diluyó en un volumen adecuado de Tris-HCl 20 mM, pH 7,5, y la enzima se diluyó en un volumen adecuado de Tris-HCl 20 mM, que contenía \beta-mercaptoetanol 2 mM, y KCl 100 mM. Se pusieron con pipeta molde y enzima en tubos de microcentrífuga o en una placa de 96 pocillos. También se prepararon reacciones de blanco que excluían la enzima y reacciones de control que excluían el compuesto de ensayo usando tampón de dilución de enzima y disolvente de compuesto de ensayo, respectivamente. La reacción se inició con tampón de reacción con los componentes listados antes. La reacción se incubó durante 1 hora a 37ºC. La reacción se inactivo por adición de 20 \mul de EDTA 0,5 M. Se aplicaron como manchas 50 \mul de la reacción inactivada sobre discos de filtro Whatman DE81 y se secaron al aire. Los discos de filtro se lavaron repetidamente con 150 ml de formiato amónico 0,3 M, pH 8 hasta que 1 ml de este lavado era < 100 cpm. Los discos se lavaron dos veces con 150 ml de etanol absoluto y una vez con 150 ml de éter anhidro, se secaron y se hizo el recuento en 5 ml de líquido de centelleo.
Se calculó el porcentaje de inhibición de acuerdo con la siguiente ecuación:
% de inhibición = [1-(cpm en la reacción de ensayo - cpm en el blanco)/(cpm en la reacción control -
cpm en el blanco)] x 100.
b. Inhibición de la ADN polimerasa gamma humana
El potencial para la inhibición de la ADN polimerasa gamma humana se midió en reacciones que incluían enzima 0,5 ng/\mul; dATP, dGTP, dCTP, y TTP 10 \muM; [\alpha-^{33}P]-dATP 2 \muCi/reacción, y ADN de esperma de pez activado 0,4 \mug/\mul (adquirido en US Biochemical) en un tampón que contenía Tris 20 mM, pH 8, \beta-mercaptoetanol 2 mM, KCl 50 mM, MgCl_{2} 10 mM y BSA 0,1 \mug/\mul. Las reacciones se dejaron avanzar durante 1 h a 37ºC y se inactivaron por adición de EDTA 0,5 M hasta una concentración final de 142 mM. La formación de producto se cuantificó por unión en filtro de intercambio iónico y recuento de centelleo. Los compuestos se ensayaron hasta 50 \muM.
Se calculó el porcentaje de inhibición de acuerdo con la siguiente ecuación:
% de inhibición = [1-(cpm en la reacción de ensayo - cpm en el blanco)/(cpm en la reacción control -
cpm en el blanco)] x 100.
En los siguientes ensayos se midió la capacidad de los derivados de nucleósidos de la presente invención para inhibir la infectividad del VIH y propagación del VIH.
\global\parskip1.000000\baselineskip
c. Ensayo de infectividad del VIH
Los ensayos se llevaron a cabo con una variante de células HeLa Magi que expresaban tanto CXCR4 como CCR5 seleccionadas por la expresión de fondo baja de \beta-galactosidasa (\beta-gal). Las células se infectaron durante 48 h, y se cuantificó la producción de \beta-gal del promotor integrado LTR de VIH-1 con un sustrato quimiluminiscente (Galactolight Plus, Tropix, Bedford, MA). Los inhibidores se valoraron (por duplicado) en diluciones seriadas de dos veces empezando con 100 \muM; se calculó el porcentaje de inhibición con cada concentración en la relación con la infección de control.
d. Inhibición de la propagación del VIH
Se midió la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la propagación del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) por el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. nº 5.413.999 (9 de mayo, 1995), y J.P. Vacca, y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 91: 4096-4100 (1994), que se incorporan por referencia en este documento en su totalidad.
Los derivados de nucleósidos de la presente invención también se cribaron para la citotoxicidad frente a células de hepatoma cultivadas (HuH-7) que contenían un replicón del VHC subgenómico en un ensayo basado en células MTS como se describe en el siguiente ensayo. La línea celular HuH-7 se describe en H. Nakabayashi, y col., Cancer Res., 42: 3858 (1982).
e. Ensayo de citotoxicidad
Se prepararon cultivos celulares en medio adecuado con concentraciones de aproximadamente 1,5 x 10^{5} células/ml para cultivos en suspensión en incubaciones de 3 días y 5,0 x 10^{4} células/ml para cultivos adherentes en incubaciones de 3 días. Se transfirieron 99 \mul de cultivo celular a pocillos de una placa tratada de cultivo tisular de 96 pocillos, y se añadió 1 \mul de 100 veces la concentración final del compuesto de ensayo en DMSO. Las placas se incubaron a 37ºC y CO_{2} al 5% para un periodo de tiempo especificado. Después del periodo de incubación, se añadieron 20 \mul del reactivo de ensayo de proliferación celular de una solución CellTiter96 Aqueous One Solution (MTS) (Promega) a cada pocillo y las placas se incubaron a 37ºC y CO_{2} al 5% durante un periodo de tiempo adicional de hasta 3 h. Las placas se agitaron para mezclar bien y se leyó la absorbancia a 490 nm usando un lector de placa. Se preparó una curva patrón de células de cultivo en suspensión con números de células conocidos justo antes de la adición del reactivo de MTS. Las células metabólicamente activas reducían el MTS a formazán. El formazán absorbe a 490 nm. Se comparó la absorbancia a 490 nm en presencia de compuesto con la absorbancia en células sin ningún compuesto añadido. Referencia: Cory, A. H. y col., "Use of an aqueous soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth assays in culture", Cancer Commun. 3: 207 (1991).
Los siguientes ensayos se usaron para medir la actividad de los compuestos de la presente invención frente a otros virus de ARN dependientes de ARN:
a. Determinación de la actividad antiviral in vitro de compuestos contra rinovirus (Ensayo de inhibición del efecto citopático)
Las condiciones de ensayo se describen en el artículo de Sidwell y Huffman, "Use of disposable microtissue culture plates for antiviral and interferon induction studies", Appl. Microbiol. 22: 797-801 (1971).
Virus
Se usó rinovirus tipo 2 (RV-2), cepa HGP, con células KB y medio (NaHCO_{3} al 0,1%, sin antibióticos) como se expone en la referencia de Sidwell y Huffman. El virus, obtenido de ATCC, era de un frotis de garganta de un hombre adulto con una enfermedad del tracto respiratorio superior febril aguda moderada.
Los rinovirus tipo 9 (RV-9), cepa 211, y rinovirus tipo 14 (RV-14), cepa Tow, también se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC) en Rockville, MD. RV-9 era de lavados de garganta humana y RV-14 era de un frotis de garganta de un adulto joven con una enfermedad del tracto respiratorio superior. Ambos virus se usaron con células HeLa Ohio-1 (Dr. Fred Hayden, Univ. de VA) que eran células de carcinoma epiteloide cervical humano. Como medio de crecimiento se usaron MEM (medio esencial mínimo de Eagle) con suero bovino fetal al 5% (FBS) y NaHCO_{3} al 0,1%.
El medio de ensayo antiviral para los tres tipos de virus era MEM con FBS al 5%, NaHCO_{3} al 0,1%, gentamicina 50 \mug/ml, y MgCl_{2} 10 mM.
La concentración de los compuestos de ensayo de la presente invención más alta usada era 2000 \mug/ml. Los virus se añadieron a la placa de ensayo aproximadamente 5 min después del compuesto de ensayo. También se llevaron a cabo los controles adecuados. Las placas de ensayo se incubaron con aire humidificado y CO_{2} al 5% a 37ºC. Se controló la citotoxicidad en las células de control microscópicamente respecto a los cambios morfológicos. El análisis de regresión de los datos de CPE de los virus y los datos del control de toxicidad dieron la DE50 (dosis eficaz 50%) y CC50 (concentración citotóxica 50%). El índice de selectividad (IS) se calculó con la fórmula: IS = CC50 \div DE50.
b. Determinación de la actividad antiviral in vitro de los compuestos frente al dengue, Banzi, y fiebre amarilla (Ensayo de inhibición de CPE)
Los detalles del ensayo se proporcionan en la referencia anterior de Sidwell y Huffman.
Virus
El virus del dengue de tipo 2, cepa de Nueva Guinea, se obtuvo del Centro de Control de Enfermedades. Se usaron dos líneas de células de riñón de mono verde africano para cultivar el virus (Vero) y para realizar el ensayo antiviral (MA-104). Tanto el virus de la fiebre amarilla, cepa 17D, preparado a partir de cerebro de ratón infectado, como el virus Banzi, cepa H 336, aislado del suero de un chico febril de Sudáfrica, se obtuvieron de ATCC. Las células Vero se usaron con ambos virus y para el ensayo.
Células y medio
Se usaron células MA-104 (BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD) y células Vero (ATCC) en Medio 199 con FBS al 5% y NaHCO_{3} al 0,1% y sin antibióticos.
El medio de ensayo para los virus del dengue, fiebre amarilla y Banzi era MEM, FBS al 2%, NaHCO_{3} al 0,18% y gentamicina 50 \mug/ml.
El ensayo antiviral de los compuestos de la presente invención se llevó a cabo de acuerdo con la referencia de Sidwell y Huffman y de forma similar al ensayo antiviral del rinovirus anterior. Se obtuvieron lecturas del efecto citopático adecuado (CPE) después de 5-6 días para cada uno de esos virus.
c. Determinación de la actividad antiviral in vitro de compuestos frente al virus del Nilo occidental (Ensayo de inhibición de CPE)
Los detalles del ensayo se proporcionan en la referencia de Sidwell y Huffman citada antes. Los virus del Nilo occidental, aislado en Nueva York derivado de cerebro de cuervo, se obtuvieron del Centro de Control de Enfermedades. Se hicieron crecer células Vero y se usaron como se ha descrito antes. El medio de ensayo era MEM, FBS al 1%, NaHCO_{3} al 0,1% y gentamicina 50 \mug/ml.
El ensayo antiviral de los compuestos de la presente invención se llevó a cabo siguiendo los procedimientos de Sidwell y Huffman que son similares a los usados para ensayar la actividad del rinovirus. Se obtuvieron lecturas del efecto citopático adecuado (CPE) después de 5-6 días.
d. Determinación de la actividad antiviral in vitro de los compuestos frente a los virus rinovirus, fiebre amarilla, dengue, Banzi, y del Nilo occidental (Ensayo de incorporación de rojo neutro)
Después de llevar a cabo los ensayos de inhibición de CPE, se usó un procedimiento de detección citopático adicional que se describe en "Microtiter Assay for Interferon: Microspectrophotometric Quantitation of Cytopathic Effect", Appl. Environ. Microbiol. 31: 35-38 (1976). Se usó un lector de microplaca modelo EL309 (Bio-Tek Instruments Inc.) para leer la placa de ensayo. Se calcularon la DE50 y DC50 como antes.
Ejemplo de una formulación farmacéutica
Como una realización específica de una composición oral de un compuesto de la presente invención, se formulan 50 mg del compuesto del Ejemplo 1 o ejemplo 2 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño 0.

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula estructural I:
49
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
en la que R^{1} es alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} o alquilo C_{1-4}, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con hidroxi, amino, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, o uno a tres átomos de flúor;
R^{2} es hidrógeno, flúor, hidroxi, mercapto, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-4}; o R^{1} y R^{2} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema anular monocíclico saturado de 3 a 6 miembros, que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N-alquilo(C_{0-4});
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo constituido por hidrógeno, ciano, azido, halógeno, hidroxi, mercapto, amino, alcoxi C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y alquilo C_{1-4}, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido con hidroxi, amino, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4} o uno a tres átomos de flúor;
R^{5} es hidrógeno, alquil(C_{1-10})-carbonilo, P_{3}O_{9}H_{4}, P_{2}O_{6}H_{3} o P(O)R^{13}R^{14};
R^{6} y R^{7} son cada uno de forma independiente hidrógeno, metilo, hidroximetilo o fluorometilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{2-4}, halógeno, ciano, carboxi, alquiloxi(C_{1-4})-carbonilo, azido, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, (alquil C_{1-4})_{0-2}-aminometilo o cicloheteroalquilo C_{4-6}, no sustituidos o sustituidos con uno a dos grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, hidroxi, amino, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{9} es hidrógeno, ciano, nitro, alquilo C_{1-3}, NHCONH_{2}, CONR^{12}R^{12}, CSNR^{12}R^{12}, COOR^{12}, C(=NH)NH_{2}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})amino, halógeno, (1,3-oxazol-2-ilo), (1,3-tiazol-2-ilo), o (imidazol-2-ilo); en los que el alquilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, amino, hidroxi, carboxi y alcoxi C_{1-3};
R^{10} y R^{11} son cada uno de forma independiente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, cicloalquil(C_{3-6})-amino, di(cicloalquil C_{3-6})-amino, o cicloheteroalquilo C_{4-6}, no sustituidos o sustituidos con uno a dos grupos seleccionados de forma independiente de halógeno, hidroxi, amino, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
cada R^{12} es de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
R^{13} y R^{14} son cada uno de forma independiente hidroxi, OCH_{2}CH_{2}SC(=O)alquilo(C_{1-4}), OCH_{2}O(C=O)alquilo(C_{1-4}), NHCHMeCO_{2}Me, OCH(alquil C_{1-4})O(C=O)alquilo(C_{1-4}),
50
con la condición de que cuando R^{1} es \beta-metilo y R^{4} es hidrógeno o R^{4} es \beta-metilo y R^{1} es hidrógeno, R^{2} y R^{3} son \alpha-hidroxi, R^{10} es amino, y R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{11} son hidrógeno, entonces R^{9} no es ciano o CONH_{2}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, de fórmula estructural II:
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
en la que
R^{1} es alquilo C_{1-3}, en el que el alquilo está sustituido con hidroxi, amino, alcoxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3}, o uno a tres átomos de flúor;
R^{2} es hidroxi, fluoro o alcoxi C_{1-3};
R^{3} es hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, o alcoxi C_{1-3};
R^{5} es hidrógeno, P_{3}O_{9}H_{4}, P_{2}O_{6}H_{3} o PO_{3}H_{2};
R^{8} es hidrógeno, amino, o alquil(C_{1-4})-amino;
R^{9} es hidrógeno, ciano, metilo, halógeno o CONH_{2}; y
R^{10} y R^{11} son cada uno de forma independiente hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquil(C_{1-4})-amino, di(alquil C_{1-4})-amino, cicloalquil(C_{3-6})-amino;
con la condición de que cuando R^{1} es \beta-metilo y R^{2} y R^{3} son \alpha-hidroxi, R^{10} es amino, y R^{5}, R^{8} y R^{11} son hidrógeno, entonces R^{9} no es ciano o CONH_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que
R^{1} es metilo, fluorometilo, hidroximetilo, difluorometilo, trifluorometilo, o aminometilo;
R^{2} es hidroxi, fluoro, o metoxi;
R^{3} es hidrógeno, fluoro, hidroxi, amino, o metoxi;
R^{5} es hidrógeno o P_{3}O_{9}H_{4};
R^{8} es hidrógeno o amino;
R^{9} es hidrógeno, ciano, metilo, halógeno, o CONH_{2}; y
R^{10} y R^{11} son cada uno de forma independiente hidrógeno, fluoro, hidroxi, o amino;
con la condición de que cuando R^{1} es \beta-metilo, R^{2} y R^{3} son \alpha-hidroxi, R^{10} es amino, y R^{5}, R^{8}, y R^{11} son hidrógeno, entonces R^{9} no es ciano o CONH_{2}.
4. El compuesto seleccionado de:
4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-metilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-dimetilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-ciclopropilamino-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C-vinil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C-hidroximetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C-fluorometil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-metil-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
ácido 4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico,
4-amino-5-bromo-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-cloro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-fluoro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
2,4-diamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
2-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
2-amino-4-ciclopropilamino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
2-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona,
4-amino-7-(2-C-etil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona,
2-amino-5-metil-7-(2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona,
4-amino-7-(3-desoxi-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(3-desoxi-2-C-metil-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-2-fluoro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2,4-di-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y
4-amino-7-(3-desoxi-3-fluoro-2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
y los correspondientes 5'-trifosfatos;
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
5. El compuesto de la reivindicación 4 seleccionado de:
4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-7-(2-C-fluorometil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-metil-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-bromo-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-cloro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
4-amino-5-fluoro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y
4-amino-7-(2-C,2-O-dimetil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina,
y los 5'-trifosfatos correspondientes;
o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
6. El compuesto de la reivindicación 5 que es 4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]piri-
midina;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. El compuesto de la reivindicación 5 que es 4-amino-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]piri-
midina;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. El compuesto de la reivindicación 5 que es 4-amino-7-(2-C-fluorometil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. El compuesto de la reivindicación 5 que es 4-amino-5-cloro-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
10. El compuesto de la reivindicación 5 que es 4-amino-5-bromo-7-(2-C-metil-\beta-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Una combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente activo contra el VHC para la administración simultánea, separada o secuencial.
13. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicho agente activo contra el VHC es la ribavirina; levovirina; timosina alfa-1; un inhibidor de la serina proteasa NS3; un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa; interferón \alpha o interferón \alpha pegilado, solo o combinado con ribavirina o levovirina.
14. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dicho agente activo contra el VHC es el interferón \alpha o interferón \alpha pegilado, solo o combinado con ribavirina.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para inhibir la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN o inhibir la replicación del ARN vírico dependiente de ARN o tratar la infección por ARN vírico dependiente de ARN en un mamífero.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha ARN polimerasa vírica dependiente de ARN es la polimerasa NS5B del VHC y dicha replicación del ARN vírico dependiente de ARN es la replicación vírica del VHC.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha infección por ARN vírico dependiente de ARN es la infección por hepatitis C.
19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el compuesto es el compuesto de la reivindicación 7.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el compuesto es el compuesto de la reivindicación 7.
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