JPH09227568A - ヘリオキサンチンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ヘリオキサンチンを効率的に、収率よくかつ工
業的に有利な方法で製造する方法を提供する。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｙは
ハロゲン原子を示す。］で表される化合物を還元し、得
られる式 【化２】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物を低級脂肪酸塩の存在下、接触還元に付すことを特
徴とする、式 【化３】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬特に骨粗鬆
症、骨折、骨再建、アルツハイマー病、脳血管性痴呆、
筋萎縮性側索硬化症（ロウ・ゲーリッヒ病）、糖尿病性
の末梢神経障害（ニューロパシー）などの治療に有効な
分化誘導因子作用増強剤であるヘリオキサンチンの製造
法および新規中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヘリオキサンチンはＭ. Ｊacobson［ジ
ャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
ティ，（Ｊ．Ａmer. Ｃhem. Ｓoc.），７３巻，１００
頁（１９５１年）］によって、Ｈeliopsis scabraから
単離され、Ｌ．Ｃrombieら［ジャーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサイアティ・セクションＣ（Ｊ．Ｃhem．Ｓo
c．（Ｃ）），６９３−７０１頁（１９６１年）］によ
って構造決定されたが、その単離収率は僅か０.０２８
％であった。また、本願目的物（ヘリオキサンチン）は
台湾スギ（Ｔaiwanin cryptomerioides）にも含まれる
が、その含量は０.０２５％と低く、天然物から本願目
的物を大量に入手することは極めて困難である。さらに
ヘリオキサンチンは漢方処方用薬として精神神経用薬・
保健強壮薬とみなされる処方に使用されるイトヒメハギ
［Polygala tenuifolia Willdenow (Polygalaceae)]の
根にも含まれることが知られている[第十二改正、日本
薬局方解説書（１９９１年）］。一方、ヘリオキサンチ
ンの全合成はＴ．Ｌ．Ｈolmes［ジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサイアティ・セクションＣ（Ｊ．Ｃhe
m．Ｓoc．（Ｃ）），２０９１−２０９４頁（１９７１
年）］らによって下記（スキーム１）で表わされる合成
法が報告されている。 （スキーム１）

【化９】 ［（スキーム１）中、Ｊはヨード原子を示す。］ 上記の方法はジブロモ酸無水物を塩化アルミニウム存在
下水素化リチウムアルミニウム還元に付し、ジオール体
に導くと共に脱ブロモ化し、ついでＦetizon酸化により
ヘリオキサンチンに導いている。しかしながらこの方法
はジオール体への還元脱ブロモ化工程が低収率のみなら
ず、次工程のＦetizon酸化によるラクトン環形成もカル
ボニル基の位置選択性が低いという問題点がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ヘリオキサンチンに優
れた骨形成因子や神経栄養因子の作用を増強する活性の
あることが見出され、骨疾患治療薬として有用と考えら
れるため（特願平７−０３２７０３号）、本願目的物で
あるヘリオキサンチンの効率的な大量合成法の開発が望
まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、数多くの反応条件について鋭意検討を重ね、ヘ
リオキサンチンを効率的に、収率よくかつ工業的に有利
に製造できる合成法を検討した結果、式

【化１０】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表わされる
酸無水物のカルボニル基を位置選択に還元し、式

【化１１】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表わされる
製造中間体を合成する方法を初めて見出すとともに、該
式［II］で表わされる化合物の接触還元的脱ハロゲン化
法を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
（１）式

【化１２】 ［式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｙは
ハロゲン原子を示す。］で表される化合物を還元に付す
ことを特徴とする、式

【化１３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物の製造法、（２）酸アミド類を溶媒として用いる前
記（１）記載の製造法、（３）酸アミド類がジメチルホ
ルムアミドである前記（２）記載の製造法、（４）水素
化金属塩を還元剤として用いる前記（１）記載の製造
法、（５）水素化金属塩が水素化ホウ素ナトリウムであ
る前記（４）記載の製造法、（６）式

【化１４】 ［式中、各記号は前記（１）記載と同意義を示す。］で
表される化合物を低級脂肪酸塩の存在下接触還元に付す
ことを特徴とする、式

【化１５】 で表される化合物の製造法、（７）酸アミド類を溶媒と
して用いる前記（６）記載の製造法、（８）酸アミド類
がジメチルホルムアミドである前記（７）記載の製造
法、（９）低級脂肪酸塩が酢酸塩である前記（６）記載
の製造法、（１０）低級脂肪酸の塩がアルカリ金属塩で
ある前記（６）記載の製造法、（１１）酢酸塩が酢酸ナ
トリウムである前記（９）記載の製造法、（１２）パラ
ジウム系触媒を触媒として用いる前記（６）記載の製造
法、（１３）式

【化１６】 ［式中、各記号は前記（１）記載と同意義を示す。］で
表される化合物を還元に付し、得られる式

【化１７】 ［式中、各記号は前記（１）記載と同意義を示す。］で
表される化合物を低級脂肪酸塩の存在下、接触還元に付
すことを特徴とする、式

【化１８】 で表される化合物の製造法、（１４）式

【化１９】 ［式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｙは
ハロゲン原子を示す（但し、Ｘが水素原子である場合、
Ｙはブロム原子ではない）。］で表される化合物、（１
５）Ｘが水素原子またはブロム原子を示し、Ｙがハロゲ
ン原子を示す前記（１４）記載の化合物、および（１
６）Ｙがブロム原子である前記（１５）記載の化合物に
関する。

【０００５】本願明細書中で用いられる用語「ハロゲン
原子」としては、例えばフルオロ原子、クロロ原子、ブ
ロム原子、ヨード原子などが用いられる。Ｘは水素原子
またはハロゲン原子（例えばフルオロ原子、クロロ原
子、ブロム原子、ヨード原子など）を示し、特に、水素
原子またはブロム原子が好ましい。Ｙは例えば、フルオ
ロ原子、クロロ原子、ブロム原子、ヨード原子などのハ
ロゲン原子を示し、特にブロム原子が好ましい。また、
Ｘがハロゲン原子である場合、ＹはＸと同一のハロゲン
原子であるのが好ましい。式［Ｉ］で表される化合物を
還元に付し、得られる式［ＩＩ］で表される化合物を低
級脂肪酸塩の存在下接触還元し、式［ＩＩＩ］で表され
る化合物（ヘリオキサンチン）を得る上記の反応は、通
常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、
例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール等のアルコール類、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジク
ロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、
例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭
化水素類、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例
えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類、例えばジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホロアミド等の酸アミド類、例え
ば酢酸エチル等のエステル類、例えばギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸等のカルボン酸類等が用いられる。好ましく
は、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロア
ミド等の酸アミド類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
等のカルボン酸類が用いられ、更に好ましくは例えばジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホロアミド等の酸アミ
ド類、中でもジメチルホルムアミドなどが汎用される。
これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また必要
に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割合例え
ば１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。ま
た、上記溶媒は、通常、実質的に無水の状態で使用され
ることが好ましい。

【０００６】式［Ｉ］で表される化合物を還元に付し、
式［II］で表される化合物を得るための反応条件として
は、式［II］で表される化合物を製造し得る条件であれ
ばいずれでもよいが、例えば、上記の不活性溶媒中、水
素化金属塩などの還元剤の存在下で行うことができる。
還元剤としての水素化金属塩には、例えば、水素化ホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素
ナトリウムなどが含まれる。好ましい水素化金属塩に
は、水素化ホウ素ナトリウムなどが含まれる。還元剤の
使用量は、例えば式［Ｉ］で表される化合物に対して
１．０〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量程
度である。反応温度は、通常−３０℃ないし５０℃、好
ましくは−２５℃ないし２５℃、更に好ましくは−１０
℃ないし１０℃であり、特に−１０℃ないし−５℃が好
ましく、反応時間は通常１５分ないし１０時間、好まし
くは３０分ないし５時間、更に好ましくは３０分ないし
１.５時間である。上記反応において、式［Ｉ］で表さ
れる酸無水物の３位カルボニル基が位置選択的に還元さ
れ、式［II］で表される化合物が得られる。すなわち、
式［Ｉ］で表される酸無水物を、本発明に従って還元に
付すと、立体障害のより大きいほうのカルボニル基が水
素化され、式［II］で表される化合物が選択的に得られ
ることを意味する。より具体的には、

【化２０】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］における反応
において、化合物［II］：［II'］が例えば、６０：４
０ないし１００：０、 好ましくは、 ８０：２０ないし１
００：０、より好ましくは、９５：５ないし１００：０
の割合で生成される反応を意味する。

【０００７】式［II］で表される化合物を接触還元に付
し式［III］で表される化合物（ヘリオキサンチン）を
得る反応は、上記の不活性溶媒中、低級脂肪酸塩の存在
下で行うことができる。低級脂肪酸の塩としては例えば
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属などが好まし
い。低級脂肪酸塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸など
Ｃ_1-6低級（飽和）脂肪酸の塩などが挙げられ、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸の塩などが好ましい。中でも例えば
酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸塩、特に酢酸
ナトリウムが汎用される。これら低級脂肪酸塩の使用量
は、例えば式［II］で表される化合物に対して２〜１０
０当量、好ましくは５〜５０当量程度である。上記接触
還元反応は通常触媒の存在下行われる。該触媒として
は、例えばパラジウム、パラジウム黒、パラジウム−炭
素、塩化パラジウム等のパラジウム系触媒、例えば、白
金、酸化白金、白金黒などの白金系触媒、ロジウム、ラ
ネーニッケル等が用いられる。なかでも例えばパラジウ
ム、パラジウム黒、パラジウム−炭素、塩化パラジウム
等のパラジウム系触媒が好ましく用いられ、特にパラジ
ウムが汎用される。これら接触還元触媒の使用量は、例
えば式［II］で表される化合物に対して０．０２〜１当
量、好ましくは０．１〜０．５当量程度である。反応温
度および反応時間は上記接触還元反応に悪影響を及ぼさ
ない条件であれば、特に制限はされないが、一般には室
温（１５℃〜３０℃）、５〜４０時間であることが好ま
しい。かくして得られた化合物［II］もしくは［III］
は公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩
析、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製
することができる。また、化合物［II］は単離せずに上
記接触還元反応に付してもよい。

【０００８】原料化合物［Ｉ］は例えば下記の反応Ｉに
従って合成される。 （反応Ｉ）

【化２１】 ［（反応Ｉ）中、Ｊはヨード原子を示す。］ 化合物［Ｉ’］（好ましくは６−ブロモピペロナール）
はＡ．Ｍ．Ｂ．Ｏrrら［ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイアティ（Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．），１１１巻，
９４６頁（１９７１年）］の方法またはそれに準じた方
法に従ってピペロナールから合成される。化合物
［Ｉ’］はついでＤ．Ｂrown and Ｒ．Ｓtevenson［ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏ
rg．Ｃhem．），３０巻，１７５９頁（１９６５年）］
の方法またはそれに準じた方法に従って化合物［Ｉ
Ｉ’］（好ましくは２−ブロモ−４,５−メチレンジオ
キシフェニルプロピオール酸）に導かれる。本化合物は
ついでアセトニトリル溶媒中ジシクロヘキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）で処理することにより、化合物［Ｉ］
（好ましくは５−ブロモ−７,８−メチレンジオキシ−
１−（２’−ブロモ−４’,５’−メチレンジオキシフ
ェニル）ナフタレン−２,３−ジカルボン酸無水物）に
導かれる。本無水物の合成は、Ｔ．Ｌ．Ｈolmes and
Ｒ．Ｓtevenson［ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サイアティ・セクションＣ（Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．
（Ｃ）），２０９１頁（１９７１年）］の方法に比較し
て反応溶媒の選択により、その収率が２倍強（４４％）
に改良されている。無水物は前述の条件下、ヘリオキサ
ンチン型ラクトン［II］に導かれ、ついで接触還元的脱
ブロム化により定量的にヘリオキサンチン［III］に誘
導される。

【０００９】本願製造法におけるもう一つの特徴とし
て、６−モノハロゲン化ピペロナールのみならず５,６
−ジハロゲン化ピペロナールから誘導される化合物
［Ｉ］を用いた場合においても、化合物［II］を経由し
て、ヘリオキサンチン（化合物［III］）を合成できる
ことが挙げられる。すなわち、ピペロナールのハロゲン
化において通常６％弱のジハロゲン体が副生するが、こ
のものはモノハロゲン体と全く同様に反応が進行しヘリ
オキサンチンが得られることが確認された。かくしてハ
ロゲン化ピペロナールの精製は全く不用であり、ジハロ
ゲン体が混在してもヘリオキサンチンへの変換には何ら
差支えはないので、モノハロゲノ体の単離が必要なＴ．
Ｌ．Ｈolmes and Ｒ．Ｓtevenson［ジャーナル・オブ・
ザ・ケミカル・ソサイアティ・セクションＣ（Ｊ．Ｃhe
m．Ｓoc．（Ｃ）），２０９１頁（１９７１年）の方法
と比較して工業的に有利に用いられる。かくして得られ
たこれらの原料化合物またはその塩は、公知の手段例え
ば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、ク
ロマトグラフィーなどによって単離精製することができ
るが、単離することなくそのまま反応混合物のまま次の
工程の原料として供されてもよい。

【００１０】

【発明の実施の形態】以下において、実施例および参考
例により本発明をより具体的に説明するが、この発明は
これらに限定されるものではない。

【００１１】

【実施例】

参考例１ ６−ブロモピペロナールおよび５,６−ジブロモピペロ
ナール（６−Ｂromopiperonalおよび５,６−Ｄibromopi
peronal）

【化２２】 ピペロナール ６００ｇ（３.９７ｍｏｌ）を酢酸２Ｌに
溶解し、ヨウ素１.２ｇを加えた。氷冷撹拌下に３時間
を要して臭素３９０ｍｌ（７.５７ｍｏｌ）を内温１４
−１５℃で滴下した後室温（２０℃）で２.５時間反応
させた。ついで反応液を１０℃に冷却してヨウ素１.２
ｇを追加し、撹拌下、臭素１００ｍｌ（１.９４ｍｏ
ｌ）を液温１０−１１℃に保ちながら５０分間で滴下し
た。室温でさらに２０時間反応させた後、反応液を氷水
４Ｌ中に注入し、水１０Ｌを加えた。析出物を濾過し、
水洗、風乾の後メタノール−酢酸エチルから再結晶し６
−ブロモピペロナール（６−bromopiperonal） ５３７
ｇ（純度９８.７％）を第１結晶として得た。 融点：１２９−１３０℃． ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１６７０，１４８５，１２５５ｃｍ
^-1 NMR(CDCl₃）δ（ｐｐｍ）：６.０７（２Ｈ，ｓ），７.
０４（１Ｈ，ｓ），７.３４（１Ｈ，ｓ），１０.２（１
Ｈ，ｓ）． 母液から第２結晶として５,６−ジブロモピペロナール
（５,６−dibromopiperonal） １５４ｇ（純度３３.３
％）を、また、第３結晶として５,６−ジブロモピペロ
ナール（５,６−dibromopiperonal） ７３ｇ（純度２
７.８％）を得た。第２結晶５０ｇをＯＤＳカラムクロ
マトグラフィーに付し、６０％アセトニトリルで展開し
て５,６−ジブロモピペロナール（５,６−dibromopiper
onal） ２.５ｇを得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１６８０，１４８１，１２５９ｃｍ
^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：６.１７（２Ｈ，
ｓ），７.３６（１Ｈ，ｓ），１０.２２（１Ｈ，ｓ）．

【００１２】参考例２ ２−ブロモ−４,５−メチレンジオキシフェニルプロピ
オール酸（２−Ｂromo−４,５−methylenedioxyphenylp
ropiolic acid）

【化２３】 水素化ナトリウム（約６０％）１２６.７ｇ（３.１４ｍ
ｏｌ）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）１.８Ｌに懸濁
し、内温０℃−５℃でジエチルホスホノ酢酸エチル７１
０.３ｇ（３.１７ｍｏｌ）を滴下した後、３０分間撹拌
した。同温度でヨウ素８０４.８ｇ（３.１７ｍｏｌ）の
ＤＭＥ溶液１.８Ｌを滴下し、３０分間撹拌した。水素
化ナトリウム（約６０％）２５３.５ｇ（６.３４ｍｏ
ｌ）を少しずつ加え、内温を２５℃とした。６−ブロモ
ピペロナール（６−Ｂromopiperonal） ７２１.５ｇ
（３.１４ｍｏｌ）の溶液を滴下し、４０℃で２時間撹
拌した。室温で一晩放置後、氷冷下に水酸化ナトリウム
水溶液（１４０ｇ／４６０ｍｌＨ₂Ｏ）を滴下し、室温
で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去後、残留物を水
３Ｌに溶解し、酢酸エチル１Ｌで洗浄した。水層を濾過
し、さらに酢酸エチル１Ｌで洗浄した。水層を氷冷し、
撹拌しながら濃塩酸（約３００ｍｌ）を滴下した。次い
で１.５時間撹拌した後、一晩放置した。析出した結晶
を濾過し、減圧乾燥（６０℃，７日間）した。 収量（率） ７０２.４ｇ（２.６１mol） ８３％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ppm） ６.１７（ｓ，
２Ｈ），７.２９（ｓ，１Ｈ），７.３９（ｓ，１Ｈ）

【００１３】参考例３ ５−ブロモ−７,８−メチレンジオキシ−１−（２’−
ブロモ−４’,５’−メチレンジオキシフェニル）−ナ
フタレン−２,３−ジカルボン酸無水物（５−Ｂromo−
７,８−methylenedioxy−１−（２’−bromo−４’,
５’−methylenedioxyphenyl）−naphthalene−２,３−
dicarboxylic acid anhydride）

【化２４】 ２−ブロモ−４,５−メチレンジオキシフェニルプロピ
オール酸（２−Ｂromo−４,５−methylenedioxyphenylp
ropiolic acid） ５５.０ｇ（２０４.４ｍＭ）をアセト
ニトリル１.９Ｌに懸濁し、−４０℃でかき混ぜながら
ジシクロカルボジイミド２５ｇ（１２１ｍＭ）のアセト
ニトリル（１００ｍｌ）溶液を２０分で滴下し、同温度
で１時間かき混ぜた。ついで５０分を要して−１５℃ま
で昇温し、同温度で３時間かき混ぜた後Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド（ＤＭＡ）２００ｍｌを１０分間で滴下
した。さらに３０分を要して０℃まで昇温し、５℃で一
夜静置した。反応液を減圧下に濃縮して橙色のスラリー
を得、ついでトルエン２００ｍｌずつを用い２回共沸下
に濃縮した。残留物をトルエン４Ｌに溶解して２００ｍ
ｌの乾燥シリカゲル層を通過させ、さらにトルエン３Ｌ
で展開した。トルエン溶液を減圧下に濃縮した後析出物
を濾過、ついでアセトンから再結晶して標記化合物の２
３.６ｇ（４４.２％）を得た。 融点：２４５−２４７℃． ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１８４０，１７８０，１２４０ｃｍ
^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：６.０３（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ.，Ｊ＝１.４ and４Ｈｚ），６.０９（２Ｈ，ＡＢ
ｑ.，Ｊ＝１.４ and ５.４Ｈｚ），６.７２（１Ｈ，
ｓ），７.１１（１Ｈ，ｓ），７.７７（１Ｈ，ｓ），
８.９４（１Ｈ，ｓ）．

【００１４】実施例１ ８−ブロモ−５,６−メチレンジオキシ−４−（２’−
ブロモ−４’,５’−メチレンジオキシフェニル）−３
−ヒドロキシメチルナフタレン−２−カルボン酸ラクト
ン（８−Ｂromo−５,６−methylenedioxy−４−（２’
−bromo−４’,５’−methylenedioxyphenyl）−３−hy
droxymethylnaphtalene−２−carboxylic acid lacton
e）

【化２５】 水素化ホウ素ナトリウム３.７０ｇ（８８.１mmol）をＤ
ＭＦ４５０ｍｌに溶解し、−２５℃まで冷却した。同温
度で５−ブロモ−７,８−メチレンジオキシ−１−
（２’−ブロモ−４’,５’−メチレンジオキシフェニ
ル）−ナフタレン−２,３−ジカルボン酸無水物（５−
Ｂromo−７,８−methylenedioxy−１−（２’−bromo−
４’,５’−methylenedioxyphenyl）−naphthalene−
２,３−dicarboxylic acid anhydride） ４５.８ｇ（８
８.１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた後、−５℃〜−
１０℃で１.５時間撹拌し、室温まで昇温した。得られ
た反応液に酢酸１０ｍｌを加え、発泡が止むまで撹拌し
た後、減圧濃縮した。濃縮液に、水５００ｍｌを加え、
析出した結晶を濾取した。 収量（率） ２５.３ｇ（４９.９ｍｍｏｌ）６７％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ） ５.１５（ｓ，２
Ｈ），５.９６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），５.９７
（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ），６.０９（ｄ，Ｊ＝４.
６Ｈｚ，１Ｈ），６.１０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１
Ｈ），６.７４（ｓ，１Ｈ），７.１３（ｓ，１Ｈ），
７.６５（ｓ，１Ｈ），８.９２（ｓ，１Ｈ）

【００１５】実施例２ ５,６−メチレンジオキシ−４−（３’,４’−メチレン
ジオキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−ナフタレ
ン−２−カルボン酸ラクトン（ヘリオキサンチン）
（５,６−Ｍethylenedioxy−４−（３’,４’−methyle
nedioxyphenyl）−３−hydroxymethyl−naphthalene−
２−carboxylic acid lactone（Ｈelioxanthin））

【化２６】 ８−ブロモ−５,６−メチレンジオキシ−４−（２’−
ブロモ−４’,５’−メチレンジオキシフェニル）−３
−ヒドロキシメチルナフタレン−２−カルボン酸ラクト
ン（８−Ｂromo−５,６−methylenedioxy−４−（２’
−bromo−４’,５’−methylenedioxyphenyl）−３−hy
droxymethylnaphthalene−２−carboxylicacid lacton
e） １３.２６ｇをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）１Ｌに溶解し、酢酸ナトリウム１２.６ｇおよび１
０％パラジウム炭素６.６ｇを加え、２０℃〜２５℃で
水素気流中８.５時間かきまぜた。反応液を濾過し、固
形物をＤＭＦ３００ｍｌで洗浄した。濾液を酢酸３０ｍ
ｌを含む水５Ｌ中にかきまぜながら加えた。２０分後に
析出物を濾過、水洗した後塩化メチレン０.４Ｌに溶解
し硫酸マグネシウムで乾燥した。塩化メチレンを留去
し、ついでメタノールから再結晶してヘリオキサンチン
８.０１ｇ（９８.０％）を得た。 ｍｐ：２４０−２４１℃． ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１７６０，１６３０，１５００，１
２３０，１０７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：５.２０（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ．，Ｊ＝１５.４and ２０.４Ｈｚ），５.９６（２
Ｈ，ＡＢｑ．，Ｊ＝１.４ ａｎｄ ４.８Ｈｚ），６.
０６（２Ｈ，ＡＢｑ．，Ｊ＝１.４ and ５.８Ｈｚ），
６.７８−６.９２（３Ｈ，ｍ），７.３１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈ
ｚ），８.４１６（１Ｈ，ｓ）． 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₁₂Ｏ₆・０.２Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６８.２６； Ｈ，３.５５． 実測値（％）：Ｃ，６８.１９； Ｈ，３.６３．

【００１６】実施例３ ２,３−ジブロモ−４,５−メチレンジオキシフェニルプ
ロピオール酸（２,３−Ｄibromo−４,５−methylenedio
xyphenylpropiolic acid）

【化２７】 水素化ナトリウム（約６０％）０.３０％（７.４８ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＥ５ｍｌに懸濁し、内温０℃〜５℃でジエ
チルホスホノ酢酸エチル１.６８ｇ（７.４８ｍｍｏｌ）
を滴下し、３０分間撹拌した。同温度でヨウ素１.９０
ｇ（７.４８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液５ｍｌを滴下し、
３０分間撹拌した。水素化ナトリウム（ｃａ．６０％）
０.６０ｇ（１４.９５ｍｍｏｌ）を少しづつ加え、内温
を２５℃とした。参考例１で得た５,６−ジブロモピペ
ロナール（５,６−Ｄibromopiperonal） ２.２８ｇ
（７.４０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ溶液（３０ｍｌ）を滴下
し、４０℃で２時間撹拌した。氷浴下、水酸化ナトリウ
ム水溶液（０.３３ｇ／１.５ｍｌＨ₂Ｏ）を滴下し、室
温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下にて留去し、残留物を
水３Ｌに溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を氷冷し
塩酸酸性とした。しばらく撹拌した後、析出した結晶を
濾過し、減圧乾燥した。 収量（率） ２.１９ｇ（６.２９ｍｏｌ） ８５％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐｍ） ６.１７
（ｍ，２Ｈ），７.３５（ｓ，１Ｈ）

【００１７】実施例４ ５,６−ジブロモ−７,８−メチレンジオキシ−１−
（２',３'−ジブロモ−４',５’−メチレンジオキシフ
ェニル）ナフタレン−２,３−ジカルボン酸無水物（５,
６−Ｄibromo−７,８−methylenedioxy−１−（２',３'
−dibromo−４',５’−methylenedioxyphenyl）naphtha
lene−２,３−dicarboxylic acid anhydride）

【化２８】 ２,３−ジブロモ−４,５−メチレンジオキシフェニルプ
ロピオール酸（２,３−Ｄibromo−４,５−methylenedio
xyphenylpropiolic acid） ２.１０ｇ（６.０３mmol）
をアセトニトリル（７５ｍｌ）に懸濁させ、１５分間撹
拌した後、−４０℃に冷却した。ジシクロヘキシルカル
ボジイミド０.７５ｇ（３.６２ｍｍｏｌ）のアセトニト
リル溶液（５ｍｌ）を−４０℃で撹拌しながら滴下し
た。同温度で１時間撹拌した後、１時間で徐々に−１５
℃まで昇温し、−１５℃で３時間撹拌した。ＤＭＡ７.
６ｍｌを同温度で加え、１時間で０℃まで昇温し、０℃
で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、トルエンで展開した。トル
エン溶液を濃縮して得られた粗結晶を酢酸エチルから再
結晶した。 収量（率） ０.４２ｇ（０.６２ｍｍｏｌ） １０.３
％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ） ６.１２（ｓ，２
Ｈ），６.２０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，２Ｈ），６.７１
（ｓ，１Ｈ），９.０６（ｓ，１Ｈ）

【００１８】実施例５ ７,８−ジブロモ−５,６−メチレンジオキシ−４−
（２’,３’−ジブロモ−４’,５’−メチレンジオキシ
フェニル）−３−ヒドロキシメチルナフタレン−２−カ
ルボン酸ラクトン（７,８−Ｄibromo−５,６−methylen
edioxy−４−（２’,３’−dibromo−４’,５’−methy
lenedioxyphenyl）−３−hydroxymethylnaphtalene−２
−carboxylic acid lactone）

【化２９】 水素化ホウ素ナトリウム２.３１ｇ（０.０５５ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、−２５℃まで冷却した。
同温度で５,６−ジブロモ−７,８−メチレンジオキシ−
１−（２',３'−ジブロモ−４',５’−メチレンジオキ
シフェニル）ナフタレン−２,３−ジカルボン酸無水物
（５,６−Ｄibromo−７,８−methylenedioxy−１−
（２’,３’−dibromo−４’,５’−methylenedioxyphe
nyl）−naphthalene−２,３−dicarboxylic acid anhyd
ride） ２７.８ｍｇ（０.０４１ｍｍｏｌ）を撹拌しな
がら加え、−１０℃まで昇温した。さらに、−５℃〜１
０℃で２時間撹拌し、室温まで昇温した。得られた反応
液に酢酸０.５ｍｌを加え、発泡が止むまで撹拌した
後、減圧濃縮した。濃縮液に水を加え、析出した結晶を
濾取した。 収量（率） １５.２ｍｇ（０.０２３ｍｍｏｌ） ５
５.４％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ） ５.１３（ｓ，２
Ｈ），５.９６−６.２０（ｍ，４Ｈ），６.７１（ｓ，
１Ｈ），９.０２（ｓ，１Ｈ）

【００１９】実施例６ ５,６−メチレンジオキシ−４−（３’,４’−メチレン
ジオキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−ナフタレ
ン−２−カルボン酸ラクトン（ヘリオキサンチン）
（５,６−Ｍethylenedioxy−４−（３’,４’−methyle
nedioxyphenyl）−３−hydroxymethylnaphtalene−２−
carboxylic acid lactone（Ｈelioxanthin））

【化３０】 ７,８−ジブロモ−５,６−メチレンジオキシ−４−
（２’,３’−ジブロモ−４’,５’−メチレンジオキシ
フェニル）−３−ヒドロキシメチルナフタレン−２−カ
ルボン酸ラクトン（７,８−Ｄibromo−５,６−methylen
edioxy−４−（２’,３’−dibromo−４’,５’−methy
lenedioxyphenyl）−３−hydroxymethylnaphtalene−２
−carboxylic acid lactone） ０.１３ｇ（０.２０ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、酢酸ナトリウム０.
１３ｇおよび１０％パラジウム炭素０.１０ｇを加え、
２０℃〜２５℃で１５時間水素添加した。反応液を濾過
し、残査をＤＭＦで洗浄した。濾液を酢酸を含む水に注
ぎ、析出物を濾過、水洗した後、塩化メチレンに溶解し
て硫酸マグネシウムで乾燥した。塩化メチレンを除去
後、メタノールから再結晶してヘリオキサンチンを得
た。得られたヘリオキサンチンの物理定数は別途合成品
と完全に一致した。 収量（率） ５５.９ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ） ８０.
３％

【００２０】

【発明の効果】本発明の方法では、式［ＩＩ］および
［ＩＩＩ］（ヘリオキサンチン）をそれぞれ効率的に、
収率よくかつ工業的に有利な方法で製造することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 493/14 307:88 317:48）

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｙは
   ハロゲン原子を示す。］で表される化合物を還元に付す
   ことを特徴とする、式 【化２】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
   合物の製造法。
2. 【請求項２】酸アミド類を溶媒として用いる請求項１記
   載の製造法。
3. 【請求項３】酸アミド類がジメチルホルムアミドである
   請求項２記載の製造法。
4. 【請求項４】水素化金属塩を還元剤として用いる請求項
   １記載の製造法。
5. 【請求項５】水素化金属塩が水素化ホウ素ナトリウムで
   ある請求項４記載の製造法。
6. 【請求項６】式 【化３】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表
   される化合物を低級脂肪酸塩の存在下接触還元に付すこ
   とを特徴とする、式 【化４】 で表される化合物の製造法。
7. 【請求項７】酸アミド類を溶媒として用いる請求項６記
   載の製造法。
8. 【請求項８】酸アミド類がジメチルホルムアミドである
   請求項７記載の製造法。
9. 【請求項９】低級脂肪酸塩が酢酸塩である請求項６記載
   の製造法。
10. 【請求項１０】低級脂肪酸の塩がアルカリ金属塩である
    請求項６記載の製造法。
11. 【請求項１１】酢酸塩が酢酸ナトリウムである請求項９
    記載の製造法。
12. 【請求項１２】パラジウム系触媒を触媒として用いる請
    求項６記載の製造法。
13. 【請求項１３】式 【化５】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表
    される化合物を還元し、得られる式 【化６】 ［式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表
    される化合物を低級脂肪酸塩の存在下、接触還元に付す
    ことを特徴とする、式 【化７】 で表される化合物の製造法。
14. 【請求項１４】式 【化８】 ［式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｙは
    ハロゲン原子を示す（但し、Ｘが水素原子である場合、
    Ｙはブロム原子ではない）。］で表される化合物。
15. 【請求項１５】Ｘが水素またはブロム原子を示し、Ｙが
    ハロゲン原子を示す請求項１４記載の化合物。
16. 【請求項１６】Ｙがブロム原子である請求項１５記載の
    化合物。