CN1342156A - 用赛菊宁黄质及其类似物抑制和治疗乙型肝炎病毒和黄病毒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗病毒药物赛菊宁黄质及其类似物。可以将这类化合物单独或与其它药物结合用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒。此外,可以将本发明的化合物用于预防继发于病毒感染的肝细胞癌以及继发于病毒感染的其它感染或疾病情况。
Description
发明领域：
本发明涉及抗病毒药物诸如赛菊宁黄质及其类似物化合物。可以将这些化合物单独或与其它药物结合用于治疗如下病毒感染：乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒。此外，可以将本发明的化合物用于预防继发于病毒感染的肝细胞癌以及继发于病毒感染的其它感染或疾病情况。
发明背景：
乙型肝炎病毒感染是世界范围内的主要健康难题。HBV是急性和慢性形式的肝炎的病原体。全世界中有超过3亿人是慢性HBV携带者。一般来说，人宿主并没有意识到感染且HBV感染导致急性肝炎和肝损伤、腹痛、黄疸和某些酶的血液浓度升高。另外，HBV可形成肝细胞癌且仅次于导致人癌症原因的烟草。还不了解HBV诱发癌症的机理，不过已经推定它可以直接引起肿瘤发展或通过慢性炎症、肝硬变和与感染相关的细胞再生而间接引起肿瘤形成。
HBV属于肝DNA病毒科中的肝DNA病毒属。HBV基因组由编码7种病毒蛋白质的约3200个碱基对的环形、部分双链DNA组成。聚合酶基因完全重叠病毒包膜基因PreS1、PreS2和S且部分重叠X和核心基因。HBV的包膜由3种蛋白质及其糖基化衍生物组成。小(S)、中(M)和大(L)3种蛋白质是含有S基因序列的乙型肝炎表面(HBs)蛋白质。其它诸如MHBs这样的蛋白质含有PreS2序列。
核心基因含有核壳蛋白(183-185aa)和乙型肝炎核心抗原。前核心区即核心区的上游由编码29个氨基酸的87个核苷酸组成并且与核心区同相位。前核心区的前19个氨基酸作为用于前核心基因产物Hbe抗原的膜转位和最终分泌的信号。
然而，DNA病毒HBV需要通过形成(+)链RNA中间体的反转录。反转录酶具有极差的校正能力且这导致核苷酸的错掺比例高；计算提示这种易错复制在每1000-100,000个拷贝的核苷酸中产生一点取代、缺失或插入。
另外，在前核心、核心中和在PreS和S中的其它突变也使乙型肝炎病毒在获得药物抗性中产生选择性的优点。
迄今为止最佳的保护措施是接种疫苗。已经通过基因工程开发了人血清衍生的疫苗。尽管已经发现疫苗是有效的，但是因限制从慢性携带者中提供人血清和纯化过程长和昂贵而阻碍了疫苗的生产。此外，必须将每批疫苗在黑猩猩中进行试验以便确保安全性。另外，疫苗不能治疗已经感染了病毒的患者。
已经进行了很大的努力来开发用于乙型肝炎的临床上有用的疗法，但是它们均只是获得了有限的成功。例如，已经证实干扰素和几种核苷类似物具有相对低的乙型肝炎治愈率且它们通常产生严重的副作用。2’，3’-双脱氧胞苷(ddC)对中枢和外周神经系统具有很高的毒性。发现另一种核苷类似物aa-AMP可短暂地抑制HBV感染，不过，已经证实它仍然具有极高的毒性。
环戊基嘌呤衍生物也表现出抗病毒活性。用于制备这类组合物的方法已经公开在美国专利4,999,428和5,015,739号中。另外，Onishi等在美国专利5,777,116号中已经公开了一种制备含有黄嘌呤-9-基的环戊烷衍生物的方法。
Schinazi等在美国专利5,684,010号中已经生产了表现出选择性抗乙型肝炎活性的对映体形式的纯β-二氧戊环核苷类。另外，Lin等在美国专利5,830,881号中已经发现了含有具有L-构型而非通常的D-构型的呋喃核糖基部分的某些双脱氧核苷类似物表现出对病毒复制的有效抑制作用。然而，不同于其它核苷类似物，这些类似物已经显示出对宿主细胞诸如动物或人细胞的很低的毒性。
在过去，已经将诸如3TC、PCMEA、和PCV这样的抗-HBV核苷类似物用于临床试验。然而，某些HBV感染患者通常经历了用3TC或PCV治疗一段期限后的HBV复发；这种复发的原因是病毒耐受性的出现。另外，例如3TC-抗性HBV对其它抗-HBV核苷类似物也具有交叉抗性。
Hostetler在美国专利5,817,638号中已经生产了诸如2’，3’-双脱氧胞苷这样的核苷类似物，它们通过戊糖基的5’磷酸酯与选择的脂类诸如二油酰基磷脂酰胆碱连接。这种亲脂特性在核苷类似物单独应用的范围内产生了优点并且能够将它们引入脂质体的片层结构。这种形式使它们被潜伏了乙型肝炎病毒的肝细胞吸收。
Holly等在美国专利5,142,051号、5,641,763号和5,869,467号中已经公开了生产嘧啶和嘌呤碱的N-(2-膦酰基甲氧基乙基)和N-(3-羟基-2-膦酰甲氧基丙基)衍生物的方法。这些化合物还可以包括黄嘌呤-9-基。将这些化合物看作核苷类的无环类似物，其中核苷的糖部分被带有羟基的取代碳链所取代。
尽管并没有检测出Holly和其他人开发的化合物可特别地抗乙型肝炎病毒，但是它们已经在体外表现出对其它DNA病毒诸如疱疹病毒的抗病毒活性。表现出抗乙型肝炎病毒活性的其它类似物包括如Kim等在美国专利5,726,174号和5,837,871号中所述的膦酰基甲氧基甲基嘌呤和嘧啶衍生物。
另一方面，Chang等在美国专利5,929,038号中已经开发了一种是由属于单萜(monoteropenoid)化合物的母体环烯醚萜苷类生产的环烯醚萜糖苷配基化合物和由药用植物衍生的抗-HBV化合物。除抑制HBV DNA合成外，这些化合物还可防止肝脏受到诸如四氯化碳中毒诱发的肝损伤。
在过去，已经将诸如3TC(L(-)SddC)、PCMEA、和PCV这样的抗-HBV核苷类似物用于临床试验。然而，某些HBV感染患者通常经历了用3TC或PCV治疗一段期限后的HBV复发；这种复发的原因是病毒耐受性的出现。另外，例如3TC-抗性HBV对其它抗-HBV核苷类似物也具有交叉抗性。
黄病毒属于披膜病毒科的黄病毒属。根据病毒分类学，约有50种病毒，包括丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒。将属于黄病毒属的病毒简称为黄病毒。将属于黄病毒属的病毒简称为黄病毒。
黄病毒是感染性疾病的致病因素并且主要出现在东亚、东南亚和南亚以及非洲，不过也在世界其它地方发现了它们。日本脑炎病毒是日本脑炎(JE)的病原体。JE的死亡率相当高且这种疾病可带来严重的后遗症。尽管在日本发现，但是这种疾病已经蔓延至亚洲的其它地方且目前发现主要出现在日本以外、主要在南亚和东南亚。
登革病毒是登革热/登革出血热的病原体。登革病毒感染是热带国家、尤其是东南亚和西太平洋国家中的主要社会健康难题，不过在美洲也发现了登革病毒。正如登革病毒通过埃及伊蚊的蚊子传播给人那样，那么并不令人意外的是热带和亚热带国家、特别是东南亚的那些国家非常流行登革病毒。
对于公共卫生官员来说主要关心和正在增加的难题是由登革病毒感染所产生的严重并发症的出现。登革出血热(DHF)和休克综合征(DSS)是与预先存在对异源登革病毒血清型的免疫性存在相关的临床结果。登革出血热的最初特征在于持续约3-5天的不严重的发热病。患者在退热期可以恶化成下一步的带有出血紊乱的综合征和通常伴有内部出血和休克的血管通透性增加。自从50年代首先在泰国确认以来，据报导在150万之多的住院儿童中有33,000人死于这种综合征。DHF/DSS由此在南亚持续发生。在许多热带或接近热带的国家包括古巴、缅甸、印度尼西亚、印度、马尔代夫、斯里兰卡和南太平洋岛国中也发现了DHF/DSS。登革热暴发通常与蚊子载体、特别是埃及伊蚊的密度有关。
可以将登革病毒分成4中血清型，它们在抗原上彼此很相似，但是区别在于被一种血清型感染后足以引起仅部分交叉保护性。这类由一种血清型导致的感染由此不会对其它血清型产生长期免疫。迄今为止用于预防登革病毒感染的疫苗方法仍然不成功。
急性病毒性肝炎是一种许多导致慢性肝损伤的疾病。它通过定义充分的一套患者症状来进行临床诊断，包括黄疸、肝触病(tendrness)和丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的血清浓度升高。许多年以来，非甲非乙型肝炎(NANBH)的致病因素仍然难以理解。目前已经确定许多NANBH的病例是由称作丙型肝炎病毒(HCV)的不同病毒所引起的。
Colacino等在美国专利5,821,242号和5,891,874号中已经开发了一系列苯并咪唑化合物，它们可通过干扰病毒复制复合体的结构和功能来抑制诸如丙型肝炎病毒这样的其它黄病毒中的复制。
到目前为止，还没有涉及到从赛菊宁黄质类中开发抗-HBV化合物的这类研究。已经从植物台湾杉中分离了序号为145的赛菊宁黄质。
发明目的
本发明的目的是提供治疗和/或预防患者来自乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒的感染以及相关疾病和/或患者疾病情况的化合物、包括药物组合物在内的药剂和方法。
本发明的另一个目的是在某些实施方案中提供预防与HBV或HCV接触或带有HBV或HCV感染的患者体内涉及HBV或HCV的肝细胞癌形成的方法。
本发明的进一步目的是提供一种治疗3TC(L(-)SddC)抗性HBV感染的方法。
附图简述
图1A、1B和1C表示本发明赛菊宁黄质及相关类似物的化学结构。
图2A和2B表示用于合成本发明化合物的化学图解。
图3A和B以及4A、B和C表示了存在于涉及本发明某些化合物的HBV抑制作用的实施例部分中的生物数据。
发明简述
本发明涉及这样一种发现：图1A、B及C中所述赛菊宁黄质及其类似物表现出对乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒的活性。这些化合物表现出对这些病毒的活性是意料之外的，因为现有技术中对这些活性剂活性的研究极少。这些化合物还令人意外地表现出对3TC(L(-)SddC)抗性HBV的异常的抗-HBV活性。
本发明涉及下列结构式的化合物：
其中
A是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样A和B是O且通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起；
C是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样B和C是O且通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起；
B是OH、OR或与A或C形成1，3-二氧戊环基；
R是C1-C3烷基、苄基或C1-C20酰基，优选C1-C7酰基；
D和E相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+、CH2COOR1或酮基(C＝O)或-CH2-基(亚甲基)，条件是当D或E是酮基时，D或E中的另一个是酮基或亚甲基且D和E彼此通过-O-基连接在一起形成5元内酯环或二羧酸酐环；
R1是C1-C3烷基；
F和G是H或Br；
I是H、OH、OR或Br且
J和K相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+或一起形成1，3-二氧戊环，这样J和K是O并通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起。
本发明还涉及下列结构式的化合物：
本发明涉及这样一种发现：赛菊宁黄质及其类似物表现出作为抑制乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒的生长、复制和/或加工的活性剂的活性。本发明的化合物表现出作为抑制黄病毒生长或复制的活性剂的主要用途。还将这些活性剂中的某些用于抑制其它病毒的生长或复制(例如包括用赛菊宁黄质抑制HSV)或用于治疗其它病毒感染和/或相关疾病状况。可以将其它活性剂用作检测目的的生物探针或作为合成具有药理活性或用于治疗癌症和其它疾病状况的相关核苷酸化合物的中间产物。
本发明的化合物特别应用于抵抗折磨受乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒的病毒感染，尤其是属于陷入HBV或HCV感染的继发性疾病情况的肝细胞癌的动物且特别是人的病毒感染及其并发症。本发明的化合物提供了作为抗某些疾病情况的治疗剂的巨大潜能，目前对这些疾病几乎还没有有效的疗法可以选择，即使有也很少。可以将本发明的化合物单独或与其它抗-HBV或抗黄病毒药或其它疗法合并使用。
本发明的化合物基于可以分离自植物台湾杉的天然产物赛菊宁黄质和相关的系列类似物。在细胞培养模型中，确定赛菊宁黄质可选择性地抑制HBV复制并降低RNA水平。将系列类似物进行设计和合成并使之出现在本说明书的实施例部分。将该化合物的抗病毒活性、细胞毒性和溶解度概括在表1中。令人关注的是，尽管对HBV和黄热病毒(YFV)具有明显活性，但是这些化合物却表现出相对低的毒性。这是一个令人意外的结果。
本发明还涉及用于抑制乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒的生长或复制的方法，该方法包括使病毒与抑制有效量或浓度的所公开的赛菊宁黄质类似物中的至少一种进行接触。可以将该方法用于比较试验诸如用于测定相关抗病毒化合物的活性以及用于测定患者感染对本发明化合物之一的敏感性的检测。可以将本化合物用于治疗如上所述的许多病毒，但这些化合物特别适合于治疗属于3TC抗性的HBV感染。
本发明的治疗方面涉及用于治疗或预防患者，特别是人患者体内乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染的方法，该方法包括给予抗病毒有效量的一种或多种本发明化合物以抑制所治疗动物或人患者体内病毒生长或复制。在本发明的优选方法的中，将这些化合物(composition)用于预防或延缓患者体内乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染或相关疾病或病毒并发症、特别是可以成为继发于HBV或HCV感染的疾病情况的肝细胞癌的发作。
以这些新型化学品化合物为基础的药物组合物包括用于治疗病毒感染、特别是乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染的治疗有效量的一种或多种上述化合物。本发明的药物组合物任选包括一种或多种药物上可接受的添加剂、载体或赋形剂。
本发明制成药物剂型的化合物还可以用作用于抑制诸如HBV这样的病毒或诸如乙型肝炎病毒(HBV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒这样的病毒生长或复制的预防药剂。在某些药物剂型中，可以优选前体药物形式，例如酰化形式的一种或多种含有羟基侧链的类似物。
尽管不受理论的限制，但是认为本发明的化合物可以通过其减少或抑制病毒RNA合成的能力来诱导其对病毒生长或复制的抑制作用，这会导致病毒RNA和病毒基因的表达减少、抗原表达和病毒复制减少。
通过本领域技术人员众所周知且包括下文具体描述的各种化学合成方法的合成方法来生产本发明的化合物。
发明详述
将下列定义在本说明书的上下文中使用以描述本发明。
将术语“患者”在本说明书的上下文中用于描述动物，优选人，对他们提供了使用本发明组合物的治疗方法包括预防疗法。为治疗对具体动物诸如人患者来说是特定的那些感染、疾病或疾病情况，术语患者指的是具体动物。
将术语“乙型肝炎病毒”(HBV)用于描述在人体内产生病毒性乙型肝炎的病毒(血清肝炎病毒)。与具有短潜伏期的甲型肝炎病毒(传染性肝炎病毒)相反，这是一种具有长潜伏期(约50-160天)的病毒性疾病。这种病毒通常通过注射受感染的血液或血液衍生物或仅通过使用受污染的针头、柳叶刀或其它仪器来传染。这种疾病在临床上和病理学上类似于病毒性甲型肝炎；然而，不存在交叉保护性免疫。在感染后的血清中发现了病毒抗原(HBAg)。
将术语“丙型肝炎病毒”或(HCV)在本说明书的上下文中用来描述属于非甲非乙型肝炎病原体的肝炎病毒。一般来说，处于急性期的这种疾病较乙型肝炎缓和，而较大比例的这类感染将转变成慢性。
将术语“黄病毒”在本说明书的上下文中用来描述属于披膜病毒科黄病毒属的病毒。根据病毒分类学，包括丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒在内的约50种病毒属于该属。将属于黄病毒属的病毒简称为黄病毒。以前将这些病毒分类为B族虫媒病毒。黄病毒是感染性疾病的致病因素并且主要出现在东亚、东南亚和南非以及非洲中，不过在世界的其它处也发现了它们。
将术语“黄热病毒”用于描述属于黄热病病原体的黄病毒。黄热病是一种热带蚊子带有的因黄热病毒(TFV)所导致的病毒性肝炎，有埃及伊蚊传播的城市型以及来自居于树的带有由各种趋血蚊属种类复合体的各种蚊子的哺乳动物传播的农村、丛林或森林型。黄热病的临床特征在于发热、脉缓、蛋白尿、黄疸、面部充血和出血、特别是呕血(“黑色呕吐物”)。它在大约5-10％的病例中是致死性的。
将术语“日本脑炎病毒”(“JEV”)用于描述属于日本脑炎(JE)病原体的黄病毒。JE是日本、俄罗斯(西伯利亚)和亚洲其它地区的流行性脑炎或脑脊髓炎。由JE导致的死亡率相当高且这种疾病可带来严重的后遗症。尽管在日本发现，但是这种疾病已经蔓延至亚洲的其它地方且目前发现在日本以外，主要在南亚和东南亚出现。
将贯穿于本说明书中的术语“登革病毒”用于描述属于登革热/登革出血热的病原体的黄病毒。登革热是一种在热带和亚热带地区流行发生并由登革病毒导致的疾病，所述的登革病毒是导致出血热综合征的虫媒病毒族中的一种。将严重程度确定为4级：I级：发热和全身症状；II级：I级+自发性出血(皮肤、牙龈或胃肠道出血)；III级：II级+焦虑和循环衰竭；和IV级：深度休克。这种疾病由伊蚊属的蚊子(一般是埃及伊蚊，不过通常是白纹伊蚊)传播。也称登革热、花束热(bouquet)、breakbone、dandy、date、登革热(出血)或polka、僵颈热、风湿性猩红热(scarlatina rheumatica)或关节疹(exanthesis arthorosia)。“出血性登革热”是近年来在太平洋地区大量爆发出疹的登革热的更为流行的病理形式。
将术语“西尼罗病毒”用于描述属于西尼罗热病原体的黄病毒，这种疾病的特征在于头痛、发热、男性化丘疹(masculopapular rash)、肌病、淋巴结病和白细胞减少。这种病毒由来自鸟巢中的库蚊属的蚊子传播。
将贯穿于本说明书中的术语“药物上可接受的盐”用于描述本文所述的赛菊宁黄质或一种或多种其系列类似物的盐形式，它们用来增加所述化合物在患者胃肠道的胃液中的溶解度以便促进所述化合物的溶解和生物利用度。药物上可接受的盐包括那些来源于药物上可接受的无机或有机碱和酸的盐。合适的盐包括那些来源于碱金属诸如钾和钠的盐、碱土金属诸如钙、镁的盐和铵盐以及大量其它药物领域中众所周知的酸的盐。特别优选钠和钾盐作为羧酸的中和盐。
将贯穿于本说明书中的术语“药物上可接受的衍生物”用于描述任意药物上可接受的前体药物形式(诸如酯或其他前体药物组)，在对患者给药时，它们可直接或间接提供本发明化合物或本发明化合物的活性代谢物。
将贯穿于本说明书中的术语“酰基”用于描述含有C1-C20直链、支链、芳香或环状烷基(例如环戊基、环己基)链的核苷类似物的5’位上(即二氧戊环基部分中的游离羟基位置上)的基团。本发明化合物不同位置上的酰基与通常与之结合的羟基结合形成酯，在给药后，可以将这种酯裂解产生游离羟基。本发明的酰基由下列结构表示：
其中R是C1-C20直链、支链、芳香或环状烷基链、烷氧基烷基、芳氧基烷基，诸如苯氧基甲基，芳基、烷氧基。优选的酰基是那些R是C1-C7的酰基。本发明的酰基还包括例如那些来源于苯甲酸和相关酸类、3-氯苯甲酸、琥珀酸、癸酸和己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和油酸以及大量包括甲磺酰酸基在内的酰基。本领域技术人员会认识到这些酰基在本发明中具有合成靶向药物化合物或作为本发明核苷类前体药物的用途。
将贯穿于本说明书中的术语“抑制有效浓度”或“抑制有效量”用于描述本发明化合物的浓度和用量，它们可基本上或明显抑制敏感性病毒、尤其包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒的生长或复制。
将贯穿于本说明书中的术语“治疗有效量”或“治疗上有疗效量”用于描述本发明化合物的浓度和用量，它们在治疗患者乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染的过程中是有疗效的。
将贯穿于本说明书中的术语“预防有效量”用于描述本发明化合物的浓度和用量，它们在预防或延缓人体内乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染或相关疾病(尤其是与肝炎相关的肝细胞癌)的发作过程中是有预防疗效的。
术语“有效量”应指本发明化合物在其给药范围内有效的用量和浓度。
将术语“纯”用于描述已经分离且不在其天然状态中发现的化合物。本发明的纯化合物是那些优选含有至少95％重量的所需化合物，更优选至少约为97-98％重量的所需化合物、且甚至更优选约为99+％重量的所需化合物的化合物。本发明的纯化合物、特别是赛菊宁黄质有别于可以在其天然状态下发现的化合物，例如通过生物体生物合成的代谢产物。纯化合物包括那些已经分离自植物或其它生物体的天然产物的化合物且它们是用于转运治疗病毒的活性化合物的形式。
将贯穿于本说明书中的术语“以对映体形式富含的”用于描述这样一种化合物，它包括至少约95％、优选至少约96％、更优选至少约97％、甚至更优选至少约98％、且甚至更优选至少约99％或多个单一对映体的所述化合物。如果以对映体形式富含的化合物不是所描述的，那么推定(除非化学上另有说明)该化合物是外消旋混合物。
本发明由此涉及一组下列结构的化合物：
其中
A是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样A和B是O且通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起；
C是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样B和C是O且通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起；
B是OH、OR或与A或C形成1，3-二氧戊环基；
R是C1-C3烷基、苄基或C1-C20酰基，优选C1-C7酰基；
D和E相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+、CH2COOR1或酮基(C＝O)或-CH2-(亚甲基)基，条件是当D或E是酮基时，D或E中的另一个是酮基或亚甲基且D和E被-O-基连接在一起形成5元内酯环或二羧酸酐环；
R1是C1-C3烷基；
F和G是H或Br；
I是H、OH、OR或Br且
J和K相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+或一起形成1，3-二氧戊环基，这样J和K是O并通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起。
本发明还涉及下列结构的化合物：
本化合物表现出令人意外的对乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒的高活性。特别地，本发明的化合物表现出对病毒复制(病毒生长)的有效抑制作用以及对宿主细胞(即动物和人的组织)的极低毒性。
本发明的化合物表现出作为抑制乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒的生长或复制的活性剂的主要用途。这些活性剂中的某些(特别是赛菊宁黄质)也用于抑制其它病毒(例如HSV)的生长或复制或用于治疗其它病毒性感染和/或相关疾病情况。可以将其它活性剂用作检测目的的生物探针或作为合成具有药理活性或用于治疗癌症和其它疾病情况的相关核苷化合物的中间体。
本发明的化合物特另应用于抵抗折磨受乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染的动物且特别是人的病毒感染及其并发症。本发明的化合物提供了作为抗许多疾病情况的治疗剂的巨大潜能，目前对这些疾病几乎还没有有效的疗法可以选择。本发明的化合物特别应用于治疗属于3TC(1amivudine)抗性的HBV感染。可以将本发明的化合物单独或与其它活性剂或其它疗法合并使用。
本发明还涉及用于抑制乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒的生长或复制的方法，该方法包括使病毒与抑制有效量或浓度的所公开的核苷类似物中的至少一种进行接触。可以将该方法用于比较试验诸如用于测定相关抗病毒化合物的活性以及用于测定患者的病毒性感染对本发明化合物之一的敏感性。优选将这些化合物用于治疗或预防人体内的3TC抗性HBV感染和HCV感染。
本发明的治疗方面涉及用于治疗或预防患者，优选人体内乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染的方法，该方法包括给予抗病毒有效量的一种或多种本发明化合物以抑制所治疗动物或人患者体内病毒生长或复制。在本发明的优选方法的方面中，将这些化合物(compositions)用于预防或延缓患者体内乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染或相关疾病或病毒性并发症的发作，尤其包括那些已经感染了HBV或HCV患者体内的肝细胞癌。
以这些新型化学品化合物为基础的药物组合物包括用于治疗病毒感染、一般是乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染的治疗有效量的一种或多种上述化合物以及任选药物上可接受的添加剂、载体或赋形剂。
本发明药物剂型形式的化合物还可以用作用于抑制乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒的生长或复制的预防药剂。可以将这些化合物特别合适地用作抗病毒剂。在某些药物剂型中，可以优选前体药物形式，例如一种用于促进溶解、吸收或生物利用度的化合物的酰化形式。
尽管不受理论的限制，但是认为本发明的化合物可以通过其减少病毒RNA的能力来表现出其抗病毒活性，这会导致病毒RNA、病毒基因的表达减少、抗原表达和病毒复制减少。令人意外的是证明了本发明化合物对乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒的异常的活性。本发明化合物还表现出对3TC抗性HBV的令人意外的活性。
在细胞培养物中应用赛菊宁黄质已经表现出对已经耐受3TC的HBV菌株的病毒复制的较强抑制作用。此外，赛菊宁黄质化合物具有独特的抗病毒作用机制。认为序号为145的赛菊宁黄质是可以同时降低HBV的RNA水平及其抗原表达并且抑制细胞培养物中HBV复制的唯一化合物。与仅在病毒DNA合成过程中抑制HBV的其它核苷类似物相反，本发明的赛菊宁黄质化合物在病毒循环早期阶段抑制病毒，在病毒循环过程中，HBV通过3.5kb前基因组RNA的反录酶以及病毒DNA表达细胞中的病毒基因表达来复制。
如上所述，赛菊宁黄质化合物可以更好地减少细胞中的病毒RNA；因此，病毒基因表达和复制也可以减少。在已经在临床试验中使用或评估的药物中从未没有发现这些化合物的独特抗病毒作用。目前已经明确了产生抗病毒活性的赛菊宁黄质结构的关键部分。
可以将本发明的赛菊宁黄质化合物单独或与其它用于治疗HBV感染或包括黄热病毒、丙型肝炎病毒、登革热(Danque fever)病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒在内的黄病毒感染以及预防与这些病毒相关的包括肝细胞癌在内的疾病的药物合并使用。
优选以药物剂型的形式使用本化合物。在本发明的药物方面中，优选将本发明的化合物与药物上可接受的载体一起配制。一般来说，优选以口服给药方式给予药物组合物，不过可以通过非肠道、静脉、肌内、经皮、口含、皮下、栓剂或其它途径来给予某些制剂。优选以无菌盐水的形式给予静脉和肌内制剂。当然，本领域技术人员可以在本说明书的教导范围内改变这些制剂以便提供大量用于特定给药途径而不会使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性的制剂。特别地，例如使本化合物更易溶于水或其它载体的修改方案可以通过本领域技术人员的适当的小范围修改(盐制剂、酯化等)而方便地完成。本领域普通技术人员还可以改变给药途径和特定化合物的剂量方式以便维持本发明化合物的药代动力学特性而在患者体内达列最大的有益作用。
在某些药物剂型中，优选化合物的前体药物形式，尤其包括本化合物的酰化(乙酰化或其它)和醚衍生物和各种药物上可接受的盐的形式。本领域技术人员会认识到如何将本发明化合物修饰成前体药物形式以有利于将活性化合物转运至宿主生物体或患者中的靶向部位。如果合适，本领域技术人员还可利用前体药物形式的有利药代动力学参数在将本发明化合物转运至宿主生物体或患者中的靶向部位以最大程度地实现所述化合物指定作用。
本发明有治疗活性的制剂中包括的化合物的量是用于治疗感染或疾病的有效量；在优选的实施方案中是用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染的有效量。一般来说，药物剂型中的本发明化合物的治疗有效量通常在约0.1mg/kg患者体重-约100mg/kg患者体重或100mg/kg以上患者体重的范围、更优选稍低于约1mg/kg患者体重-约50mg/kg患者体重或远高于约50mg/kg患者体重的范围，这取决于所用的化合物、所治疗的疾病或感染和给药途径。就HBV或HCV感染而言，所给予的活性化合物的量的优选范围在约0.5mg/kg患者体重-约25mg/kg患者体重的范围，这取决于活性剂在患者体内的药代动力学特性。这种剂量范围一般在患者体内产生可以在约0.05-约100微克/cc血液的活性化合物的有效血药浓度。为了本发明的目的，本发明化合物的预防有效量与上述对治疗有效量所述的浓度范围相同且通常与治疗有效量相同。
药物组合物的中活性化合物的浓度取决于药物的吸收、分布、失活和排泄率以及其它本领域技术人员所公知的因素。应注意剂量值也可以根据所缓解疾病的严重程度来改变。可以进一步理解的是对于任何特定的受治疗者来说，应在根据个体需要的时间范围内和给予和监督组合物给药的职业人员的判断来调整特殊的剂量方式；且本文所列的浓度范围仅是典型的而不用来限定所要求保护的组合物的范围和实施。可以一次给药活性组分或可以将活性组分分成许多小剂量在不同的时间间隔给药。
还可以将活性化合物或其药物上可接受的盐与不影响所需作用的其它活性物质混合或与补充所需作用的物质诸如其它抗病毒药或根据所需靶物或疗法不同而选择的抗菌素、抗真菌药、消炎药混合。
活性化合物的给药可以在连续给药(静脉滴注)至每日几次口服给药(例如每日四次)的范围并且可以包括口服、局部、非肠道、肌内、静脉、皮下、经皮(可以包括透皮促进剂)、口含和栓剂给药以及其它给药途径。还可以将肠溶口服片剂用于促进来自口服给药途径的化合物的生物利用度。最有效的剂型将取决于所选择的特定活性剂的药代动力学特性以及患者体内疾病的严重程度。口服剂型因给药容易和预计有利的患者顺应性而是特别优选的。
为了制备本发明的药物组合物，优选将治疗有效量的本发明一种或多种化合物按照用于产生药剂的常规药物配制技术与药物上可接受的载体充分混合。可以根据用于给药例如口服和非肠道的所需制剂形式而采用各种形式的载体。在制备口服剂型的药物组合物中，可以使用任意常用的药物介质。因此，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液这样的口服液体制剂来说，可以使用包括水、乙二醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等在内的合适载体和添加剂。对于诸如粉剂、片剂、胶囊这样的固体口服制剂和对于诸如栓剂这样的固体制剂来说，可以使用包括淀粉、诸如右旋糖、甘露糖醇、乳糖这样的糖载体和相关载体、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等在内的合适载体和添加剂。如果需要，可以用标准技术将片剂或胶囊配制成有肠衣的片剂或缓慢释放剂。这些剂型的应用可以明显提高所述化合物在患者体内的生物利用度。
对于非肠道制剂来说，尽管也可以包括其它组分包括那些辅助分散的物质，但是载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液。当然，如果使用无菌水并维持无菌，那么也必须将组合物和载体灭菌。也可以制备注射用混悬剂，其中可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。
通过生产药物上可接受的载体的常规方法也可以制备脂质体混悬剂(包括耙向至病毒抗原的脂质体)。这对于转运游离核苷类、酰基核苷类或本发明核苷化合物的磷酸酯前体药物形式来说是合适的。
在本发明的特别优选的实施方案中，将所述的化合物和组合物用于治疗、预防或延缓哺乳动物病毒感染且特别是人体内的乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染的发作。在其优选的实施方案中，将所述的化合物用于治疗人体内的HBV和HCV感染、尤其是3TC抗性HBV感染。优选的情况是，为了治疗、预防或延缓本发明所述病毒感染的发作，以口服剂型给药约250微克-约500mg或500mg以上的量的所述组合物，每天至少给药一次、优选每天给给药最高达4次。优选以口服方式给药本化合物，不过可以经非肠道、局部途径或通过栓剂形式给药。
本发明的化合物因其对宿主细胞的低毒性而可以被有利地以预防方式使用以便预防乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染或预防与病毒感染相关的临床症状、尤其是患HBV或HCV病毒感染的那些患者体内的肝细胞癌的发生。因此，本发明还包括用于病毒感染、且特别是乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染的预防疗法的方法。在本发明的该方面中，将本发明组合物用于预防或延缓患者体内乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染或包括诸如肝细胞癌这样的相关疾病的发作。这种预防方法包括对需要这类治疗或处于乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染或相关症状或疾病发展的危害中的患者给药本发明有效缓解、预防或延缓病毒感染发作的量的化合物。在本发明的预防疗法中，优选所用的抗病毒化合物应是低毒性的且优选对患者是无毒性的。在本发明的该方面中，特别优选的是所用的化合物应最大限度地对病毒有效且应表现出对患者的最低程度的毒性。就本化合物而言，可以在与预防剂相同的治疗剂量范围内(即约250微克-约500mg或更多，对口服剂型来说更好的是每天1-4次)给药它们以预防病毒感染的增殖或推迟表现出自身临床症状的病毒感染的发作。
此外，可以将本发明的化合物单独或与包括本发明其它化合物在内的其它活性剂合并给药。本发明的某些化合物可以通过减少其它化合物的代谢、分解代谢或失活而有效地提高本发明某些活性剂的生物活性且如此可以为这种所需作用而共同给药。
在特别优选的用于治疗HBV、HCV或3TC-抗性HBV感染的药物组合物和方法中，对患有这类感染的患者给予药物剂型形式的抑制有效量的至少一种本发明化合物以便治疗感染和缓解这类感染的症状。
如上所述，可以将本发明的化合物单独或与其它活性剂合并给药，其中所述的其它活性剂尤其包括本发明的其它化合物或另外公开的作为用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染的化合物，诸如那些公开在下列美国专利中的相关化合物和组合物，将这些文献引入本文作为参考：包括美国专利号5,922,757、5,830,894、5,821,242、5,610,054、5,532,215、5,49 1,135、5,179,084、4,902,720、4,898,888、4,880,784、5,929,038、5,922,857、5,914,400、4,922,711、5,922,694、5,916,589、5,912,356、5,912,265、5,905,070、5,982,060、5,892,052、5,892,025、5,883,116、5,883,113、5,883,098、5,880,141、5,880,106、5,876,984、5,874,413、5,869,522、5,863,921、5,863,918、5,863,905、5,861,403、5,852,027、5,849,800、5,849,696、5,847,172、5,627,160、5,561,120、5,631,239、5,830,898、5,827,727、5,830,881和5,837,871。可以将上述参考专利中所公开的化合物与本发明化合物合并使用以便了解抗乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染的附加活性或治疗方案并且在某些情况中与本发明的化合物合并使用可产生协同作用。优选用于本发明的次级或另外的化合物是那些不通过与本发明化合物相同机理抑制乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关黄病毒感染的化合物。
通过本领域技术人员众所周知且包括下文详细描述的各种化学合成方法的合成方法来生产本发明的化合物。
在化学合成本发明的各种化合物(compositions)的过程中，本领域技术人员能够不进行过多的实验而实施本发明。特别地，本领域技术人员会根据本发明的特殊教导和芳香化学的众所周知的原理而认识到应进行不同的步骤而将特定的取代基引入到萘基或苯环的所需位置上。这些步骤在本领域中是众所周知的。此外，将采用“保护”官能基诸如包括羟基或氨基的官能基以及“脱保护”这些相同官能基的化学步骤在合成环境中认为是合适的。可以将大量保护基用于本发明。在将任意一个或多个酰基引入到羟基上的情况中，可以使用本领域技术人员众所周知的标准技术。通过本领域众所周知的方法还可以合成本发明化合物的其它前体药物形式。
芳基萘木酚素衍生物的合成
如图解I中所述合成化合物(10)(“Dehydrotobain的合成”，Brown，D.和Stevenson，R.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1965)30：1759；“芳基萘木酚素类：赛菊宁黄质的合成”，Holmes，T.L.和Stevenson，R.《化学协会杂志》(J.Che.Soc.)(C)，(1971)，2091和“赛菊宁黄质的合成”，Holmes，T.L.和Stevenson，R.《四面体通讯》(Tetrahedron Letter)(1970)，199)。
使胡椒醛(1)溴化易得到6-溴胡椒醛(2)，将其通过在Wadsworth和Emmons设计的用于合成丙炔酸酯的一般条件下用膦酰基碘乙酸三乙酯处理而方便地转化成2-溴-4，5-亚甲二氧基苯基丙炔酸乙基酯(3)。通过将该酯(粗品)进行碱性水解处理而获得相应的2-溴-4，5-亚甲二氧基苯基丙炔酸(4)。在DMSO中用二环己基碳化二亚胺处理化合物(4)而形成酐，随后闭环产生5-溴-7，8-亚甲二氧基-1-(2’-溴-4’，5’-亚甲二氧基苯基)萘-2，3-二羧酸酐(5)、1-溴-6，7-亚甲二氧基-4-(2’-溴-4’，5’-亚甲二氧基苯基)萘-2，3-二羧酸酐(6)和6，7-亚甲二氧基-1-(2’-溴-4’，5’-亚甲二氧基苯基)萘-2，3-二羧酸酐(7)。在THF中使用氢化铝锂和氯化铝完成将二溴-酐5转化成2，3-二羟甲基-5-溴-7，8-亚甲二氧基-1-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)萘(8)和2，3-二羟甲基-5-溴-5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)萘(9)的过程。使用碳酸银-C盐(celite)试剂选择性氧化化合物9而得到7，8-亚甲二氧基-1-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-3-羟甲基萘-2-羧酸内酯(10)和7，8-亚甲二氧基-1-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-2-羟甲基萘-3-羧酸内酯(11)。
用溴处理化合物11而得到8，2’-二溴-5，6-亚甲二氧基-4-(4’，5’-亚甲二氧基苯基)-3-羟甲基萘-2-羧酸内酯(20)(“芳基萘木酚素类：赛菊宁黄质的合成”，Holmes，T.L.和Stevenson，R.《化学协会杂志》(J.Che.Soc.)(C)，(1971)，2091)。氢解化合物9而得到2，3-二甲基-6，7-亚甲二氧基-1-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)萘(16)和3-甲基-7，8-亚甲二氧基-1-(3’，4’-亚甲二氧基苯基-1-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-2-羟甲基萘(17)(“Dehydrotobain的合成”，Brown，D.和Stevenson，R.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1965)30：1759)。
用氢氧化钠处理化合物10和11而得到5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-3-羟甲基萘-2-羧酸钠(18)和7，8-亚甲二氧基-1-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-3-羟甲基萘-2-羧酸钠(19)。
在THF中使用氢化铝锂和氯化铝将化合物5还原3天(“芳基萘木酚素类：赛菊宁黄质的合成”，Holmes，T.L.和Stevenson，R.《化学协会杂志》(J.Che.Soc.)(C)，(1971)，2091)而得到3-甲基-5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-2-羟甲基萘(12)。使用碳酸银-C盐试剂(“芳基萘木酚素类：赛菊宁黄质的合成”，Holmes，T.L.和Stevenson，R.《化学协会杂志》(J.Che.Soc.)(C)，(1971)，2091；和“赛菊宁黄质的合成”，Holmes，T.L.和Stevenson，R.《四面体通讯》(Tetrahedron Letter)(1970)，199)氧化化合物12而得到5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-2-羟甲基萘-3-醛(13)，使用高锰酸钾将其进一步氧化(“由载于均匀聚合物上的含有手性膦配体的铂配合物催化的不对称加氢甲酰化”，Parrine G.和Stille J.K.《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)(1987)，109，7122)而得到5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-2-甲基萘-3-羧酸(14)。在甲醇中用钠处理化合物14而得到5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-2-甲基萘-3-羧酸钠(15)。
实验部分
如图解I中所述合成化合物(10)。3-甲基-5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-2-羟甲基萘(12)的合成：向氢化铝锂(3.0g)和氯化铝(3.0g)在四氢呋喃(600mL)中的混合物中加入5-溴-7，8-亚甲二氧基苯基-1-(2’-溴-4’，5’-亚甲二氧基苯基)萘-2，3-二羧酸酐(5，3.0g，5.76mmol)并将混悬液回流24小时。加入另外的氢化铝锂(3.0g)和氯化铝(3.0g)并将反应溶液加热回流48小时。将乙酸乙酯(1200mL)加入到该反应混合物中，随后加入饱和的碳酸氢钠溶液(100ml)。将该混合物过滤并在减压条件下蒸馏滤液至得到糖浆状物，将其通过硅胶柱纯化(己烷-乙酸乙酯5∶2)而得到3种化合物：3-甲基-7，8-亚甲二氧基-1-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-2-羟甲基萘(17)(“Dehydrotobain的合成”，Brown，D.和Stevenson，R.《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)(1965)30：1759)、为白色粉末(29mg，1.5％)：mp 207-209℃，1HNMR(CDCL3)δ7.62(s，1H，1-H)，7.28(d，3H，7-H)，7.18(d，1H，8-H)，7.10和6.82(2s，3H，2’，3’和6’-H)，6.03(dd，2H，5，6-亚甲二氧基)，5.86(s，2H，3’，4’-亚甲二氧基)，4.50(s，2H，2-CH2OH)，2.63(s，3H，3-CH3)，1.56(s，1H，OH，D2O)可交换的)，MS m/e 336(M+)；3-甲基-5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-2-羟甲基萘(12)、为白色结晶(672mg，35％)：mp 108-110℃，1HNMR(CDCL3)δ7.78(s，1H，1-H)，7.40(d，1H，7-H)，7.13(d，1H，8-H)，6.86(d，1H，2’-H)，6.68(dd，2H，5，6-亚甲二氧基)，6.03(s，2H，3’，4’-亚甲二氧基)，5.78(s，2H，2-CH2OH)，2.16(s，3H，3-CH3)，1.59(s，1H，OH，D2O)可交换的)，MS m/e 336(M+)；2，3-二羟甲基-5-溴-5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)萘(9)(“芳基萘木酚素类：赛菊宁黄质的合成”，Holmes，T.L.和Stevenson，R.《化学协会杂志》(J.Che.Soc.)(C)，(1971)，2091)、为白色粉末(620mg.32％)。
5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-2-甲基萘-3-醛(13)的合成：
将碳酸银-C盐试剂(5.26g)加入到化合物12(270mg，0.80mmol)的苯(400ml)溶液中。蒸馏出溶剂，直到蒸汽温度达到80℃为止。将该混合物加热回流2小时。将反应混合物过滤并冷却。除去溶剂得到糖浆状物，将其通过硅胶柱纯化(己烷-乙酸乙酯4∶2)而得到所述的醛化合物、为浅黄色结晶(249mg，93％)：mp 216-217℃，1HNMR(CDCL3)δ10.22(s，1H，CHO)，8.48(s，1H，1-H)，7.80(d，1H，7-H)，7.39(d，1H，8-H)，6.94，6.78和6.64(d，d，和dd，3H，2’，3’和6’H)，6.05(d，2H，5，6-亚甲二氧基)，2.34(s，3H，3-CH3)。
5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-2-甲基萘-3-羧酸(14)的合成：
在50℃下将化合物13(160mg，0.48mL)溶于丙酮(50mL)中。然后在搅拌的同时在30分钟的时间内逐滴加入高锰酸钾(312mg，0.83mmol)的丙酮(10mL)溶液。将该反应混合物再搅拌4小时并将该步骤重复一次以上。除去溶剂并用水(50mL×3)处理固体残余物并过滤。将冷水溶液用CH2Cl2洗涤、然后用盐酸酸化至pH2并用CH2CL2提取。将有机层用MgSO4干燥。在减压条件下除去溶剂而得到糖浆状物，将其从甲醇中结晶而得到29mg的产物。蒸馏母液而得到糖浆状物，将其通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯-己烷2∶3)而得到浅黄色粉末(55mg，50％)：mp 145-146℃，1HNMR(d6-DMSO)δ12.9(s，1H，COOH)，8.36(s，1H，1-H)，7.69(d，1H，7-H)，7.32(d，1H，8-H)，6.93，6.78和6.64(d，s，和dd，3H，2’，3’和6’-H)，6.04(d，2H，5，6-亚甲二氧基)，5.83(d，2H，3’，4’-亚甲二氧基)，2.22(s，3H，3-CH3)；MS m/e 350(M+)。
5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-2-甲基萘-3-羧酸钠(15)的合成：
将lN氢氧化钠(0.18ml)加入到化合物14(41mg，0.117mmol)的THF(15mL)溶液中。在室温下将该混合物搅拌4小时，除去溶剂而得到残余物，将其通过硅胶柱纯化(CH2Cl2-CH3OH 3∶1)而得到3lmg(7l％)的产物：mp 2l0-212℃，1HNMR(d6-DMSO)δ7.8l(s，1H，1-H)，7.40(d，1H，7-H)，7.13(d，1H，8-H)，6.87，6.67和6.57(d，s，和d，3H，2’，3’和6’-H)，6.06(d，2H，5，6-亚甲二氧基)，5.72(d，2H，3’，4’-亚甲二氧基)，2.12(s，3H，3-CH3)。
5，6-亚甲二氧基-4-(3’，4’-亚甲二氧基苯基苯基)-3-羟甲基萘-2-羧酸钠(18)的合成：
将10％氢氧化钠(1mL)加入到化合物11(20mg，0.057mmol)的甲醇(15mL)溶液中。在70℃下将该混合物搅拌30分钟。除去溶剂而得到粗产物，将其通过硅胶柱纯化(CH2Cl2-CH3OH 3∶1)而得到白色粉末(18mg，82％)：mp128-130℃，1HNMR(d6-DMSO)δ8.26(s，lH，1-H)，7.57(d，1H，7-H)，7.28(d，1H，8-H)，7.25和6.82(2s，3H，2’，3’和6’-H)，6.14(d，2H，5，6-亚甲二氧基)，5.83(d，2H，3’，4’-亚甲二氧基)，4.30，4.04(2dd，2H，3-CH3)，1.22(s，1H，OH，D2O可交换的)。
7.8-亚甲二氧基-l-(3’，4’-亚甲二氧基苯基)-3-羟甲基萘-2-羧酸钠(19)的合成：
如合成18所述的方法从10(20mg，0.057mmol)合成所述化合物，得到16mg(72％)的白色结晶：mp 213-2l5℃，1HNMR(d6-DMSO)δ7.73(s，1H，1-H)，7.45(d，1H，7-H)，7.19(d，lH，8-H)，7.08和6.79(2s，3H，2’，3’和6’-H)，6.06(d，2H，5，6-亚甲二氧基)，5.79(d，2H，3’，4’-亚甲二氧基)，4.50(m，2H，3-CH3)，1.22(s，lH，OH，D2O可交换的)。
生物活性
HBV活性
如下检测赛菊宁黄质和大量类似物在下列系统中的抗HBV作用：
本发明化合物的生物活性由Doong，S-L等在《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)88，8495-8499(1991)中所述方法来评估。将由Dr.G.Aces提供的携带HBV的人肝癌细胞系(命名为2.2.15的细胞系)用于本研究。参见Price等《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)86，8541(1989)。简单地说，在培养基(含有Earl盐和10％胎牛血清的极限必需培养基)中用不同浓度的药物处理6日令的培养物。使药物在培养基中保持3天的期限，在此期限后抽吸所述的培养基并加入含有相同浓度药物的新鲜培养基。在随后3天的期限结束时，收集培养基。通过聚乙二醇沉淀法(Doong等，文献同上)加工该培养基以便获得病毒体。将由此从分泌性颗粒中回收的病毒DNA进行Southern分析。通过将来自药物处理的病毒DNA与不用药物处理的对照培养物比较来测定病毒复制的抑制作用。此外，使用来自AbbottLaboratories Inc.[HBs(rDNA)EIA和HBe(rDNA)EIA]的酶免疫试验试剂盒，按照标准操作测定获自聚乙二醇沉淀的细胞培养基(上述)的上清液中存在的两种HBV抗原(HBsAg和HBeAg)(图3A)。使用Northern分析测定RNA水平，其中将细胞白蛋白RNA测定为加样对照以使HBV RNA的测定结果的质量标准化(图3B)。
为了测定本发明化合物的细胞毒性，使用T-类淋巴细胞细胞系(CEM)和HEP-G2细胞系(产生2.2.15细胞系的亲代细胞系)。使细胞接触不同浓度的药物并在处理后3天通过由Chen，C-H和Cheng，Y-C在《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)264，11934(1989)中所述的方法测定细胞数量。根据由代表相应于各药物浓度的细胞数量所产生的曲线来测定导致细胞生长抑制的药物浓度。细胞毒性的研究结果如附图3A中所示。
分别如附图3A和3B中所示，145号化合物(赛菊宁黄质)选择性地抑制HBV复制、抗原表达并降低RNA和DNA水平。已经设计并合成了一系列类似物。附图1A、B和C表明了这类化合物。将这些活性剂中的一些的抗病毒活性、细胞毒性和溶解度概括在下面的表1中。表2进一步描述了这些化合物中的几种通过测定HepA2和Hep3B细胞系中的HBV抗原表达抑制作用而产生的抗-HBV活性。
3TC抗性HBV
为了检测本化合物对3TC抗性HBV的活性，按照Fu和Cheng在《生化药物学》(Biochem.Pharm.)55，1567-1572(1998)和生化药物学》(Biochem.Pharm.)57，1351-1359(1999)中所述的方法，用含有使3TC产生抗性的双重突变的质粒转染细胞系HepG2。为了建立产生用于筛选抗L(-)SddC(3TC)的药物的细胞培养物系统的稳定的HBV，按照相同方法将HBV基因组构建体引入逆转录病毒载体。这些载体包括不含3TC抗性的突变的野生型(WT)和证实强3TC抗性的双重突变的L526MM550V(DM)型。将这些逆转录病毒载体中的每一种转染入HepG2细胞。选择分泌HBV抗原(HbsAg和HbeAg)的可能成功的细胞培养物。在这些所选择的细胞中，某些可以分泌HBV病毒体。选择菌落WT10和DM2作为模型以便进一步进行特征研究。对这些细胞系研究的剂量反应关系表明WT10产生的HBV DNA对3TC(L(-)SddC)敏感且DM2产生的HBV DNA可耐受3TC。
在检测145号赛菊宁黄质的活性过程中，用不同浓度的145号的赛菊宁黄质处理上述短暂转染的HEPG2细胞以便测定赛菊宁黄质是否对3TC抗性HBV具有任何影响。在本研究中，当替换了原始的磷酸钙沉淀的培养基时，用合适浓度的赛菊宁黄质处理短暂转染的HepG2细胞(上述的WT和DM2)。每隔3天加入含有一定浓度的赛菊宁黄质的半个体积的新鲜培养基(参见图4A、4B和4C)。9天后，收集培养物并检测HBV子代的DNA含量(Southem分析)。此外，使用如上所述来自AbbottLaboratories的合适的ELISA试剂盒来分析HBV抗原(HBVe抗原和HBVs抗原)。正如所附图4A、4B和4C中所列数据证明的，赛菊宁黄质对3TC抗性HBV(DM2)具有的作用与对3TC敏感性HBV的作用基本上相同。该数据证明赛菊宁黄质145甚至在3TC(L(-)SddC)抗性HBV中也具有极佳的抗-HBV活性并且可以在治疗上用于治疗3TC抗性HBV且可以与用于治疗HBV感染的3TC疗法联合使用。
对黄热病毒的活性
黄热病噬斑减少试验
将下列方法用于测试抗黄热病毒的本发明化合物。将幼小仓鼠肾(BHK)细胞以5×105细胞/孔接种在24孔平皿中含0.1％甲基纤维素(粘度15cps)的RPMI1640+5％FBS细胞培养基内。在37℃下和5％CO2中将该细胞培养过夜。在有药物或没有药物存在的情况下以30PFU使所培养的细胞感染黄热病(参见下面的表I)。在37℃下和5％CO2中将所感染的细胞培养30分钟并在RPMI+2％FBS+1％甲基纤维素(粘度4,000cps)中用药物覆盖。在37℃下和5％CO2中将这种状态下的细胞培养6天；此后，将各孔中的细胞用0.8％的结晶紫(Crystel Violet)染色。通过将对照百分比(在未处理细胞中的噬斑数量)对测试药物浓度下细胞中的噬斑数量作图来测定ED50值。将这些值列在下面的表I中。
结果
本发明的赛菊宁黄质类化合物已经表现出对乙型肝炎病毒的活性、抗诸如黄热病毒这样的黄病毒和HSV的活性。145号赛菊宁黄质及其类似物135-1号、122-1号和156号均可以抑制HBV复制和HbsAg的表达。然而，145号赛菊宁黄质在试验系列中是最具有活性的化合物。
另外，145号及其类似物157也表现出对黄热病毒的活性。然而，仅145号在HSV-1、HSV-II和HSV TK负型菌株中表现出抗-HSV活性。
本领域技术人员可以理解上述描述和实例用来对实施本发明进行说明而不以任何方式来限定本发明。可以对本文所述的具体内容进行改变而不会脱离作为下列权利要求所限定的本发明的精神和范围。
表1
赛菊宁黄质及其类似物的抗病毒活性和细胞毒性
附注：
| 化合物 | 抗病毒活性(ED50)(μM) | 细胞毒性(IC50)(μM) | 溶解度*(μM) | |||
| HbsAg | HBV DNA | YFV | HepG2细胞 | CEM细胞 | ||
| 145(ZHU-IX-139-1)(11) | 4 | 1 | 9.5 | 26 | 22 | 24.7 |
| ZHU-IX-139-2(10) | 10(60％) | ＞10 | 16 | 12 | 18 | 21 |
| ZHU-IX-143(20) | ＞10 | ＞10 | ＞10 | 20 | ＞30 | 11.9 |
| ZHU-IX-124-2(9) | 10(70％) | 10 | ＞10 | 16 | ＞30 | 127.2 |
| ZHU-IX-135-1(8) | 8.5 | 3 | 14 | 12 | ＞30 | 24.8 |
| ZHU-IX-122-1(12) | 10(60％) | 5 | ＞10 | ＞30 | ＞30 | 52.9 |
| ZHU-IX-120-1(5) | ＞10 | ＞10 | ＞10 | 6 | ＞30 | 13.8 |
| ZHU-IX-120-2(6) | ＞10 | ＞10 | ＞10 | 6 | ＞30 | 13.1 |
| ZHU-IX-120-3 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | 11 | ＞30 | 11.8 |
| ZHU-IX-157(18) | 10 | 2.5 | 8 | 26 | ＞30 | 255 |
| ZHU-IX-153(19) | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞30 | ----- | 255 |
| ZHU-IX-159(17) | 10(70％) | ＞10 | ＞10 | 16 | ----- | 24.4 |
| ZHU-IX-163-2(16) | ＞10 | ＞10 | ＞10 | 17 | ----- | 18.4 |
| ZHU-IX-189(13) | ＞10 | ＞10 | ＞25 | ----- | ----- | ----- |
| ZHU-IX-4(14) | ＞10 | ＞10 | ＞20 | ----- | ----- | ----- |
| ZHU-IX-10(15) | ＞10 | ＞10 | ＞25 | ----- | ----- | ----- |
1.对HSV-1、HSV-II和HSV-ITK菌株测试145号化合物且ED50分别为1.1、1.8和8.5μM。
2.发现序号为139-2、143、124-2、135-1、122-1、120-1、120-2、120-3、189和X-4对HSV-I和HSV-II无活性。
3.符号*表示室温下饱和PBS溶液的浓度。
4.每个黑体数字指的是图解1合成反应中所示的化合物(例如145(ZHU-IX-139-1)是化合物(11))。
赛菊宁黄质及其衍生物用于在不含血清条件下的HepA2
和Hep3B细胞中抑制HBsAg达2天的生物测试结果
| 化合物 | EC50 **(μM) | |
| HepA2 | Hep3B | |
| 赛菊宁黄质 | 0.250 | 0.025 |
| 台湾杉素C | 1.250 | 1.000 |
| 山荷叶素 | ----(***) | ---- |
| 台湾杉素E | ---- | ---- |
| 乙酸台湾杉素E | ---- | ---- |
| 二乙酸脱氢铁杉脂素 | ---- | ---- |
| 铁杉脂素 | ---- | ---- |
| 二乙酸铁杉脂素 | ---- | ---- |
| 铁杉脂素甲醚 | ---- | ---- |
| 脱氢铁杉脂素 | ---- | ---- |
| 294号 | ---- | ---- |
| 48号 | ---- | ---- |
| 45号 | ---- | ---- |
| 乙酸山荷叶素 | ---- | ---- |
| 爵床脂素A | ---- | ---- |
符号“*”表示HepA2、HBV DNA稳定转染的HBV二聚体DNA。
符号“**”表示EC50，即在人肝癌细胞中使HBsAg分泌降低50％的测试化合物浓度。
符号“***”表示对未处理的细胞没有检测到HBsAg分泌的抑制作用或其中浓度大于12.5μM。
Claims (41)
1.下列结构式的纯化合物：其中
A是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样A和B是O且通过-CH2-基桥连在一起；
C是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样B和C是O且通过-CH2-基桥连在一起；
B是OH、OR或与A或C形成1，3-二氧戊环基；
R是C1-C3烷基、苄基或C1-C20酰基，优选C1-C20酰基；
D和E相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+、CH2COOR1或酮基(C＝O)或-CH2-基(亚甲基)，条件是当D或E是酮基时，D或E中的另一个是酮基或亚甲基且D和E通过-O-基连接在一起形成5元内酯环或二羧酸酐环；
R1是C1-C3烷基；
F和G是H或Br；
I是H、OH、OR或Br且
J和K相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+或一起形成1，3-二氧戊环，这样J和K是O并通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起。
2.根据权利要求1结构式I所述的化合物，其中G和F是Br。
3.根据权利要求1结构式I所述的化合物，其中C、F、G和I是H；A和B形成1，3-二氧戊环；D是酮基；E是亚甲基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环。
4.根据权利要求1结构式I所述的化合物，其中C、F和I是H；G是Br；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基且D和E各自为CH2OH基。
5.根据权利要求1结构式I所述的化合物，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是CH2OH基且E是CH3基。
6.根据权利要求1结构式I所述的化合物，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是COO-Na+基且E是CH2OH基。
7.根据权利要求1结构式I所述的化合物，其中A、F、G和I是H；B和C一起形成1，3-二氧戊环基；D是亚甲基；E是酮基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环基。
8.下列结构式的化合物：
9.一种治疗患者病毒感染的方法，所述的病毒选自乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒，该方法包括对所述患者给予有效量的下列结构式化合物：
其中
A是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样A和B是O且通过-CH2-基桥连在一起；
C是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样B和C是O且通过-CH2-基桥连在一起；
B是OH、OR或与A或C形成1，3-二氧戊环基；
R是C1-C3烷基、苄基或C1-C20酰基，优选C1-C20酰基；
D和E相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+、CH2COOR1或酮基(C＝O)或-CH2-基(亚甲基)，条件是当D或E是酮基时，D或E中的另一个是酮基或亚甲基且D和E通过-O-基连接在一起形成5元内酯环或二羧酸酐环；
R1是C1-C3烷基；
F和G是H或Br；
I是H、OH、OR或Br且
J和K相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+或一起形成1，3-二氧戊环，这样J和K是O并通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的病毒是HBV或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中G和F是Br。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B形成1，3-二氧戊环；D是酮基；E是亚甲基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中C、F和I是H；G是Br；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基且D和E各自为CH2OH基。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是CH2OH基且E是CH3基。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是COO-Na+基且E是CH2OH基。
15.根据权利要求9所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中A、F、G和I是H；B和C一起形成1，3-二氧戊环基；D是亚甲基；E是酮基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环基。
16.用于治疗病毒感染的药物组合物，它包括抗病毒有效量的至少一种下列结构式的化合物以及任选药物上可接受的赋形剂、载体或添加剂：其中
A是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样A和B是O且通过-CH2-基桥连在一起；
C是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样B和C是O且彼此通过-CH2-基桥连在一起；
B是OH、OR或与A或C形成1，3-二氧戊环基；
R是C1-C3烷基、苄基或C1-C20酰基，优选C1-C20酰基；
D和E相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+、CH2COOR1或酮基(C＝O)或-CH2-基(亚甲基)，条件是当D或E是酮基时，D或E中的另一个是酮基或亚甲基且D和E通过-O-基连接在一起形成5元内酯环或二羧酸酐环；
R1是C1-C3烷基；
F和G是H或Br；
I是H、OH、OR或Br且
J和K相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+或一起形成1，3-二氧戊环，这样J和K是O并通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的化合物是结构式I，其中G和F是Br。
18.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B形成1，3-二氧戊环；D是酮基；E是亚甲基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环基。
19.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的化合物是结构式I，其中C、F和I是H；G是Br；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基且D和E各自为CH2OH基。
20.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是CH2OH基且E是CH3基。
21.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是COO-Na+基且E是CH2OH基。
22.根据权利要求16所述的组合物，其中所述的化合物是结构式I，其中A、F、G和I是H；B和C一起形成1，3-二氧戊环基；D是亚甲基；E是酮基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环基。
23.一种预防患者病毒感染的方法，所述的病毒选自乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒和西尼罗病毒；该方法包括根据需要对所述患者给予有效量的下列结构式化合物：其中
A是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样A和B是O且通过-CH2-基桥连在一起；
C是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样B和C是O且通过-CH2-基桥连在一起；
B是OH、OR或与A或C形成1，3-二氧戊环基；
R是C1-C3烷基、苄基或C1-C20酰基，优选C1-C20酰基；
D和E相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+、CH2COOR1或酮基(C＝O)或-CH2-基(亚甲基)，条件是当D或E是酮基时，D或E中的另一个是酮基或亚甲基且D和E通过-O-基连接在一起形成5元内酯环或二羧酸酐环；
R1是C1-C3烷基；
F和G是H或Br；
I是H、OH、OR或Br且
J和K相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+或一起形成1，3-二氧戊环，这样J和K是O并通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中G和F是Br。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B形成1，3-二氧戊环；D是酮基；E是亚甲基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中C、F和I是H；G是Br；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基且D和E各自为CH2OH基。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是CH2OH基且E是CH3基。
28.根据权利要求23所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是COO-Na+基且E是CH2OH基。
29.根据权利要求23所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中A、F、G和I是H；B和C一起形成1，3-二氧戊环基；D是亚甲基；E是酮基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K彼此形成1，3-二氧戊环基。
30.一种预防患者继发于乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染的肝细胞癌的方法，所述的方法包括根据需要对所述患者给予有效量的下列结构式化合物：
其中
A是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样A和B是O且通过-CH2-基桥连在一起；
C是H、OH、OR或与B形成1，3-二氧戊环基，这样B和C是O且通过-CH2-基桥连在一起；
B是OH、OR或与A或C形成1，3-二氧戊环基；
R是C1-C3烷基、苄基或C1-C20酰基，优选C1-C20酰基；
D和E相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+、CH2COOR1或酮基(C＝O)或-CH2-基(亚甲基)，条件是当D或E是酮基时，D或E中的另一个是酮基或亚甲基且D和E通过-O-基连接在一起形成5元内酯环或二羧酸酐环；
R1是C1-C3烷基；
F和G是H或Br；
I是H、OH、OR或Br且
J和K相同或不同并选自CH3、CH2OH、CH2OR、CHO、COOH、COO-Na+或一起形成1，3-二氧戊环，这样J和K是O并通过-CH2-基(亚甲基)桥连在一起。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述的化合物是结构式I，其中G和F是Br。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述的化合物是结构I，其中C、F、G和I是H；A和B形成1，3-二氧戊环；D是酮基；E是亚甲基且D和E通过-O-连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述的化合物是结构式I，其中C、F和I是H；G是Br；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基且D和E各自为CH2OH基。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是CH2OH基且E是CH3基。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述的化合物是结构式I，其中C、F、G和I是H；A和B一起形成1，3-二氧戊环基；J和K一起形成1，3-二氧戊环基；D是COO-Na+基且E是CH2OH基。
36.根据权利要求30所述的方法，其中所述的病毒是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或黄热病毒且其中所述的化合物是结构式I，其中A、F、G和I是H；B和C一起形成1，3-二氧戊环基；D是亚甲基；E是酮基且D和E通过-O-彼此连接在一起形成5元内酯环；而J和K一起形成1，3-二氧戊环基。
37.权利要求1-8中任意一项所述的化合物用于制备治疗黄病毒的药剂的用途。
38.权利要求1-8中任意一项所述的化合物用于制备治疗乙型肝炎病毒感染或丙型肝炎病毒感染的药剂的用途。
39.权利要求1-8中任意一项所述的化合物用于制备治疗至少具有一种病毒作为病原体的病毒感染的药剂的用途，其中所述的病毒选自乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒和西尼罗病毒。
40.根据权利要求9-15中任意一项所述的方法，其中所述的病毒感染是3TC-抗性乙型肝炎病毒感染。
41.根据权利要求11所述的方法，其中所述的病毒感染是3TC-抗性乙型肝炎病毒感染。
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