WO2011144054A1 - 联苯环辛烯类木脂素衍生物及其在治疗病毒性肝炎方面的应用 - Google Patents

联苯环辛烯类木脂素衍生物及其在治疗病毒性肝炎方面的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2011144054A1
WO2011144054A1 PCT/CN2011/074382 CN2011074382W WO2011144054A1 WO 2011144054 A1 WO2011144054 A1 WO 2011144054A1 CN 2011074382 W CN2011074382 W CN 2011074382W WO 2011144054 A1 WO2011144054 A1 WO 2011144054A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydrocarbyl
coo
obn
oac
obz
Prior art date
Application number
PCT/CN2011/074382
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
林国强
赵骞
朱晨
张培
周珮
史训龙
Original Assignee
中国科学院上海有机化学研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 中国科学院上海有机化学研究所 filed Critical 中国科学院上海有机化学研究所
Priority to KR1020127032614A priority Critical patent/KR20130087391A/ko
Priority to JP2013511519A priority patent/JP2013531628A/ja
Publication of WO2011144054A1 publication Critical patent/WO2011144054A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/52—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing five condensed rings

Definitions

  • Biphenylcyclooctene lignan derivative and its application in the treatment of viral hepatitis
  • This invention relates to a range of biphenylcyclooctene lignan derivatives and to the use of such compounds in the treatment of viral, especially viral hepatitis.
  • Schisandra also known as mountain pepper and vine, is a perennial entwined vine of Magnoliaceae, which is named for its five flavors: sweet, sour, spicy, bitter and salty. "Shen Nong's Herbal Classic" listed the schisandra as the top grade.
  • Schisandra chinensis extracts had a stimulating effect on the central nervous system and enhanced psychological and physiological constitution.
  • ALT serum alanine aminotransferase
  • AST aspartate aminotransferase
  • Lignans and triterpenoids are the main active constituents of Schisandraceae. Studies have shown that most lignans have the basic skeleton of dibenzocyclooctene and have a wide range of biological activities, including anti-tumor, PAF (platelet activating factor). Antagonism, calcium antagonism, anti-oxidation, inhibition of the central nervous system and improvement of memory; triterpenoids have anti-HIV (HIV) and anti-tumor activity.
  • PAF platelet activating factor
  • Antagonism calcium antagonism, anti-oxidation, inhibition of the central nervous system and improvement of memory
  • triterpenoids have anti-HIV (HIV) and anti-tumor activity.
  • Hepatitis B is an infectious disease caused by hepatitis B virus (HBV) that causes liver damage, which is a serious health hazard and affects the quality of life. HBV infection is globally distributed, and probably more than half of the world's population has been infected. There are 50 million new infections per year and one million deaths per year. 5% of the world's population is chronic hepatitis B surface antigen (HBsAg) carriers. The incidence rate in developing countries is high. China is the country with the most serious hepatitis B infection in the world, and it belongs to high endemic areas. In 2003, China reported 710,000 cases of hepatitis B, accounting for 28% of the total number of legally reported infectious diseases in the year. About 120 million people in China have long-term hepatitis B virus, and 30 million are chronic hepatitis B patients. They die every year with hepatitis B. There are 280,000 patients with related liver diseases, accounting for about 50% of the world.
  • HBV infection is globally distributed, and probably more
  • hepatitis B virus therapeutic drugs has aroused the height of the medical world in various countries. Pay attention to it.
  • the treatment of hepatitis B is still a worldwide medical problem.
  • hepatitis B treatments including interferon, lamivudine and entecavir have been developed at home and abroad, these drugs are expensive and not 100% effective. Therefore, it is a good market prospect to develop drugs that are safer, more effective, cheaper, and have a better anti-hepatitis B virus effect.
  • DDB has a good liver-protecting effect
  • bicyclol has many pharmacological effects on the liver. It is a multifunctional and multi-targeted new drug with anti-hepatitis virus, anti-liver damage and anti-liver fibrosis and alcohol resistance. Liver damage and anti-fatty liver, and have the role of chemoprevention of liver cancer. Its mechanism of action on the liver is multi-target, which can scavenge free radicals to maintain the stability of the liver cell membrane, protect the hepatocyte mitochondria from damage, and inhibit hepatocyte apoptosis caused by various signal transduction pathways. Based on bicyclol treatment, viral hepatitis is safe, effective, and has a low rebound rate.
  • a first problem to be solved by the present invention is to provide a series of biphenylcyclooctene lignan derivatives or isomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof.
  • the second problem to be solved is to provide the use of such compounds in the fight against viruses, especially viral hepatitis.
  • the biphenylcyclooctene lignan derivative or an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or solvate thereof, provided by the present invention has the following structural formula:
  • Formula (1) Formula (2) Formula (3)
  • Formula (4 ) Formula (1), Formula (2), Formula (3), and Formula (4) represent a compound having an axial chirality.
  • R 2 ', R 2 , R 3 , ,, R 4 , ! ⁇ ' is ⁇ 1, C 1-10 hydrocarbyl group, OH, OBn, OAc, Cl, N0 2 , CN, 0 (C 14 hydrocarbyl) or COO (C M hydrocarbyl); and
  • R 2 , R and R 2 Is an OCH 2 0-(cyclodioxypropyl); R.
  • R 5 , R 6 , R 5 ', R 6 'is OH, 0 (C 1-4 hydrocarbyl), OCO (C 1-4 hydrocarbyl), OBn, OBz, N3 ⁇ 4, - N-SO(C 1-4 hydrocarbyl), NH-SO (C M hydrocarbyl), NHBoc, or OR 7 , wherein R 7 represents an amino acid residue or a sugar residue; wherein Bn represents -CH 2 C 6 H 5 , Ac represents -COC3 ⁇ 4, Bz represents -COCC 6 , and Boc represents -COOC 4 H 13 .
  • R 2 ' and R 2 , R 3 and PR 3 ', R 4 and R 4 ', R 5 and R 5 ', R 6 and R 6 ' are the same or different groups and when 'and , R 2 , and R 2 , R 3 and R 3 ,, and ', R 6 and R 6 , respectively, are the same group, the condition is -
  • R 6 and R 6 ' are both OH, R 4 and ' are both H, and are both methoxy, R 2 ' and when hydrogen or methoxy, R 3 , and R..3 are only C 1-I0 hydrocarbyl, OH, OBn, OAc, OBz , Cl, N0 2, CN, 0 (. C 2 4 alkyl) or COO (C M alkyl);
  • R 5 , R. 5 ', ' is OR 7 , wherein R 7 represents an amino acid residue or a sugar residue
  • R 5 , , ' , R 6 ' may be selected from (CH 3 ) 2 CHCH 2 CH(NHBoc)COO- , CH 3 CH 2 CH(CH 3 )CH(NHBoc)COO- , NHBocCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH(NHBoc)COO - , (C3 ⁇ 4) 2 CHCH 2 CH(NH 2 )COO- (leucine), CH 3 CH 2 CH(C )CH(NH 2 )COO-(isoleucine), N3 ⁇ 4CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH(NH 2 )COO-(lysine), (galactosyl), (mannosyl), 17 is a hydrocarbon group of Cwo, Ac, Bn, Bz.
  • the compound of the present invention can be obtained by the following steps - the synthesis of the core skeleton fragment of the biphenylcyclooctene derivative of the present invention is mainly by Ullmann coupling, and Suzuki coupling method (Scheme 1).
  • the compound having three rings was constructed by the Sml 2 cyclization method (Scheme 2) developed by the inventors' group.
  • the aldehyde can be reduced to an alcohol by reduction of NaBH 4 or LiAlH 4 (Scheme 3).
  • the Steglich esterification method (Scheme 4) is used.
  • the derivatization of the sugar is first carried out by a glycosyl donor and then reacted with a compound of the biphenyl skeleton (Scheme 5).
  • DMA represents hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide
  • DME represents 1,2-dimethoxyethyl ether
  • Et 2 0 represents diethyl ether
  • THF represents tetrahydrofuran
  • EDCI represents 1-ethyl-3-(3-dimethyl) Aminoaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • DCC represents dicyclohexylcarbodiimide
  • DMAP represents hydrazine, ⁇ -4-dimethylaminopyridine.
  • biphenylcyclooctene lignan derivative of the present invention for the treatment of viral hepatitis is such that the compound is transfected into HepG 2 cells, ie HepG, by a cell model, hepatitis B virus (HBV).
  • HBV hepatitis B virus
  • 2 2.2.15 Inhibition assay of HBVs antigen and e antigen secreted by cells The biological activity of hepatitis B for its treatment was determined. In this model, the activity of different compounds was screened by measuring the inhibition rates of HBVs antigen and e antigen by administering HepG 2 2.2.15 cells with different compounds at different concentrations for a period of time.
  • novel biphenylcyclooctene derivatives provided by the present invention After screening by Professor Zhou Wei and others from Fudan University School of Pharmacy, most of the novel biphenylcyclooctene derivatives provided by the present invention have certain HBV s antigen (HBsAg) and e antigen (HBeAg). Inhibition, several of the specific compounds showed better activity, the inhibition rate can reach 60%, lower toxicity, better solubility and higher antiviral activity than the marketed drug biphenyl diester (DDB), in multiple rounds Stable inhibition was demonstrated in the experiments, and one of the compounds exhibited the same level of anti-hepatitis activity as bicyclol. Based on this, the novel biphenyl cyclooctene lignan derivatives provided by the present invention are a class of molecules having anti-hepatitis B virus activity, and are expected to be novel drugs against hepatitis B virus.
  • hydrocarbyl by itself or as part of another substituent denotes a straight chain (ie, unbranched) or branched chain, or a cyclic hydrocarbon group, or a combination thereof, which may be fully saturated, monounsaturated. Or polyunsaturated, having the specified number of carbon atoms (ie, C R C 1Q represents 1-10 carbon atoms).
  • saturated hydrocarbon groups include, but are not limited to, the following groups: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclohexyl, (cyclohexyl) Methyl, cyclopropylmethyl, for example, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl homologs and isomers and the like.
  • C 1 -6 thiol such as CM ⁇
  • the unsaturated hydrocarbon group include, but are not limited to, vinyl, 2-propenyl, butenyl, 2-isopentenyl, 2-(butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3 -(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and isomers.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include a salt of a biphenylcyclooctene lignan derivative of the present invention or an isomer thereof and an inorganic acid and an organic acid, and examples of the inorganic acid which can be used include hydrochloric acid and hydrobromine.
  • Acids, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. examples of organic acids include formic acid, oxalic acid, acetic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, malic acid, salicylic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., and a salt formed by a basic amino acid such as arginine, lysine, ornithine, or the like, and a salt formed with an acidic amino acid such as aspartic acid, glutamic acid or the like;
  • examples of the pharmaceutically acceptable salt further include the present invention a salt of a biphenylcyclooctene lignan derivative and an inorganic base or an organic base, and examples of the inorganic base include an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), an alkaline earth metal hydrogen Oxides (e.g., calcium hydroxide, magnesium hydroxide
  • organic base examples include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, hydrazine, ⁇ '-dibenzylethylenediamine, and the like.
  • the biphenylcyclooctene lignan derivative of the present invention may include its enantiomers, diastereomers, tautomers and cis/trans conformers. All such isomeric forms are included in the preferred embodiments, including mixtures thereof.
  • the compounds of the preferred embodiments may have chiral centers, for example they may contain asymmetric carbon atoms and may therefore exist in the form of enantiomers or non-stereoisomers and mixtures thereof such as racemates.
  • the asymmetric carbon atom may be in the (R)-, (S)-, or (R,S)-configuration, preferably in the ((R)- or (S)-configuration or may exist as a mixture.
  • the isomer mixture can be separated according to conventional methods for obtaining pure isomers.
  • the compounds of the preferred embodiments may also include tautomers, wherein the tautomers may be present.
  • the present invention also provides a composition comprising the biphenylcyclooctene lignan derivative of the present invention.
  • the biphenylcyclooctene lignan derivative of the present invention may be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent by a conventional method to form a composition of the present invention.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as, but are not limited to, saline, buffer, dextrose, water, glycerol, ethanol, and combinations thereof.
  • composition of the present invention may be in the form of a solid (e.g., granules, tablets, lyophilized powder, suppository, capsule, sublingual tablet, etc.) or a liquid (e.g., oral solution or injection), or other suitable shape.
  • the active ingredient of the present invention is usually present in an amount of from 0.01 to 99% by weight, preferably from 0.1 to 95%, more preferably from 0.1 to 90% by weight of the composition, most preferably 1-80%.
  • composition of the present invention may be in a single dose or in multiple doses. It is usually contained in an amount of from 1 to 1000 mg per dose, preferably from about 2 to 500 mg per dose, more preferably from 5 to 100 mg per dose, based on the administered dosage.
  • compositions of the present invention can be used in conventional forms including, but not limited to, oral, intramuscular, subcutaneous, intravenous, and the like. Oral administration is preferred.
  • the amount of the composition of the present invention is, based on the active substance, usually from about 0.01 to 500 mg/kg body weight per day, preferably about 0.5 mg/kg body weight.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising: (a) an effective amount of a biphenylcyclooctene lignan derivative of the present invention; and (b) a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or Shape agent.
  • composition of the present invention includes a pharmaceutical composition as long as it contains the biphenylcyclooctene lignan derivative of the present invention as an active ingredient.
  • the term "containing" means that the various ingredients can be used together in the mixture or composition of the present invention.
  • a "pharmaceutically acceptable" ingredient is one which is suitable for use in humans and/or animals without excessive adverse side effects (e.g., toxicity, irritation, and allergic reaction), i.e., having a reasonable benefit/risk ratio.
  • an effective amount refers to an amount of a therapeutic agent that treats, alleviates or prevents a target disease or condition, or an amount that exhibits a detectable therapeutic or prophylactic effect.
  • the precise effective amount for a subject will depend on the size and health of the subject, the nature and extent of the condition, and the combination of therapeutic and/or therapeutic agents selected for administration. Therefore, it is useless to specify an accurate effective amount in advance. However, for a given situation, routine experimentation can be used to determine the effective amount that the clinician can judge.
  • an effective dose is from about 0.01 mg/kg to 500 mg/kg, preferably from 0.05 mg/kg to 200 mg/kg of body weight of the active substance of the present invention.
  • the active substances of the invention may also be used together with other therapeutic agents.
  • the pharmaceutical composition may also contain a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to a carrier for the administration of a therapeutic agent. They meet the following conditions: They do not themselves induce the production of antibodies harmful to the individual receiving the composition, and are not excessively toxic after administration. These vectors are well known to those of ordinary skill in the art. A full discussion of pharmaceutically acceptable carriers can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., N.J. 1991. Such carriers include, but are not limited to, saline, buffer, dextrose, water, glycerol, ethanol, adjuvants, and combinations thereof.
  • the pharmaceutically acceptable carrier in the therapeutic composition may contain a liquid such as water, saline, glycerol and ethanol.
  • auxiliary substances such as wetting or emulsifying agents, pH buffering substances and the like may also be present in these carriers.
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a composition thereof can be administered orally and intravenously, intramuscularly or subcutaneously; preferably, it is administered orally.
  • Solid carriers include: starch, lactose, dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, sucrose, and kaolin, while liquid carriers include: sterile water, polyethylene glycol, nonionic surfactants, and edible oils (such as corn oil, Peanut oil and sesame oil), as long as it is suitable for the characteristics of the active ingredient and the particular mode of administration desired.
  • Adjuvants which are usually used in the preparation of pharmaceutical compositions may also be advantageously included, such as flavoring agents, coloring agents, preservatives and antioxidants such as vitamin E, vitamin C, BHT and BHA.
  • compositions of the invention and pharmaceutical compositions thereof may also be stored in a sterilizing device suitable for injection or drip.
  • the biphenylcyclooctene lignan derivative is contained as an active ingredient in an amount of from 0.01 to 99% by weight, preferably from 0.1 to 95%, more preferably from 0.1 to 90% by weight. %, optimally 1-80%, the balance being a pharmaceutically acceptable carrier and other additives.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared into any conventional preparation form by a conventional method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in a variety of dosage forms as long as it is a dosage form capable of effectively bringing the active ingredient into the mammal.
  • the compositions can be formulated in a variety of forms suitable for the desired mode of administration.
  • the pharmaceutical composition can be formulated into tablets, pills, powders, lozenges, sachets, blister packs, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as solid or in a liquid matrix) , ointments, soft gels and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions, aseptically packaged powders, and the like.
  • the biphenylcyclooctene lignan derivative of the present invention is preferably present in a suitable solid or liquid carrier or diluent.
  • composition of the invention can be administered directly to the subject.
  • the subject to be prevented or treated may be an animal; especially a human.
  • the pharmaceutical composition containing the active substance of the present invention can be administered orally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously or the like.
  • the therapeutic dosage regimen can be a single dose regimen or a multiple dose regimen.
  • biphenylcyclooctene lignan derivatives of the present invention and compositions thereof can also be administered parenterally or intraperitoneally.
  • Solutions or suspensions of these active substances can also be prepared in water suitably mixed with a surfactant such as hydroxypropylcellulose.
  • Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. These preparations contain preservatives to prevent the growth of microorganisms under normal conditions of storage and use.
  • the pharmaceutical forms suitable for injection include: sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders (for the preparation of sterile injectable solutions or dispersions). In all cases, these forms must be sterile and must be fluid to facilitate fluid discharge from the syringe. Must be stable under manufacturing and storage conditions and must be protected against micro-production Contamination effects of substances such as bacteria and fungi.
  • the carrier may be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, an alcohol such as glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol, suitable mixtures thereof, and vegetable oils.
  • the effective dose of the active ingredient employed will vary with the mode of administration and the severity of the condition being treated. However, generally, when the extract of the present invention is administered at a dose of about 1 to 300 mg/kg of animal body weight per day, a satisfactory effect can be obtained, preferably at a dose of 1-3 times per day, or in a sustained release form. Dosing. For most large mammals, the total daily dose is about 5 to 1000 mg, preferably about 10 to 500 mgo, for a buccal dosage form comprising about 1 intimately mixed with a solid or liquid pharmaceutically acceptable carrier. - 200 mg of active ingredient. This dosage regimen can be adjusted to provide an optimal therapeutic response. For example, several separate doses may be administered per day, or the dose may be proportionally reduced, as is critical to the condition of the treatment.
  • compositions or medicaments of the invention may also contain other active ingredients.
  • the co-administered drug or other formulation does not interfere with the therapeutic activity of the biphenylcyclooctene lignan derivative of the present invention.
  • the product was dissolved in a polar solvent and 3 equivalents of LiAlH 4 was added at 0 Q C, slowly warmed to room temperature, and reacted for 1 hour to 3 hours, and purified by column chromatography to obtain an active test sample.
  • the coupled product was dissolved in tetrahydrofuran, and added to a 0.1 to 0.3 mol/L Sml 2 solution at -78 ° C for 2 to 5 hours, and purified by column chromatography to obtain an active test product.
  • the sample was dissolved in DMSO to prepare 20 mg/mL, and then diluted to different concentrations in DMEM medium.
  • HBV Hepatitis B virus
  • a 96-well culture plate was added with 120 ⁇ (4 ⁇ 10 5 cells/mL) of Hep G 2 per well. 2.215 cells, 37. C, 5% C0 2 single layer culture for 72 hours, discard the supernatant, add 5 concentrations of the drug solution as required, and set the cell control group and the positive drug (commercially available lamivudine) control group. Every 3 days, the sample solution was changed once for 9 days, and the supernatant was taken for determination of HBsAg and HBeAg by ELISA. The antigen inhibition rate (%) was calculated in comparison with the cell control group.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

联苯环辛烯类木脂素衍生物及其在治疗病毒性肝炎方面的应用
技术领域
本发明涉及一系列联苯环辛烯类木脂素衍生物，以及这类化合物在抗病毒尤 其是病毒性肝炎治疗方面的应用。 背景技术 五味子,又叫山花椒、 面藤， 是木兰科五味子属多年生缠绕性藤本植物， 因其果实有甘、 酸、 辛、 苦、 咸 5种滋味而得名。 《神农本草经》 将五味子列 为上品， 明代李时珍在 《本草纲目》 中说： "酸咸入肝而补肾,辛苦入心而补 肺， 甘入中宫益脾胃"。 中医认为其性味酸、 甘、 性温、 无毒， 具有敛肺滋肾， 生津止汗， 涩精止泻， 宁心安神等功效， 可用于治疗肺虚喘咳、 津少口干、 自汗、 盗汗、 遗精、 劳伤赢痩、 久泻、 健忘、 失眠等症， 是中药中的佼佼者。 20 世纪 50 年代， 原苏联科学家报道五味子干果提取物对中枢神经系统具有 刺激作用， 能增强心理和生理体质。 20世纪 70年代初， 我国在临床应用中发 现五味子能改善乙肝病人肝功能和症状， 特别是使升高的血清丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 明显降低。
木脂素和三萜是五味子科植物的主要活性成分， 研究表明大部分木脂素 具有联苯环辛烯 (dibenzocyclooctene) 基本骨架， 具有广泛的生物活性， 包括 抗肿瘤、 PAF (血小板活化因子)拮抗、 钙拮抗、 抗氧化、 抑制中枢神经和改善 记忆等作用； 三萜类成分则具有抗艾滋病毒 (HIV)和抗肿瘤活性。
乙型病毒性肝炎是一种由乙型肝炎病毒 （HBV ) 引起肝脏损伤的传染性 疾病， 严重危害健康， 影响生活质量。 HBV感染呈全球性分布， 可能半数以 上世界人口曾受感染， 每年发生五千万例新感染， 每年一百万人死亡。 约世 界人口的 5 %为慢性乙肝表面抗原 （HBsAg ) 携带者。 发展中国家发病率高。 我国是世界上乙肝感染最严重的国家， 属于高地方性流行区。 2003年， 我国 报告乙型肝炎病例 71万人， 占当年法定报告传染病总人数的 28%， 我国约有 1.2 亿人长期携带乙型肝炎病毒， 3000 万人为慢性乙肝患者， 每年死于与乙 肝相关的肝病患者达 28万例， 约占世界的 50%。
因此，抗乙型肝炎病毒治疗药物的研究和开发引起了世界各国医药界的高度 重视。 乙肝的治疗在目前仍是世界性的医疗难题， 尽管国内外早已开发出包括千 扰素、 拉米夫定、 恩替卡韦等乙肝治疗药物， 但这些药物价格昂贵， 而且不是百 分之百有效。 故开发更安全、 有效、 价廉物美且有良好抗乙肝病毒作用的药物， 具有良好的市场前景。
中国医学科学院和北京协和医学院药物研究所对五味子粗提物和 7种主 要的木脂素类成分的药理学活性进行了深入研究， 根据其结构活性规律， 研 制出两个治疗慢性病毒性肝炎的新药联苯双酯 (DDB) 和双环醇（ bicycl0l)。
DDB具有很好的保肝效果， 而 bicyclol对肝脏具有多方面的药理作用， 是一种 多功能和多靶点的新型药物， 具有抗肝炎病毒、 抗肝损伤及抗肝纤维化、 抗 酒精性肝损伤和抗脂肪肝等作用， 并且有肝癌化学预防的作用。 其对肝脏的 作用机制是多靶点的， 能清除自由基以维持肝细胞膜的稳定性， 保护肝细胞 线粒体免受损伤， 抑制多种信号转导通路引起的肝细胞凋亡。 基于双环醇治 疗病毒性肝炎安全、 有效、 反跳率较低， 2004年 9月国家药品监督管理局颁发 正式生产证， 由北京协和药厂独家生产， 目前正在全国范围内使用。 这是由 我国自主研发的一类新药， 并且为从中草药出发来研发新药提供了经验。 发明内容
本发明的第一个要解决的问题是提供一系列的联苯环辛烯类木脂素衍生物 或其异构体或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物。第二个要解决的问题是提供 此类化合物在抗病毒尤其是治疗病毒性肝炎方面的应用。
本发明提供的联苯环辛烯类木脂素衍生物或其异构体或其药学上可接受的 盐、 酯或溶剂合物， 具有如下的结构通式：
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
式 (1) 式 (2) 式 (3) 式 (4) 式 (1)、 式 (2)、 式 (3)、 式 (4)表示具有轴手性的化合物，
其中 '、 R H、 Ci.1Q的烃基、 OH、 OBn、 OAc、 OBz、 Cl、 N02、 CN、 0(C1-4烃基)或 COCKd iS基)； R2'、 R2、 R3、 ，、 R4、 ！^'为}1、 C1-10的烃基、 OH、 OBn、 OAc、 Cl、 N02、 CN、 0(C14烃基)或 COO(CM烃基）； 和 R2, R 和 R2，可以是一 OCH20—(环二氧丙基)； R.2，禾卩 R3'， R2和 还可以是一 OCH20 —(环二氧丙基)、或者 -CH= H-CH=CH -、或者— CH2C¾CH2CH2-; R5， R6， R5'， R6'为 OH、 0(C1-4烃基)、 OCO(C1-4烃基)、 OBn 、 OBz、 N¾、 -=N-SO(C1-4烃基)、 NH-SO(CM烃基)、 NHBoc, 或者 OR7， 其中 R7表示氨基酸残基或糖残基； 其中 Bn表示 -CH2C6H5, Ac表示 -COC¾， Bz表示 -COCC6 , Boc表示 -COOC4H13。 上述 '和 R! ， R2 '禾卩 R2， R3禾 P R3'， R4和 R4' , R5和 R5'， R6和 R6'为相同或不 同的基团并且当 '和 ， R2，和 R2， R3和 R3，， 和 '， R6和 R6，分别为相 同的基团时， 条件是-
R6和 R6'均为 OH， R4和 ' 均为 H， 和 均为甲氧基， R2'和 为氢或甲氧 基时， R3，和 R..3仅为 C1-I0的烃基、 OH、 OBn, OAc、 OBz、 Cl、 N02、 CN、 0(C2.4 烃基)或 COO(CM烃基)；
当 R6和 R6'均为 OH， R4和 ' 均为 H , R2和 、 R2'和 '分别均为 -CH=CH-CH=CH-或者— CH2C¾CH2C¾-时， '和 仅为 C1-H)的烃基、 OH、 OBn、 OAc、 OBz、 Cl、 N02、 CN、 0(CM烃基)或 COO(C1-4烃基）。
在本发明的联苯环辛烯类木脂素衍生物中， 当 R5， ， R.5'， '为 OR7， 其 中 R7 表示氨基酸残基或糖残基时， R5， ， '， R6'可以选自 (CH3)2CHCH2CH(NHBoc)COO- ， CH3CH2CH(CH3)CH(NHBoc)COO- ， NHBocCH2CH2CH2CH2CH(NHBoc)COO- , (C¾)2CHCH2CH(NH2)COO- (亮氨酸)， CH3CH2CH(C )CH(NH2)COO-( 异 亮 氨 酸 ） ， N¾CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COO-(赖氨酸），
Figure imgf000006_0001
(半乳糖基），
Figure imgf000006_0002
(甘露糖基） ， 1 7为 Cwo的烃基、 Ac、 Bn、 Bz。
本发明所涉及的联苯环辛烯类木脂素衍生物的典型结构式如下:
Figure imgf000006_0003
10 11 12
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
Figure imgf000008_0001
本发明的化合物可通过以下步骤获得- 本发明所涉及的联苯环辛烯类衍生物其核心骨架片段的合成主要是应用 Ullmann偶联， 及 Suzuki偶联方法 (方案 1)。 而有三个环的化合物， 则是由本发 明人的小组发展的 Sml2环合方法 (方案 2)来构建。 通过 NaBH4或者 LiAlH4还原 可以将醛还原为醇 (方案 3)。氨基酸的衍生化，釆用的是 Steglich酯化法 (方案 4)。 糖的衍生化， 首先做好糖基给体， 然后与联苯骨架的化合物反应得到 (方案 5)。
Figure imgf000008_0002
Ullmann偶联反应
Figure imgf000008_0003
Suzuki偶联反应
方案 1
Figure imgf000009_0001
R=R" or R≠ R'
方案 2
Figure imgf000009_0002
方案 5
其中， DMA表示 Ν,Ν-二甲基乙酰胺， DME表示 1,2-二甲氧基乙醚， Et20 表示乙醚， THF表示四氢呋喃， EDCI表示 1-乙基一 3—(3—二甲基氨基丙基)碳 二亚胺盐酸盐， DCC表示二环己基碳二亚胺， DMAP表示 Ν,Ν— 4一二甲基氨基 吡啶。
Figure imgf000010_0001
本发明所涉及的联苯环辛烯类木脂素衍生物在治疗病毒性肝炎方面的应用， 是此类化合物通过对细胞模型——乙型肝炎病毒 （HBV ) 转染 HepG2细胞， 即 HepG2 2.2.15细胞分泌的 HBVs抗原和 e抗原的抑制试验测定其用于治疗乙型肝 炎的生物活性。 在该模型中， 通过对 HepG2 2.2.15细胞用不同的化合物， 不同 的浓度进行一段时间的给药，测试其 HBVs抗原和 e抗原的抑制率情况来筛选得 到不同化合物的活性。
经过复旦大学药学院周珮教授等人的筛选发现，本发明所提供的新型联苯环 辛烯类衍生物中的大部分化合物对 HBV s抗原 (HBsAg)和 e抗原 (HBeAg)都具有 一定的抑制作用， 其中的几个特定化合物表现出了比较好的活性， 抑制率可以达 到 60%， 比上市药物联苯双酯 (DDB)的毒性低、 溶解性好、 抗病毒活性高， 在多 轮实验中均能表现出稳定的抑制作用， 而且其中有一个化合物与 bicyclol表现出 同一水平的抗肝炎病毒活性。基于此， 本发明所提供的新型联苯环辛烯类木脂素 衍生物是一类具有抗乙肝病毒活性的分子， 有望成为抗乙肝病毒的新型药物。
定义
除非另有说明， 术语"烃基"本身或作为其他取代基的一部分表示直链 (即未 分支的)或支链的， 或环状烃基， 或其组合， 它们可以是完全饱和的、 单不饱和 的或多不饱和的，具有所指定的碳原子数 (即 CR C1Q表示 1-10个碳原子)。饱和烃 基的例子包括但不限于诸如以下的基团： 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基, 叔丁基， 异丁基， 仲丁基， 环己基， （环己基)甲基， 环丙基甲基， 例如， 正戊基、 正己基、 正庚基、 正辛基的同系物和异构体等等。 更优选 C1 -6垸基， 例如 CM ώ 不饱和烃基的例子包括， 但不限于， 乙烯基， 2-丙烯基， 丁烯基， 2-异戊烯 基， 2- (丁间二烯基), 2,4-戊二烯基， 3-(1 ,4-戊二烯基)， 乙炔基， 1 -和 3-丙炔基， 3-丁炔基， 以及高级同系物和异构体。
药学上可接受的盐的例子包括本发明的联苯环辛烯类木脂素衍生物或其异 构体与无机酸和有机酸形成的盐， 可使用的无机酸的例子包括盐酸、 氢溴酸、 硝 酸、硫酸、 磷酸， 等等； 有机酸的例子包括甲酸、 草酸、 乙酸、 酒石酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 苹果酸、 水杨酸、 对甲苯磺酸， 等等， 还包括与碱性氨基酸如精氨酸、 赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐， 以及与酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐； 药学上可接受的盐的例子还包括本发明的联苯环辛烯类木脂素衍生物与无机碱 或有机碱形成的盐， 所述无机碱的例子包括碱金属氢氧化物 (例如， 氢氧化钠、 氢氧化钾等）， 碱土金属氢氧化物 (例如， 氢氧化钙、 氢氧化镁等）， 以及铝、 铵 的氢氧化物， 等等。可使用的有机碱的例子包括三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、 乙醇胺、 二乙醇胺、 三乙醇胺、 二环己基胺、 Ν, Ν ' -二苄基乙二胺， 等等。
本发明的联苯环辛烯类木脂素衍生物， 可以包括其对映异构体， 非对映异构 体， 互变异构体和顺式 /反式构象异构体。 所有这些异构体形式包括在优选实施 方案中， 包括其混合物。 优选实施方案的化合物可以具有手性中心， 例如它们可 以包含不对称的碳原子并且可以因此以对映异构体或非立体异构体及其混合物 例如外消旋物的形式存在。 不对称的碳原子可以以 (R) -， （S) -， 或 (R,S)-构型， 优 选地以 ((R)-或 (S)-构型或可以作为混合物存在。 根据需要， 根据获得纯异构体的 常规方法可以分离异构体混合物。 优选实施方案的化合物还可以包括互变异构 体， 其中所述互变异构体可以存在。
组合物
本发明还提供了含有本发明联苯环辛烯类木脂素衍生物的组合物。
在本发明中，可用常规方法将本发明的联苯环辛烯类木脂素衍生物与药学上 可接受的载体、 赋形剂或稀释剂相混合， 形成本发明组合物。 所述组合物可为药 物组合物。 所述载体包括 (但并不限于)： 盐水、 缓冲液、 葡萄糖、 水、 甘油、 乙 醇、 及其组合。
本发明的组合物可以为固态 (如颗粒剂、 片剂、 冻干粉、 栓剂、 胶囊、 舌下 含片等)或液态 (如口服液或注射剂等)或其他合适的形状。本发明活性成分的含量 通常为组合物重量的 0.01-99%, 较佳地为 0.1 -95%， 更佳地为 0.1 -90%， 最佳地 1-80%。
本发明的组合物， 可以为单剂或多剂形式。 按施用剂量计， 通常含有 l-1000mg/剂， 较佳地约 2-500mg/剂， 更佳地 5- lOOmg/剂。
本发明的组合物可以通过常规形式使用， 其中包括 (但并不限于)： 口服、 肌 注、 皮下注射、 静脉注射等。 优选口服。 本发明组合物的施用量， 按活性物质计 算， 通常为每天约 0.01-500mg/kg体重， 较佳地约 0. 50mg/kg体重。 药物组合物及其用途
本发明还提供了一种药物组合物，它含有：（a)有效量的本发明的联苯环辛烯 类木脂素衍生物； 以及 (b)药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。
如本文所用， 术语 "本发明的组合物"包括药物组合物， 只要其含有本发明 的联苯环辛烯类木脂素衍生物作为活性成分。
本发明中， 术语 "含有"表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合 物中。
本发明中， "药学上可接受的"成分是适用于人和 /或动物而无过度不良副反 应 (如毒性、 刺激和变态反应)， 即有合理的效益 /风险比的物质。
本文所用的术语"有效量 "指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量， 或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该 对象的体型和健康状况、 病症的性质和程度、 以及选择给予的治疗剂和 /或治疗 剂的组合。 因此， 预先指定准确的有效量是没用的。 然而， 对于某给定的状况而 言， 可以用常规实验来确定该有效量， 临床医师是能够判断出来的。
为了本发明的目的， 有效的剂量为给予个体约 0.01 毫克 /千克至 500毫克 / 千克， 较佳地 0.05毫克 /千克至 200毫克 /千克体重的本发明活性物质。 此外， 本 发明的活性物质还可与其他治疗剂一起使用。
药物组合物还可含有药学上可接受的载体。 术语 "药学上可接受的载体"指 用于治疗剂给药的载体。它们符合如下条件： 本身不诱导产生对接受该组合物的 个体有害的抗体， 且给药后没有过分的毒性。这些载体是本领域普通技术人员所 熟知的。在《雷明顿药物科学》（Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., N.J. 1991年)中可找到关于药学上可接受的载体的充分讨论。 这类载体包括 (但并不限于)： 盐水、 缓冲液、 葡萄糖、 水、 甘油、 乙醇、 佐剂、 及其组合。
治疗性组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。 另外， 这些载体中还可能存在辅助性的物质， 如润湿剂或乳化剂、 pH缓冲物质 等。
所述化合物或其药学上可接受的盐及其组合物可通过口服以及静脉内、肌内 或皮下等途径给药； 优选的是口服给药。 固态载体包括： 淀粉、乳糖、磷酸二钙、 微晶纤维素、 蔗糖和白陶土， 而液态载体包括： 无菌水、 聚乙二醇、 非离子型表 面活性剂和食用油 (如玉米油、 花生油和芝麻油)， 只要适合活性成分的特性和所 需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括， 例 如调味剂、 色素、 防腐剂和抗氧化剂如维生素 E、 维生素 C、 BHT和 BHA。
本发明的组合物及其药物组合物也可储存在适宜于注射或滴注的消毒器具 中。 通常， 在本发明的药物组合物中， 联苯环辛烯类木脂素衍生物作为活性成分 占总重量的 0.01-99%， 较佳地为 0.1-95%， 更佳地为 0.1-90%, 最佳地 1-80%， 其余为药学上可接受的载体以及其他添加剂等物质。 给药方式和剂型
本发明的药物组合物可以通过常规方法制成任何常规的制剂形式。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分 有效地到达哺乳动物体内的剂型都是可以的。组合物可以制成适合所需给药方式 的各种形式。 例如， 药物组合物可以制成片剂、 丸剂、 粉剂、 锭剂、 袋剂、 扁囊 齐 U、 酏剂、 悬浮剂、 乳剂、 溶液、 糖浆、 气雾剂 (作为固体或在液体基质中)、 油 膏、 软凝胶和硬凝胶胶囊、 栓剂、 无菌可注射液、 无菌包装的粉末等。 本发明的 联苯环辛烯类木脂素衍生物较佳为存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中。
一旦配成本发明的组合物， 可将其直接给予对象。待预防或治疗的对象可以 是动物； 尤其是人。含本发明活性物质的药物组合物， 可以经口服、皮下、肌内、 静脉注射等方式应用。 治疗剂量方案可以是单剂方案或多剂方案。
本发明的联苯环辛烯类木脂素衍生物及其组合物也可经肠胃外或腹腔内给 药。 也可在适当混合有表面活性剂 (如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性物质的 溶液或悬浮液。 还可在甘油、 液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。 在常规储存和使用条件下， 这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适应于注射的药物形式包括： 无菌水溶液或分散液和无菌粉 (用于临时制备 无菌注射溶液或分散液)。 在所有情况中， 这些形式必须是无菌的且必须是流体 以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的， 且必须能防止微生 物 (如细菌和真菌)的污染影响。 载体可以是溶剂或分散介质， 其中含有如水、 醇 (如甘油、 丙二醇和液态聚乙二醇)、 它们的适当混合物和植物油。
所用的活性成分的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而 变化。然而， 通常当本发明提取物每天以约 l-300mg/kg动物体重的剂量给予时， 能得到令人满意的效果， 较佳地每天以 1 -3次分开的剂量给予， 或以缓释形式给 药。 对大部分大型哺乳动物而言， 每天的总剂量约为 5-1000mg， 较佳地约为 10-500mgo适用于内服的剂量形式， 包含与固态或液态药学上可接受的载体密切 混合的约 l-200mg的活性成分。 可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。 例如， 由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
本发明的组合物或药物还可含有其它活性成分。
当两种或两种以上的药物联合给药时，一般具有优于两种药物分别单独给药 的效果。优选地， 联合施用的药物或其它制剂不千扰本发明联苯环辛烯类木脂素 衍生物的治疗活性。 具体实施方法
下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。应理解， 这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 实施例 1 联苯环辛烯类木脂素衍生物的制备- 联芳基骨架的构建方法：
1 ) Ullmann偶联： 在室温至 80°C , 底物浓度为 0.04~2.0 mol/L, 在 0.1〜1当量的 四垸基卤化铵， 极性有机溶剂中和 Zn存在下， 手性单膦配体与二价或零价的镍 配合物催化剂催化下，底物摩尔数和催化剂摩尔数为 10~100: 1，反应 3到 6小时， 通过柱层析纯化即以一定的产率得到产物，将产物溶解在极性溶剂中在 0QC下加 入 3当量的 LiAlH4， 缓慢升至室温， 反应 1小时到 3小时， 通过柱层析纯化得 到活性测试样品。 将偶联产物用四氢呋喃溶解， 在 -78°C下加入到 0.1〜0.3mol/L 的 Sml2溶液中， 反应 2~5小时， 通过柱层析纯化分离得到活性测试产物。
Figure imgf000015_0001
2) Suzuki偶联: 干燥的 1~1000毫升 (mL) 反应瓶中加入底物和 Pd(PPh3)4， 然 后加入溶剂 DME, 2mol/L~5mol/LNaC03, 室温下搅拌反应 20min， 将另外一个 底物用乙醇溶解后加入到反应体系中， 加热回流反应 2小时到 5小时， 柱层析纯 化得二醛化合物。 然后也可以用 1 ) 中的方法进行进一步的转化得到其他类型的 化合物。
Figure imgf000015_0002
3) 氨基酸衍生物的合成： 在干燥的反应瓶中， 加入 Boc 保护的氨基酸， EDCI 或 DCC， DMAP， CH2C12, 室温下搅拌 1小时。 然后将反应体系置于冰盐浴中， 将底物用二氯甲烷溶解后， 滴加到反应体系中， TLC跟踪反应。 反应 6小时后， 过滤， 柱层析分离， 得到氨基酸衍生物， 氨基上有 Boc保护。将产物用乙酸乙酯 溶解， 力 [1 3M HC1, 反应 5小时。 将溶剂旋干， 柱层析分离的到氨基酸衍生物。
Figure imgf000016_0001
4) 糖的衍生物的合成：在氩气保护下，将底物和 4A分子筛加入到糖基给体的反 应瓶中， 加入干燥的二氯甲烷， 室温搅拌 30分钟。 逐滴加入 TMSOTf。 继续反 应 4小时， 三乙胺淬灭反应。 过滤， 滤液旋干， 柱层析得到目标分子。
Figure imgf000016_0002
其中 、 Ri\ R2、 R2，、 R3、 R3，、 、 '、 R、 R'、 R7的定义如前。 化合物实施例数据如下表 (表 1):
表 1
编号 化合物数据
[a]D 20: 53.7 (c 0.96, EtOAc); Ή NMR (.300 MHz, CD3OD): δ (ppm)7.09(s, 2H), 4.24(s, 2H), 3.90(s, 6H), 3.84 (s, 6H), 3.66(s, 6H).3..34(s, 2H); 13C NMR (75MHz, CDC13) δ (ppm) 156.59, 154.84, 145.23, 1.38.70, 120.24, 107, 14,
(S)-l
77.21, 63.96, 6.3.92, 59.08; MALDI: 392([M]+), 415([M+Na]+); HRMS for [M++H](C20H24O8): calcd. 392.1477, found: 392.1466
Ή NMR (300 MHz, CD3OD): δ (ppm)7.09(s, 2H), 4.24(s, 2H), 3.90(s, 6H), 3.84 (s, 6H), 3.66(s, 6H)3.34(s, 2H);
(R)-l
13C NMR (75MHz CDC13) δ (ppm) 156.59, 154.84, 145.2.3, 138.70, 120.24, 107.14, 77.21 , 63.96, 63.92, 59.08;
'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ (ppm)7.09(s; 2H), 4.24(s， 2H), 3.90(s, 6H), 3.84 (s, 6H), 3.66(s, 6H)3..34(s, 2H); rac-1
"C NMR (75MHz, CDC13) δ (ppm) 156.59, 154.84， 145.23, 138.70, 120.24, 107.14, 77.21 , 63.96, 63,92, 59,08;
¾ NMR (300 MHz， CDC13): δ (ppm) 6.89(s， 2H), 4.18-4.17(d 4H), 3.93(s, 6H), 3.8 (s, 6H), 3.67(s, 6H), 3.14(s,
(S)-2
2H); ESI-MS (ITI/Z, %): 417.5 ([M+Na]+)
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 6,89(s, 2H)， 4.18-4.17(d, 4H), 3.93(s, 6H)， .3.8 (s, 6H), 3.67(s， 6H), 3.14(s，
(R)-2
2H); ESI-MS (m/z，％): 417.5 ([M+Na]+)
Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ (ppm) 6.89(s， 2H), 4, 18-4.17(d, 4H), 3.93(s, 6H), 3.8 (s, 6H), 3.67(s, 6H), 3, 14(s, rac-2
2H); ESI-MS (m/zs %): 417.5 ([M+Na]+) Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ (ppm) 6.58(s. I H). 6,07(s, .2H), 5.26(s. I H), 3.82(s, 3H)， 2,21(s, I H); 13C NMR ( l OOMHz, CDC1-,) δ (ppm) 145.59， 142.90, 140.86， 129.53, 107.33， 105.85, 103.88, 74.43， 56.79: EI— MS(m/z, %): 342( 100), 360(MT, 71.54), 343(23.10), 13(19.35), 361 ( 15.97).
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.98(m, 2H)， 7.6 l (m, IH), 7.5 l(m, 2H), 7.07(s, IH), 6.79(s, IH), 3 92(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.80(s, 3H); ESI-MS (m/z, %): 623.4 ([M+Na]""); HRMS for [M++Na](C34H32O10): calcd.623.1895， found: 623.1887
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 6.79(s, 2H). 4.79-4.70(q, 4H), 3.92(s, 3H), 3.89(s, H), 3.70(s， 3H)， 2.01 (s， 6H); ESI-MS (m/z, %): 501 ,4 ([M+Na]+)
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ (ppm) 6 98(s, IH), 6.79(s, IH), 3.89(s, 3H), 3.81(s, 6H), 2.11(s, 3H); ESI-MS (m/z, %): 499.5 ([M+Na]"")
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm)7.97-7.95(m, 4H), 7.51-7.47(m; 2H), 7.37-7.3.3(m, 4H), 3.90(s, 6H)， 3.87(s, 6H), 3.72(s, 6H), 2.01(s, 6H); ESI-MS (m/z) 625.6 ([M+Na]+)
¾ NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.26-7.23(d, IH), 7.19-7.17(m, 2H), 7.00-6.97(d, IH), 6.92-6.88(m, 3H), 4.94-4,90(4 I H), 4.71-4.67(d, IH), 4.22(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.91(s, 3H), .3.81(s, 3H), 3.63(s, 3H); ESI-MS (m/z, %): 545.2 ([M+Na]+)
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.35-7.30(m, 4H), 7.03(d, 2H, J=8.4Hz), 4.29(s, 2H), 3.87(s, 6H),; 13C NMR. (75MHz, CDC13) δ (ppm) 156.18, 140.08, 127.95, 119.21, 115.44, 110.88, 73.39, 54.94; ESI-MS (m/z; %): 295([M+Na]+)
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.93(s, IH), 7.16(s, IH), 7.15-7.13(d, IH), 6.88-6.86(d, IH), 4.45-4.43(d, IH), 4.35-4.33(d, IH), 3.92(s， 3H)S 3.90(s, 6H), 3.77(s, 2H), 3.60(s, IH), 2.11(s, IH); 13C NMR (75MHz, CDC13) δ (ppm) 153.06, 150.03, 148.28, 142.81, 141.52, 134.28, 129.78, 118.10, 116.72, 115.37, 110.50, 105.77, 73.50, 62.67， 61.35, 60.42, 56.03, 55.78;ESI-MS (m/z, %): 347.1([M-H]+), 393.2([M-H+2Na]+)
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.41-7.37(1, 2H), 7.17-7.15(d, 2H),6.97-6.95(d， 2H), 4.27-4.19(q, 4H), 3.70(s, 6H), 2.54(s,2H);
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.10(d, IH, J=8.0Hz), 6.9 l (d, IH, J=8.0Hz), 5.62(s: IH), 3.91(s, 3H), 3.88(s, 3H), 2.23(s, IH);
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 6.88 (s, IH), 6.85(s, IH), 6.13(s, IH), 4.19-4.11(m, 4H), 3.9 l(s, 6H)， 3.88(s, 6H), 3.68(s, 3H), 3.58(s, 3H);
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm)7.29-7.27(d, 2H), 7, 17-7.14(m, 6H), 7.05-7.03(d, 2H), 6,87-6.85(m, 4H), 4.93-4.91(d, 2H), 4.61-4.59(d, 2H), 4.26-4.16(q, 4H), 3.91(s, 6H), 3.00(s, 2H);
Ή NMR (.300 MHz, CDC13): δ (ppm) 6.93(s, 2H), 6.27(br, 2H), 4.50(d, 2H, J=14.1Hz), 3.91(s, 6H), 3.88(s, 6H), 3.74(s, 6H), 3.74(s, 6H), 1.41(s, 18H); 13C NMR (75MHz, CDC13) δ (ppm) 152.17, 151.69' 141.48, 129.86， 117.62, 104.50, 61.06, 60.98, 58.46, 57.16, 56.07, 23.02; ESI-MS (m/z, %): 599 ([M+H]+) 621 ([ +Na]+); HRMS for [M+Na]+(C2SH42N208S2Na): calcd. 621.2270, found: 621.2275
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.70(d, 2H, J=1.8Hz), 7.50(d, 2H, J=8.1Hz), 7.32(dd, 2H, J=1.8Hz, 8.1Hz), 5.58(s, 2H), 4.77(s, 2H), 1.34(s, 18H); , C NMR (75MHz, CDC13) δ (ppm) 1.34.61, 134.42, 1.33.27, 128.5.3, 128.36, 124.50' 59.46, 57.00, 22,78; MALDI-TOF: 487 ([M+H]+) 509([M+Na]÷); HRMS for [M+Na]+(C22H28N202S2Cl2Na): calcd. 509.0858, found: 509.0861
¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ (ppm) 7.40(s, IH), 6.96(s, IH), 6.82(s, IH), 6.19-6.15(m, 4H), 5.75-5.71(dd, 1H， J=8.4Hz, 10.4Hz), 5.55(d, IH, J=3.2Hz), 5,29-5.27(4 IH, J=8.4Hz), 5.23-5.19(dd, IH, .1=10.4Hz, 3.2Hz), 4.38-4.34(m， I H), 4.24-4.20(m, 2H)， 4.06(s， H), 4.02(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.05(s， 3H), 2.02(s, 3H): "C NMR ( l OOMHz, CDC13) δ (ppm) 170.28， 170.20, 170.03, 169.85, 169.77, 149.56, 144.12, 144.00， 143.78， 14.3.72, 135,86， 134.24, 128.42. 】21.96, 108.87, 105.62， 105,26, 10.3.76, 101.36, 101.13, 99.59, 98.78， 77.21, 76.69, 71.14, 70.58, 68.63, 66.82, 61.51， 56.19, 20.91, 20.67, 20.63, 20.55 Ή NMR (400 MHz, CDCi3): δ (ppm) 6.77(s, 1H), 6, 11 (4 1 H), 5-99(d 1 H), 5,83(s, 1 H)， 4.95(d 1H), 4.12(m, 1 H)， 3.93(s: 3H)， L41 (s 9H), 0.83-0.83(m, 4H)， 0.64-0.6 l (m, 5H); ESI-MS (m/z, %): 809.5 ([M+Na]")
'H NMR (400 MHz, CDCIj): δ (ppm) 6.68(s, 1H), 6.1 l(d, lH), 6.03(d， l H), 5.83(s, 1H), 4.82(d, 1H), 4.15(m, 1 H), 3.92(s, 3H), 1.51 -1.24(m, 12H), 0.81-0.77(q, 6H); ESI-MS (m/z, %): 809.5 ([M+Na]+)
[a]D 20=10,4 (CHClj, c 0.62); Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 1.20(s， 18H), 3.99(s, 6H), 6.00(m, 4H), 7.45(s， 2H), 8,35(s， 2H); 13C NMR (75MHz, CDC13) δ (ppm) 22.48， 56.66, 57.66, 102.33, 108.96, 109.91, 127.00, 138.59, 144.19, 147.68, 160.52; ESI-MS (m/z, %): 565 [M+H]+, 587 [M+Na]+.
[a]D 20=366.5 (CHC13, c 0.12); Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 1.15(s, 18H), 3.98(s, 6H), 6— 01 (m, 4H), 7.40(s， 2H)， 8.3 l (s, 2H); 13C NMR (75MHz, CDC13) δ (ppm) 22.52， 56,6.3, 57.66, 102.52, 109.19, 109,93, 127.36, 138.67, 144.06, 147.56， 160.42; ESI-MS (m/z, %); 565 [M+H]+, 587 [M+Na]+. 实施例 2 生物实验：
试验材料和方法
1、 样品溶于 DMSO制备成 20mg/mL， 然后用 DMEM培养液稀释成不同的浓度。
2、 细胞模型： 乙型肝炎病毒 （HBV) 转染 HepG2细胞， 即 HepG2 2.2.15细胞。
3、 药物毒性试验： MTT法 MTT CAldrich)
4、 HBV抗原检测： ELISA法上海实业科华生物技术有限公司试剂盒
5、 药物毒性试验：
96孔培养板每孔加入 120 μΐ (4x l05 cells/mL) Hep G2. 2.2.15细胞， 37°C, 5% C02单层培养 72小时， 弃去上清液， 加入按要求配制成 5个浓度的药液， 同时 设细胞对照组。每 3天更换样品液一次，共培养 9天，弃去上清液，加入 90 μ oΐ DMEM and ΙΟμί of the 5 mg/ml MTT在培养箱内保持 3 hours. 弃去上清液， 加 入 100 μΐ of DMSO ， 培养板在 50 rpm振荡 5 min， 在 490 nm 处读 O.D， 测 定无毒浓度 (TCD0)
6、 样品对 Hep G2. 2.215细胞分泌的 HBVs抗原和 e抗原抑制试验：
96孔培养板每孔加入 120 μΐ ( 4x l05 cells/mL) Hep G2. 2.215细胞， 37。C， 5% C02单层培养 72小时， 弃去上清液， 加入按要求配制成 5个浓度的药液， 同时 设细胞对照组和阳性药物 （商购的拉米夫定） 对照组。 每 3天， 更换样品液一 次， 共培养 9天， 分别取上清液用 ELISA方法测定 HBsAg、 HBeAg, 与细胞对 照组比较， 计算抗原抑制率 （％)。
初步筛选得到的结果如下 (表 2) : 表 2
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
12.5 85% - -
ZQ-09- 10-22 O e 200 沉淀 - -
100 沉淀 - -
0 COOMe
50 沉淀 - -
<XJ 25 沉淀 - -
OMe 12.5 60%
6.25 81% 15% 17%
3,125 86% 18% 10% 拉米夫定 0.5 100% 26% 17%
0.1 100% 14% 17%
0.01 100% 本发明优选化合物的筛选结果如下 (表 3): 表 3
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
+: 显示细胞毒性 -: 无明显细胞毒性 /: 未做

Claims

权 利 要 求
1、一类新型联苯环辛烯类木脂素衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、 酯或溶剂合物， 其特征是具有如下结构：
R3 R3
、 R2、
Ri、
R2'z 、R4'
R3' R3'
Figure imgf000024_0001
式 (1)、 式 (2)、 式 (3)、 式 (4)表示具有轴手性的化合物，
其中 '、 为^1、 C1-H)的烃基、 OH、 OBn、 OAc, OBz、 Cl、 N02、 CN、 0(CM 烃基)或 COO CM烃基); R2'、 R2、 R3、 R3'、 、 ¾'¾ H, C1-I()的烃基、 OH、 OBn、 OAc、 Cl、 N02、 CN、 0(C1-4烃基)或 COO(C1-4烃基)； 禾卩 R2， ，和 R2， 可以是一 OCH20— (环二氧丙基)； R2 '和 R3，， R2和 R3还可以是一 OCH20— (环二 氧丙基）、 或者 -CH=CH-CH=CH -、 或者一 CH2C¾CH2CH ; R5， R6， ，， R6' 为 OH、 C d 基)、 OCO(C1-4烃基)、 OBn 、 OBz、 NH2、 -=N-SO(CM烃基)、 NH-SC Cw烃基)、 NHBoc或者 OR7， 其中 R7表示氨基酸残基或糖残基； 其中 Bn表示 -CH2C6H5, Ac表示 -COCH3， Bz表示 -COCC6H5， Boc表示 -COOC4HI3; 上述 '和 ， '和 R2， 和 '， R4和 '， R5和 R5'， R6和 R6'为相同或不 同的基团， 条件是：
当 R6和 '均为 OH, 和 均为 H， Ry Ri'均为甲氧基或者甲基， ，和 R2为氢或甲氧基时， R3，和 R3仅为 CI-1()的烃基、 OH、 OBn、 OAc、 OBz、 Cl、 N02、 CN、 0(C2 烃基)或 COOCd Jg基)； 或者
当 R6禾卩 '均为 OH, F 禾卩 ， 均为 H， R2禾卩 、 R2 '禾卩 R 分别均为 -CH=CH- CH=CH-或者— C¾C¾CH2CH2-时， '和 R3仅为 1()的烃基、 OH、 OBn、 OAc；、 OBz、 Cl、 N02、 CN、 0(C1-4烃基)或 COO(C1-4烃基)。
2、 如权利要求 1所述的联苯环辛烯类木脂素衍生物或其异构体或其药学上 可接受的盐、 酯或溶剂合物， 其特征在于- 其中 ，、 R卜为 H、 C 1o的烃基、 OH、 OBn、 OAc、 OBz、 Cl、 N02、 CN、 0(C2-4烃基)或 C00(C14烃基)；
'、 R2、 R3、 R3'、 、 '为 C1-10的烃基、 OH、 OBn、 OAc、 Cl、 N02、 CN、 0(C2.4烃基)或 COO(C1-4烃基)； 和 ， '和 R2'可以是— OC¾0— (环二 氧丙基)； '禾卩 R3'， 和 还可以是一 OC¾0— (环二氧丙基） ；
R5， Re, '， R6，为 OH、 0(C2— 4烃基)、 OCO(C1-4烃基)、 OBn 、 OBz、 NH2、 NH2-SO(Ci-4 烃 基 ) 、 NHBoc(C¾)2CHC¾CH(NHBoc)COO- ， C¾CH2CH(CH3)CH(NHBoc)COO- , NHBocCH2CH2CH2C¾CH(NHBoc)COO-, (CH3)2CHCH2CH(NH2)COO-(亮氨酸）， CH3C¾CH(CH3)CH(NH2)COO-(异亮氨 酸)， NH2CH2CH2CH2C¾CH(N¾)COO- (赖氨酸)； 其中 R5和 '为相同的基团， R6， 和 为相同的基团。
3、 如权利要求 1所述的联苯环辛烯类木脂素衍生物或其异构体或其药学上 可接受的盐、 酯或溶剂合物， 其特征在于：
其中 R.i，、 为11、 C1-10的烃基、 OH、 OBn, OAc、 OBz、 Cl、 N02、 CN、
0(C14烃基)、 。00(。14烃基)；
R2，、 R2、 R3、 '、 、 IV为 H、 C1-10的烃基、 OH、 OBn、 OAc、 Cl、 N02、 CN、 0(C1-4烃基)、 C00(C14烃基); 和 ， Ri ' 和 R2， 可以是一 OCH20— (环 二氧丙基)； ' 和 ' , 和 R3还可以是一 OCH20— (环二氧丙基)， 或者 -CH=CH-CH=CH-;
R5， R6， R5'， R6'为 OH、 0(C2-4烃基)、 OCO d— 4烃基)、 OBn 、 OBz、 NH2、 NH2-SO(Ci-4 烃 基 ） 、 NHBoc(CH3)2CHCH2CH(NHBoc)COO- ， CH3CH2CH(C¾)CH(NHBoc)COO-， NHBocCH2CH2CH2CH2CH(NHBoc)COO- , (CH3)2CHCH2CH(NH2)COO- (亮氨酸）， CH3CH2CH(CH3)CH(N¾)COO-(异亮氨 酸)， NH2C¾CH2CH2CH2CH( H2)COO- (赖氨酸)；
上述 R 和 R! , R2'和 R2， R3和 '， 和 为相同或不同的基团， R5和 R5'， R6和 R6， 为相同的基团；
条件是- 当 R6为 OH、 OAc， R4为 H、 CH.3， 为 H、 CM0的烃基、 0(。1-4烃基)， R2 为氢或 0(C1-4烃基)时， 仅为 0(C2-4烃基)、 OH、 OBn、 OAc、 OBz、 Cl、 N02、 CN或 COO(d— 4烃基)；
当 R6为 OH, R4为 H， R2和 Ri为- CH=CH-CH=CH-或者一 CH2CH2CH2CH2-时， ¾仅为 C1-H)的经基、 OH、 OBn、 OAc、 OBz、 Cl、 N02、 CN、 0(C1-4烃基)或 COO(CM烃基)； 或者
当 R5为 OH、 OAc, R4为 H、 OBn、 CH3, Rj为 H、 Cl、 N02、 C1-H)的烷基或 0(CI-4烃基)， R2为 H、 0(C2-4烃基)或 Cwo的烷基时， R3仅为 0(C24烃基)、 OH、 OBn、 OAc、 OBz、 CN或 COO(Ci-4烃基） 。
4、如权利要求 1所述的联苯环辛烯类木脂素衍生物或其异构体或其药学上可 接受的盐、 酯或溶剂合物， 其特征在于其中 Ri , Ri\ R2、 R2'、 R3、 R3，、 、 R4' 如权利要求 1所述， R5， ， R5'， R6'为 OH、（ d iS基)、 0C0(C14烃基)、 OBn 、 OBz、 NH2、 -=N-SO(Ci.4 烃基） 、 NH-SO(CM 烃基）或 NHBoc， (CH3)2CHCH2CH(NHBoc)COO- ， CH3CH2CH(CH3)CH(NHBoc)COO- ， NHBocCH2CH2CH2CH2CH(NHBoc)COO- , (C¾)2CHCH2CH(N¾)COO- (亮氨酸)， CH3CH2CH(CH3)CH(N¾)COO-( 异 亮 氨 酸 ） ，
NH2CH2CH2CH2C¾CH(NH2)COO-(赖氨酸），
Figure imgf000026_0001
(半乳糖基），
Figure imgf000026_0002
(甘露糖基） ， ！7为 Cwo的烃基、 Ac、 Bn、 Bz; 其中 Bn表示
-CH2C6H5， Ac表示 -COCH3， Bz表示 -COCC6¾， Boc表示 -COOC4H13 ; 其中 R5 和 R5 '为不相同的基团， R6'和 R6为不相同的基团。
5、 如权利要求 1所述的联苯环辛烯类木脂素衍生物或其异构体或其药学上 可接受的盐、 酯或溶剂合物， 其特征在于：
其中 为 11、 的烃基、 0H、 OBn、 OAc、 OBz、 Cl、 N02、 CN、 0(C1-4烃 基)或 COO(C14烃基)；
R2、 R3、 R4为 H、 C,.10的烃基、 OH、 OBn、 OAc、 Cl、 CN、 0(C1 烃基)或 COO(Ci.4 烃基)；
Ri 禾卩 R2可以是一 OCH20—(环二氧丙基） 或者 -CH=CH-CH=CH-、 或者一 C¾CH2C¾CH2-;
R2和 R3还可以是一 OC¾0— (环二氧丙基)；
R5， 为 OH、 0( — 4烃基)、 OCO d iS基)、 OBn 、 OBz、 NH2、 =N-S0(C14 烃基)、 NH-S0(C14烃基)或 NHBoc,
条件是- 当 R6为 OH、 OAc, 为 H、 CH3， R,为 H、 CM0的烃基、 0(C1-4烃基)， R2为 氢或 0(C1-4烃基)时， R..3仅为 0(C2-4烃基)、 C2-io的烃基、 OH、 OBn、 OAc、 OBz、 Cl、 N02、 CN或 COO d iS基)；
当 R6为 OH， 为 H, R2和 为 -CH=CH-CH=CH-或者一 CH2CH2CH2C¾-时， R3仅为 Ci-io的烃基、 OH、 OBn、 OAc、 OBz、 Cl、 N02、 CN、 0(CM烃基)或 COO(CM烃基)； 或者
当 R5为 OH、 OAc, 为 H、 OBn、 CH3， R.i为 H、 Cl、 N02、 CM0的烷基或 0(C1-4烃基)， R2为 H、 0(C2-4烃基)或 Cwo的烷基时， R3仅为 0(C24烃基)、 C2_1()的烃基、 OH、 OBn、 OAc、 OBz、 CN或 C00(C14烃基)。
6、 如权利要求 1所述的联苯环辛烯类木脂素衍生物或其异构体或其药学上 可接受的盐、 酯或溶剂合物， 其特征在于：
其中 Ri，、 为1、 OH、 OCH3、 OBn、 OAc、 OBz;
R2'、 R2、 R3、 ，为！1、 OCH3、 OH、 OBn、 OAc、 OBz;
或者 和 R,2, '和 R2 '可以是一 OCH20— (环二氧丙基)；
或者 '和 R3，， R2和 还可以是一 OC¾0— (环二氧丙基)；
、 '为 H; R5， R6， '， R6'为 OH、 OBz、 NH2、 =N-SO(CM烃基)、 NH- SO(C1-4烃基)。 条件是：
当 '、 R, 为甲氧基或者 H时， R2，、 R2， R3、 R3 '为 OH、 OBn、 OAc、 OBz 且 R2'禾卩 R3'， R2和 R3还可以是一 OCH20—(环二氧丙基)； 或者
当 '、 Ri 为 OH时， R2，、 R2为 OC¾， R3、 R3'为 OH、 OBn、 OAc、 OBz 或者 R2'和 R3'， R2和 R3还可以是一 OCH20— (环二氧丙基）。
7、 如权利要求 1所述的联苯环辛烯类木脂素衍生物或其异构体或其药学上 可接受的盐、 酯或溶剂合物， 其特征在于：
其中 R 、 为11、 OH、 OCH3、 OBn、 OAc、 OBz;
R2，、 R2、 R3、 '为！1、 OCH3、 OH、 OBn、 OAc、 OBz;
或者 和 R2， R 和 R2'可以是一OC¾0— (环二氧丙基)；
或者 R2 '禾卩 '， R2和 还可以是一 OC¾0— (环二氧丙基)；
、 '为 H;
R5, R6， R5'， R6，为 OH、 OBz、 NH2、 =N- S0(C14烃基)、 NH-SO(CM烃基)， 并且， 当 '= 时， R2'=R2 或者 R2' ≠R2, ≠ ' ；
当 ' 时， R2'=R2 或者 R2' ≠R2， R3≠R3' 或者 R3，=R3
当 和 ， R和 R2'是一 OCH20— (环二氧丙基)时， R3≠R3，
当 R2'和 R3'， R2和 R3是一OCH20—(环二氧丙基)时， Ri， ≠Rl0
8、 如权利要求 1所述的联苯环辛烯类木脂素衍生物或其异构体或其药学上 可接受的盐、酯或溶剂合物， 其特征是所述的化合物具有如下的结构式中的任何 —小.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
9、 一种药物组合物， 其含有有效量的根据权利要求 1所述的联苯环辛烯类 木脂素衍生物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物， 以及药学上可 接受的载体、 赋形剂或稀释剂。
10. 如权利要求 9所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有其它的抗 病毒的治疗剂。
11. 如权利要求 9所述的组合物， 其特征在于， 所述其它的抗病毒的治疗剂 选自肝炎病毒抑制剂。
12. 根据权利要求 1所述的联苯环辛烯类木脂素衍生物或其异构体或其药学 上可接受的盐、 酯或溶剂合物的用途， 其特征是用于制备抗病毒的药物。
13. 如权利要求 12所述的的用途， 其特征是用于制备治疗病毒性肝炎的 药物。
14. 如权利要求 12所述的的用途， 其特征是用于制备抗乙肝病毒的药物。
PCT/CN2011/074382 2010-05-21 2011-05-20 联苯环辛烯类木脂素衍生物及其在治疗病毒性肝炎方面的应用 WO2011144054A1 (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020127032614A KR20130087391A (ko) 2010-05-21 2011-05-20 디벤조시클로옥텐계 리그난 유도체 및 그의 바이러스성 간염치료의 용도
JP2013511519A JP2013531628A (ja) 2010-05-21 2011-05-20 ジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体及びそのウイルス性肝炎の治療における応用

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010101824462A CN101844970B (zh) 2010-05-21 2010-05-21 具有生物活性的联苯环辛烯类木脂素衍生物
CN201010182446.2 2010-05-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011144054A1 true WO2011144054A1 (zh) 2011-11-24

Family

ID=42769807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2011/074382 WO2011144054A1 (zh) 2010-05-21 2011-05-20 联苯环辛烯类木脂素衍生物及其在治疗病毒性肝炎方面的应用

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP2013531628A (zh)
KR (1) KR20130087391A (zh)
CN (1) CN101844970B (zh)
WO (1) WO2011144054A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013193965A (ja) * 2012-03-16 2013-09-30 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物および高分子化合物、並びに該高分子化合物を含む有機薄膜および有機半導体素子

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101844970B (zh) * 2010-05-21 2012-12-26 上海常富药业有限公司 具有生物活性的联苯环辛烯类木脂素衍生物
CN102552285B (zh) * 2012-01-17 2013-06-05 中国人民解放军第二军医大学 甘五酸在制备防治肝炎病毒药物中的应用
CN103012520B (zh) * 2012-12-28 2015-12-02 中国科学院上海有机化学研究所 抗乙肝病毒活性化合物菲糖苷类衍生物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1284535C (zh) * 2004-12-01 2006-11-15 普尔药物科技开发（深圳）有限公司 一种联苯环辛二烯木脂素在制备抗肿瘤药物的用途
CN101375842A (zh) * 2007-08-27 2009-03-04 复旦大学 联苯环辛烯类木脂素在制备抗乙肝病毒药物中的用途
CN101844970A (zh) * 2010-05-21 2010-09-29 中国科学院上海有机化学研究所 具有生物活性的联苯环辛烯类木脂素衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1284535C (zh) * 2004-12-01 2006-11-15 普尔药物科技开发（深圳）有限公司 一种联苯环辛二烯木脂素在制备抗肿瘤药物的用途
CN101375842A (zh) * 2007-08-27 2009-03-04 复旦大学 联苯环辛烯类木脂素在制备抗乙肝病毒药物中的用途
CN101844970A (zh) * 2010-05-21 2010-09-29 中国科学院上海有机化学研究所 具有生物活性的联苯环辛烯类木脂素衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E. GHERA ET AL.: "Desoxyschizandrin, Stereochemistry and Total Synthesis", TETRAHEDRON LETTERS, 1977, pages 463 - 466 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013193965A (ja) * 2012-03-16 2013-09-30 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物および高分子化合物、並びに該高分子化合物を含む有機薄膜および有機半導体素子

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013531628A (ja) 2013-08-08
CN101844970A (zh) 2010-09-29
CN101844970B (zh) 2012-12-26
KR20130087391A (ko) 2013-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108283000B (zh) γ-羟基丁酸的前药及其组合物和用途
CN102812033B (zh) N6-取代腺苷衍生物和n6-取代腺嘌呤衍生物及其用途
KR20210043617A (ko) 케토아미드계 화합물 및 이의 제조 방법, 약학 조성물과 용도
KR101861656B1 (ko) 치환된 신남아미드 유도체, 이의 제조방법 및 용도
WO2011144054A1 (zh) 联苯环辛烯类木脂素衍生物及其在治疗病毒性肝炎方面的应用
CN102134245B (zh) 四氢异喹啉类化合物及其制备方法和用途
CN111574421B (zh) 2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物及其制备方法和应用
CN108752208B (zh) 咖啡酰奎宁酸类化合物的提取方法及其产物和应用
EP0267970B1 (en) Novel biphenyl derivatives, process for their preparation, and their use
US11248002B2 (en) Sesquiterpene derivative and use of the same in preparation of medicament for treating hepatitis b diseases
CN101654401B (zh) 不对称联苯类化合物、含有它的药物组合物及其用途
KR20040051485A (ko) 광활성 비사이클롤, 그 제조방법과 이를 함유하는 조성물및 이용
CN104610233A (zh) 具有更高蛋白激酶g抑制活性的化合物及其制备方法
CN114805141A (zh) 4-胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其在抗SARS-CoV-2病毒中的用途
CN1271063C (zh) 双（5－甲酰基糠基）醚衍生物、制备方法及药学的应用
JP2020522579A (ja) インドール酢酸類誘導体、その製造方法及び医薬用途
CN111233820A (zh) 含有冠醚和二（2-甲氧基乙氧基）结构的芬戈莫德衍生物
CN112175031B (zh) 尿苷酸混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用
CN101851196B (zh) 2-(1h)喹啉酮衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途
CN117003771B (zh) 一种抗流感病毒衍生物及其用途
CN111269222B (zh) 一种化合物及其制备方法和应用
US10471154B2 (en) Spirocyclic indolone polyethylene glycol carbonate compound, composition, preparation method and use thereof
US4548947A (en) 1-(Substituted-aryl)-dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-[2H,6H-]diones and use for reversing amnesia
JPH0550499B2 (zh)
JP2023549962A (ja) Ｐｕ．１阻害剤としての化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11782971

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013511519

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20127032614

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11782971

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1