KR102696517B1 - 치환된 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 이들의 유사체 - Google Patents
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Abstract
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 개시된다:
상기 식에서, 화학식 (I)의 변수는 본 명세서에 기재되어 있다. 그러한 화합물을 합성하는 방법 및 이들을 사용하여 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 뉴모바이러스과(Pneumoviridae) 및/또는 코로나바이러스과(Coronaviridae) 바이러스성 감염과 같은 질병 및/또는 질환을 치료하는 방법이 또한 개시되어 있다.
상기 식에서, 화학식 (I)의 변수는 본 명세서에 기재되어 있다. 그러한 화합물을 합성하는 방법 및 이들을 사용하여 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 뉴모바이러스과(Pneumoviridae) 및/또는 코로나바이러스과(Coronaviridae) 바이러스성 감염과 같은 질병 및/또는 질환을 치료하는 방법이 또한 개시되어 있다.
Description
임의의 우선권 출원에 대한 참고에 의한 포함
국외 또는 국내 우선권 주장이, 예를 들어 본 출원과 함께 출원된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 어떠한 모든 출원도 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 출원은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 뉴클레오티드 유사체, 하나 이상의 뉴클레오티드 유사체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이들을 합성하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 또한, 뉴클레오티드 유사체를 단독으로 사용하거나 하나 이상의 다른 작용제와의 병용 요법으로 사용하여 바이러스성 질병 및/또는 질환을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
배경기술
뉴클레오시드 유사체는, 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 둘 모두에서 항바이러스 및 항암 활성을 발휘하는 것으로 밝혀져 있고, 이에 따라 바이러스성 감염의 치료에 대한 폭넓은 연구의 대상이 되어 온 화합물들의 부류이다. 뉴클레오시드 유사체들은 통상 치료적으로 불활성인(therapeutically inactive) 화합물들로서, 숙주 또는 바이러스 효소에 의해 그들 각각의 활성 항대사물로 전환되고, 이는 다시, 바이러스 또는 세포 증식에 관여하는 폴리머라제를 억제할 수 있다. 활성화는, 하나 이상의 포스페이트 기의 부가와 같은 다양한 기전에 의해 일어나거나, 또는 다른 대사 과정과 조합하여 일어난다.
새로운 항바이러스 화합물의 개발에 있어서의 난제는 매우 많은 수의 상이한 바이러스들 및 이들의 특성의 다양성에 의해 복잡해진다는 것이다. 계통적 바이러스 분류 시스템 하에서, 바이러스는 다음 4가지 주요 특성에 따라 이들의 공통된 특성으로 그룹화된다: (1) 핵산(DNA 또는 RNA); (2) 캡시드의 대칭(정이십면체형, 나선형 또는 복합형); (3) 외피 비보유(naked) 또는 외피 보유(enveloped); (4) 게놈 구조(양성 센스 또는 음성 센스, 및 단일 가닥 또는 이중 가닥). 발티모어 분류(Baltimore classification) 하에서, 바이러스는 이들의 게놈 구조 및 복제 방법 둘 모두에 따라 그룹화된다: 그룹 I(이중 가닥 DNA 바이러스); 그룹 II(단일 가닥 DNA 바이러스); 그룹 III(이중 가닥 RNA 바이러스); 그룹 IV(단일 가닥 양성 센스 RNA 바이러스); 그룹 V(단일 가닥 음성 센스 RNA 바이러스); 그룹 VI(DNA 중간체를 통해 복제하는 단일 가닥 양성 센스 RNA 바이러스); 및 그룹 VII(단일 가닥 RNA 중간체를 통해 복제되는 이중 가닥 DNA 바이러스). 이들 인식된 그룹 내에는, 바이러스의 인식된 과(family)가 100개를 초과하여 존재하며, 이들 중 일부는 또한 8가지 상이한 목(order)으로 분류된다(부니아바이러스목(Bunyavirales), 카우도바이러스목(Caudovirales), 헤르페스바이러스목(Herpesvirales), 리가멘바이러스목(Ligamenvirales), 모노네가바이러스목(Mononegavirales), 니도바이러스목(Nidovirales), 피코르나바이러스목(Picornavirales) 및 티모바이러스목(Tymovirales)). 일반적으로, 이들 인식된 과들 사이의 차이로 인해, 임의의 특정 과로 분류되는 바이러스에 대해 활성인 항바이러스 화합물이 다른 과들 중 하나 이상으로 분류되는 바이러스에 대해서도 또한 활성일 것이라고는 예상되지 않는다. 예를 들어, 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 뉴모바이러스과(Pneumoviridae) 및 코로나바이러스과(Coronaviridae) 내의 바이러스들은 이들 과 중 2개 이상의 과 내의 바이러스들에 대해 활성인 항바이러스제의 개발을 매우 어렵게 하는 다양한 특성을 갖는다.
피코르나바이러스과 내의 바이러스들은 정이십면체형 캡시드를 갖는 외피 비보유, 양성 센스, 단일 가닥, 구형 RNA 바이러스이다. 이들은 피코르나바이러스목에 속한, 발티모어 분류 하에서의 그룹 IV 바이러스이다. 피코르나바이러스 게놈은 대략 7 내지 8 킬로베이스의 길이이며, IRES(Internal Ribosomal Entry Site, 내부 리보솜 침입 부위)를 갖는다. 이들 바이러스는 3' 말단에서 폴리아데닐화되고, 5' 말단에 캡(cap) 대신에 VPg 단백질을 갖는다. 피코르나바이러스과에 속하는 속(genus)은 아프토바이러스(Aphthovirus), 아쿠아마바이러스(Aquamavirus), 아비헤파토바이러스(Avihepatovirus), 카르디오바이러스(Cardiovirus), 코사바이러스(Cosavirus), 디시피바이러스(Dicipivirus), 엔테로바이러스(Enterovirus), 에르보바이러스(Erbovirus), 헤파토바이러스(Hepatovirus), 코부바이러스(Kobuvirus), 메그리바이러스(Megrivirus), 파레코바이러스(Parechovirus), 리노바이러스(Rhinovirus), 살리바이러스(Salivirus), 사펠로바이러스(Sapelovirus), 세네카바이러스(Senecavirus), 테스코바이러스(Teschovirus) 및 트레모바이러스(Tremovirus)를 포함한다.
엔테로바이러스는 분변-구강(fecal-oral) 경로를 통해 그리고/또는 호흡기 비말의 에어로졸을 통해 전파되고, 고전염성이다. 엔테로바이러스의 속은 몇몇 종(species)을 포함하며, 이러한 종에는 엔테로바이러스 A, 엔테로바이러스 B, 엔테로바이러스 C, 엔테로바이러스 D, 엔테로바이러스 E, 엔테로바이러스 F, 엔테로바이러스 G, 엔테로바이러스 H, 엔테로바이러스 J, 리노바이러스 A, 리노바이러스 B 및 리노바이러스 C가 포함된다. 상기 언급된 엔테로바이러스의 종 내에는 하기 혈청형이 있다: 폴리오바이러스, 리노바이러스, 콕사키바이러스, 에코바이러스 및 엔테로바이러스.
리노바이러스는 보통 감기(common cold)의 원인이다. 리노바이러스는 호흡기 경로를 통한 이들의 전파 및 코에서의 복제로 인해 붙여진 명칭이다. 사람은, 면역이 각각의 혈청형에 대해 발달되기 때문에, 수많은 리노바이러스로 그들의 수명 내내 감염될 수 있다. 따라서, 각각의 혈청형은 새로운 감염을 야기할 수 있다.
A형 간염 감염은 A형 간염 바이러스에 의한 감염의 결과이다. 헤파토바이러스는 분변-구강 경로를 통해 전파된다. 전파는, 오염된 음식 또는 물의 섭취에 의해, 또는 감염성 사람과의 직접 접촉을 통해 사람 대 사람을 통해 일어날 수 있다.
파레코바이러스는 인간 파레코바이러스 1(에코바이러스 22), 인간 파레코바이러스 2(에코바이러스 23), 인간 파레코바이러스 3, 인간 파레코바이러스 4, 인간 파레코바이러스 5 및 인간 파레코바이러스 6을 포함한다.
플라비바이러스과 내의 바이러스들은 정이십면체형 캡시드를 갖는 외피 보유, 양성 센스, 단일 가닥, 구형 RNA 바이러스이다. 이들은 볼티모어 분류 하에서의 그룹 IV 바이러스이며, 목에 배정되어 있지 않다. 이들 바이러스는 5' 말단에서 폴리아데닐화되지만, 3' 폴리아데닐레이트 꼬리가 결여되어 있다. 플라비바이러스과에 속하는 속은 플라비바이러스, 페스티바이러스 및 헤파시바이러스를 포함한다. 플라비바이러스과 바이러스들은 주로 절지동물-매개이며, 종종 모기 및 진드기를 통해 전파된다. 피코르나바이러스과 바이러스성 감염의 효과/증상은 바이러스의 종에 좌우되며, 열, 수포, 발진, 수막염, 결막염, 급성 출혈성 결막염(AHC), 인후통, 코막힘, 콧물, 재채기, 기침, 식욕 상실, 근육통, 두통, 피로, 구역, 황달, 뇌염, 포진성 구협염, 심근염, 심막염, 수막염, 보른홀름병(Bornholm disease), 근육통, 코막힘, 근육 쇠약, 식욕 상실, 열, 구토, 복통, 복부 불쾌감, 진한 소변색 및 근통을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
헤파시바이러스는 C형 간염(HCV)을 포함한다. NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B와 같은 다양한 HCV 비구조 단백질이 있다. NS5B는 HCV RNA의 복제에 관여하는 RNA 의존성 RNA 폴리머라제로 여겨진다. 플라비바이러스는 몇몇 뇌염 바이러스(예를 들어, 일본 뇌염 바이러스(JEV), 세인트 루이스 뇌염 바이러스(SLEV) 및 진드기-매개 뇌염 바이러스(TBEV)), 뎅기 바이러스 1-4(DENV), 웨스트 나일 바이러스(WNV), 황열 바이러스(YFV), 및 지카 바이러스(ZIKV)를 포함한다. 웨스트 나일 감염은 웨스트 나일 열 또는 중증 웨스트 나일 질병(웨스트 나일 뇌염 또는 수막염 또는 웨스트 나일 척수성 소아마비로도 불릴 수 있음)으로 이어질 수 있다. 웨스트 나일 열의 증상은 열, 두통, 피로감, 몸살, 구역, 구토, 피부 발진(신체의 몸통 상에) 및 종창된 림프절을 포함한다. 웨스트 나일 질병의 증상은 두통, 고열, 경부 경직(neck stiffness), 혼미(stupor), 지남력 상실(disorientation), 혼수(coma), 진전(tremor), 경련, 근육 쇠약 및 마비를 포함한다. 웨스트 나일 바이러스성 감염에 대한 현재의 치료는 지지적이며, 백신화는 인간에게 현재 이용가능하지 않다.
세계보건기구(WHO)에 따르면, 최근 수십년 동안 뎅기의 전세계적 발병률이 크게 증가해 왔다. 지금까지, 뎅기 바이러스 감염에 대한 치료는 없다. 또한, 뎅기 바이러스의 하나의 혈청형의 감염으로부터의 회복은 나머지 다른 혈청형에 대해 단지 부분적이고 일시적인 면역만을 제공한다. 다른 혈청형에 의한 후속 감염(들)은 중증 뎅기(이전에 뎅기 출혈열로 알려짐)를 발생시킬 가능성을 증가시킨다. 뎅기 감염은 고열(대략 104℉)과 함께 하기 증상들 중 하나 이상이 동반될 때 의심된다: 중증 두통, 눈 뒤쪽의 통증, 근육 및 관절 통증, 구역, 구토, 종창된 선(gland) 및 발진.
황열은 급성 바이러스성 출혈성 질병이다. WHO에 의해 제공되는 바와 같이, 치료받지 않은 심각하게 이환된 사람들 중 최대 50%가 황열로 인해 사망한다. 30,000건의 사망을 야기하는 것으로 추정되는 200,000건의 사례의 황열이 매년 전세계적으로 발생된다. 다른 플라비바이러스와 마찬가지로, 황열에 대한 근치법 또는 특별한 치료제는 없으며, 리바비린 및 인터페론에 의한 치료로는 충분하지 않다. 황열 감염의 증상은 열, 현저한 요통을 동반하는 근통, 두통, 오한, 식욕 상실, 구역, 구토, 황달 및 출혈(예를 들어, 입, 코, 눈 및/또는 위로부터)을 포함한다. 페스티바이러스 속에 속하는 바이러스는 소 바이러스성 설사 1 바이러스, 소 바이러스성 설사 2 바이러스, 및 고전적인 돼지 열병 바이러스를 포함한다. 바이러스성 뇌염은 뇌 및/또는 수막의 염증을 야기한다. 증상은 고열, 두통, 빛에 대한 민감성, 경직된 경부 및 요부, 구토, 착란, 발작, 마비 및 혼수를 포함한다. 뇌염 감염, 예컨대 일본 뇌염, 세인트 루이스 뇌염 및 진드기-매개 뇌염에 대한 특별한 치료제는 없다. CDC(Centers for Disease Control, 미국 질병통제센터)에 따르면, 지카는 감염된 아에데스 종(Aedes species) 모기(Ae. 아에집티(Ae. aegypti) 및 Ae. 알보픽투스(Ae. albopictus))에 물림으로써 대부분 퍼지고, 임산부로부터 그녀의 태아에게로 전달될 수 있다. 임신 동안의 감염은 소정의 선천성 결함을 야기할 수 있다. 지카 바이러스에 감염된 많은 사람들은 증상을 갖지 않을 것이거나 또는 단지 경미한 증상만을 가질 것이다. 지카의 가장 일반적인 증상은 열, 발진, 관절 통증, 및 결막염이다. 지카는 통상 경미하며, 증상이 수 일 내지 1주 동안 지속된다. 사람들은 통상 병원에 갈 정도로 크게 아프지 않으며, 지카로 인해 사망하는 일은 거의 없다. 이러한 이유로 많은 사람들은 감염된 것을 깨닫지 못할 수 있다. 지카의 증상은 뎅기 및 치쿤구니야(chikungunya)와 같이 모기에 물림으로써 퍼지는 다른 바이러스와 유사하다.
필로바이러스과의 바이러스들은 외피 보유, 음성 센스, 단일 가닥, 선형 RNA 바이러스이다. 이들은 모노네가바이러스목에 속한, 발티모어 분류 하에서의 그룹 V 바이러스이다. 필로바이러스과에 속하는 3가지 속은 에볼라바이러스, 마르부르크바이러스 및 "쿠에바바이러스"(잠정적)이다. 에볼라바이러스의 인식된 5가지 종은 에볼라 바이러스(EBOV), 레스톤 에볼라바이러스(REBOV), 수단 에볼라바이러스(SEBOV), 타이 포레스트 에볼라바이러스(TAFV) 및 분디부교 에볼라바이러스(BEBOV)이다. 마르부르크바이러스의 인식된 2가지 종은 마르부르크 바이러스(MARV) 및 라븐(Ravn) 바이러스(RAVV)이다. 에볼라바이러스 및 마르부르크바이러스는 고감염성이고 접촉전염성이다. 두 바이러스 모두는 감염된 사람의 혈액, 체액 및/또는 조직과의 직접 접촉에 의해 전파된다. 에볼라바이러스 및 마르부르크바이러스는 또한 병들거나 죽은 감염된 야생 동물의 처리에 의해 전파될 수 있다. 에볼라 출혈열(EHF)은 에볼라바이러스 감염에 의해 야기된다. 마르부르크 바이러스 질병(MVD)은 마르부르크바이러스에 의해 야기되는 인간 질병이며, 마르부르크바이러스 출혈열(MHF)을 야기한다. 에볼라바이러스 및 마르부르크바이러스는 인간을 포함한 다양한 영장류에서 바이러스성 출혈열을 야기한다.
뉴모바이러스과는 파라믹소바이러스 아과인 뉴모바이러스아과(Pneumovirinae)를 승급시킴으로써 생성된 비교적 새로운 바이러스과이다. 뉴모바이러스과의 바이러스들은 음성 센스, 단일 가닥, RNA 바이러스이다. 이들은 모노네가바이러스목에 속한, 발티모어 분류 하에서의 그룹 V 바이러스이다. 뉴모바이러스과에 속하는 2가지 속은 메타뉴모바이러스 및 오르토뉴모바이러스이다. 메타뉴모바이러스의 인식된 2가지 종은 조류 메타뉴모바이러스(AMPV) 및 인간 메타뉴모바이러스(HMPV)이다. 오르토뉴모바이러스의 인식된 3가지 종은 소 호흡기 세포융합 바이러스(BRSV), 인간 호흡기 세포융합 바이러스(HRSV, 이에는 HRSV-A2, HRSV-B1 및 HRSV-S2가 포함됨) 및 뮤린 뉴모니아 바이러스(MPV)이다. 뉴모바이러스과 내의 바이러스들은 전형적으로 호흡기 분비물을 통해 전파되며, 종종 호흡기 감염과 관련되어 있다.
코로나바이러스과 바이러스들은 외피 보유, 양성 가닥, 단일 가닥, 구형 RNA 바이러스의 과이다. 이들은 니도바이러스목(Nidovirales)에 속한, 발티모어 분류 하에서의 그룹 IV 바이러스이다. 코로나바이러스는 그들의 표면 상에 있는 왕관형 스파이크로 인해 붙여진 명칭이다. 코로나바이러스과는 2가지 아과, 코로나바이러스 및 토로바이러스를 포함한다. 코로나바이러스 속은 나선형 뉴클레오캡시드를 가지며, 토로바이러스 속은 관형 뉴클레오캡시드를 갖는다. 코로나바이러스 아과에는 하기의 속이 속해 있다: 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 감마코로나바이러스 및 델타코로나바이러스. 토로바이러스 아과에 속하는 속은 바피니바이러스 및 토로바이러스이다.
인간 코로나바이러스는 보통 감기와 같이 경도 내지 중등도의 상기도 질병을 통상 야기하며, 이것은 짧은 시간 동안 지속된다(그렇기는 하더라도 일부 코로나바이러스는 치명적일 수 있다). 증상은 콧물, 기침, 인후통, 및 열을 포함할 수 있다. 이들 바이러스는 때때로 하기도 질병, 예컨대 폐렴을 야기할 수 있다. 이는 심폐 질병 또는 손상된 면역 시스템을 가진 사람들, 또는 노인에게서 더 일반적이다.
중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)는 베타코로나바이러스 속의 구성원이며, 중동 호흡기 증후군(MERS)을 야기한다. MERS는 급성 호흡기 질병이다. 개체들의 약 절반이 죽은 MERS로 감염된 것으로 확인되었다. MERS에 대한 현재의 치료제 또는 백신은 없다.
베타코로나바이러스 속의 다른 구성원은 SARS 코로나바이러스(SARS-CoV)이다. SARS-Co-V는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)을 야기하는 바이러스이다. SARS는 2003년 2월에 아시아에서 최초로 보고되었다. SARS는 공기매개 바이러스이며, 감염된 개체가 (예를 들어, 기침 및/또는 재채기에 의해) 공기 중으로 방출하는 작은 물방울의 흡입에 의해, 오염된 표면과 닿음으로써, 그리고/또는 감염된 개체에 근접해 있음으로써(예를 들어, SARS를 가진 것으로 알려졌거나, 또는 SARS를 가진 것으로 알려진 환자의 호흡기 분비물 및/또는 체액과 직접 접촉할 가능성(입맞추거나 껴안음, 식기류 또는 음용 용기의 공유, 근접 대화(3 피트 이내), 신체 검사, 및 사람들 사이의 임의의 다른 직접적인 물리적 접촉을 포함함)이 높은 사람을 보살피고 있거나 그러한 사람과 함께 살고 있음으로써) 확산될 수 있다.
토가바이러스과(Togaviridae)에 속하는 2가지 속은 알파바이러스(Alphavirus) 및 루비바이러스(Rubivirus)이다. 상기 과 내의 바이러스들은 외피 보유, 양성 센스, 단일 가닥, 선형 RNA 바이러스이다. 지금까지, 루비바이러스는 한 가지 종, 루벨라(Rubella) 바이러스를 갖는다. 알파바이러스 속으로 분류된 바이러스들은 베네수엘라 말 뇌염(VEE) 바이러스를 포함한다. VEE 바이러스는 주로 모기를 통해 전파되고, 베네수엘라 말 뇌염 및 뇌척수염을 야기한다. 바이러스들의 VEE 복합체는 항원 변이체에 의해 나누어진 6가지 항원 아형(I 내지 VI)을 포함한다. 추가적으로, VEE 바이러스는 2가지 그룹, 즉 동물유행병성(또는 유행병성) 및 동물지방병성(또는 지방병성)으로 나누어진다. 아형 I 내에서, 베네수엘라 말 뇌척수염 바이러스(VEEV)는 5가지 항원 변이체(변이체 AB 내지 F)로 나누어진다. 아형 II는 에버글레이즈(Everglades) 바이러스, 아형 III은 무캄보(Mucambo) 바이러스, 그리고 아형 IV는 픽수나(Pixuna) 바이러스로 알려져 있다. 인간과 함께 말 종은 VEE 바이러스로 감염될 수 있다. 현재, 말 또는 인간에게 이용가능한 백신은 없다.
알파바이러스 속의 다른 구성원은 치쿤구니아(CHIKV)이다. 치쿤구니아는 절지동물-매개 바이러스이며, 모기(예컨대, 아에데스 모스퀴토스(Aedes mosquitos))에 의해 인간에게 전파될 수 있다. 현재, 치쿤구니아에 대한 특별한 치료제는 없으며, 백신은 현재 이용가능하지 않다.
다른 알파바이러스는 바마 포레스트(Barmah Forest) 바이러스, 마야로(Mayaro) 바이러스(MAYV), 오뇽뇽(O'nyong'nyong) 바이러스, 로스 리버(Ross River) 바이러스(RRV), 셈리키 포레스트(Semliki Forest) 바이러스, 신드비스(Sindbis) 바이러스(SINV), 우나(Una) 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스(EEE) 및 서부 말 뇌척수염(WEE)이다. 이들 알파바이러스는 주로 절지동물-매개이며, 모기를 통해 전파된다.
새로 개발된 뉴클레오시드 유사체가 범바이러스성(panviral)일 것이라고, 예를 들어 상이한 바이러스 과로 분류되는 2가지 이상의 바이러스에 대해 활성일 것이라고 기대하지 않는 것은 다수의 알려진 뉴클레오시드 유사체들 중 비교적 소수에 대해 범바이러스성 활성이 밝혀졌다는 관찰에 부분적으로 기초한다. 범바이러스성 활성이 일반적으로 바람직한 것으로 여겨지지만, 다양한 바이러스에 대한 그러한 화합물의 활성은 또한, 증가된 탈표적(off-target) 효과가 또한 관찰될 수 있을 것이라는 전망을 제기하는데, 이때 이러한 탈표적 효과는 잠재적인 독성 문제로 이어질 수 있으며, 이러한 독성 문제는 임상 개발을 늦추는 경향이 있다. 따라서, 범바이러스성 뉴클레오시드 유사체, 특히 낮은 독성을 갖는 것들에 대해 오랫동안 느껴온 필요성이 남아 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 다양한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 범바이러스성 활성을 나타낸다. 그러한 범바이러스성 활성은 이들이 활성을 나타내는 바이러스들의 다양성 때문에 놀라운 것이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 2가지 이상의 상이한 바이러스 과 내에 있는 바이러스들에 대해 활성을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 피코르나바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 뉴모바이러스과 및/또는 코로나바이러스과 중 2가지 이상의 과 내의 바이러스들에 대해 활성을 나타낸다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 독성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 독성을 가지며, 또한 범바이러스성인데, 즉 예기치 않게도, 그의 낮은 독성에도 불구하고 2가지 이상의 상이한 바이러스 과 내에 있는 바이러스들에 대해 활성을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 피코르나바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 상기 화합물(들)의 유효량과 피코르나바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 상기 화합물(들)의 유효량과 피코르나바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 피코르나바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 상기 화합물(들)의 유효량과 피코르나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 상기 화합물(들)의 유효량과 피코르나바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 피코르나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 피코르나바이러스과 바이러스는 리노바이러스, A형 간염 바이러스, 콕사키 바이러스 및 엔테로바이러스로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 플라비바이러스과 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 플라비나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 플라비바이러스과로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 플라비바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스는 C형 간염(HCV), 뎅기 및 지카로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 필로바이러스과 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 필로바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 필로바이러스과로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 필로바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 필로바이러스과 바이러스는 에볼라바이러스 또는 마르부르크바이러스일 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 뉴모바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 뉴모바이러스과로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 뉴모바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뉴모바이러스과 바이러스는 인간 호흡기 세포융합 바이러스일 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 코로나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 코로나바이러스과로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 코로나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 코로나바이러스과 바이러스는 인간 α-코로나바이러스 바이러스성 감염 또는 인간 β-코로나바이러스 바이러스성 감염일 수 있다.
이들 및 다른 실시 형태가 하기에 더 상세히 기술된다.
도 1은 화합물 1을 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 2는 화합물 2를 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 3은 화합물 3을 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 4는 화합물 4를 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 5는 화합물 5를 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 6은 화합물 6을 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 7은 화합물 7을 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 8은 화합물 8을 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 2는 화합물 2를 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 3은 화합물 3을 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 4는 화합물 4를 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 5는 화합물 5를 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 6은 화합물 6을 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 7은 화합물 7을 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
도 8은 화합물 8을 제조하기 위한 반응도식을 예시한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 우선한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 "R" 기(들), 예컨대, 제한 없이, RA, R1A, R2A, R3A, R4A, R5A, R6A, R7A , R8A , R9A , R10A , R11A , R12A, R13A, R14A, R15A, R16A, R17A, R18A, R19A, R20A , R21A,R22A, R23A, R24A, R25A, R26A, R27A, R28A, R29A, R30A, R31A, Ra1 및 Ra2는 지시된 원자에 부착될 수 있는 치환체를 나타낸다. R 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 2개의 "R" 기가 "함께 결합되는" 것으로 기재되어 있는 경우, R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, NRaRb 기의 Ra와 Rb가 "함께 결합되는" 것으로 지시되어 있는 경우, 이는 이들이 서로 공유 결합되어 고리를 형성함을 의미한다:
게다가, 대안으로서, 2개의 "R" 기가, 그들이 부착되어 있는 원자(들)와 "함께 결합되어" 고리를 형성하는 것으로 기재되어 있는 경우, R 기들은 앞서 정의된 변수 또는 치환체로 제한되지 않는다.
기가 "선택적으로 치환된"으로 기재되어 있는 경우에는 언제든지, 그 기는 비치환되거나 또는 지시된 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된"으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환체(들)는 지시된 치환체 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 지시되어 있지 않은 경우, 지시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된" 기는 하기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로, 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬), (헤테로사이클릴)알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 아이소시아네이토, 티오시아네이토, 아이소티오시아네이토, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트라이할로메탄설포닐, 트라이할로메탄설폰아미도, 아미노, 일치환된 아미노 기 및 이치환된 아미노 기.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 내의 탄소 원자의 개수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기의 고리 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬의 고리, 사이클로알케닐의 고리, 아릴의 고리, 헤테로아릴의 고리 또는 헤테로사이클릴의 고리는 "a" 내지 "b"개(종점 포함)의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a" 및 "b"가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기에 관하여 지정되어 있지 않다면, 이들 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 화학기에 관하여 사용되는 별표("*")는 부착점을 나타낸다. 예를 들어, 화학기 "*-(CR15AR16A)p-O-C1-24 알킬"에서의 별표는 그러한 화학기가 다른 기 또는 분자에 부착되는 지점을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알킬"은 완전 포화(이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소 기를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본 명세서에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 종점을 포함하여 최대 20개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우도 포함한다). 알킬 기는 또한 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내는데, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 결코 한정되지 않는다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알케닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알키닐"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 내에 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 알키닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 (이중 또는 삼중 결합이 없는) 완전 포화 모노- 또는 멀티-사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알킬 기는 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만 이로 결코 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭하지만; 이중 결합이 하나 초과로 존재한다면, 이들은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 "아릴"일 것이다). 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐은 고리(들) 내에 3 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알케닐 기는 비치환될 수 있거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아릴"은, 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는, 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템(2개의 카르보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함함)을 지칭한다. 아릴 기 내의 탄소 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예에는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1 내지 5개의 헤테로원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 탄소 이외의 원소를 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 고리 시스템)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 고리(들) 내의 원자의 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 고리(들) 내에 4 내지 14개의 원자, 고리(들) 내에 5 내지 10개의 원자 또는 고리(들) 내에 5개 또는 6개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2개의 헤테로아릴 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예에는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 최대 18원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리 시스템을 지칭하는데, 여기서 탄소 원자는 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께, 상기 고리 시스템을 구성한다. 헤테로사이클은 선택적으로 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있지만, 이러한 불포화 결합은 완전히 비편재화된 파이-전자계가 모든 고리 전체에 걸쳐 발생되지 않는 방식으로 위치된다. 헤테로원자(들)는 탄소 이외의 원소로서, 이에는 산소, 황, 및 질소가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 함유하여, 그 정의에 옥소-시스템 및 티오-시스템, 예컨대 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리들은 융합 방식으로 함께 결합될 수 있다. 추가적으로, 헤테로알리사이클릭 내의 임의의 질소는 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릭 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 그러한 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예에는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이속사졸린, 아이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰 및 이들의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 3,4-메틸렌다이옥시페닐)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 아릴 기를 지칭한다. 아릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 벤질, 2-페닐(알킬), 3-페닐(알킬) 및 나프틸(알킬)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 2-티에닐(알킬), 3-티에닐(알킬), 푸릴(알킬), 티에닐(알킬), 피롤릴(알킬), 피리딜(알킬), 아이속사졸릴(알킬), 이미다졸릴(알킬) 및 이들의 벤조-융합 유사체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은, 치환체로서, 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴릭 기를 지칭한다. 헤테로알리사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예에는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"저급 알킬렌 기"는 직쇄 -CH2- 테더링(tethering) 기로, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키도록 결합을 형성한다. 예에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 저급 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기의 하나 이상의 수소 또는 중수소를 "치환된"의 정의 하에서 열거된 치환체(들)로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬이며, 이는 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아실"은, 치환체로서, 카르보닐 기를 통해 연결된 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴을 지칭한다. 예에는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴이 포함된다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "하이드록시알킬"은 수소 또는 중수소 원자들 중 하나 이상이 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 하이드록시알킬 기는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 및 2,2-다이하이드록시에틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알킬"은 수소 또는 중수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐으로 대체된 알킬 기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬 및 트라이-할로알킬)를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸 및 2-플루오로아이소부틸이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "할로알콕시"는 수소 또는 중수소 원자들 중 하나 이상이 할로겐(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)으로 대체된 -O-알킬 기를 지칭한다. 그러한 기에는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있으며, 이는 본 명세서에 정의된 바와 같다. O-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"트라이할로메탄설포닐" 기는 "X3CSO2-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이다.
"트라이할로메탄설폰아미도" 기는 "X3CS(O)2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 각각의 X는 할로겐이고, RA는 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
"아이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 지칭한다.
"아이소티오시아네이토" 기는 "-NCS" 기를 지칭한다.
"메르캅토" 기는 "-SH" 기를 지칭한다.
"카르보닐" 기는 C=O 기를 지칭한다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로, 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. O-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), (헤테로아릴)알킬 또는 (헤테로사이클릴)알킬일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 7열의 방사선-안정성(radio-stable) 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 임의의 하나를 의미한다.
치환체의 수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 원자를 함유하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시 기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 나타내지 않는 한, 이들의 일반적인 사용법, 인식되는 약어, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명법 위원회(문헌[Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)에 따른다.
용어 "뉴클레오시드"는 당업자에게 명백한 이의 통상적인 의미로 본 명세서에 사용되며, N-글리코시드 결합을 통해 헤테로사이클릭 염기 또는 이의 호변이성질체에 부착된, 예컨대 푸린 염기의 9-위치 또는 피리미딘 염기의 1-위치를 통해 부착된, 선택적으로 치환된 펜토스 모이어티(moiety) 또는 변형된 펜토스 모이어티로 구성된 화합물을 의미한다. 예에는 리보스 모이어티를 포함하는 리보뉴클레오시드 및 데옥시리보스 모이어티를 포함하는 데옥시리보뉴클레오시드가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 변형된 펜토스 모이어티는 산소 원자가 탄소로 치환되고/되거나 탄소가 황 또는 산소 원자로 치환된 펜토스 모이어티이다. "뉴클레오시드"는 치환된 염기 및/또는 당 모이어티를 가질 수 있는 단량체이다. 추가적으로, 뉴클레오시드는 더 큰 DNA 및/또는 RNA 중합체 및 올리고머 내로 도입될 수 있다. 일부 경우에, 뉴클레오시드는 뉴클레오시드 유사체 약물일 수 있다.
용어 "뉴클레오티드"는 당업자에게 명백한 이의 통상적인 의미로 본 명세서에 사용되며, 예를 들어 5'-위치에서 펜토스 모이어티에 결합된 포스페이트 에스테르를 갖는 뉴클레오시드를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릭 염기"는 선택적으로 치환된 펜토스 모이어티 또는 변형된 펜토스 모이어티에 부착될 수 있는, 선택적으로 치환된 질소-함유 헤테로사이클릴을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클릭 염기는 선택적으로 치환된 푸린 염기, 선택적으로 치환된 피리미딘 염기 및 선택적으로 치환된 트라이아졸 염기(예를 들어, 1,2,4-트라이아졸)로부터 선택될 수 있다. 용어 "푸린 염기"는 당업자에게 명백한 이의 통상적인 의미로 본 명세서에 사용되며, 이의 호변이성질체를 포함한다. 유사하게, 용어 "피리미딘 염기"는 당업자에게 명백한 이의 통상적인 의미로 본 명세서에 사용되며, 이의 호변이성질체를 포함한다. 선택적으로 치환된 푸린 염기의 비제한적인 목록은 푸린, 아데닌, 구아닌, 하이포잔틴, 잔틴, 알록산틴, 7-알킬구아닌(예를 들어, 7-메틸구아닌), 테오브로민, 카페인, 요산 및 아이소구아닌을 포함한다. 피리미딘 염기의 예에는 시토신, 티민, 우라실, 5,6-다이하이드로우라실 및 5-알킬시토신(예를 들어, 5-메틸시토신)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 선택적으로 치환된 트라이아졸 염기의 예는 1,2,4-트라이아졸-3-카르복스아미드이다. 헤테로사이클릭 염기의 다른 비제한적인 예에는 다이아미노푸린, 8-옥소-N6-알킬아데닌(예를 들어, 8-옥소-N6-메틸아데닌), 7-데아자잔틴, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, N4,N4-에타노시토신, N6,N6-에타노-2,6-다이아미노푸린, 5-할로우라실(예를 들어, 5-플루오로우라실 및 5-브로모우라실), 슈도아이소시토신, 아이소시토신, 아이소구아닌, 및 추가의 헤테로사이클릭 염기를 제한적으로 개시하기 위해 참고로 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제5,432,272호 및 제7,125,855호에 기재된 다른 헤테로사이클릭 염기가 포함된다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클릭 염기는 아민 또는 엔올 보호기(들)로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "-N-연결된 아미노산"은 주쇄 아미노 또는 일치환된 아미노 기를 통해 지시된 모이어티에 부착된 아미노산을 지칭한다. -N-연결된 아미노산에서 아미노산이 부착되는 경우, 주쇄 아미노 또는 일치환된 아미노 기의 일부인 수소들 또는 중수소들 중 하나가 존재하지 않고 아미노산이 질소를 통해 부착된다. N-연결된 아미노산은 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "-N-연결된 아미노산 에스테르 유도체"는 주쇄 카르복실산 기가 에스테르 기로 전환된 아미노산을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 에스테르 기는 알킬-O-C(=O)-, 사이클로알킬-O-C(=O)-, 아릴-O-C(=O)- 및 아릴(알킬)-O-C(=O)-로부터 선택되는 화학식을 갖는다. 에스테르 기의 비제한적인 목록은 하기의 치환 및 비치환된 버전을 포함한다: 메틸-O-C(=O)-, 에틸-O-C(=O)-, n-프로필-O-C(=O)-, 아이소프로필-O-C(=O)-, n-부틸-O-C(=O)-, 아이소부틸-O-C(=O)-, tert-부틸-O-C(=O)-, 네오펜틸-O-C(=O)-, 사이클로프로필-O-C(=O)-, 사이클로부틸-O-C(=O)-, 사이클로펜틸-O-C(=O)-, 사이클로헥실-O-C(=O)-, 페닐-O-C(=O)-, 벤질-O-C(=O)- 및 나프틸-O-C(=O)-. N-연결된 아미노산 에스테르 유도체는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "-O-연결된 아미노산"은 그의 주쇄 카르복실산 기로부터의 하이드록시를 통해 지시된 모이어티에 부착된 아미노산을 지칭한다. -O-연결된 아미노산에서 아미노산이 부착되는 경우, 그의 주쇄 카르복실산 기로부터의 하이드록시의 일부인 수소 또는 중수소가 존재하지 않고 아미노산이 산소를 통해 부착된다. O-연결된 아미노산은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노산"은 임의의 아미노산(표준 및 비표준 아미노산 둘 모두)을 지칭하며, 이에는 α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산 및 δ-아미노산이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 아미노산의 예에는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 적합한 아미노산의 추가의 예에는 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노아이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "포스포로티오에이트" 및 "포스포티오에이트"는 일반 화학식 
의 화합물, 이의 양성자화 형태(예를 들어, 
및 
) 및 이의 호변이성질체(예컨대, 
)를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포스페이트"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이의 통상적인 의미로 사용되고, 이의 양성자화 형태(예를 들어, 
및 
)를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "모노포스페이트", "다이포스페이트", 및 "트라이포스페이트"는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이들의 통상적인 의미로 사용되고, 양성자화 형태를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "보호기" 및 "보호기들"은 분자 내의 기존의 기가 원치 않는 화학 반응을 거치는 것을 방지하기 위해 분자에 부가되는 임의의 원자 또는 원자들의 군을 지칭한다. 보호기 모이어티의 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999], 및 문헌[J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973]에 기재되어 있으며, 이들 둘 모두는 적합한 보호기를 개시하려는 제한된 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다. 보호기 모이어티는, 그것이 소정 반응 조건에 대해 안정하고 당업계로부터 알려진 방법을 사용하여 편리한 단계에서 용이하게 제거되도록 하는 방식으로 선택될 수 있다. 보호기의 비제한적인 목록은 벤질; 치환된 벤질; 알킬카르보닐 및 알콕시카르보닐(예를 들어, t-부톡시카르보닐(BOC), 아세틸, 또는 아이소부티릴); 아릴알킬카르보닐 및 아릴알콕시카르보닐(예를 들어, 벤질옥시카르보닐); 치환된 메틸 에테르(예를 들어, 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴(예를 들어, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-부틸다이메틸실릴, 트라이-아이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸다이페닐실릴); 에스테르(예를 들어, 벤조에이트 에스테르); 카르보네이트(예를 들어, 메톡시메틸카르보네이트); 설포네이트(예를 들어, 토실레이트 또는 메실레이트); 어사이클릭 케탈(예를 들어, 다이메틸 아세탈); 사이클릭 케탈(예를 들어, 1,3-다이옥산, 1,3-다이옥솔란, 및 본 명세서에 기재된 것들); 어사이클릭 아세탈; 사이클릭 아세탈(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들); 어사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 헤미아세탈; 사이클릭 다이티오케탈(예를 들어, 1,3-다이티안 또는 1,3-다이티올란); 오르토에스테르(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들) 및 트라이아릴메틸 기(예를 들어, 트라이틸; 모노메톡시트라이틸(MMTr); 4,4'-다이메톡시트라이틸(DMTr); 4,4',4"-트라이메톡시트라이틸(TMTr); 및 본 명세서에 기재된 것들)를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 그것이 투여되는 유기체에 대해 상당한 자극을 야기하지 않는 화합물의 염을 지칭하고, 그러한 염은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지 않는다. 일부 실시 형태에서, 염은 화합물의 산 부가 염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기 산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 임의의 전술한 것의 예로서, 용어 '구비하는'은 '제한 없이, 구비하는', '구비하지만, 이로 한정되지 않는' 등의 의미로 읽혀져야 하고; 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 '포함하는'은 '구비하는', '함유하는', 또는 '에 의해 특징지어지는'과 동의어이고, 포괄적 또는 개방형이고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; 용어 '갖는'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '구비한다'는 '구비하지만 한정되지 않는다'로 해석되어야 하고; 용어 '예'는 논의에서 아이템의 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, 이의 총망라한 또는 제한적인 목록이 아니고; '바람직하게는', '바람직한', '원하는', 또는 '요망하는' 및 유사한 의미의 단어와 같은 용어의 사용은 소정의 특징부들이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 본질적이거나, 또는 심지어는 중요한 것임을 내포하는 것으로 이해되어서는 안 되고, 대신에 단지 특정 실시 형태에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적 또는 추가의 특징부를 강조하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 게다가, 용어 "포함하는"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 공정과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 공정이 적어도 언급된 단계들을 포함하지만, 추가의 단계들을 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'과 연결된 아이템들의 군은 그러한 아이템들의 각각 하나하나가 군 내에 존재할 것을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되고, 오히려 명백히 달리 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 읽혀져야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'과 연결된 아이템들의 군은 그러한 군 사이에서의 상호 배제성을 요구하는 것으로 읽혀져서는 안 되고, 오히려 명백히 달리 언급되지 않는 한 '및/또는'으로 읽혀져야 한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역할하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 교환이 명료함을 위해 본 명세서에 명시적으로 기재될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛이 청구범위에 언급된 몇몇 항목의 기능을 충족시킬 수 있다. 소정의 측정치가 서로 상이한 종속항에서 언급된다는 사실만으로 이들 측정치의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 부호는 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명백히 나타나 있지 않다면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배치 또는 S-배치 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수하거나, 거울상 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체적으로 순수하거나, 부분입체 이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 게다가, 하나 이상의 이중 결합(들)을 가져서 E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합일 수 있음이 이해된다.
마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태를 또한 포함시키고자 함이 이해된다. 예를 들어, 포스페이트 및 포스포로티오에이트 기의 모든 호변이성질체를 포함시키고자 한다. 포스포로티오에이트의 호변이성질체의 예에는 하기가 포함된다: 
,
,
및 
. 더욱이, 당업계에 알려진 헤테로사이클릭 염기의 모든 호변이성질체를 포함시키고자 하며, 이에는 천연 및 비천연 푸린-염기 및 피리미딘-염기의 호변이성질체가 포함된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 필요에 따라 수소(경수소, 수소-1 및 1H로도 지칭됨) 또는 이의 동위원소로 채워져야 함이 이해되어야 한다. 수소의 적합한 동위원소는 중수소(수소-2 또는 2H로도 지칭됨)이다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인되는, 예를 들어 증가된 생체내 반수명 또는 감소된 투여량 요건과 같은 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 바와 같은 각각의 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 나타내지 않거나 동위원소가 이미 명시적으로 지정되어 있지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물, 방법 및 병용물은 결정성 형태(이는 다형체로도 알려져 있으며, 이는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함함), 비정질 상(phase), 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(방법 및 병용물에 기재된 것들을 포함함)은 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(방법 및 병용물에 기재된 것들을 포함함)은 비용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의한 결정화의 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물이 용매가 물인 경우에 형성되거나, 알코올레이트가 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라 용매화 형태로도 존재할 수 있다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 상한치 및 하한치, 그리고 그 범위의 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 (I)의 화합물의 다양한 실시 형태에서, R1A는 플루오로, 시아노, 아지도, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 비치환된 C1-4 알콕시, 비치환된 C1-4 알킬, 및 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 비치환된 C1-4 알콕시는 메톡시이다. 일부 실시 형태에서, 비치환된 C1-4 알킬은 메틸이다. 다양한 실시 형태에서, R1A가 치환된 C1-4 알킬인 경우, 그것은 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 R1A는 치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, 치환된 C1-4 알킬은 -(CH2)1-4Cl, -(CH2)1-4F, 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서, 치환된 C1-4 알킬의 비제한적인 예에는 클로로메틸, 플루오로메틸 및 다이플루오로메틸이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1A는 시아노일 수 있다. 하기 화학식 (Ia1)은 화학식 (I)의 화합물의 실시 형태의 한 예로서, 여기서 변수 R1A는 시아노이고, 변수 R2A, R3A, R4A, R5A, Ra1 및 Ra2는 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재된 바와 같다.
예를 들어, 하기 화학식 (Ia2)는 화학식 (I)의 화합물의 실시 형태의 한 예이다:
화학식 (I)의 화합물의 다양한 실시 형태에서, R4A는 플루오로, 시아노, 아지도, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 비치환된 C1-4 알콕시, 비치환된 C1-4 알킬, 및 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환된 C1-4 알킬은 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R4A는 플루오로, 시아노, 아지도, 및 비치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R4A는 플루오로, 시아노, 아지도 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, C1-4알킬은 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일 실시 형태에서, R4A는 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, R4A는 시아노이다. 다른 실시 형태에서, R4A는 아지도이다. 다른 실시 형태에서, R4A는 비치환된 C1-4 알킬이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, R4A는 메틸이다. 다양한 실시 형태에서, R4A가 치환된 C1-4 알킬인 경우, 그것은 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 R4A는 치환된 C1-4 알킬일 수 있으며, 치환된 C1-4 알킬은 -(CH2)1-4Cl, -(CH2)1-4F 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서, 치환된 C1-4 알킬의 비제한적인 예에는 클로로메틸, 플루오로메틸 및 다이플루오로메틸이 포함된다. 따라서, 일 실시 형태에서, 치환된 C1-4 알킬은 클로로메틸이다. 다른 실시 형태에서, 치환된 C1-4 알킬은 플루오로메틸이다.
다양한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 변수 R2A 및 R3A는 각각 독립적으로, 수소 또는 중수소이다. 일 실시 형태에서, R2A 및 R3A는 둘 모두 수소이다. 일 실시 형태에서, R2A 및 R3A는 둘 모두 중수소이다. 일 실시 형태에서, R2A 및 R3A 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 중수소이다.
다양한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 변수 Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로, 수소 또는 중수소이다. 일 실시 형태에서, Ra1 및 Ra2는 둘 모두 수소이다. 일 실시 형태에서, Ra1 및 Ra2는 둘 모두 중수소이다. 일 실시 형태에서, Ra1 및 Ra2 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 중수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시 형태에서, R1A는 플루오로, 시아노, 아지도, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 비치환된 C1-4 알콕시, 비치환된 C1-4 알킬, 및 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4A는 플루오로, 시아노, 아지도, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 비치환된 C1-4 알콕시, 비치환된 C1-4 알킬, 및 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환된 C1-4 알킬은 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, R1A는 시아노이고, R4A는 플루오로, 시아노, 아지도, 비치환된 C2-4 알케닐, 비치환된 C2-4 알키닐, 클로로메틸, 플루오로메틸, 및 다이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R1A는 시아노이고, R4A는 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, R1A는 시아노이고, R4A는 플루오로메틸이다. 일부 실시 형태에서, R1A는 시아노이고, R4A는 클로로메틸이다. 일부 실시 형태에서, R1A는 시아노이고, R4A는 아지도이다. 일부 실시 형태에서, R1A 및 R4A 둘 모두는 시아노이다.
다양한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 변수 R5A는 수소, 선택적으로 치환된 아실, 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다. R6A, R7A 및 R8A는 독립적으로, 부재, 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 C3-24 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-24 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 *-(CR15AR16A)p-O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 *-(CR17AR18A)q-O-C1-24 알케닐, 
, 
, 
, 
및 
로부터 선택될 수 있다.
다른 실시 형태에서, R6A는 
일 수 있고, R7A는 부재하거나 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6A와 R7A는 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 
및 선택적으로 치환된 
로부터 선택되는 모이어티를 형성할 수 있으며, 여기서 R6A 및 R7A에 연결된 산소와, 인 및 상기 모이어티는 6원 내지 10원 고리 시스템을 형성한다.
일부 실시 형태에서, R9A는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 C2-24 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-24 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, NR30AR31A, 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 및 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체로부터 선택될 수 있다. (선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 및 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체의) 아미노산 부분은 다양한 입체화학 배치를 가질 수 있다. 예를 들어, 아미노산 부분은 라세미체, L-입체이성질체, D-입체이성질체, 또는 L-입체이성질체 및 D-입체이성질체 중 하나 또는 다른 하나가 풍부한 이들 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 일 실시 형태에서, 아미노산 부분의 L-입체이성질체 함량은 L-입체이성질체와 D-입체이성질체의 혼합물을 기준으로 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 또는 적어도 약 99 중량%이다.
일부 실시 형태에서, R10A 및 R11A는 독립적으로, 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있고; R12A, R13A 및 R14A는 독립적으로, 부재하거나 수소일 수 있고; 각각의 R15A, 각각의 R16A, 각각의 R17A 및 각각의 R18A는 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 또는 알콕시일 수 있고; R19A, R20A, R22A 및 R23A는 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있고; R21A 및 R24A는 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -O-아릴, 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 
로부터 선택될 수 있고; R25A 및 R29A는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있고; R26A 및 R27A는 독립적으로, -C≡N 또는 선택적으로 치환된 치환체일 수 있으며, 선택적으로 치환된 치환체는 C2-8 오가닐카르보닐, C2-8 알콕시카르보닐 및 C2-8 오가닐아미노카르보닐로부터 선택되고; R28A는 수소, 선택적으로 치환된 C1-24-알킬, 선택적으로 치환된 C2-24 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-24 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로부터 선택될 수 있고; R30A 및 R31A는 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1-24-알킬, 선택적으로 치환된 C2-24 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-24 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로부터 선택될 수 있고; R"A는 선택적으로 치환된 C1-24-알킬일 수 있고; m 및 t는 독립적으로, 0 또는 1일 수 있고; p 및 q는 독립적으로, 1, 2 및 3으로부터 선택될 수 있고; r은 1 또는 2일 수 있고; s는 0, 1, 2 또는 3일 수 있고; u는 1 또는 2일 수 있고; Z1A, Z2A, Z3A 및 Z4A는 각각 독립적으로, O 또는 S일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5A는 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A는 둘 모두 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6A 및 R7A는 둘 모두 부재할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 부재할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 수소일 수 있다. 당업자는 R6A 및/또는 R7A가 부재하는 경우, 회합된 산소(들)는 음전하를 가질 것임을 이해한다. 예를 들어, R6A가 부재하는 경우, R6A와 회합된 산소는 음전하를 가질 것이다. 일부 실시 형태에서, Z1A는 O(산소)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z1A는 S(황)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5A는 모노포스페이트일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5A는 모노티오포스페이트일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5A가 
인 경우, R6A 및 R7A 중 하나는 수소일 수 있고, R6A 및 R7A 중 다른 하나는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 C3-24 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-24 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 하나는 수소일 수 있고, R6A 및 R7A 중 다른 하나는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 C3-24 알케닐, 선택적으로 치환된 C3-24 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 선택적으로 치환된 C3-24 알케닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A는 독립적으로, 하기의 선택적으로 치환된 버전일 수 있다: 미리스톨레일, 미리스틸, 팔미톨레일, 팔미틸, 사피에닐, 올레일, 엘라이딜, 바세닐(vaccenyl), 리놀레일, α-리놀레닐, 아라키도닐, 에이코사펜타에닐, 에루실, 도코사헥사에닐, 카프릴릴, 카프릴, 라우릴, 스테아릴, 아라키딜, 베헤닐, 리그노세릴 및 세로틸.
일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 *-(CR15AR16A)p-O-C1-24 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6A 및 R7A는 둘 모두 *-(CR15AR16A)p-O-C1-24 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R15A 및 각각의 R16A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R15A 및 R16A 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R15A 및 R16A 중 적어도 하나는 알콕시(예를 들어, 벤족시)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, p는 1일 수 있다. 다른 실시 형태에서, p는 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, p는 3일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 *-(CR17AR18A)q-O-C2-24 알케닐일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6A 및 R7A는 둘 모두 *-(CR17AR18A)q-O-C2-24 알케닐일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R17A 및 각각의 R18A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R17A 및 R18A 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, q는 1일 수 있다. 다른 실시 형태에서, q는 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, q는 3일 수 있다. R6A 및 R7A 중 적어도 하나가 *-(CR15AR16A)p-O-C1-24 알킬 또는 *-(CR17AR18A)q-O-C2-24 알케닐인 경우, C1-24 알킬은 카프릴릴, 카프릴, 라우릴, 미리스틸, 팔미틸, 스테아릴, 아라키딜, 베헤닐, 리그노세릴, 및 세로틸로부터 선택될 수 있고, C2-24 알케닐은 미리스톨레일, 팔미톨레일, 사피에닐, 올레일, 엘라이딜, 바세닐, 리놀레일, α-리놀레닐, 아라키도닐, 에이코사펜타에닐, 에루실 및 도코사헥사에닐로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5A가 
인 경우, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 
, 
, 및
로부터 선택될 수 있고; R6A 및 R7A 중 다른 하나는 부재, 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 C2-24 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-24 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 
또는 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 
일 수 있다. R6A 및 R7A 중 하나 또는 둘 모두가 
인 경우, R19A 및 R20A는 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있고; R21A는 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -O-아릴, 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 
로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R19A 및 R20A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R19A 및 R20A 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R21A는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R21A는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R21A는 선택적으로 치환된 -O-C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 -O-아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R21A는 선택적으로 치환된 -O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -O-아릴, 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 
일 수 있다. R6A 및 R7A 중 하나 또는 둘 모두가 
인 경우, R22A 및 R23A는 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택될 수 있고; R24A는 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 -O-C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 -O-아릴, 선택적으로 치환된 -O-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -O-모노사이클릭 헤테로사이클릴 및 
로부터 선택될 수 있고; Z4A는 독립적으로, O(산소) 또는 S(황)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R22A 및 R23A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R22A 및 R23A 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R24A는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R24A는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R24A는 선택적으로 치환된 -O-C1-24 알킬 또는 선택적으로 치환된 -O-아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Z4A는 O(산소)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z4A는 S(황)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, s는 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, s는 1일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, s는 2일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, s는 3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, s는 0일 수 있고, R24A는 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, u는 1일 수 있다. 다른 실시 형태에서, u는 2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 하나 또는 둘 모두는 아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸(POC)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 하나 또는 둘 모두는 피발로일옥시메틸(POM)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A는 둘 모두 아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸 기일 수 있고, 비스(아이소프로필옥시카르보닐옥시메틸)(비스(POC)) 전구약물을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A는 둘 모두 피발로일옥시메틸 기일 수 있고, 비스(피발로일옥시메틸)(비스(POM)) 전구약물을 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 둘 모두는 
일 수 있으며, 여기서 R26A 및 R27A는 독립적으로, -C≡N, 또는 C2-8 오가닐카르보닐, C2-8 알콕시카르보닐 및 C2-8 오가닐아미노카르보닐로부터 선택되는 선택적으로 치환된 치환체일 수 있고; R28A는 수소, 선택적으로 치환된 C1-24-알킬, 선택적으로 치환된 C2-24 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-24 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로부터 선택될 수 있고; r은 1 또는 2일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A는 둘 모두 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들어, R6A 및 R7A 둘 모두는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프틸일 수 있다. 치환된 경우, 치환된 아릴은 1개, 2개, 3개 또는 3개 초과의 치환체로 치환될 수 있다. 2개 초과의 치환체가 존재하는 경우, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나가 치환된 페닐인 경우, 치환된 페닐은 파라-, 오르토- 또는 메타-치환된 페닐일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A는 둘 모두 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 예를 들어, R6A 및 R7A 둘 모두는 선택적으로 치환된 벤질일 수 있다. 치환된 경우, 치환된 벤질 기는 1개, 2개, 3개 또는 3개 초과의 치환체로 치환될 수 있다. 2개 초과의 치환체가 존재하는 경우, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 아릴(C1-6 알킬)의 아릴 기는 파라-, 오르토- 또는 메타-치환된 페닐일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A는 둘 모두 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R25A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R25A는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R25A는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R25A는 C1-6 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 및 직쇄) 및 헥실(분지형 및 직쇄)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, t는 0일 수 있다. 다른 실시 형태에서, t는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 하나 또는 둘 모두는 S-아실티오에틸(SATE)일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A는 둘 모두 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A 중 적어도 하나는 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R29A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R29A는 선택적으로 치환된 C1-24 알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R29A는 C1-4 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 t-부틸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R29A는 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A 및 R7A는 둘 모두 다이옥솔레논 기일 수 있고, 다이옥솔레논 전구약물을 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5A는 
일 수 있고; R6A는 
일 수 있고; R7A부재하거나 수소일 수 있고; R12A, R13A 및 R14A는 독립적으로, 부재하거나 수소일 수 있고; m은 0 또는 1일 수 있다. 일부 실시 형태에서, m은 0일 수 있고, R7A, R12A 및 R13A는 독립적으로, 부재하거나 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, m은 1일 수 있고, R7A, R12A, R13A 및 R14A는 독립적으로, 부재하거나 수소일 수 있다. 당업자는, m이 0인 경우, R6A는, Z1A가 산소일 때, 다이포스페이트일 수 있거나, Z1A가 황일 때, 알파-티오다이포스페이트일 수 있음을 이해한다. 마찬가지로, 당업자는, m이 1인 경우, R6A는, Z1A가 산소일 때, 트라이포스페이트일 수 있거나, Z1A가 황일 때, 알파-티오트라이포스페이트일 수 있음을 이해한다.
일부 실시 형태에서, R6A와 R7A는 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 
을 형성할 수 있다. 예를 들어, R5A는 선택적으로 치환된 
일 수 있다. 치환된 경우, 고리는 1회, 2회, 3회 또는 3회 이상 치환될 수 있다. 다수의 치환체로 치환된 경우, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5A가 
인 경우, 고리는 선택적으로 치환된 아릴 기 및/또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 예는 피리디닐이다. 일부 실시 형태에서, R6A와 R7A는 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 
, 예컨대 
를 형성할 수 있으며, 여기서 R32A는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A와 R7A는 사이클릭 1-아릴-1,3-프로파닐 에스테르(HepDirect) 전구약물 모이어티를 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6A와 R7A는 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 
를 형성할 수 있으며, 여기서 R6A 및 R7A에 연결된 산소와, 인 및 상기 모이어티는 6원 내지 10원 고리 시스템을 형성한다. 선택적으로 치환된 
의 예에는 
, 
, 
및 
이 포함된다. 일부 실시 형태에서, R6A와 R7A는 사이클로살리게닐(cycloSal) 전구약물을 형성할 수 있다.
일부 실시 형태에서, R6A와 R7A는 동일할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R6A와 R7A는 상이할 수 있다.
일부 실시 형태에서, Z1A는 산소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z1A는 황일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5A는 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R8A는 부재, 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 C2-24 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-24 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로부터 선택될 수 있고; R9A는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 C2-24 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-24 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로부터 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, R5A는 수소, 
또는 
이다.
일부 실시 형태에서, R8A는 수소일 수 있고, R9A는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 적합한 C1-6 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 및 직쇄) 및 헥실(분지형 및 직쇄)이 포함된다. 다른 실시 형태에서, R8A는 수소일 수 있고, R9A는 NR30AR31A일 수 있으며, 여기서 R30 및 R31은 독립적으로, 수소, 선택적으로 치환된 C1-24 알킬, 선택적으로 치환된 C2-24 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-24 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알케닐로부터 선택될 수 있다.
일부 실시 형태에서, R8A는 부재하거나 수소일 수 있고; R9A는 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R8A는 선택적으로 치환된 아릴일 수 있고; R9A는 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R8A는 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; R9A는 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R9A는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린 및 이들의 에스테르 유도체로부터 선택되는 아미노산일 수 있다. 아미노산은 다양한 입체화학 배치를 가질 수 있다. 예를 들어, 아미노산은 라세미체, L-입체이성질체, D-입체이성질체, 또는 L-입체이성질체 및 D-입체이성질체 중 하나 또는 다른 하나가 풍부한 이들 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 일 실시 형태에서, 아미노산의 L-입체이성질체 함량은 L-입체이성질체와 D-입체이성질체의 혼합물을 기준으로 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 또는 적어도 약 99 중량%이다. 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체의 예에는 하기의 선택적으로 치환된 버전이 포함된다: 알라닌 아이소프로필 에스테르, 알라닌 사이클로헥실 에스테르, 알라닌 네오펜틸 에스테르, 발린 아이소프로필 에스테르 및 류신 아이소프로필 에스테르. 일부 실시 형태에서, R9A는 구조 
를 가질 수 있으며, 여기서 R33A는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 및 선택적으로 치환된 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R34A는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴, 선택적으로 치환된 C10 아릴 및 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; R35A는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4-알킬일 수 있거나; 또는 R34A와 R35A는 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체의 아미노산 부분은 아미노산에 대해 전술된 다양한 입체화학 배치를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, R9A는 
, 
또는 
이다. 일 실시 형태에서, R33A는 C1-6 알킬이다.
R34A가 치환된 경우, R34A는 N-아미도, 메르캅토, 알킬티오, 선택적으로 치환된 아릴, 하이드록시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, O-카르복시 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R34A는 비치환된 C1-6-알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R34A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R34A는 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R33A는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 선택적으로 치환된 C1-6-알킬의 예에는 하기의 선택적으로 치환된 변형체가 포함된다: 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 및 직쇄) 및 헥실(분지형 및 직쇄). 일부 실시 형태에서, R33A는 메틸 또는 아이소프로필일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R33A는 에틸 또는 네오펜틸일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R33A는 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예에는 하기의 선택적으로 치환된 변형체가 포함된다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 일 실시 형태에서, R33A는 선택적으로 치환된 사이클로헥실일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R33A는 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대 페닐 및 나프틸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R33A는 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R33A는 선택적으로 치환된 벤질일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R33A는 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 CF3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R35A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R35A는 선택적으로 치환된 C1-4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 일 실시 형태에서, R35A는 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R34A와 R35A는 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예에는 하기의 선택적으로 치환된 변형체가 포함된다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. R34A 및 R35A에 대해 선택되는 기에 따라, R34A 및 R35A가 부착되어 있는 탄소가 키랄 중심일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R34A 및 R35A가 부착되어 있는 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R34A 및 R35A가 부착되어 있는 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5A가 
인 경우, Z2A는 O(산소)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5A가 
인 경우, Z2A는 S(황)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5A가 
인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 포스포르아미데이트 전구약물, 예컨대 아릴 포스포르아미데이트 전구약물일 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5A는 
일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R10A 및 R11A는 둘 모두, 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R10A 및 R11A 중 하나 또는 둘 모두는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린 및 이들의 에스테르 유도체로부터 독립적으로 선택되는 아미노산일 수 있다. 아미노산은 다양한 입체화학 배치를 가질 수 있다. 예를 들어, 아미노산은 라세미체, L-입체이성질체, D-입체이성질체, 또는 L-입체이성질체 및 D-입체이성질체 중 하나 또는 다른 하나가 풍부한 이들 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 일 실시 형태에서, 아미노산의 L-입체이성질체 함량은 L-입체이성질체와 D-입체이성질체의 혼합물을 기준으로 적어도 약 90 중량%, 적어도 약 95 중량%, 또는 적어도 약 99 중량%이다. 일부 실시 형태에서, R10A 및 R11A는 하기의 선택적으로 치환된 버전일 수 있다: 알라닌 아이소프로필 에스테르, 알라닌 사이클로헥실 에스테르, 알라닌 네오펜틸 에스테르, 발린 아이소프로필 에스테르 및 류신 아이소프로필 에스테르. 일부 실시 형태에서, R10A 및 R11A는 독립적으로 구조 
를 가질 수 있으며, 여기서 R36A는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬) 및 선택적으로 치환된 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R37A는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴, 선택적으로 치환된 C10 아릴 및 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; R38A는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4-알킬일 수 있거나; 또는 R37A와 R38A는 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R37A가 치환된 경우, R37A는 N-아미도, 메르캅토, 알킬티오, 선택적으로 치환된 아릴, 하이드록시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, O-카르복시 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R37A는 비치환된 C1-6-알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R37A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R37A는 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R36A는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 선택적으로 치환된 C1-6-알킬의 예에는 하기의 선택적으로 치환된 변형체가 포함된다: 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지형 및 직쇄) 및 헥실(분지형 및 직쇄). 일부 실시 형태에서, R36A는 메틸 또는 아이소프로필일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R36A는 에틸 또는 네오펜틸일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R36A는 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예에는 하기의 선택적으로 치환된 변형체가 포함된다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 일 실시 형태에서, R36A는 선택적으로 치환된 사이클로헥실일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R36A는 선택적으로 치환된 아릴, 예컨대 페닐 및 나프틸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R36A는 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R36A는 선택적으로 치환된 벤질일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R36A는 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 예를 들어 CF3일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R38A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R38A는 선택적으로 치환된 C1-4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 일 실시 형태에서, R38A는 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R37A와 R38A는 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬의 예에는 하기의 선택적으로 치환된 변형체가 포함된다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. R37A 및 R38A에 대해 선택되는 기에 따라, R37A 및 R38A가 부착되어 있는 탄소가 키랄 중심일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R37A 및 R38A가 부착되어 있는 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R37A 및 R38A가 부착되어 있는 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
적합한 
및 
기의 예에는 하기가 포함된다: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
.
일부 실시 형태에서, R10A와 R11A는 동일할 수 있다. 일부 실시 형태에서, R10A와 R11A는 상이할 수 있다.
일부 실시 형태에서, Z3A는 O(산소)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z3A는 S(황)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5A가 
인 경우, 화학식 (I)의 화합물은 포스폰산 다이아미드 전구약물일 수 있다.
당업자는 R8A, R9A, 및/또는 R10A가 부재하는 경우, 회합된 산소(들)는 음전하를 가질 것임을 이해한다. 예를 들어, R8A가 부재하는 경우, R8A와 회합된 산소는 음전하를 가질 것이다. R7A의 변수 m은 0, 1 또는 2일 수 있다. 따라서, 일 실시 형태에서, R7A는 모노포스페이트(m = 0)일 수 있으며, 이 경우에 R10A는 부재한다. 다른 실시 형태에서, R7A는 다이포스페이트(m = 1)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R7A는 트라이포스페이트(m = 2)일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 인 모이어티 상의 전하를 중화시킴으로써, 화합물의 증가된 친유성의 결과로서 세포막 침투가 촉진될 수 있다. 일단 세포 내로 흡수되어 들어 오면, 인에 부착된 기는 에스테라제, 프로테아제 및/또는 다른 효소에 의해 쉽게 제거될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 인에 부착된 기는 단순 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 이어서 세포 내에서, 이렇게 하여 유리된 포스페이트는 세포 효소에 의해 대사되어 다이포스페이트 또는 활성 트라이포스페이트로 형성될 수 있다. 더욱이 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 또는 상기의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염 상의 치환체를 변동시킴으로써, 바람직하지 않은 영향을 감소시켜 화합물의 효능을 유지하는 것을 도울 수 있다.
일부 실시 형태에서, R5A는 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R5A는 선택적으로 치환된 아실일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R5A는 -C(=O)RB1일 수 있으며, 여기서 R39A는 선택적으로 치환된 C1-12 알킬, 선택적으로 치환된 C2-12 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-12 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-8 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C5-8 사이클로알케닐, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬) 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R39A는 치환된 C1-12 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R39A는 비치환된 C1-12 알킬일 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, R5A는 선택적으로 치환된 O-연결된 아미노산일 수 있다. 적합한 O-연결된 아미노산의 예에는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 아이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린이 포함된다. 적합한 아미노산의 추가의 예에는 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노아이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, O-연결된 아미노산은 -OR5A가 구조 
를 갖도록 선택될 수 있으며, 여기서 R40A는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6 아릴, 선택적으로 치환된 C10 아릴 및 선택적으로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; R41A는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4-알킬일 수 있거나; 또는 R40A와 R41A는 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
R40A가 치환된 경우, R40A는 N-아미도, 메르캅토, 알킬티오, 선택적으로 치환된 아릴, 하이드록시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, O-카르복시 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R40A는 비치환된 C1-6-알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R40A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R40A는 메틸일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R41A는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R41A는 선택적으로 치환된 C1-4-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸일 수 있다. 일 실시 형태에서, R41A는 메틸일 수 있다. R40A 및 R41A에 대해 선택되는 기에 따라, R40A 및 R41A가 부착되어 있는 탄소가 키랄 중심일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R40A 및 R41A가 부착되어 있는 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R40A 및 R41A가 부착되어 있는 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
적합한 
의 예에는 하기가 포함된다: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및
.
다양한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 범바이러스성 화합물이다. 이와 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "범바이러스성"은 2가지 이상의 바이러스 과 내의 바이러스들에 대해 약제학적으로 유의한 활성을 나타내는 화합물(예를 들어, 뉴클레오시드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체)을 지칭한다. 화합물이 약제학적으로 유의한 활성을 나타내는 정도는 시험되는 바이러스에 대해 적절한 검증된 검정을 사용함으로써 결정될 수 있다. 그러한 검정 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 하기 실시예에 기재된 검정 방법을 포함한다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 그것이 제1 바이러스 과 내의 바이러스에 대한 적어도 하나의 검정에서 100 μM 이하의 EC50 및/또는 IC50 값을 나타내고 또한 제1 과와 상이한 제2 바이러스 과 내의 바이러스에 대한 적어도 하나의 검정에서 100 μM 이하의 EC50 및/또는 IC50 값을 나타내는 경우, 범바이러스성인 것으로 간주된다. 더 큰 활성을 갖는 화합물이 또한 범바이러스성으로 간주된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 그것이 제1 바이러스 과 내의 바이러스에 대한 적어도 하나의 검정에서 10 μM 이하의 EC50 및/또는 IC50 값을 나타내고 또한 제1 과와 상이한 제2 바이러스 과 내의 바이러스에 대한 적어도 하나의 검정에서 100 μM 이하의 EC50 및/또는 IC50 값을 나타내는 경우, 범바이러스성인 것으로 또한 간주된다.
다양한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 독성 화합물이다. 이와 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "낮은 독성"은 시험되는 바이러스에 대해 적절한 검증된 독성 검정을 사용하여 시험될 때 약제학적으로 유의하지 않은 독성을 나타내는 화합물(예를 들어, 뉴클레오시드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체)을 지칭한다. 그러한 검정 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 하기 실시예에 기재된 검정 방법을 포함한다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 그것이 10 μM 이상의 50% 세포독성 농도(CC50) 값을 나타내는 경우, 약제학적으로 유의하지 않은 독성을 나타내는 것으로 간주된다. 더 적은 독성의 화합물이 또한 낮은 독성으로 간주된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 화합물은 또한, 그것이 100 μM 이상의 CC50 값을 나타내는 경우, 약제학적으로 유의하지 않은 독성을 나타내는 것으로 간주된다.
다양한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 낮은 독성의 범바이러스성 뉴클레오시드 유사체이다. 이와 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "낮은 독성의 범바이러스성"은 전술된 바와 같은, 낮은 독성 및 범바이러스성 둘 모두를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
합성
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 알려진 것들을 포함하여 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 합성 경로는 단지 예시적인 것이고, 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하도록 의도되거나 해석되지 않는다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본 명세서의 개시 내용을 기반으로 한 대체 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위의 범주 내에 있다. 방법의 예가 하기 실시예에서 설명된다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 단일 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 단일 부분입체 이성질체는 나머지 다른 부분입체 이성질체들의 총 농도와 대비하여 99%보다 큰 농도로 약제학적 조성물에 존재함)을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 부분입체 이성질체들의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 하나의 부분입체 이성질체를 나머지 다른 부분입체 이성질체들의 총 농도와 대비하여, > 50%, ≥ 60%, ≥ 70%, ≥ 80%, ≥ 90%, ≥ 95% 또는 ≥ 98% 농도로 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 2가지의 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물과 기타 화학 성분들, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기 산 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다. 약제학적 조성물은 인간 및/또는 수의학적 응용에 적합하다.
용어 "생리학적으로 허용되는"은 생물학적 활성 및 화합물의 특성을 소실시키지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 규정한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 도입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)가 일반적으로 이용되는 담체로, 이는 대상체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물의 흡수를 촉진시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "희석제"는 약리학적 활성은 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 작은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서의 희석제의 일반적인 형태는 완충 수용액, 예컨대 제한 없이, 인간 혈액의 조성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 주도(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 불활성 물질을 지칭한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여되거나, 또는 그것이, 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분들과 혼합되거나, 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제제화 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 봉입(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 그 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 병용물에 사용되는 화합물들 중 다수는 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구 전달 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내(intramedullary) 주사, 경막내(intrathecal) 주사, 직접 뇌실내(direct intraventricular) 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안내(intraocular) 주사를 포함함 - 이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
또한, 화합물을 전신 방식이라기보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 감염된 영역 내로 직접 화합물의 주입을 통하여, 종종 데포(depot) 또는 지속 방출 제제로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 대해 표적화되고 그에 의해 선택적으로 취입(take up)될 것이다.
조성물은, 필요하다면, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태(unit dosage form)를 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치(dispenser device)로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 사용설명서가 수반될 수 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지가 수반될 수 있으며, 이러한 통지는 인간 또는 수의학적 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관에 의한 승인의 반영이다. 그러한 통지는, 예를 들어 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제제화된, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물이 제조되고, 적절한 용기에 놓여지고, 적응 질환(indicated condition)의 치료에 대해 라벨링될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재된 바와 같은 범바이러스성 치료제는 바이러스성 감염을 가진 대상체에게 투여하기 위하여 제제화된다. 예를 들어, 당업자는 바이러스성 감염의 유형에 따라, 특정 방식으로, 예를 들어 특정 경로(예를 들어, 경구, 에어로졸, 주사 등)에 의한 투여를 촉진시키는 약제학적 조성물의 형태로, 그리고/또는 적응 질환의 치료에 대한 적절한 라벨링을 동반하여 제제화된 범바이러스성 치료제를 투여하는 것이 더 유리할 수 있음을 이해한다. 일 실시 형태는 피코르나바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 뉴모바이러스과 및/또는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 가진 대상체에게 투여하기 위해 제제화된 범바이러스성 치료제를 제공한다.
사용 방법
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 피코르나바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 바이러스성 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 피코르나바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 개선 및/또는 치료는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물의 유효량을 피코르나바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여함으로써 이루어진다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 피코르나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 상기 화합물(들)의 유효량과 피코르나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 개선 및/또는 치료는 상기 화합물(들)의 유효량과 피코르나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 이루어진다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 피코르나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 상기 화합물(들)의 유효량과 피코르나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 피코르나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 억제는 상기 화합물(들)의 유효량과 피코르나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 피코르나바이러스과 바이러스의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 억제하고, 이에 따라 RNA의 복제를 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 피코르나바이러스과 바이러스의 폴리머라제는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 피코르나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 억제될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 피코르나바이러스과 바이러스는 아프토바이러스, 엔테로바이러스, 리노바이러스, 헤파토바이러스 및 파레코바이러스로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 리노바이러스 감염을 개선 및/또는 치료할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 리노바이러스로 감염된 대상체에게 투여함으로써 그리고/또는 리노바이러스로 감염된 세포와 접촉시킴으로써 이루어질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 리노바이러스의 복제를 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 리노바이러스에 대해 효과적일 수 있으며, 그럼으로써 리노바이러스 감염의 하나 이상의 증상을 개선할 수 있다.
피코르나바이러스과 바이러스성 감염을 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 당업자에게 알려져 있다. 적합한 지표의 예에는 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청전환(환자 혈청 내에서 바이러스 검출 불가능)에 이르기까지의 시간의 감소, 임상 결과에 있어서의 이환율 또는 사망률의 감소, 및/또는 질병 반응의 기타 지표(들)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 추가의 지표들은 하나 이상의 전체 삶의 질의 건강 지표(overall quality of life health indicator), 예컨대 감소된 질병 지속기간, 감소된 질병 중증도, 정상적인 건강 및 정상적인 활동으로 복귀하는 데 걸리는 시간의 감소, 및 하나 이상의 증상이 경감되기까지 감소된 시간을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료받지 않은 대상체와 대비하여 상기 언급된 지표들 중 하나 이상의 감소, 경감 또는 긍정적인 징조를 가져올 수 있다. 피코르나바이러스과 바이러스성 감염의 효과/증상은 본 명세서에 기재되어 있으며, 열, 수포, 발진, 수막염, 결막염, 급성 출혈성 결막염(AHC), 인후통, 코막힘, 콧물, 재채기, 기침, 식욕 상실, 근육통, 두통, 피로, 구역, 황달, 뇌염, 포진성 구협염, 심근염, 심막염, 수막염, 보른홀름병, 근육통, 코막힘, 근육 쇠약, 식욕 상실, 열, 구토, 복통, 복부 불쾌감, 진한 소변색 및 근통을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 플라비바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 개선 및/또는 치료는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여함으로써 이루어진다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 플라비바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 상기 화합물(들)의 유효량과 플라비바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 개선 및/또는 치료는 상기 화합물(들)의 유효량과 플라비바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 이루어진다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 플라비바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 상기 화합물(들)의 유효량과 플라비바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 플라비바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 억제는 상기 화합물(들)의 유효량과 플라비바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스과 바이러스의 폴리머라제는, 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 플라비바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키고 그럼으로써 RNA의 복제를 억제함으로써, 억제될 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 HCV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 화합물(들)의 유효량과 HCV로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 HCV 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 개선 및/또는 치료는 상기 화합물(들)의 유효량과 HCV로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 이루어진다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 NS5B 폴리머라제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 C형 간염 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기에 언급된 바와 같이, NS5B는 HCV RNA의 복제에 관여하는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제로 여겨진다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 NS5B 폴리머라제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 C형 간염 바이러스로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 억제하고, 이에 따라 RNA의 복제를 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HCV 폴리머라제(예를 들어, NS5B 폴리머라제)를 억제할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 간섬유증, 간경변증 및 간암으로부터 선택되는 질환을, 상기 언급된 간 질환들 중 하나 이상을 앓고 있는 대상체에서 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 간 질환은 HCV 감염에 의해 야기된다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 HCV 감염을 가진 대상체에서 간 기능을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, HCV 감염을 가진 대상체에서 추가의 바이러스-유발 간 손상을 감소 또는 제거하기 위한 방법이 고려되며, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계에 의해 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 이러한 방법은 간 질병의 진행을 감속 또는 정지시키는 단계를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 이 질병의 과정은 역전될 수 있으며, 간 기능 정체(stasis) 또는 간 기능 개선이 고려된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량과 C형 간염 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써, 간섬유증, 간경화증 및/또는 간암이 치료될 수 있고/있거나; 간 기능이 증가될 수 있고/있거나; 바이러스-유발 간 손상이 감소 또는 제거될 수 있고/있거나; 간 질병의 진행이 감속 또는 정지될 수 있고/있거나; 간 질병의 과정이 역전될 수 있고/있거나; 간 기능이 개선 또는 유지될 수 있다.
다양한 HCV 유전자형이 있으며, 각각의 유전자형 내에는 다양한 아형이 있다. 예를 들어, 현재 HCV의 주요 유전자형이 11개(1 내지 11로 넘버링됨)인 것으로 알려져 있지만, 다른 사람들은 이들 유전자형을 6개의 주요 유전자형으로 분류해 왔다. 이들 유전자형 각각은 아형으로 추가로 세분된다(1a 내지 1c; 2a 내지 2c; 3a 및 3b; 4a 내지 4e; 5a; 6a; 7a 및 7b; 8a 및 8b; 9a; 10a; 및 11a). 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 상기의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 하나의 HCV 유전자형을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 11개의 모든 HCV 유전자형을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 3개 이상, 5개 이상, 7개 이상 또는 9개 이상의 HCV 유전자형을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 표준 치료(standard of care)보다 다수의 HCV 유전자형에 대해 더 효과적일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 표준 치료보다 특정 HCV 유전자형에 대해 더 효과적일 수 있다(예컨대, 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6).
HCV 감염을 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 당업자에게 알려져 있다. 적합한 지표의 예에는 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청전환(환자 혈청 내에서 바이러스 검출 불가능)에 이르기까지의 시간의 감소, 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응의 속도에 있어서의 증가, 임상 결과에 있어서의 이환율 또는 사망률의 감소; 간 기능 감소의 속도에 있어서의 감소; 간 기능 정체; 간 기능 개선; 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제, 총 빌리루빈, 포합형 빌리루빈(conjugated bilirubin), 감마 글루타밀 트랜스펩티다제 및/또는 다른 질병 반응 지표를 포함한 간 기능이상의 하나 이상의 마커의 감소가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 유사하게, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 사용한 성공적인 요법이 HCV 감염된 대상체의 간암 발병률을 감소시킬 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 플라비바이러스 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 플라비바이러스의 복제를 억제할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 플라비바이러스는 웨스트 나일 바이러스일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 뎅기 바이러스, 예컨대 DENV-1, DENV-2, DENV-3 및 DENV-4를 치료 및/또는 개선할 수 있다. 뎅기 바이러스 감염은 뎅기 출혈열 및/또는 뎅기 쇼크 증후군을 야기할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 뎅기 출혈열 및/또는 뎅기 쇼크 증후군을 치료 및/또는 개선할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스는 황열 바이러스일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 플라비바이러스는 플라비바이러스 속에서 유래된 뇌염 바이러스일 수 있다. 뇌염 바이러스의 예에는 일본 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스 및 진드기 매개 뇌염이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 플라비바이러스는 지카 바이러스일 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 필로바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 바이러스성 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 필로바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 개선 및/또는 치료는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물의 유효량을 필로바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여함으로써 이루어진다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 필로바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 상기 화합물(들)의 유효량과 필로바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 개선 및/또는 치료는 상기 화합물(들)의 유효량과 필로바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 이루어진다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 필로바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 상기 화합물(들)의 유효량과 필로바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 필로바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 억제는 상기 화합물(들)의 유효량과 필로바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 필로바이러스과 바이러스의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 억제하고, 이에 따라 RNA의 복제를 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 필로바이러스과 바이러스의 폴리머라제는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 필로바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 억제될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 필로바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 필로바이러스의 복제를 억제할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 필로바이러스과 바이러스는 에볼라바이러스, 마르부르크바이러스 및 쿠에바바이러스로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 에볼라바이러스 감염을 개선 및/또는 치료할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 에볼라바이러스로 감염된 대상체에게 투여함으로써 그리고/또는 에볼라바이러스로 감염된 세포와 접촉시킴으로써 이루어질 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 에볼라바이러스의 복제를 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 에볼라바이러스에 대해 효과적일 수 있으며, 그럼으로써 에볼라바이러스 감염의 하나 이상의 증상을 개선할 수 있다. 에볼라바이러스의 인식된 5가지 종은 에볼라 바이러스(EBOV), 레스톤 에볼라바이러스(REBOV), 수단 에볼라바이러스(SEBOV), 타이 포레스트 에볼라바이러스(TAFV) 및 분디부교 에볼라바이러스(BEBOV)이다. 마르부르크바이러스의 인식된 2가지 종은 마르부르크 바이러스(MARV) 및 라븐 바이러스(RAVV)이다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 뉴모바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 바이러스성 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 뉴모바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 개선 및/또는 치료는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물의 유효량을 뉴모바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여함으로써 이루어진다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 뉴모바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 상기 화합물(들)의 유효량과 뉴모바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 개선 및/또는 치료는 상기 화합물(들)의 유효량과 뉴모바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 이루어진다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 뉴모바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 상기 화합물(들)의 유효량과 뉴모바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 뉴모바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 억제는 상기 화합물(들)의 유효량과 뉴모바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 뉴모바이러스과 바이러스의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 억제하고, 이에 따라 RNA의 복제를 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뉴모바이러스과 바이러스의 폴리머라제는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 뉴모바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 억제될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 뉴모바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 뉴모바이러스과 바이러스성 감염의 복제를 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 뉴모바이러스 바이러스는 인간 호흡기 세포융합 바이러스(HRSV), 예컨대 HRSV-A2, HRSV-B1 및 HRSV-S2일 수 있다. HRSV는 기도 감염, 기관지염, 폐렴 및 중증 하기도 질병을 야기할 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 코로나바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 바이러스성 감염을 앓고 있는 것으로 확인된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 코로나바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 개선 및/또는 치료는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물의 유효량을 코로나바이러스과 바이러스로 감염된 대상체에게 투여함으로써 이루어진다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 코로나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 상기 화합물(들)의 유효량과 코로나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 개선 및/또는 치료는 상기 화합물(들)의 유효량과 코로나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 이루어진다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량과 코로나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)을 사용하는 것에 관한 것으로, 상기 사용하는 것은 상기 화합물(들)의 유효량과 코로나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 코로나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 관한 것으로, 상기 억제는 상기 화합물(들)의 유효량과 코로나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 코로나바이러스과 바이러스의 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 억제하고, 이에 따라 RNA의 복제를 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 코로나바이러스과 바이러스의 폴리머라제는 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 코로나바이러스과 바이러스로 감염된 세포를 접촉시킴으로써 억제될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 코로나바이러스과 바이러스의 복제를 억제할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 코로나바이러스 바이러스는 인간 알파 코로나바이러스(HRSV) 또는 인간 베타 코로나바이러스일 수 있다. 사람을 감염시킬 수 있는 6가지 코로나바이러스는 하기와 같다: 알파 코로나바이러스 229E 및 NL63, 및 베타 코로나바이러스 OC43, HKU1, SARS-CoV(중증 급성 호흡기 증후군, 또는 SARS를 야기하는 코로나바이러스), 및 MERS-CoV(중동 호흡기 증후군, 또는 MERS를 야기하는 코로나바이러스).
피코르나바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 뉴모바이러스과 및/또는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 치료하기 위한 방법의 유효성을 결정하기 위한 다양한 지표가 당업자에게 알려져 있다. 적합한 지표의 예에는 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청전환(환자 혈청 내에서 바이러스 검출 불가능)에 이르기까지의 시간의 감소, 임상 결과에 있어서의 이환율 또는 사망률의 감소, 및/또는 질병 반응의 기타 지표(들)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 추가의 지표들은 하나 이상의 전체 삶의 질의 건강 지표, 예컨대 감소된 질병 지속기간, 감소된 질병 중증도, 정상적인 건강 및 정상적인 활동으로 복귀하는 데 걸리는 시간의 감소, 및 하나 이상의 증상이 경감되기까지 감소된 시간을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 표준 치료를 제공받고 있는 대상체 또는 치료받지 않은 대상체와 대비하여 상기 언급된 지표들 중 하나 이상의 감소, 경감 또는 긍정적인 징조를 가져올 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 표준 치료를 제공받고 있는 대상체 또는 치료받지 않은 대상체와 대비하여 피코르나바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 뉴모바이러스과 및/또는 코로나바이러스과 바이러스성 감염과 관련된 하나 이상의 증상의 기간 및/또는 중증도의 감소를 가져올 수 있다. 표 1은 표준 치료 또는 치료받지 않은 대상체와 대비하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 얻어진 개선의 백분율의 일부 실시 형태를 제공한다. 예에는 다음과 같은 것이 포함된다: 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 무반응자의 백분율이, 표준 치료를 제공받은 무반응자의 백분율보다 10% 더 적어지게 하며; 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 질병의 지속기간이, 감염에 대해 치료받지 않은 대상체가 경험한 질병의 지속기간과 대비하여 약 10% 내지 약 30% 범위 더 적어지게 하며; 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 증상(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들 중 하나)의 중증도가, 감염에 대해 치료받지 않은 대상체가 경험한 동일한 증상의 중증도와 대비하여 25% 더 적어지게 한다. 부작용 및/또는 증상의 중증도를 정량화하는 방법은 당업자에게 알려져 있다.
[표 1]
상기에 논의된 바와 같이, 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 범바이러스성 뉴클레오시드 유사체이다. 다양한 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 범바이러스성 치료제를 제공한다. 이와 관련하여, 용어 "범바이러스성 치료제"는 전술된 바와 같은 범바이러스성인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 따라서, 그러한 범바이러스성 치료제는 2가지 이상의 바이러스성 감염을 치료하는 데 효과적이며, 여기서 이들 감염을 야기하는 바이러스는 2가지 이상의 바이러스 과로부터의 바이러스가 원인이 된다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 범바이러스성 치료제는 피코르나바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 뉴모바이러스과 및 코로나바이러스과로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가지 이상의 과 내의 바이러스들에 의해 야기되는 바이러스성 감염을 치료하는 데 효과적인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 당업자는 바이러스의 다수의 아과, 속 및 종, 그리고 이들이 분류되는 과를 인식하고 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 범바이러스성 치료제는 하기로부터 선택되는 바이러스성 감염을 치료하는 데 효과적인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다: 피코르나바이러스과에서의 리노바이러스 감염; 플라비바이러스과에서의 뎅기 바이러스 감염 또는 헤파시바이러스 감염; 필로바이러스과에서의 에볼라바이러스 감염; 뉴모바이러스과에서의 인간 호흡기 세포융합 바이러스(HRSV) 감염; 및 코로나바이러스과에서의 인간 α-코로나바이러스 바이러스성 감염 및/또는 인간 β-코로나바이러스 바이러스성 감염. 다양한 실시 형태에서, 범바이러스성 치료제는 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재된 바와 같은 낮은 독성을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 범바이러스성 치료제의 예에는 하기 실시예에 기재된 바와 같은 화합물 1 내지 화합물 15 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것들이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물(여기서, 화학식 (I)의 화합물은 모노포스페이트, 다이포스페이트, 또는 트라이포스페이트임), 또는 상기의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물(여기서, 화학식 (I)의 화합물은 티오모노포스페이트, 알파-티오다이포스페이트, 또는 알파-티오트라이포스페이트임), 또는 상기의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 피코르나바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 뉴모바이러스과 및/또는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 개선 및/또는 치료하는 데 그리고/또는 피코르나바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 뉴모바이러스과 및/또는 코로나바이러스과 바이러스의 복제를 억제하는 데 사용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 상기의 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서에 기재된 임의의 실시 형태일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 래빗, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는", "치료", "치료적", 또는 "요법"은 반드시 질병 또는 질환의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 어느 정도로의 질병 또는 질환의 임의의 원치 않는 징후 또는 증상의 임의의 경감이 치료 및/또는 요법인 것으로 고려될 수 있다. 더욱이, 치료는 환자의 전체적인 행복감(feeling of well-being) 또는 외모를 악화시킬 수 있는 작용을 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 작용제(pharmaceutical agent)의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물의 유효량은 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나, 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 질병의 징후 또는 증상의 경감을 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 당업자의 능력 내에 충분히 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 -인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병행 투약물(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 기술에서 숙련된 자들이 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
당업자에게 용이하게 명백하겠지만, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 병의 중증도, 및 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물, 및 이들 화합물이 사용되는 구체적 용도에 따라 다양할 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 수준인, 유효 투여량 수준의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험 및 시험관내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다.
투여량은 원하는 효과 및 치료 적응증(therapeutic indication)에 따라 폭넓은 범위를 가질 수 있다. 대안적으로, 투여량은, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적에 기초하여 계산될 수 있다. 정확한 투여량은 개개의 약물에 기초하여 결정되겠지만, 대부분의 경우에, 투여량에 관한 어떠한 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 1일 투여량 계획(regimen)은 예를 들어, 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들어 5 내지 200 mg의 각 활성 성분의 경구 용량일 수 있다. 투여량은 대상체가 필요로 함에 따라, 단회 투여 또는 1일 이상 동안에 주어진 2회 이상의 연속 투여로 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화합물들은 연속된 요법 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 동안, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 표준 치료 내에서의 작용제의 투여 빈도와 비교하여 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 피코르나바이러스 감염을 앓고 있는 대상체에게 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의한 치료 계획의 총 시간은 표준 치료에 의한 치료 계획의 총 시간에 비해 더 적을 수 있다.
화합물에 대한 인간 투여량이 적어도 일부 질환에 대해 확립된 경우에, 그러한 동일한 투여량이 사용될 수 있거나, 또는 확립된 인간 투여량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250% 사이의 투여량이 사용될 수 있다. 신규 발굴된 약제학적 조성물에 대한 경우와 같이, 인간 투여량이 확립되어 있지 않은 경우, 적합한 인간 투여량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 공인된 바와 같은, 시험관내 또는 생체내 연구로부터 도출된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 소정의 상황에서는, 본 명세서에 개시된 화합물들을, 특히 공격적인 질병 또는 감염을 효과적으로 그리고 공격적으로 치료하기 위하여 상기 기재된 바람직한 투여량 범위를 초과하거나, 또는 심지어는 훨씬 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
투여량 및 투여 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 따라 다양하겠지만, 시험관내 데이터로부터 평가될 수 있다. MEC를 달성하는 데 필요한 투여량은 개개의 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 결정하기 위해 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격이 MEC 값을 사용하여 또한 결정될 수 있다. 혈장 수준을 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90% 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC를 초과하여 유지하는 계획을 사용하여 조성물이 투여되어야 한다. 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국부 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 기관 기능이상으로 인해 투여를 종료, 중단, 또는 조정할 방법 및 시기를 알 것임에 유의해야 한다. 대조적으로, 담당 의사는 또한, 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 더 높은 수준으로 조정한다는 것을 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 투여 경로에 따라 다양할 것이다. 질환의 중증도는, 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 추가로, 용량 및 아마도 투여 빈도가 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기에 논의된 프로그램과 비견되는 프로그램이 수의학적 의약에 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 알려진 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 소정의 화학 모이어티를 공유하는 특정 화합물의, 또는 그러한 화합물들의 하위세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대하여 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 흔히 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 래빗, 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 알려진 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇몇 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하기 위해 모델을 선택할 때, 당업자는 본 기술의 수준에 의해 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 계획을 선택하도록 안내될 수 있다.
병용 요법
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 피코르나바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 뉴모바이러스과 및/또는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 치료, 개선 및/또는 억제하기 위하여 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 병용하여 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단일 약제학적 조성물로 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 둘 이상의 별개의 약제학적 조성물로서 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나의 약제학적 조성물로 투여될 수 있고, 추가의 작용제들 중 적어도 하나가 제2 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적어도 2가지의 추가의 작용제가 존재하는 경우, 하나 이상의 추가의 작용제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 적어도 하나의 다른 추가의 작용제(들)는 제2 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 하나 이상의 추가의 작용제를 사용하는 경우, 투여량(들) 및 투여 스케줄(들)은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 예를 들어, 당업계에 승인된 투여량 및 투여 스케줄을 사용하여 통상적인 표준 치료 요법을 행하는 경우, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 유효량 및 투여 프로토콜을 사용하여, 상기 요법에 추가하여 투여될 수 있거나, 병용 요법의 작용제들 중 하나를 대신하여 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 추가의 작용제(들)의 투여 순서는 다양할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 모든 추가의 작용제보다 앞서 투여될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 추가의 작용제보다 앞서 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 추가의 작용제의 투여에 후속하여 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 모든 추가의 작용제의 투여에 후속하여 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 병용된, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물은 상가적 효과를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 병용하여 사용되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물은 상승적 효과를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 병용하여 사용되는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물은 강하게 상승적인 효과를 가져올 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 병용된, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물은 길항적이지 않다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "길항적"은 화합물들의 병용물의 활성이, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로(즉, 단일 화합물로서) 결정될 때 병용물 내의 화합물들의 활성의 합에 비해 낮다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "상승적 효과"는 화합물들의 병용물의 활성이, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로 결정될 때 병용물 내의 화합물들의 개별 활성의 합보다 더 크다는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "상가적 효과"는 화합물들의 병용물의 활성이, 각각의 화합물의 활성이 개별적으로 결정될 때 병용물 내의 화합물들의 개별 활성의 합과 대략 동일하다는 것을 의미한다.
하나 이상의 추가의 작용제(들)와 병용하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하는 잠재적 이점은, 바이러스성 감염을 치료하는 데 효과적인 하나 이상의 추가의 작용제(들)의 필요한 양(들)이, 하나 이상의 추가의 작용제(들)가 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 없이 투여될 때 동일한 치료적 결과를 달성하는 데 필요한 양과 대비하여 감소될 수 있다는 것이다. 하나 이상의 추가의 작용제(들)와 병용하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하는 것의 다른 잠재적인 이점은, 작용 기전이 상이한 둘 이상의 화합물을 사용함으로써, 저항성 바이러스주의 발생에 대하여, 화합물이 단제요법으로 투여되는 경우의 장벽과 비교하여 더 높은 장벽을 생성할 수 있다는 것이다.
하나 이상의 추가의 작용제(들)와 병용하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이용하는 것의 추가의 이점은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 이의 하나 이상의 추가의 작용제(들) 사이의 교차 저항성이 거의 내지 전혀 없다는 것; 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 추가의 작용제(들)의 제거 경로가 상이하다는 것; 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 추가의 작용제(들) 사이의 중복되는 독성이 거의 내지 전혀 없다는 것; 시토크롬 P450에 대해 유의한 효과가 거의 내지 전혀 없다는 것; 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 추가의 작용제(들) 사이의 약동학적 상호작용이 거의 내지 전혀 없다는 것; 화합물이 단제요법으로서 투여되는 경우와 비교하여, 지속적인 바이러스 반응을 달성하는 대상체의 백분율이 더 높다는 것; 그리고/또는 화합물이 단제요법으로서 투여되는 경우와 비교하여, 지속적인 바이러스 반응을 달성하기 위한 치료 시간이 감소된다는 것을 포함할 수 있다.
바이러스성 감염의 치료를 위하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물과 병용하여 사용될 수 있는 추가의 작용제의 예에는 리바비린 및 인터페론(본 명세서에 기재된 것들을 포함함)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
실시예
추가의 실시 형태가 하기의 실시예에서 더 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 결코 본 발명의 범주를 제한하고자 의도되지 않는다.
화합물
표 1 내지 표 3에 예시된 화학식 (I)의 화합물은 본 명세서에 제공된 상세한 교시 내용에 의해 안내된 당업자에게 알려진 기법을 사용하여 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 표 1 내지 표 3에 예시된 화학식 (I)의 화합물은 하기 실시예 1 내지 실시예 15를 포함한 본 명세서에 기재된 상세한 교시 내용뿐만 아니라 도 1 내지 도 8에 예시된 반응도식을 고려하여 용이하게 제조될 수 있다. 당업자는 표 1 내지 표 3에 나타낸 다수의 구조가 입체특이적(또는 비-입체특이적)이고/이거나 채워지지 않은 원자가를 갖는 것으로 도시되어 있으며, 라세미체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및/또는 중수소화된 버전을 포함한 동위원소 및/또는 입체화학적 변형체가 본 명세서에 제공된 지침에 따라 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
[표 1]
[표 1A]
[표 2]
[표 2A]
[표 3]
[표 3A]
합성
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 당업자는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 원하는 치환체가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응도식을 통해 가지게 되어, 원하는 생성물을 얻도록 출발 물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환체 대신에, 반응도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환체로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다. 본 명세서에 사용되는 약어 및 두문자어는 표 4에 사용된 것들을 포함한다.
[표 4]
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물을 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명할 것이다.
[반응도식 1]
반응도식 1에 따르면, 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, DCM 등 중에서 플루오르화제, 예컨대 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST) 등을 사용하여 화학식 (V)의 화합물(여기서, PG는 벤질임)의 플루오르화를 달성한다. 화학식 (VI)의 화합물(여기서, PG는 벤질임)로부터 2 단계로 화학식 (VII)의 화합물을 제조한다. 다이옥산-메탄올 혼합물 중 HCl을 사용하여 1,2-아세토나이드를 산-촉매 가수분해한 후, NaH 및 벤질 브로마이드와 반응시킴으로써 화학식 (VII)의 화합물(여기서, PG는 벤질이고, R4A는 CH2F임)을 얻는다.
[반응도식 2]
반응도식 2에 따르면, D-리보푸라노스로부터 2 단계로 화학식 (VII)의 화합물(여기서, PG는 벤질이고, R4A는 H임)을 제조한다. 제1 단계에서는, MeOH 중에서 산, 예컨대 H2SO4를 사용하여 D-리보푸라노스를 메틸화한다. 제2 단계에서는, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, 적합한 보호기, 예컨대 벤질로 보호함으로써 화학식 (VII)의 화합물을 얻는다. 10 내지 15시간의 기간 동안 물 중에서 산, 예컨대 TFA 등을 사용하여 화학식 (VII)의 화합물(여기서, R4A는 H임) 내의 메틸 기의 제거를 달성하여 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, PG는 벤질임)을 얻는다. R4A가 CH2F인 경우, 반응도식 2의 공정은 반응도식 2A에 나타낸 바와 같이 변형될 수 있다.
[반응도식 2A]
[반응도식 3]
반응도식 3에 따르면, 크롬-매개 산화, 예컨대 PCC, 또는 DMSO/Ac2O를 사용하여 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, PG는 벤질이고, R4A는 H 또는 CH2F임)을 산화하여 화학식 (IX)의 리보락톤 화합물을 얻는다.
[반응도식 4]
반응도식 4에 따르면, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (III)의 화합물(여기서, HAL은 Br임), 및 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (IX)의 화합물(여기서, PG는 벤질이고, R4A는 H 또는 CH2F임)로부터 2 단계로 화학식 (X)의 화합물을 제조한다. 예를 들어, 제1 단계에서는, 화학식 (III)의 화합물(예컨대, 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민)을 적합한 용매, 예컨대 THF 등 중에서 염기, 예컨대 NaH 등, 및 1,2-비스(클로로다이메틸실릴)에탄과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻으며, 이것을 단리하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 제2 단계에서는, 화학식 (IV)의 화합물을 -78℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 THF, Et2O 등 중에서 염기, 예컨대 n-BuLi, t-BuLi 등과 반응시킨 후, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (IX)의 리보락톤 화합물, 예컨대 (3R,4S,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온, (3R,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온 등을 첨가하여 화학식 (X)의 화합물을 얻는다.
[반응도식 5]
반응도식 5에 따르면, 화학식 (XI)의 시아노 화합물(여기서, R4A는 H이고, PG는 벤질임)을 화학식 (X)의 화합물로부터 제조한다. 예를 들어, 화학식 (X)의 화합물을 약 -78℃의 온도에서 용매, 예컨대 DCM 등 중에서 TMSCN 및 TMSOTf와 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 얻는다. 시약, 예컨대 삼염화붕소를 사용하여 3개의 벤질 보호기의 제거를 달성하여 화학식 (XII)의 화합물(여기서, R1A는 CN이고, R4A는 H임)을 얻는다.
[반응도식 6]
반응도식 6에 따르면, 화학식 (XII)의 화합물(여기서, R4A는 H이고, R1A는 CN임)을 트라이페닐포스핀, 이미다졸 및 요오드를 사용하여 할로겐화하여 화학식 (XIII)의 화합물을 얻는다. 화학식 (XIII)의 요오도 화합물을 염기 촉진 제거를 거쳐서 화학식 (XIV)의 올레핀 화합물을 얻는다.
[반응도식 7]
반응도식 7에 따르면, 화학식 (XIV)의 올레핀 화합물(여기서, R1A는 CN임)을 적합한 용매, 예컨대 ACN 중에서 N-요오도석신이미드(NIS) 및 TEA-3HF로 처리하여 할로겐화하여 화학식 (XIII)의 플루오로 요오도 화합물(여기서, R1A는 CN이고, R4A는 F임)을 얻는다.
화학식 (XIII)의 아지드 화합물(여기서, R4A는 N3임)을 화학식 (XIV)의 화합물의 4'-이중 결합에 위치특이적 및 입체특이적 방식으로 아지드화요오드를 부가함으로써 제조한다. 예를 들어, 아지드화요오드(일염화요오드와 아지드화나트륨으로부터 계내(in situ)에서 생성됨)를 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 화학식 (XIV)의 화합물(여기서, R1A는 CN임)에 첨가하여 화학식 (XIII)의 아지드 화합물(여기서, R4A는 N3이고, R1A는 CN임)을 얻는다.
0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 용매, 예컨대 피리딘 중에서 벤조일 클로라이드를 사용하여 보호함으로써 화학식 (XVI)의 화합물(여기서, R1A는 CN이고, R4A는 N3 또는 F이고, PG는 벤조일임)을 얻는다.
[반응도식 8]
반응도식 8에 따르면, 화학식 (XIII)의 화합물(여기서, R1A는 CN이고, R4A는 F임)을 보호하여 화학식 (XVII)의 메톡시메틸렌 화합물을 얻는다. 화학식 (XVII)의 화합물을 약 100℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DMSO, DMF 등 중에서 친핵체, 예컨대 포타슘 벤조에이트 등, 18-크라운-6과 친핵성 치환 반응으로 반응시켜 화학식 (XVIII)의 화합물(여기서, PG는 벤조일임)을 얻는다. 메탄올 중에서 암모니아를 사용하여 벤조일 보호기(PG)를 탈보호하여 화학식 (XIX)의 화합물(여기서, R1A는 CN이고, R4A는 F임)을 얻는다.
[반응도식 9]
반응도식 9에 따르면, tert-부틸 다이메틸실릴 기에 의한 화학식 (XIV)의 화합물(여기서, R1A는 CN임)의 2' 및 3'-OH의 보호를 약 40 내지 60℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 등 중에서 이미다졸 및 DMAP의 존재 하에서 tert-부틸(클로로)다이메틸실란을 사용하여 달성한다. 후속으로, 앞서 기재된 조건을 사용하여 벤조일을 보호하여 화학식 (XX)의 화합물(여기서, 각각의 PG1은 TBDMS이고, PG는 Bz임)을 얻는다. 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 다이옥시란, 예컨대 다이메틸다이옥시란(DMDO, 이는 퍼옥시모노황산칼륨(Oxone)을 함유하는 수용액에 아세톤을 첨가함으로써 계내에서 생성됨)을 사용하여 입체선택적 에폭시화를 수행하여 화학식 (XXI)의 에폭사이드 화합물을 얻는다. 화학식 (XXII)의 화합물(여기서, R1A 및 R4A는 CN이고, PG2는 트라이메틸실릴임)을 적합한 용매, 예컨대 DCM 등 중에서 루이스 산, 예컨대 InBr3, TiCl4 등, 및 시아노트라이메틸실란(TMSCN)의 존재 하에서 화학식 (XXI)의 화합물의 에폭사이드를 개환함으로써 제조한다.
[반응도식 10]
반응도식 10에 따르면, 화학식 (XXV)의 클로로포스포르아미데이트(여기서, Z3A는 O이고, R9A는 N-연결된 아미노산 또는 선택적으로 치환된 N-연결된 아미노산 에스테르 유도체임)를 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 페닐 포스포로다이클로라이데이트를, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 아미노산 또는 선택적으로 치환된 아미노산 에스테르 유도체, 염기, 예컨대 트라이에틸아민(TEA) 등과 반응시킴으로써 제조한다. 우치야마(Uchiyama) 절차(문헌[Uchiyama, M.; Aso, Y.; Noyori, R.; Hayakawa, Y. O-selective phosphorylation of nucleosides without N-protection. J. Org. Chem. 1993, 58, 373―379])를 사용하여, 화학식 (XXV)의 클로로포스포르아미데이트 화합물을 적합한 용매, 예컨대 ACN 중에서 N-메틸이미다졸의 존재 하에서 화학식 (XIX)의 화합물(여기서, R1A는 CN이고, R4A는 F임)과 반응시킨다. 테더링된 옥소메틸렌의 후속 탈보호를 적합한 용매, 예컨대 다이옥산, 물, 또는 이들의 혼합물 중에서 산, 예컨대 HCl, HCOOH 등을 사용하여 달성하여 화학식 (Ia)의 화합물(여기서, R1A는 CN이고, R2A 및 R3A는 H이고, R4A는 F임)을 얻는다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민을 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리하여, 상응하는 염 형태를 얻는다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 결정 형태는 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
전술된 반응도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용 가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기에 기재된 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 추가로 예시하기 위해 제공된다. 하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 Biotage Initiator 또는 CEM(Microwave Reactor) Discover 기기에서 행하였다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 Agilent HPLC 상에서 수행하였는데, 이것은 Xterra Prep RP18 컬럼(5 μM, 30 × 100 또는 50 × 150 mm) 또는 XBridge C18 OBD 컬럼(5 μM, 30 × 100 또는 50 × 150 mm)을 구비하였으며, 20 mM NH4OH 중 5% ACN의 이동상을 2분 동안 유지하고, 이어서 15분에 걸쳐 5 내지 99% ACN의 구배를 수행하고, 이어서 99% ACN에서 5분 동안 유지하였으며, 이때 유량은 40 또는 80 mL/min이었다.
질량 스펙트럼(MS)은, 달리 지시되지 않는 한, 양이온 모드에서 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 Agilent 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 상당한다.
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker 400 ㎒ 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 넓은. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0(미국 매사추세츠주 케임브리지 소재의 CambridgeSoft Corp.) 또는 ACD/Name 버전 10.01(Advanced Chemistry)을 사용하여 생성하였다.
중간체 1
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴.
단계 A. 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민. DMF(20 mL) 중 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(2.1 g, 15.66 mmol, 1.00 당량)의 용액에 -20℃에서 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(2.24 g, 7.83 mmol, 0.53 당량)을 배치(batch)로 첨가하였다. 얻어진 용액을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 30 mL의 포화 아황산나트륨(aq.)을 첨가함으로써 켄칭(quenching)하였다. 여과 후에, 필터를 200 ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 100 mL의 포화 탄산나트륨(aq.)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이로써, 백색 고체로서 2.50 g(75%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 213, 215.
단계 B. (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-올. 불활성 분위기 하에서 무수 THF(200 mL) 중 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(2 g, 9.39 mmol, 2.98 당량)의 용액에 수소화나트륨(754 mg, 18.92 mmol, 2.2 당량)과 함께 1,1,4,4-테트라메틸-1,4-다이클로로다이실릴에틸렌(2.2 g, 9.46 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 -78℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬(11.4 mL, 28.38 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 10분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응물을 추가 15분 동안 교반되게 한 후, (3R,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-[(벤질옥시)메틸]옥솔란-2-온(3.6 g, 8.60 mmol, 1.00 당량)(5 mL의 THF 중에 용해됨)을 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 200 mL의 포화 염황암모늄(aq.)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(ACN/H2O)로 정제하였다. 이로써, 황색 고체로서 2 g(42%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI):553.
단계 C. (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. 불활성 분위기 하에서 DCM(80 mL) 중 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-올(2.2 g, 3.98 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 트라이메틸실란카르보니트릴(1.86 mL, 3.50 당량)을 적가하였다. 얻어진 용액을 10분 동안 교반하였다. 이것에 0℃에서 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(3.26 mL, 4.50 당량)를 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 200 mL의 포화 중탄산나트륨(aq.)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 용액을 200 mL의 DCM으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 2:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 이로써, 황색 고체로서 1.2 g(54%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 562.
단계 D. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. 불활성 분위기 하에서 DCM(5 mL) 중 (3R,4R,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(1 g, 1.78 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 삼염화붕소의 용액(DCM 중 1 M, 8 mL, 3.4 당량)을 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올 중 탄산칼륨을 첨가함으로써 켄칭하였다. 여과 후에, 얻어진 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(ACN/H2O)로 정제하였다. 이로써, 백색 고체로서 207 mg(40%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 292. 1H-NMR (DMSO-d 6): δ 7.90 (s, 1H), 7.6-8.0 (br, 2H), 6.88 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 6.86 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 6.1 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.62 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H).
중간체 2
(3R,4S,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온.
단계 A. (3aR,5R,6S,6aR)-6-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[2,3-d][1,3]다이옥솔. 불활성 분위기 하에서 톨루엔(200 mL) 중 다이에틸아미노황 트라이플루오라이드(DAST)(16 g, 99.38 mmol, 1.99 당량)의 용액에 0℃에서 교반하면서 톨루엔(100 mL) 중 ((3aR,5R,6S,6aR)-6-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-일)메탄올(20 g, 49.94 mmol, 1.00 당량)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3(aq.)(3 L)를 첨가함으로써 켄칭하고, EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:20)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 황색 오일로서 12.5 g(62%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 403 [M+H]+.
단계 B. (3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)-2-메톡시테트라하이드로푸란-3-올. 메탄올(100 mL) 중 (3aR,5R,6S,6aR)-6-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)-2,2-다이메틸테트라하이드로푸로[2,3-d][1,3]다이옥솔(10 g, 24.8 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 염화수소의 용액(1,4-다이옥산 중 4 M, 30 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 오일로서 9 g(조 상태)의 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS m/z: 377 [M+H]+.
단계 C. (2R,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-(플루오로메틸)-5-메톡시테트라하이드로푸란. 불활성 분위기 하에서 테트라하이드로푸란(400 mL) 중 (3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)-2-메톡시테트라하이드로푸란-3-올(20 g, 53.13 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(4.3 g, 179.17 mmol, 2.10 당량)을 배치로 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 벤질 브로마이드(18 g, 105.88 mmol, 2.00 당량)를 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl(aq.)(200 mL)을 첨가함으로써 켄칭하고, EtOAc(2 × 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, NaCl(aq.)(500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 오일로서 15 g(조 상태)의 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS m/z: 489 [M+H]+.
단계 D. (3R,4S,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸) 테트라하이드로푸란-2-올. 물 중 90% TFA(200 mL) 중 (2R,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-2-(플루오로메틸)-5-메톡시테트라하이드로푸란(11 g, 38.58 mmol, 1.00 당량)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 염화나트륨(aq.)(500 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발된 잔류물을 정제하여(에틸 아세테이트/석유 에테르(1/3)를 사용하는 실리카 겔 컬럼), 황색 오일로서 8.9 g(46%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 475 [M+H]+.
단계 E. (3R,4S,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸) 다이하이드로푸란-2(3H)-온. DMSO(20 mL) 중 (3R,4S,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-올(1 g, 2.21 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Ac2O(15 mL)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 Na2CO3(aq.)(50 mL)를 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제하여(에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)를 사용하는 실리카 겔 컬럼), 황색 오일로서 578 mg(58%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 473 [M+H]+.
중간체 3
(3R,4S,5R)-5-(클로로메틸)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온.
상기 표제 화합물은 중간체 2, 단계 A 내지 단계 E와 유사한 방식으로 제조할 수 있되, 단, 단계 A에서 DAST를 PPh3, CCl4, DCE, 더 높은 온도로 대체하는 변경을 가하였다.
실시예 1
화합물 1: (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-플루오로-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴.
단계 A. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(요오도메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. 불활성 분위기 하에서 테트라하이드로푸란(120 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(중간체 1, 6 g, 20.5 mmol)의 용액에 트라이페닐포스핀(10.8 g, 41.2 mmol, 2.00 당량) 및 이미다졸(6.99 g, 102.7 mol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 요오드(10.4 g, 41.2 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 교반하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 농축시킨 후, 잔류물을 ACN/H2O를 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 6 g(72.6%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 402 [M+H]+.
단계 B. (2R,3R,4S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-메틸렌테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. 아세토니트릴(240 mL) 중 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(요오도메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(12 g, 29.9 mmol)의 용액에 실온에서 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(15 g, 59.8 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 농축시킨 후, 잔류물을 ACN/H2O를 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 7 g(79%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 274 [M+H]+.
단계 C. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-플루오로-3,4-다이하이드록시-5-(요오도메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. 불활성 분위기 하에서 테트라하이드로푸란(60 mL) 중 (2R,3R,4S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-메틸렌테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(2 g, 7.32 mmol, 1.00 당량)의 용액에 실온에서 트라이에틸아민 트라이하이드로플루오라이드(2.94 g, 18.3 mmol, 2.50 당량) 및 N-요오도석신이미드(2.47 g, 10.98 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 농축시킨 후, 잔류물을 ACN/H2O를 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 1 g(33%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 420 [M+H]+.
단계 D. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2-시아노-5-플루오로-5-(요오도메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트. 불활성 분위기 하에서 피리딘(22 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-플루오로-3,4-다이하이드록시-5-(요오도메틸) 테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(1.1 g, 2.62 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 벤조일 클로라이드(1.66 g, 11.8 mmol, 4.50 당량)를 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(100 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄(100 mL × 2)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후에, 얻어진 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 정제하여(에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:2)를 사용하는 실리카 겔 컬럼), 황색 고체로서 1.1 g(58%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 732 [M+H]+.
단계 E. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-((벤조일옥시)메틸)-2-시아노-5-플루오로테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트. N,N-다이메틸포름아미드(70 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2-시아노-5-플루오로-5-(요오도메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트(700 mg, 0.96 mmol)의 용액에 포타슘 벤조에이트(767 mg, 4.79 mmol, 5.00 당량) 및 18-크라운-6(507.5 mg, 1.92 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후에, 얻어진 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 정제하여(에틸 아세테이트/석유 에테르(1:10 내지 1:2)를 사용하는 실리카 겔 컬럼), 황색 고체로서 350 mg(50%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 726 [M+H]+.
단계 F. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-플루오로-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. 2 N NH3/MeOH(20 mL) 중 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-((벤조일옥시)메틸)-2-시아노-5-플루오로테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 정제하여(DCM/MeOH(6:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼), 백색 고체로서 150 mg(60%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 310 [M+H]+. 1H-NMR (CD3OD): δ 7.89 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.75 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.49 (dd, J = 20.0, 6.4 ㎐, 1H), 3.90 ― 3.71 (m, 2H). 19F-NMR (CD3OD): δ -125.07.
실시예 2
화합물 2: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-아지도-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴.
단계 A. (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-아지도-3,4-다이하이드록시-5-(요오도메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. DMF(4 mL) 중 ICl(1.19 g, 7.3 mmol, 2.50 당량)의 용액에 NaN3(951 mg, 14.6 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 30℃에서 30분 동안 교반한 후에, DMF(8 mL) 중 (2R,3R,4S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-메틸렌테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(화합물 1, 단계 B로부터의 생성물, 800 mg, 2.92 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서, 교반된 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 8 mL의 Na2S2O3(aq.)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 역상 플래시 크로마토그래피(ACN/H2O)로 정제하여, 담황색 고체로서 0.88 g(60%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 443 [M+H]+.
단계 B. (2S,3S,4R,5R)-2-아지도-5-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-(요오도메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트. 불활성 분위기 하에서 무수 피리딘(6 mL) 중 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-아지도-3,4-다이하이드록시-5-(요오도메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(500 mg, 1.13 mmol)의 용액에 0℃에서 벤조일 클로라이드(715 mg, 5.1 mmol, 4.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)를 첨가함으로써 켄칭하고, 감압 하에서 농축시키고, 이어서 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3(aq.)(30 mL), NaCl(aq.)(30 mL)로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제하여(PE/EA = 2/1을 사용하는 실리카 겔 컬럼), 황색 고체로서 597 mg(70%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 755 [M+H]+.
단계 C. (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-((2,2,2-트라이플루오로아세톡시)메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트 및 (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트. 1,2-다이클로로에탄(10 mL) 중 (2S,3S,4R,5R)-2-아지도-5-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-(요오도메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트(500 mg, 0.66 mmol)의 용액에 실온에서 CF3COOAg(1.46 g, 6.6 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 광으로부터 보호된 상태로 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, NaHCO3(aq.)(30 mL), NaCl(aq.)(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 450 mg의 (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-((2,2,2-트라이플루오로아세톡시)메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트 및 (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트를 얻었다. 조 혼합물을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS m/z: (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-((2,2,2-트라이플루오로아세톡시)메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트에 대해 741[M+H]+ 및 (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트에 대해 645[M+H]+.
단계 D. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-아지도-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-((2,2,2-트라이플루오로아세톡시)메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트 및 (2R,3S,4R,5R)-2-아지도-5-(4-벤즈아미도피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3,4-다이일 다이벤조에이트(400 mg, 1.78 mmol)의 혼합물을 메탄올(10 mL) 중 2 N NH3 중에 용해시키고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에서 농축시켰다. RP-HPLC(XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 × 150 mm, 5 μm; 이동상, A: 물 중 10 mM NH4HCO3, B: ACN 중 10 mM NH4HCO3(7분만에 5.0% 내지 27.0% ACN); 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여, 담황색 고체로서 56.3 mg(34%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 333 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.03 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 5.02 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.43 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 3.82 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 12.2 ㎐, 1H).
실시예 3
화합물 3: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-(플루오로메틸)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴.
단계 A. (3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-올. 불활성 분위기 하에서 무수 THF(200 mL) 중 7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-아민(0.781 g, 3.667 mmol, 1.1 당량)의 용액에 수소화나트륨(60%, 293 mg, 7.33 mmol, 2.2 당량)을 첨가하고, 이어서 즉시 1,1,4,4-테트라메틸-1,4-다이클로로다이실릴에틸렌(0.78 g, 3.667 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 4.4 mL, 11 mmol, 3.3 당량)을 10분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반되게 한 후, (3R,4S,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온(중간체 2, 1.5 g, 5 mL의 THF 중, 3.33 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 NH4Cl(aq.)(200 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피(ACN/H2O)로 정제하여, 황색 고체로서 1.15 g(59%)의 표제 화합물(2가지 이성질체, 비: 1/1)을 얻었다. MS m/z: 585 [M+H]+.
단계 B. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴 및 (2S,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. 불활성 분위기 하에서 DCM(20 mL) 중 (3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-올(1.15 g, 1.97 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 트라이메틸실란카르보니트릴(682 mg, 6.90 mmol, 3.50 당량)을 적가하였다. 얻어진 용액을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 0℃에서 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(1.96 g, 8.87 mmol, 4.50 당량)를 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 NaHCO3(aq.)(200 mL)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 얻어진 용액을 DCM(2 × 200 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 역상 플래시 크로마토그래피(ACN/H2O)로 정제하여, 황색 고체로서의 397 mg(35%)의 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴 및 황색 고체로서의 390 mg(35%)의 (2S,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴을 얻었다. MS m/z: 594 [M+H]+.
단계 C. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-(플루오로메틸)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. 불활성 분위기 하에서 DCM(1 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(350 mg, 0.59 mmol, 1.00 당량)의 용액에 -20℃에서 삼염화붕소의 용액(DCM 중 1 M, 20 mL)을 적가하였다. 얻어진 용액을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 K2CO3/MeOH를 첨가함으로써 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 TEA를 사용하여 7로 조정하였다. 고체를 여과 제거하고, 얻어진 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(100 mg)을 RP-HPLC(XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 × 150 mm, 5 μm; 이동상, A: 10 mM NH4HCO3(aq.), B: MeCN 중 10 mM NH4HCO3; 구배 5 내지 27% B; 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여, 백색 고체로서 59.3 mg(31.3%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 324 [M+H]+. 1H-NMR (CD3OD): δ 7.86 (s, 1H), 6.89 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.09 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.60 ― 4.80 (m, 2H), 4.37 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 3.20-3.23 (m, 2H). 19F-NMR (CD3OD): δ -237.30.
실시예 4
화합물 4: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2,5-다이카르보니트릴.
단계 A. (2R,3R,4S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-5-메틸렌테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴. 불활성 분위기 하에서 DMF(8 mL) 중 (2R,3R,4S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-메틸렌테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(800 mg, 2.92 mmol)의 용액에 이미다졸(981 mg, 14.7 mmol, 5 당량), DMAP(356.2 mg, 2.92 mmol, 당량), tert-부틸(클로로)다이메틸실란(TBDMSCl)(2.2 g, 14.7 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH3OH(5 mL)를 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, NaHCO3(aq.)(30 mL × 2), NaCl(aq.)(30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. DCM/MeOH(30:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 담황색 고체로서 1 g(68%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 502.
단계 B. N-(7-((2R,3R,4S)-3,4-비스((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-시아노-5-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)벤즈아미드. 불활성 분위기 하에서 무수 피리딘(10 mL) 중 (2R,3R,4S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-비스((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-5-메틸렌테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(1 g, 2.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 벤조일 클로라이드(330 mg, 2.4 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)를 첨가함으로써 켄칭하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 증발된 조 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3(aq.)(30 mL), NaCl(aq.)(30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. PE/EA(5:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 황색 고체로서 700 mg(58%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 606.
단계 C. N-(7-((5R,6R,7S)-6,7-비스((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-5-시아노-1,4-다이옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)벤즈아미드. DCM(10 mL) 중 N-(7-((2R,3R,4S)-3,4-비스((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-시아노-5-메틸렌테트라하이드로푸란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)벤즈아미드(700 mg, 1.16 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NaHCO3(1.46 g, 17.4 mmol, 15 당량), H2O(7 mL) 및 아세톤(4.03 g, 69.6 mmol, 60 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 H2O(20 mL) 중 옥손(2.85 g, 4.64 mmol, 4 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, Na2S2O3(aq.)(20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 750 mg의 표제 화합물을 얻었다. 조 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 622.
단계 D. N-(7-((2R,3R,4S)-3,4-비스((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2,5-다이시아노-5-(((트라이메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)벤즈아미드. DCM(20 mL) 중 N-(7-((5R,6R,7S)-6,7-비스((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-5-시아노-1,4-다이옥사스피로[2.4]헵탄-5-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)벤즈아미드(750 mg, 1.20 mmol)의 용액에 TMSCN(831 mg, 8.4 mmol, 7.0 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물에 0℃에서 InBr3(1.1 g, 3.0 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, NaHCO3(aq.)(30 mL × 2), 이어서 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체로서 800 mg의 조 표제 화합물(2가지 이성질체, 비 3/1)을 얻었으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 721.
단계 E. N-(7-((2R,3R,4S)-2,5-다이시아노-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸) 테트라하이드로푸란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)벤즈아미드. DCM(8 mL) 중 N-(7-((2R,3R,4S)-3,4-비스((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2,5-다이시아노-5-(((트라이메틸실릴)옥시)메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)벤즈아미드(800 mg, 1.11 mmol, 1.00 당량)의 용액에 TEA.3HF(2.14 g, 13.3 mmol, 12 당량) 및 TEA(2.69 g, 26.6 mmol, 24 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3(aq.)(30 mL × 2), 그리고 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 적색 오일로서 450 mg의 조 표제 화합물(2가지 이성질체, 비 3/1)을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 421.
단계 F. (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2,5-다이카르보니트릴 및 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2,5-다이카르보니트릴. 메탄올성 암모니아(2 N, 14 mL) 중 N-(7-((2R,3R,4S)-2,5-다이시아노-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)벤즈아미드(450 mg, 1.07 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에서 농축시켰다. RP-HPLC(XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 × 150 mm, 5 um; 이동상, A: 10 mM NH4HCO3(aq.), B: ACN 중 10 mM NH4HCO3; 7분만에 구배 5% 내지 27% B; 검출기, UV 254/220 nm)로 정제하여, 담황색 고체로서 60 mg(4회 단계에 대해 16%)의 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2,5-다이카르보니트릴(화합물 4)을 얻었다. MS: m/z 317 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 6.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 5.39 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.68 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.05 (s, 2H).
실시예 5
화합물 5:
아이소프로필 ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-플루오로-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-D-알라니네이트.
단계 A. (3aR,4R,6R,6aS)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-플루오로-6-(요오도메틸)-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴. 불활성 분위기 하에서 다이옥산(10 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-플루오로-3,4-다이하이드록시-5-(요오도메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(화합물 1, 단계 C로부터의 생성물, 500 mg, 1.19 mmol)의 용액에 트라이메톡시메탄(10 mL) 및 PTSA(158.2 mg, 0.92 mmol, 0.77 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 트라이에틸아민을 첨가함으로써 켄칭하고, 감압 하에서 농축시켰다. DCM/MeOH(100:1 내지 20:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 황색 오일로서 340 mg(62%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 462.
단계 B. ((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-4-플루오로-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 벤조에이트. 불활성 분위기 하에서 DMF(100 mL) 중 (3aR,4R,6R,6aS)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-플루오로-6-(요오도메틸)-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(1.0 g, 2.2 mmol)의 용액에 BzOK(1.74 g, 11 mmol, 5.00 당량), 및 18-크라운-6(1.15 g, 4.4 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. EA/PE(1:10 내지 3:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 황색 고체로서 600 mg(61%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 456.
단계 C. (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-플루오로-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴. 2 N 메탄올성 암모니아(2 N, 10 mL) 중 ((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-4-플루오로-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸 벤조에이트 (170 mg, 0.37 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에서 농축시켰다. DCM/MeOH(100:1 내지 20:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 백색 고체로서 72 mg(55%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 352.
단계 D. 아이소프로필 ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-4-플루오로-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-D-알라니네이트. 불활성 분위기 하에서 ACN(1 mL) 중 (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-플루오로-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(25 mg, 0.07 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-이미다졸(58.4 mg, 0.71 mmol, 10.00 당량)을 첨가하였다. ACN(0.4 mL) 중 아이소프로필 (클로로(페녹시)포스포릴)-D-알라니네이트(39.1 mg, 0.13 mmol, 1.80 당량)(문헌[McGuigan et al. J. Med. Chem. 2005, 48(10), 3504-3515]에 따라 제조됨)를 0℃에서 교반하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. DCM/MeOH(10:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 황색 오일로서 25 mg(57%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 621.
단계 E. 아이소프로필 ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-플루오로-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-D-알라니네이트. 80% HCOOH(aq.)(2 mL) 중 아이소프로필 ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-4-플루오로-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-D-알라니네이트(69 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(70 mg)을 RP-HPLC(XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19 × 150 mm; 이동상, A: 0.1% HCOOH(aq.), B: ACN 중 0.1% HCOOH; 9분만에 구배 19% 내지 44% B; 검출기, UV 254 nm)로 정제하여, 백색 고체로서 24 mg(37%)의 표제 화합물을 얻었다. MS: m/z 579 [M+H]+. 1H-NMR (CD3OD): δ 7.80 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 3H), 6.89-6.82 (m, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 1.25-1.14 (m, 9H). 19F-NMR (CD3OD): δ -123.67, -123.88. 31P-NMR (CD3OD): δ 3.43, 3.17.
실시예 6
화합물 6: 아이소프로필 ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-플루오로-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트.
단계 A. 아이소프로필 ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-4-플루오로-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트. 불활성 분위기 하에서 ACN(1.16 mL) 중 (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-플루오로-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(화합물 5, 단계 C로부터의 생성물)(29 mg, 0.08 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-이미다졸(67.7 mg, 0.82 mmol, 10.00 당량)을 첨가하였다. 이후에, ACN(0.5 mL) 중 아이소프로필 (클로로(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(45.36 mg, 0.15 mmol, 1.80 당량)(문헌[McGuigan et al. J. Med. Chem. 2005, 48(10), 3504-3515]에 따라 제조됨)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. DCM/MeOH(10:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 황색 오일로서 29 mg(57%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 621.
단계 B. 아이소프로필 ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-플루오로-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트. 80% HCOOH(aq.)(8 mL) 중 아이소프로필 ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-4-플루오로-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(80 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 증발된 조 잔류물을 RP-HPLC(XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19 × 150 mm; 이동상, A: 0.1% HCOOH(aq.), B: ACN 중 0.1% HCOOH; 9분만에 구배 19% 내지 44% B; 검출기, UV 254 nm)로 정제하여, 백색 고체로서 31.8 mg(43%)의 표제 화합물을 얻었다. MS: m/z 579 [M+H]+. 1H-NMR (CD3OD): δ 7.80 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.93-6.83 (m, 2H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.75 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 3.87-3.70 (m, 1H), 1.27-1.13 (m, 9H).19F-NMR (CD3OD): δ -123.83, -124.03. 31P-NMR (CD3OD): δ 3.45, 3.29.
실시예 7
화합물 7: 다이아이소펜틸 ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-플루오로-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-아스파르테이트.
단계 A. 다이아이소펜틸 L-아스파르테이트 하이드로클로라이드. 3-메틸부탄-1-올(40 mL) 중 L-아스파르트산(1 g, 7.51 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 클로로트라이메틸실란(5.72 mL, 6.00 당량)을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올(50:1 내지 10:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 황색 오일로서 2.1 g(91%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 274.
단계 B. 다이아이소펜틸 (클로로(페녹시)포스포릴)-L-아스파르테이트. 다이클로로메탄(8 mL) 중 페녹시포스포노일 다이클로라이드(340 mg, 1.61 mmol)의 용액에 다이아이소펜틸 L-아스파르테이트 하이드로클로라이드(521 mg, 1.69 mmol, 1.05 당량)를 첨가한 후, -78℃에서 교반하면서 TEA(0.47 mL, 3.38 mmol, 2.10 당량)를 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건성 사이클로헥산으로 희석시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 헥산:EA(10:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 황색 오일로서 340 mg(47%)의 표제 화합물을 얻었다. 31P-NMR (CDCl3): δ 8.39, 8.29.
단계 C. 다이아이소펜틸 ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-4-플루오로-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-아스파르테이트. ACN(1 mL) 중 (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-플루오로-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(화합물 5, 단계 C로부터의 생성물, 25 mg, 0.07 mmol)의 용액에 Me-Im(58.4 mg, 0.71 mmol, 10.00 당량)을 첨가한 후, 0℃에서 교반하면서 ACN(0.4 mL) 중 다이아이소펜틸 (클로로(페녹시)포스포릴)-L-아스파르테이트(57.4 mg, 0.13 mmol, 1.80 당량)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 황색 오일로서 27 mg(50%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 763.
단계 D. 다이아이소펜틸 ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-플루오로-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-아스파르테이트. 80% HCOOH(aq.)(10 mL) 중 다이아이소펜틸 ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-4-플루오로-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-아스파르테이트(85 mg, 0.11 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물(85 mg)을 RP-HPLC(XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19 × 150 mm; 이동상, A: 0.1% HCOOH(aq.), B: ACN 중 0.1% HCOOH; 10분만에 구배 15% 내지 46% B; 검출기, UV 254 nm)로 정제하여, 백색 고체로서 37.4 mg(47%)의 표제 화합물을 얻었다. MS: m/z 721 [M+H]+. 1H-NMR (CD3OD): δ 7.88 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.06-6.83 (m, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.61-4.31 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 4.22-3.79 (m, 4H), 2.89-2.54 (m, 2H), 1.74-1.56 (m 2H), 1.56-1.28 (m, 4H), 0.91 (m, 12H). 19F-NMR (CD3OD): δ -123.52, -123.78. 31P-NMR (CD3OD): δ 3.29, 3.07.
실시예 8
화합물 8: 네오펜틸 ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-플루오로-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트.
무수 아세토니트릴(0.4 mL) 중 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2,5-다이카르보니트릴(화합물 4, 11 mg, 0.04 mmol), 네오펜틸 (클로로(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(국제 특허 출원 공개 WO 2012/12776 A1호에 따라 제조됨)(40 mg, 0.12 mmol) 및 N-메틸이미다졸(NMI)(40 μL, 0.48 mmol)의 혼합물을 Ar 하에서 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 농축시키고, RP-HPLC(5 내지 95% B; A: 0.1% HCOOH(aq.), B: MeCN 중 0.1% HCOOH)로 정제하여 3.2 mg(13%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 607.1 [M+1]+. 31P-NMR (CD3CN, D2O): δ 2.89 (s), 19F-NMR (CD3CN, D2O): δ -122.63, -123.0 (2 m).
실시예 9
화합물 9: 2-에틸부틸 ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-플루오로-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-D-알라니네이트
단계 A. 2-에틸부틸 ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-4-플루오로-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트. 아세토니트릴(0.5 mL) 중 (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-플루오로-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(화합물 5, 단계 C로부터의 생성물, 14 mg, 0.04 mmol), NMI(40 μL, 0.48 mmol) 및 2-에틸부틸 (클로로(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(43 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 At 하에서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 N 시트르산, 물, 포화 NaHCO3(aq.), 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 증발된 조 잔류물을 DCM 중 4 내지 10% MeOH의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 부서지기 쉬운 무색 포말(20 mg, 76%)로서 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 663.1 [M+1]+.
단계 B: 2-에틸부틸 ((((2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-플루오로-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트. 80% 포름산(aq.)(1 mL) 중 2-에틸부틸 ((((3aS,4S,6R,6aR)-6-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-시아노-4-플루오로-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(20 mg, 0.03 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 톨루엔 및 MeCN의 혼합물과, 그리고 마지막으로 1 방울의 Et3N을 함유하는 MeOH와 수 회 공증발시켰다. 증발된 조 잔류물을 DCM 중 4 내지 10% MeOH의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 14 mg(77%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 618.9 [M-1]-. 31P-NMR (CD3OD): δ 3.34, 3.20 (2s), 19F-NMR (CD3CN, D2O): δ -124.03, -123.80 (2 m).
실시예 10
화합물 10:
단계 A. 프로필 L-알라니네이트 하이드로클로라이드. 프로판-1-올(20 mL) 중 L-알라닌(500 mg, 5.61 mmol)의 용액에 0℃에서 교반하면서 염화티오닐(4 g, 33.62 mmol, 6.00 당량)을 적가하였다. 얻어진 용액을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 용액을 n-헥산으로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이로써, 백색 고체로서 900 mg(95%)의 프로필 L-알라니네이트 하이드로클로라이드를 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 132.
단계 B. 다이프로필 2,2'-((클로로포스포릴)비스(아잔다이일))(2S,2'S)-다이프로피오네이트. 불활성 분위기 하에서 다이클로로메탄(20 mL) 중 프로필 L-알라니네이트 하이드로클로라이드(855 mg, 6.52 mmol, 2.00 당량)의 용액에 실온에서 POCl3(500 mg, 3.26 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 이후에, -70℃에서 교반하면서 TEA(2.73 mL, 19.56 mmol, 6.00 당량)를 적가하였다. 얻어진 용액을 -70℃로부터 실온까지 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 건성 사이클로헥산으로 희석시켰다. 고체를 여과 제거하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산:EA(10:1 내지 2:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 이로써, 황색 오일로서 400 mg(36%)의 다이프로필 2,2'-((클로로포스포릴)비스(아잔다이일))(2S,2'S)-다이프로피오네이트를 얻었다. 31P-NMR (CDCl3, 400 ㎒): δ 16.2.
단계 C. 불활성 분위기 하에서 THF(1.5 mL) 중 (3aR,4R,6S,6aS)-4-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-6-플루오로-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]다이옥솔-4-카르보니트릴(실시예 5의 단계 C로부터의 생성물)(27 mg, 0.08 mmol)의 용액에 -78℃에서 교반하면서 t-BuMgCl(THF 중 1 M, 0.23 mL, 3.00 당량)을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것에 -78℃에서 교반하면서 테트라하이드로푸란(0.2 mL) 중 다이프로필 2,2'-((클로로포스포릴)비스(아잔다이일))(2S,2'S)-다이프로피오네이트(131.8 mg, 0.38 mmol, 5.00 당량)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl(aq.)(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 ml × 2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 이로써, 황색 오일로서 26 mg(51%)의 화합물 10A를 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 658. 화합물 10A는 하기 구조를 갖는다:
화합물 10을 하기와 같이 제조하였다: 80% HCOOH/H2O(8 mL) 중 화합물 10A(110 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC(XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19 × 250 mm, 5 um; 이동상, A: 0.1% HCOOH(aq.), B: ACN 중 0.1% HCOOH; 8분만에 구배 27% 내지 42% B; 검출기, UV 220 nm)로 정제하였다. 이로써, 담황색 고체로서 31.7 mg(31%)의 화합물 10을 얻었다. MS m/z [M+H]+ (ESI): 616. 1H-NMR (CD3OD): δ 7.93 (s, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.83 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.61 (dd, J = 20.3, 6.6 ㎐, 1H), 4.34-4.17 (m, 2H), 4.13-3.97 (m, 4H), 3.94-3.80 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 4H), 1.33-1.27 (m, 6H), 0.95-0.89 (m, 6H). 19F-NMR (CD3OD): δ -124.38. 31P-NMR (CD3OD): δ 13.675.
실시예 11
화합물 11: 아이소프로필 ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2-아지도-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-D-알라니네이트
아세토니트릴(0.4 mL) 중 뉴클레오시드 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-아지도-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(화합물 2, 10 mg, 0.03 mmol), NMI(30 μL, 0.36 mmol) 및 아이소프로필 (클로로(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트(28 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 Ar 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 1 N 시트르산 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, 포화 NaHCO3(aq.), 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 세척물을 CH2Cl2로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, DCM 중 3 내지 12% MeOH의 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4 mg(22%)의 표제 화합물을 얻었다. MS m/z: 602.1 [M+1]+-. 31P-NMR (CD3OD): δ 3.21, 3.18 (2s).
실시예 12
화합물 12: ((2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-플루오로-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 테트라하이드로겐 트라이포스페이트.
건성 (2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-플루오로-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(화합물 1, 0.05 mmol)을 건성 PO(OMe)3(0.7 mL) 중에 용해시켰다. N-메틸이미다졸(0.009 mL, 0.11 mmol)을 첨가한 후, POCl3(0.009 mL, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 내지 40분 동안 유지하였다. 반응을 LCMS에 의해 제어하고, 상응하는 뉴클레오시드 5'-모노포스페이트의 출현에 의해 모니터링하였다. 반응의 완료 후에, 피로포스페이트의 테트라부틸암모늄 염(150 mg)을 첨가한 후, DMF(0.5 mL)를 첨가하여 균질한 용액을 얻었다. 주위 온도에서 1.5시간 후에, 반응물을 물(10 mL)로 희석시키고, Q Sepharose High Performance를 갖는 컬럼 HiLoad 16/10 상에 로딩하였다. 50 mM TRIS-완충액(pH 7.5) 중 0 내지 1 N NaCl의 선형 구배로 분리를 행하였다. 트라이포스페이트를 75 내지 80% B로 용리하였다. 상응하는 분획을 농축시켰다. Synergy 4 micron Hydro-RP 컬럼(Phenominex) 상에서 RP HPLC에 의해 탈염을 달성하였다. 50 mM 트라이에틸암모늄 아세테이트 완충액(pH 7.5) 중 0 내지 30% 메탄올의 선형 구배를 용리에 사용하였다. 상응하는 분획을 합하고, 농축시키고, 3회 동결건조시켜 과량의 완충액을 제거하여 표제 화합물을 얻었다(표 5 참조).
실시예 13
화합물 13: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-시아노-2-(플루오로메틸)-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 테트라하이드로겐 트라이포스페이트.
출발 물질로서 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-(플루오로메틸)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(화합물 3)을 사용하여 실시예 12에 기재된 방식으로 표제 화합물을 제조하였다(표 5 참조).
실시예 14
화합물 14: ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-2-아지도-5-시아노-3,4-다이하이드록시테트라하이드로푸란-2-일)메틸 테트라하이드로겐 트라이포스페이트.
출발 물질로서 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-아지도-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴(화합물 2)을 사용하여 실시예 12에 기재된 방식으로 표제 화합물을 제조하였다(표 5 참조).
실시예 15
화합물 15: (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일)-5-(클로로메틸)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-카르보니트릴.
표제 화합물을 화합물 3과 유사한 방식으로 제조할 수 있되, 단, 단계 A에서 (3R,4S,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-5-(플루오로메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온(중간체 2) 대신에 (3R,4S,5R)-5-(클로로메틸)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)다이하이드로푸란-2(3H)-온을 사용하였다.
[표 5]
실시예 A
뎅기 항바이러스성 검정(DENV)
뎅기 바이러스 유형 2 균주 뉴 기니(New Guinea) C(NG-C) 및 뎅기 바이러스 유형 4 균주 H241을 ATCC(미국 버지니아주 머내서스 소재; 각각 품목 번호 VR-1584 및 VR-1490)로부터 구매하였다. 투여 24시간 전에, Huh-7.5 세포를 10% 소태아 혈청, 1% HEPES 완충액, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1% 비필수 아미노산(모두 미국 버지니아주 머내서스 소재의 Mediatech)이 보충된 DMEM 배지 중에 1.5 × 105개/ml의 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 감염 당일에, 연속 희석된 화합물을 세포에 첨가하고, 4시간 동안 인큐베이션하였다. 4시간의 사전-인큐베이션 기간의 종료 후에, 세포를 뎅기 바이러스 유형 2 NG-C 또는 뎅기 바이러스 유형 4 H241로 감염시켰다. 바이러스 접종물을 5일 내지 6일만에 80 내지 90%의 세포변성 효과를 야기하도록 선택하였다. 감염된 세포를 5일(NG-C) 내지 6일(H241) 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 검정을 발현시키기 위하여, 100 μl의 배지를 100 μl의 CellTiter-Glo® 시약(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Promega)으로 대체하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. Victor X3 다중-표지 플레이트 판독기 상에서 발광을 측정하였다. 잠재적인 화합물 세포독성을 감염되지 않은 평행 배양물(parallel culture)을 사용하여 결정하였다. 화학식 (I)의 화합물은 표 6에 제공된 EC50 값에 의해 나타나는 바와 같이 이러한 DENV 검정에서 활성을 나타내었다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 표 6에 제공된 CC50 값에 의해 나타나는 바와 같이 이 검정에서 비교적 낮은 독성 값을 나타내었다.
실시예 B
리노바이러스 항바이러스성 검정(HRV1B)
HeLa-OHIO 세포(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich)를 검정 배지(1% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 2 mM GlutaGro, 및 1X MEM 비필수 아미노산(이들 모두는 미국 버지니아주 머내서스 소재의 Cellgro로부터 입수가능함)이 보충된, 페놀 레드 또는 L-글루타민 무함유 MEM) 중에 웰당 1.5 × 105개의 세포의 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포가 24시간 동안 부착되게 한 후에 검정 셋업이 실시되었다. DMSO 중에 용해된 화합물을 검정 배지 중에 2배 최종 농도로 연속 희석시켰다. 배지를 세포로부터 흡인하고, 화합물을 함유하는 100 μl 배지를 3회 반복하여 첨가하였다. 인간 리노바이러스 1B(미국 버지니아주 머내서스 소재의 ATCC)를 검정 배지 중에 희석시키고, 100 μL를 세포 및 화합물에 첨가하였다. 바이러스 접종물을 4일만에 80 내지 90%의 세포변성 효과를 야기하도록 선택하였다. 감염된 세포를 33℃, 5% CO2에서 4일 동안 인큐베이션하였다. 검정을 발현시키기 위하여, 100 μL의 배지를 100 μL의 CellTiter-Glo® 시약(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Promega)으로 대체하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. Victor X3 다중-표지 플레이트 판독기 상에서 발광을 측정하였다. 화학식 (I)의 화합물은 표 6에 제공된 EC50 값에 의해 나타나는 바와 같이 이러한 HRV1B 검정에서 활성을 나타내었다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 표 6에 제공된 CC50 값에 의해 나타나는 바와 같이 이 검정에서 비교적 낮은 독성 값을 나타내었다.
실시예 C
RSV 항바이러스성 검정(RSV)
안정한 RSV 레플리콘을 함유하는 HeLa-유래 세포를 4500 mg/L의 D-글루코스, L-글루타민, 및 110 mg/L의 소듐 피루베이트를 함유하는 DMEM 중에서 배양하였다. 배지를 10% (v/v) FBS(Mediatech), 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신(Mediatech), 및 10 ㎍/mL의 블라스티시딘(BSD)(Invivogen)으로 추가로 보충하였다. 세포를 가습된 5% CO2 분위기에서 37℃에서 유지하였다. 첫째 날에, 웰당 5000개의 RSV 레플리콘 세포를 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 다음날에, 시험하고자 하는 화합물을 100% DMSO 중에 100 x 원하는 최종 시험 농도로 가용화시켰다. 세포를 5% CO2 분위기에서 37℃에서 7일 동안 화합물과 인큐베이션한 후 루시페라제 판독치를 측정하였다. 세포 생존력(CC50)을 CellTiter-Glo 세포 증식 검정(Promega)을 사용하여 측정하였다. 화학식 (I)의 화합물은 표 6에 제공된 EC50 값에 의해 나타나는 바와 같이 이러한 RSV 검정에서 활성을 나타내었다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 표 6에 제공된 CC50 값에 의해 나타나는 바와 같이 이 검정에서 비교적 낮은 독성 값을 나타내었다.
실시예 D
에볼라 항바이러스성 검정(EBOV)
HEp-2 세포를 40,000개의 세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 다음날에, 1의 감염 다중도로 변형된 우두 바이러스 Ankara-T7(MVA-T7)을 첨가하여 T7 RNA 폴리머라제를 얻었다. 2시간의 바이러스 형질도입 후, 각각의 웰을 에볼라 미니게놈을 포함하는 6개의 플라스미드, 에볼라 L, NP, VP-35, VP-30 단백질을 인코딩하는 플라스미드의 0.01 ㎍ 혼합물을 함유하는 Lipofectamine2000 (Thermo Fisher)으로 형질감염시켰다. 48시간의 추가의 인큐베이션 후에, 세포를 RIPA 완충액(Pierce)으로 용해시키고, 블랙 96웰 플레이트로 옮기고, Victor 플레이트 판독기 상에서 여기 485 nm, 방출 535 nm에서 0.1초/웰로 판독하였다. 50% 억제 또는 유효 농도를 생성하는 데 사용되는 S자형 용량-반응 곡선을 4-파라미터 로지스틱 방정식(GraphPad Prism)을 사용하여 비선형 회귀에 의해 분석하였다. 화학식 (I)의 화합물은 표 6에 제공된 EC50 값에 의해 나타나는 바와 같이 이러한 EBOV 검정에서 활성을 나타내었다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 표 6에 제공된 CC50 값에 의해 나타나는 바와 같이 이 검정에서 비교적 낮은 독성 값을 나타내었다.
실시예 E
코로나바이러스 항바이러스성 검정
인간 β-코로나바이러스 균주 OC43을 ATCC(미국 버지니아주 머내서스 소재; 각각 품목 번호 VR-1558 및 VR-740)로부터 구매하였다. 투여 24시간 전에, HeLa 인간 자궁경부 상피 세포(ATCC, CCL-2) 또는 MRC-5 인간 폐 섬유아세포(ATCC, CCL-171)를 10% 소태아 혈청, 1% HEPES 완충액, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1% 비필수 아미노산(모두 미국 버지니아주 머내서스 소재의 Mediatech)이 보충된 DMEM 배지 중에 1.5 × 105개/ml의 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 감염 당일에, 연속 희석된 화합물을 세포에 첨가하고, 4시간 동안 인큐베이션하였다. 4시간의 사전-인큐베이션 기간의 종료 후, 세포를 코로나바이러스 균주 OC43 또는 229E로 감염시켰다. 바이러스 접종물을 80 내지 90%의 세포변성 효과를 야기하도록 선택하였다. 감염된 세포를 37℃, 5% CO2에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 검정을 발현시키기 위하여, 100 μl의 배지를 100 μl의 CellTiter-Glo® 시약(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 Promega)으로 대체하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. Victor X3 다중-표지 플레이트 판독기 상에서 발광을 측정하였다. 잠재적인 화합물 세포독성을 감염되지 않은 평행 배양물을 사용하여 결정하였다. 화학식 (I)의 화합물은 표 6에 제공된 EC50 값에 의해 나타나는 바와 같이 이 검정에서 인간 β-코로나바이러스 균주 OC43에 대해 활성을 나타내었다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 표 6에 제공된 CC50 값에 의해 나타나는 바와 같이 이 검정에서 비교적 낮은 독성 값을 나타내었다.
[표 6]
화합물 번호 "C1"은 하기 구조를 갖는 비교 화합물이다:
실시예 F
뎅기 폴리머라제 검정(DENVpol)
뎅기 바이러스 NS5 폴리머라제 도메인(DENVpol, 혈청형 2, 뉴 기니 C 균주)의 효소 활성을 산불용성 RNA 산물 내로 삼중수소화 NMP를 도입하는 것으로 측정하였다. DENVpol 검정 반응물은 100 nM 재조합 효소, 50 nM 헤테로중합체 RNA, 약 0.5 μCi 삼중수소화 NTP, 0.33 μm의 경쟁 저온 NTP, 40 mm HEPES(pH 7.5), 3 mm 다이티오트레이톨, 및 2 mm MgCl2를 함유하였다. 증가하는 농도의 억제제의 존재 하에서, 표준 반응물을 30℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 반응의 종료 시점에서, RNA를 10% TCA를 사용하여 침전시키고, 산불용성 RNA 산물을 크기 배제 96웰 플레이트로 여과하였다. 플레이트를 세척한 후에, 섬광 액체를 첨가하고, 방사성 표지된 RNA 산물을 Trilux Topcount 섬광 카운터를 사용하여 표준 절차에 따라 검출하였다. 데이터를 비선형 회귀(S자형)에 적합화하여, 효소 촉매 속도가 50%로 감소된 화합물 농도(IC50)를 계산하였다. IC50 값은 수 회의 독립적인 실험들의 평균으로부터 도출되었으며, 표 7에 나타나 있다. 화학식 (I)의 화합물은 이 검정에서 활성을 나타내었다.
실시예 G
리노바이러스 폴리머라제(HRV16pol) 및 HCV 폴리머라제(HCVpol) 검정
C형 간염 바이러스 RNA 폴리머라제(HCVpol) 및 인간 리노바이러스 16 RNA 폴리머라제(HRV16pol)의 효소 활성을 산불용성 RNA 산물 내로 삼중수소화 NMP를 도입하는 것으로 측정한다. HCVpol 및 HRV16pol 검정 반응물은, MgCl2를 함유하는 표준 반응 완충액 중에, 30 내지 100 nM 재조합 효소, 50 내지 500 nM 헤테로중합체 RNA, 0.5 μCi 삼중수소화 NTP, 0.1 내지 1 μm의 다른 NTP를 함유한다. 증가하는 농도의 억제제의 존재 하에서, 효소 반응물을 30℃에서 2.5시간 동안 인큐베이션한다. 반응의 종료 시점에서, 총 RNA를 10% TCA를 사용하여 침전시키고, 산불용성 RNA 산물을 크기 배제 96웰 플레이트로 여과한다. 플레이트를 세척한 후에, 섬광 액체를 첨가하고, 방사성 표지된 RNA 산물을 Trilux Microbeta 섬광 카운터를 사용하여 표준 절차에 따라 검출한다. 데이터를 비선형 회귀(S자형)에 적합화하여, 효소 촉매 속도가 50%로 감소된 화합물 농도(IC50)를 계산한다. 화학식 (I)의 화합물은 이들 검정에서 활성을 나타내었다.
실시예 H
RSV 폴리머라제 검정(RSVpol)
표준 RSV 폴리머라제 검정은 50 mM 트리스-아세테이트(pH 8), 120 mM K-아세테이트, 4.5 mM MgCl2, 5% 글리세롤, 2 mM EDTA, 50 ㎍/ml BSA, 및 3 mM DTT를 함유하는 반응 완충액 중에서 RSV-감염된 세포의 3 μL 추출물의 존재 하에서 수행하였다. 변동하는 농도의 NTP를 사용하여 30도에서 120분 동안 RNA 합성을 개시하였으며, 방사성 33P GTP(15 μCi)를 트레이서로 사용하였다. 50 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 정지시키고, RNA 샘플을 G-50 크기 배제 스핀 컬럼 및 페놀-클로로포름 추출을 통해 정제하였다. 방사성-표지된 RNA 산물을 6% 폴리아크릴아미드 TBE 겔 상에서의 전기영동에 의해 분해하고, 포스포르이미저(phosphorImager) 스크린 상에 노출시킨 후에 시각화하고 정량화하였다. 증가하는 농도의 NTP 유사체의 존재 하에서 동일한 방식으로 폴리머라제 억제 실험(IC50)을 수행하였다. 화학식 (I)의 화합물은 이들 검정에서 활성을 나타내었다.
[표 7]
화합물 번호 "C2"는 하기 구조를 갖는 비교 화합물이다:
전술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적일 뿐이며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 오히려 본 발명의 진정한 범주 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포괄하는 것으로 의도됨이 명확히 이해되어야 한다.
Claims (55)
- 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 (I)]
(상기 식에서,
R1A는 시아노이고;
R4A는 플루오로, 아지도 및 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 치환된 C1-4 알킬은 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R2A, R3A, Ra1, 및 Ra2는 각각 독립적으로, 수소 또는 중수소이고;
R5A는 수소, , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6A 및 R7A는 둘 다 수소이거나; 또는
R6A는 이고, R7A는 부재하거나 수소이고;
R8A는 수소 또는 비치환된 페닐이고;
R9A는 , 또는 이고, 여기서, R33A는 C1-6 알킬이며;
R12A, R13A 및 R14A는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
Z1A 및 Z2A는 O이다. - 제1항에 있어서, R4A는 아지도인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R4A는 플루오로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R4A는 치환된 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제4항에 있어서, 상기 치환된 C1-4 알킬은 -(CH2)1-4Cl, -(CH2)1-4F 및 -CHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, 상기 치환된 C1-4 알킬은 클로로메틸, 플루오로메틸 및 다이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R5A는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R5A는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제8항에 있어서, R6A 및 R7A는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제8항에 있어서, R6A는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제8항에 있어서, Z1A는 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R5A는 인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, Z2A는 O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은
,,, ,, , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 하기 구조를 갖는 화학식 (Ia2)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 (Ia2)]
(상기 식에서,
R4A는 플루오로, 시아노, 아지도 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 C1-4 알킬은 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R5A는 수소, 또는 이고;
R9A는 , 또는 이고;
R33A는 C1-6 알킬임). - 제1항 내지 제15중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는, 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 뉴모바이러스과(Pneumoviridae), 또는 코로나바이러스과(Coronaviridae) 바이러스성 감염을 개선 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 방법은 상기 피코르나바이러스과, 플라비바이러스과, 필로바이러스과, 뉴모바이러스과, 또는 코로나바이러스과 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 상기 약제학적 조성물의 유효량을 투여함을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 피코르나바이러스과 바이러스성 감염은 리노바이러스(Rhinovirus) 감염인, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 플라비바이러스과 바이러스성 감염은 뎅기 바이러스(Dengue virus) 또는 헤파시바이러스(Hepacivirus) 감염인, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 필로바이러스과 바이러스성 감염은 에볼라바이러스(Ebolavirus) 감염인, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 뉴모바이러스과 바이러스성 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스(HRSV) 감염인, 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 코로나바이러스과 바이러스성 감염은 인간 α-코로나바이러스 또는 β-코로나바이러스 바이러스성 감염인, 약제학적 조성물.
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