JP2013531628A - ジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体及びそのウイルス性肝炎の治療における応用 - Google Patents

ジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体及びそのウイルス性肝炎の治療における応用 Download PDF

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Abstract

以下のような構造式を有するジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体及びそのウイルス性肝炎の治療における応用を提供する。前述ジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体は、抗B型肝炎ウイルスの生物活性を持ち、抗B型肝炎ウイルスの薬物として期待されている。
【化１】

Description

本発明は、一連のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、及びこれらの化合物の抗ウイルス、特にウイルス性肝炎の治療における応用に関する。
チョウセンゴミシは、山花椒、面藤とも呼ばれ、モクレン科マツブサ属の多年生の巻き付くつる性植物であって、その果実は甘味・酸味・辛味・苦味・塩味といった五つの味をもつことからゴミシ（五味子）と呼ばれている。「神農本草経」では、ゴミシが上品とされ、明朝の李時珍は、「本草綱目」で、「酸味・塩味は肝臓に入って腎臓を補し、辛味・苦味は心臓に入って肺臓を補し、甘味は中宮に入って脾臓・胃を改善する」と記述した。中医学では、酸っぱくて甘い味を持ち、温性で毒性がなく、生津止汗・渋精止瀉・寧心安神などの効果があり、肺虚喘咳・津傷口渇・自汗・盗汗・夢精・労傷贏痩・久瀉・健忘・失眠などの病症の治療に有用で、生薬のうち優れたものとされる。20世紀50年代では、旧ソ連の科学者によって、ゴミシを乾燥したものの抽出物が中枢神経系に対して刺激作用を有し、心理・生理的体質を強化できることが報告された。20世紀70年代では、中国で臨床応用において、ゴミシがB型肝炎の患者に対し、肝臓の機能や症状を改善し、特に高くなった血清におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）を顕著に低下させることができることが見出された。
リグナンとトリテルペンはマツブサ科の植物の主な活性成分で、大半のリグナンがジベンゾシクロオクテン（dibenzocyclooctene）という基本の骨格を持ち、抗腫瘍、PAF（血小板活性化因子）拮抗、カルシウム拮抗、酸化防止、中枢神経の抑制や記憶の改善などの作用を含む幅広い生物活性を有し、トリテルペン系成分が抗エイズウイルス（HIV）と抗腫瘍の活性を有することが研究によって明らかになった。
B型ウイルス性肝炎は、B型肝炎ウイルス（HBV）によって肝臓が損傷される伝染性疾病で、健康を厳重に脅かし、生活の品質に影響する。HBV感染は全世界で分布し、おそらく全世界の人口の半数以上が感染されたことがあり、毎年五千例の新規感染が現れ、毎年約100万人が死亡する。全世界の人口の約5％は慢性B型肝炎の表面抗原（HBsAg）の携帯者である。発展途上国では発症率が高い。中国は世界中で一番B型肝炎の感染が深刻な国で、高地域性流行の地区である。2003年では、中国でB型肝炎の患者が71万人と報告され、当年度の法定報告伝染病の総人数の28％を占め、中国では約1.2億人が長期間でB型肝炎ウイルスを携帯し、3000万人が慢性B型肝炎の患者で、毎年B型肝炎関連の肝臓病の患者の死亡人数は28万人に達し、全世界の50％程度である。
そのため、抗B型肝炎ウイルス治療薬の研究と開発は世界各国の薬物分野でとても重視されている。B型肝炎の治療は未だに世界的な医療の難題で、国内外ではすでにインターフェロン、ラミブジン、エンテカビルなどのB型肝炎治療薬が開発されたが、これらの薬物は高価で、しかも必ずしも有効なものとは言えない。そのため、より安全で、有効的で、低価格で良質で且つ優れた抗B型肝炎ウイルス作用をもつ薬物の開発は良好な市場の将来性がある。
中国医学科学院と北京協和医学院薬物研究所は、ゴミシの粗製抽出物および7種類の主なリグナン系成分の薬理学的な活性を深く研究した結果、その構造の活性規律によって、ビフェンデイト（Bifendate、DDB）及びビシクロル（bicyclol）といった二つの慢性ウイルス性肝炎を治療する新規薬物を開発した。
DDBは優れた肝臓を保護する効果を有し、bicyclolは肝臓に対して多種の薬理作用を持ち、多機能・多ターゲットの新型薬物で、抗肝炎ウイルス、抗肝臓損傷及び抗肝臓繊維化、抗アルコール性肝臓損傷や抗脂肪肝などの作用を有し、且つ肝癌の化学的予防作用を有する。bicyclolは肝臓に対する作用機構は多ターゲットで、ラジカルを排除して肝細胞膜の安定性を保ち、肝細胞のミトコンドリアを損傷から守り、複種のシグナル伝達経路による肝細胞のアポトーシスを抑制する。ビシクロルはウイルス性肝炎の治療が安全で有効的で、リバウンド率が低いため、2004年9月に国家薬品監督管理局によって正式の生産許可を授与され、北京協和薬社によって独占で生産され、現在、全国の範囲で使用されている。これは、中国で独自で開発された新薬で、且つ生薬からの新薬の開発に経験を提供した。
発明の内容
本発明の解決すべき課題の一つ目は、一連のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、又はその異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を提供することである。解決すべき課題の二つ目は、これらの化合物の抗ウイルス、特にウイルス性肝炎の治療における応用を提供することである。
本発明によって提供される、ジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、又はその異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、エステル又は溶媒和物は、以下の一般構造式を有する。
Figure 2013531628
式(１)、式(２)、式(３)、式(４)は、軸不斉化合物を表す。
ただし、R1’、R1はH、C1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、O(C1-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)で、R2’、R2、R3、R3’、R4、R4’はH、C1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、Cl、NO2、CN、O(C1-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)である。R1とR2、又はR1’とR2’は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)でもよい。また、R2’とR3’、又はR2とR3は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)、又は-CH=CH-CH=CH-、又は-CH2CH2CH2CH2-でもよい。R5、R6、R5’、R6’はOH、O(C1-4炭化水素基)、OCO(C1-4炭化水素基)、OBｎ、OBｚ、NH2、-=N-SO(C1-4炭化水素基)、NH-SO(C1-4炭化水素基)、NHBoc、又はOR7（ただし、R7はアミノ酸残基又は糖残基である。）である。ここで、Bnは-CH2C6H5を、Acは-COCH3を、Bｚは-COCC6H5を、Bocは-COOC4H13を表す。上述R1’とR1、R2’とR2、R3とR3’、R4とR4’、R5とR5’、R6とR6’はそれぞれ互いに相同または相異の基で、且つR1’とR1、R2’とR2、R3とR3’、R4とR4’、R6とR6’がそれぞれ相同の基である場合、以下の条件を満足する。R6とR6’の両者はOHで、R4とR4’の両者はHで、R1とR1’の両者はメトキシ基で、R2’とR2の両者は水素又はメトキシ基である場合、R3’とR3はC1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、O(C2-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)である。R6とR6’の両者はOHで、R4とR4’の両者はHで、R２とR1、R2’とR1’の両者はそれぞれ-CH=CH-CH=CH-又は-CH2CH2CH2CH2-である場合、R3’とR3はC1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、O(C1-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)である。
本発明のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体において、R5、R6、R5’、R6’がOR7（ただし、R7はアミノ酸残基又は糖残基である。）である場合、R5、R6、R5’、R6’は(CH3)2CHCH2CH(NHBoc)COO-、CH3CH2CH(CH3)CH(NHBoc)COO-、NHBocCH2CH2CH2CH2CH(NHBoc)COO-、(CH3)2CHCH2CH(NH2)COO-（ロイシン）、CH3CH2CH(CH3)CH(NH2)COO-（イソロイシン）、NH2CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COO-（リジン）、
Figure 2013531628
 から選ばれてもよい（ただし、R7はH、C1-10の炭化水素基、Aｃ、Bn、Bzである。）。
本発明に係るジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体の典型的な構造式は以下のようである。
Figure 2013531628
Figure 2013531628
Figure 2013531628
本発明の化合物は以下の手順で得ることができる。
本発明に係るジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体は、その核心の骨格の断片の合成に、主にUllmannカップリング、及びSuzukiカップリングの方法が使用される（方法１）。また、三つの環を持つ化合物は、本発明者のチームによって開発されたSml2環化法（方法２）で構築される。NaBH４又はLiAlH４による還元で、アルデヒドをアルコールに還元することができる（方法３）。アミノ酸の誘導は、Steglichエステル化法が使用される（方法４）。糖の誘導は、まず、グリコシル供与体を作った後、ビフェニル骨格の化合物と反応させて得られる（方法５）。
Figure 2013531628
Figure 2013531628
Figure 2013531628
Figure 2013531628
Figure 2013531628
ここで、DMAはN,N-ジメチルアセトアミドを、DMEは1,2-ジメトキシエチルエーテルを、Et2Oはジエチルエーテルを、THFはテトラヒドロフランを、EDCIは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を、DCCはジシクロヘキシルカルボジイミドを、DMAPはN,N-4-ジメチルアミノピリジンを表す。
Figure 2013531628
本発明に係るジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体のウイルス性肝炎の治療における応用は、これらの化合物が細胞モデルであるB型肝炎ウイルス（HBV）をトランスフェクションしたHepG2細胞（即ち、HepG2 2.2.15細胞）によって分泌されるHBVｓ抗原及びe抗原に対する抑制試験により、そのB型肝炎を治療するための生物活性を測定することである。このモデルにおいて、HepG2 2.2.15細胞に異なる化合物を異なる濃度で一定の期間で投与することにより、そのHBVｓ抗原及びe抗原に対する抑制率によって異なる化合物の活性を選ぶ。
復旦大学薬学院の周珮教授らによるスクリーニングで、本発明によって提供される新規なジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体のうち大部分の化合物がHBVｓ抗原（HBｓAg）とe抗原（HBeAg）のいずれにもある程度の抑制作用を持ち、その中でもいくつかの特定の化合物が比較的に良い活性を表し、抑制率が60％に達し、市販の薬物のビフェンデイト（DDB）よりも毒性が低く、溶解性が高く、抗ウイルス活性が高く、何回もの実験において安定した抑制作用を示し、しかもその中の一つの化合物はbicyclolと同じレベルの抗肝炎ウイルス活性を示した。これに基づき、本発明によって提供される新規なジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体は、抗B型肝炎ウイルス活性を有する分子で、抗B型肝炎ウイルスの新規薬物として期待されている。
［定義］
特別に説明しない限り、用語の「炭化水素基」そのもの又は他の置換基の一部として、直鎖（即ち、無分枝）又は分枝鎖の、又は環状の炭化水素基或いはその組合せを表し、完全飽和、単不飽和又は多不飽和の所定の炭素原子数を有する（即ち、C1-C10は1-10個の炭素原子を示す）。飽和炭化水素基の例として、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、例えばn-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基の類似物および異性体などが含まれるが、これらに限定されない。C1-6アルキル基、たとえば、C1-4アルキル基がより好ましい。
不飽和炭化水素基の例として、ビニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、iso-ペンテン-2-イル基、1,3-ブタジエン-2-イル基、2,4-ペンタジエニル基、1,4-ペンタジエン-3-イル基、エチニル基、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、及び高級の類似物と異性体が含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される塩の例として、本発明のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体又はその異性体と無機酸および有機酸とから形成される塩が含まれるが、使用できる無機酸の例として、塩酸、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸などが、有機酸の例として、ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、サリチル酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる。また、アルギニン、リジン、オルニチンのような塩基性アミノ酸と形成される塩、およびアスパラギン酸、グルタミン酸のような酸性アミノ酸と形成される塩が含まれる。さらに、本発明のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体と無機塩基または有機塩基とから形成される塩が含まれるが、前述無機塩基の例として、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、及びアルミウム、アンモニウムの水酸化物などが含まれる。使用できる有機塩基の例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミンなどが含まれる。
本発明のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体は、その光学異性体、ジアステレオマー、互変異性体及びシス-トランス配座異性体を含む。これらの異性体は全て、その混合物も含め、好ましい実施様態に含まれる。好ましい実施様態の化合物は、キラル中心を持ってもよい。例えば、不斉炭素原子を含有し、且つこれによって光学異性体またはジアステレオマーおよびその混合物、例えばラセミ体の様態で存在してもよい。不斉炭素原子は、(R)-、(S)-又は(R,S)-の立体配置でもよいが、好ましくは(R)-又は(S)-の立体配置或いは混合物として存在する。必要により、単純の異性体を得る通常の方法で異性体の混合物を単離してもよい。好ましい実施様態の化合物は、互変異性体を含んでもよく、その互変異性体が存在してもよい。
［組成物］
さらに、本発明は、本発明のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体を含む組成物を提供する。
本発明において、通常の方法で本発明のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体を薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と混合し、本発明の組成物を得ることができる。前述組成物は薬物組成物でもよい。前述担体は、食塩水、緩衝液、ブドウ糖、水、グリセリン、エタノール、及びその組合せを含むが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、固体（例えば、顆粒剤、錠剤、冷凍乾燥粉末、坐剤、カプセル、トローチ剤など）または液体（例えば、経口服用液または注射剤など）又は他の適切な形態でもよい。本発明の活性成分の含有量は、通常、組成物の重量の0.01-99％、好ましくは0.1-95％、より好ましくは0.1-90％、最も好ましくは1-80％である。
本発明の組成物は、単一剤又は複合剤の様態でもよい。使用量として、通常、1-1000mg/規格単位、好ましくは2-500mg/規格単位、より好ましくは5-100mg/規格単位である。
本発明の組成物は、経口投与、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射などを含む通常の様態で使用してもよいが、これらに限定されない。経口投与が好ましい。本発明の組成物の使用量は、活性物質で、通常毎日約0.01-500mg/kg体重、好ましくは約0.1−0.50mg/kg体重である。
［薬物組成物及びその用途］
さらに、本発明は、(a)有効量の本発明のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、及び(b)薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する薬物組成物を提供する。
ここで使用されるように、用語の「本発明の組成物」は、薬物組成物を含み、本発明のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体を活性成分として含有すればよい。
本発明において、用語の「含有」は、各種の成分が一緒に本発明の混合物或いは組成物に用いられることを指す。
本発明において、「薬学的に許容される」成分は、ヒト及び/又は動物に適用する場合、過度の不良な副反応（例えば毒性、刺激とアレルギー反応）がない、すなわち、合理的なベネフィット/リスク比を持つ物質である。
ここで使用される用語の「有効量」とは、治療剤として目的の疾患や病状を治療、緩和又は予防できる量、又は検出できる治療・予防効果を表す量を指す。ある対象に対する正確な有効量は、その対象の体型や健康状況、病症の性質や程度、及び選ばれる治療剤及び/又は治療剤の組合せにもよる。そのため、予め指定される精確な有効量は意味がない。しかしながら、ある指定された状況に対して、臨床の医師は、通常の実験で有効量を確定し、判断することができる。
本発明の目的のため、効果のある使用量は、個体に約0.01mg/kg〜500mg/kg、好ましくは0.05mg/kg〜200mg/kg体重の本発明の活性物質を給与する量である。また、本発明の活性物質は他の治療剤と併用することが出来る。
薬物組成物は、さらに、薬学的に許容される担体を含有してもよい。用語の「薬学的に許容される担体」とは、治療剤の投与のために使用される担体である。これらの担体は、自身がその組成物を取る個体に有害な抗体を誘導せず、且つ投与後過剰な毒性がないという条件を満足する。これらの担体は、本分野の技術者に熟知である。「レミントンの医薬科学」(Remington's Pharmaceutical Sciences， Mack Pub. Co.，N.J. 1991年)において、薬学的に允許される担体に関する十分な検討が見つけられる。このような担体は、食塩水、緩衝液、ブドウ糖、水、グリセリン、エタノール、佐剤、及びその組合せを含むが、これらに限定されない。
治療性組成物において、薬学的に許容される担体は液体、例えば水、塩水、グリセリンやエタノールを含んでも良い。
さらに、これらの担体には、補助的な物質、例えば湿潤剤或いは乳化剤、pH緩衝物質等が存在してもよい。
前述化合物或いはその薬学的に許容される塩及びその組成物は、経口或いは静脈内、筋肉内或いは皮下などの形態で投与することができるが、経口投与が好ましい。固体担体は、澱粉、ラクトース、リン酸水素カルシウム、微晶質セルロース、ショ糖とカオリンを、液体担体は、無菌水、ポリエチレングリコール、ノニオン性界面活性剤と食用油(例えばトウモロコシ油、落花生油と胡麻油)を含むが、活性成分の特性と所期の特定の投与形態に適するものであればよい。薬物組成物の製造に通常用いられる佐剤も有利的に含まれるが、例えば、矯味剤、色素、防腐剤及びビタミンE、ビタミンC、BHTとBHAのような酸化防止剤などが挙げられる。
本発明の組成物及びその薬物組成物は、注射或いは点滴に適する消毒器具に貯蔵されてもよい。通常、本発明の薬物組成物において、ジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体は活性成分として全重量の0.01-99％、好ましくは0.1-95％、より好ましくは0.1-90％、最も好ましくは1-80％を占め、残りは薬学的に許容される担体及び他の添加剤などの物質である。
［投与の様態及び剤型］
本発明の薬物組成物は、通常の方法で通常のいずれの製剤様態にしてもよい。
本発明に係る薬物組成物の剤形は、多種多様であり、活性成分を有効に哺乳動物の体内に到達させるものであれば、いずれの剤形でもよい。組成物は所要の給与方式に適切なの各種の様態にしてもよい。例えば、薬物組成物は、タブレット剤、丸剤、粉剤、錠剤、袋剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、噴霧剤（固体或いは液体の媒体の中）、クリーム、軟ゲル・硬ゲルカプセル、坐剤、無菌注射液、無菌包装の粉末などにしてもよい。本発明のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体は、適切な固体又は液体のビヒクル又は希釈液に存在することが好ましい。
本発明の組成物としたら、直接給与対象に与えられる。予防・治療する対象は、動物、特にヒトでよい。本発明の活性物質を含有する薬物組成物は、経口投与、皮下・筋肉内・静脈内注射などの様態で応用することができる。治療使用量のプランは、単一剤のプラン或いは複合材のプランでもよい。
本発明のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体及びその組成物は、胃腸外又は腹腔内で給与することもできる。適当に界面活性剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース）が混合された水の中でこれらの活性物質の溶液又は懸濁液を調製することもできる。さらに、グリセリン、液体のポリエチレングリコール及びその油での混合物の中で分散液を調製することもできる。通常の貯蔵・使用の条件で、微生物の生長を防止するように、これらの製剤には防腐剤が含まれる。
注射に適する薬物の様態は、無菌水溶液又は分散液と無菌粉（その場で無菌注射溶液又は分散液を調製するため）を含む。いずれの場合でも、これらの様態は、無菌で、且つ注射器から排出しやすい流体であることが必要である。製造及び貯蔵の条件で、安定で、且つ微生物（例えば細菌や真菌）の汚染を防止できることが必要である。担体は、溶媒でも分散媒体でもよいが、例えば水、アルコール（例えばグリセリン、プロピレングリコールや液体のポリエチレングリコール）、これらの適当な混合物や植物油を含む。
用いられる活性成分の有効使用量は、投与の様態と治療しようとする疾患の重篤度によって変更することができる。しかし、通常、本発明の抽出物を毎日約1-300mg/kg動物体重の投与量で投与する場合、満足できる効果が得られるが、好ましくは毎日1-3回にわけた投与量で、或いは徐放性製剤の様態で投与する。大部分の大型哺乳動物の場合、毎日の投与量の合計は、約5-1000mgで、好ましくは約10-500mgである。内服に適する投与量の様態は、固体又は液体の薬学的に許容される担体と密接に混合した約1-200mgの活性成分を含む。この投与量の方案を調節することにより、最適な治療応答を提供することができる。例えば、治療状況の切望によって、毎日数回に分けた投与量、又は比率的に減少する投与量で投与することができる。
本発明の組成物や薬物は、さらに、他の活性成分を含有してもよい。
二種或いは二種以上の薬物を併用して投与する場合、一般的に、二種の薬物がそれぞれ単独で投与する場合より優れた効果がある。好ましくは、併用する薬物又は他の製剤は本発明のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体の治療活性に支障が生じない。
具体的な実施形態
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。
実施例1 ジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体の調製
ビアリール骨格の構築方法：
1）Ullmannカップリング：室温から80℃で、基質濃度が0.04〜2.0mol/Lで、0.1〜1当量のテトラアルキルアンモニウムハライド、極性有機溶媒及びZnの存在下で、不斉モノホスフィン配位子と2価又は0価のニッケル錯体触媒の作用で、基質のモル数と触媒のモル数は10〜100：1で、3〜6時間反応させ、カラムクロマトグラフィで精製してある程度の収率で産物が得られた。産物を極性溶媒に溶解させ、0℃で3当量のLiAlH4を入れ、室温にゆっくり上昇させ、1〜3時間反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して活性測定サンプルが得られた。カップリング産物をテトラヒドロフランで溶解し、-78℃で0.1〜0.3mol/LのSml2溶液に入れ、2〜5時間反応させ、カラムクロマトグラフィで精製して活性測定産物が得られた。
Figure 2013531628
2）Suzukiカップリング：乾燥した1〜1000mLの反応瓶に基質とPd(PPｈ3)4を入れ、さらに溶媒としてDME、2〜5mol/LのNaCO3を入れ、室温で撹拌して20min反応させ、もう一つの基質をエタノールで溶解して反応系に入れ、加熱して2〜5時間還流、反応させ、カラムクロマトグラフィで精製してジアルデヒド化合物が得られた。その後、1）の方法でさらに転換して他の種類の化合物を得ることもできる。
Figure 2013531628
3）アミノ酸誘導体の合成：乾燥した反応瓶に、Bocで保護したアミノ酸、EDCI又はDCC、DMAP、CH2Cl2を入れ、室温で1時間撹拌した。その後、反応系を氷塩浴に置き、基質を塩化メチレンで溶解した後、反応系に滴下し、TLCで反応をモニターした。6時間反応した後、ろ過し、カラムクロマトグラフィで分離してアミノ基をBocで保護したアミノ酸誘導体を得た。産物を酢酸エチルで溶解し、3M HCｌを入れ、5時間反応させた。溶媒を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィで分離してアミノ酸誘導体を得た。
Figure 2013531628
4）糖誘導体の合成：アルゴンの保護下で、基質と4Aモレキュラーシーブをグリコシル供与体の反応瓶に入れ、乾燥した塩化メチレンを導入し、室温で30分間撹拌した。ＴＭＳＯＴｆを一滴ずつ滴下した。4時間反応を継続し、トリエチルで反応を終えた。ろ過し、ろ液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィで目的の分子を得た。
Figure 2013531628
 ここで、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R、R’、R7は前述のように定義される。
化合物実施例のデータは下述表（表1）に示される。
Figure 2013531628
Figure 2013531628
Figure 2013531628
実施例2 生物実験
試験の材料と方法
1、サンプルをDMSOに溶解させて20mg/mLにした後、DMEM培養液で異なる濃度に希釈した。
2、細胞モデル：B型肝炎ウイルス（HBV）をトランスフェクションしたHepG2細胞、即ち、HepG2 2.2.15細胞。
3、薬物毒性試験：MTT法 MTT（Aldrich）
4、HBV抗原の検出：ELISA法、上海実業科華生物技術有限公司製キット
5、薬物毒性試験：
96穴培養プレートの各穴にHepG2 2.2.15細胞を120μl（4×105cells/mL）ずつ入れ、37℃、5％CO2で72時間単層培養を行い、上清液を捨て、要求に従って5つの濃度にした薬液を入れ、同時に細胞対象群を設置した。3日おきにサンプル液を入れ替え、9日培養し、上清液を捨て、90μlのDMEMと10μlの5mg/mL MTTを入れて培養器に3時間保持し、上清液を捨て、100μlのDMSOを入れ、培養プレートを50rpmで5min振とうし、490nmにおけるO.Dを読み取り、無毒濃度（TCD0）を測定した。
6、サンプルのHepG2 2.2.15細胞によって分泌されるHBVｓ抗原及びe抗原に対する抑制試験：
96穴培養プレートの各穴にHepG2 2.2.15細胞を120μl（4×105cells/mL）ずつ入れ、37℃、5％CO2で72時間単層培養を行い、上清液を捨て、要求に従って5つの濃度にした薬液を入れ、同時に細胞対象群及び陽性薬物(購入したラミブジン)群を設置した。3日おきにサンプル液を入れ替え、9日培養し、上清液をそれぞれ取ってELISA法でHBsAg、HBeAgを測定し、細胞対象群と比較し、抗原抑制率(％)を算出した。
初歩スクリーニングで得られた結果は以下のようである（表2）。
Figure 2013531628
Figure 2013531628
Figure 2013531628
Figure 2013531628
本発明の好ましい化合物のスクリーニング結果は以下のようである（表3）。
Figure 2013531628
Figure 2013531628
+：細胞毒性を示した
-：顕著な細胞毒性がなかった
/：未測定

Claims (14)

  1. 以下のような構造を有することを特徴とする、新規なジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、又はその異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
    Figure 2013531628
     （式(１)、式(２)、式(３)、式(４)は、軸不斉化合物を表す。
    ただし、R1’、R1はH、C1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、O(C1-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)で、R2’、R2、R3、R3’、R4、R4’はH、C1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、Cl、NO2、CN、O(C1-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)である。R1とR2、又はR1’とR2’は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)でもよい。また、R2’とR3’、又はR2とR3は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)、又は-CH=CH-CH=CH-、又は-CH2CH2CH2CH2-でもよい。R5、R6、R5’、R6’はOH、O(C1-4炭化水素基)、OCO(C1-4炭化水素基)、OBｎ、OBｚ、NH2、-=N-SO(C1-4炭化水素基)、NH-SO(C1-4炭化水素基)、NHBoc、又はOR7（ただし、R7はアミノ酸残基又は糖残基である。）である。ここで、Bnは-CH2C6H5を、Acは-COCH3を、Bｚは-COCC6H5を、Bocは-COOC4H13を表す。上述R1’とR1、R2’とR2、R3とR3’、R4とR4’、R5とR5’、R6とR6’はそれぞれ互いに相同または相異の基で、R6とR6’の両者はOHで、R4とR4’の両者はHで、R1とR1’の両者はメトキシ基又はメチル基で、R2’とR2の両者は水素又はメトキシ基である場合、R3’とR3はC1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、O(C2-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)で、或いはR6とR6’の両者はOHで、R4とR4’の両者はHで、R2とR1、R2’とR1’の両者はそれぞれ-CH=CH-CH=CH-又は-CH2CH2CH2CH2-である場合、R3’とR3はC1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、O(C1-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)である、という条件を満足する。）
  2. R1’、R1はH、C1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、O(C2-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)で、
    R2’、R2、R3、R3’、R4、R4’はH、C1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、Cl、NO2、CN、O(C2-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)で、R1とR2、又はR1’とR2’は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)でもよく、R2’とR3’、又はR2とR3は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)でもよく、
    R5、R6、R5’、R6’はOH、O(C2-4炭化水素基)、OCO(C1-4炭化水素基)、OBｎ、OBｚ、NH2、NH2-SO(C1-4炭化水素基)、NHBoc(CH3)2CHCH2CH(NHBoc)COO-、CH3CH2CH(CH3)CH(NHBoc)COO-、NHBocCH2CH2CH2CH2CH(NHBoc)COO-、(CH3)2CHCH2CH(NH2)COO-（ロイシン）、CH3CH2CH(CH3)CH(NH2)COO-（イソロイシン）、NH2CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COO-（リジン）で、R5とR5’は同じ基で、R6とR6’は同じ基である
    ことを特徴とする、請求項1に記載のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、又はその異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
  3. R1’、R1はH、C1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、O(C1-4炭化水素基)、COO(C1-4炭化水素基)で、
    R2’、R2、R3、R3’、R4、R4’はH、C1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、Cl、NO2、CN、O(C1-4炭化水素基)、COO(C1-4炭化水素基)で、R1とR2、又はR1’とR2’は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)でもよく、R2’とR3’、又はR2とR3は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)又は-CH=CH-CH=CH-でもよく、
    R5、R6、R5’、R6’はOH、O(C2-4炭化水素基)、OCO(C1-4炭化水素基)、OBｎ、OBｚ、NH2、NH2-SO(C1-4炭化水素基)、NHBoc(CH3)2CHCH2CH(NHBoc)COO-、CH3CH2CH(CH3)CH(NHBoc)COO-、NHBocCH2CH2CH2CH2CH(NHBoc)COO-、(CH3)2CHCH2CH(NH2)COO-（ロイシン）、CH3CH2CH(CH3)CH(NH2)COO-（イソロイシン）、NH2CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COO-（リジン）で、上述R1’とR1、R2’とR2、R3とR3’、R4’とR4はそれぞれ互いに相同または相異の基で、R5とR5’、R6とR6’はそれぞれ同じ基で、
    R6はOH、OAｃで、R4はH、CH3で、R1はH、C1-10炭化水素基、O(C1-4炭化水素基)で、R2は水素又はO(C1-4炭化水素基)である場合、R3はO(C2-4炭化水素基)、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、又はCOO(C1-4炭化水素基)で、或いは
    R6はOHで、R4はHで、R2とR1は-CH=CH-CH=CH-又は-CH2CH2CH2CH2-である場合、R3はC1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、O(C1-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)で、或いは
    R5はOH、OAｃで、R4はH、OBｎ、CH3で、R1はH、Cl、NO2、C1-10アルキル基又はO(C1-4炭化水素基)で、R2はH、O(C2-4炭化水素基)又はC1-10アルキル基である場合、R3はO(C2-4炭化水素基)、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、CN、又はCOO(C1-4炭化水素基)である、という条件を満足する
    ことを特徴とする、請求項1に記載のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、又はその異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
  4. R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’は請求項1と同様で、R5、R6、R5’、R6’がOH、O(C1-4炭化水素基)、OCO(C1-4炭化水素基)、OBｎ、OBｚ、NH2、-=N-SO(C1-4炭化水素基)、NH-SO(C1-4炭化水素基)又はNHBoc、(CH3)2CHCH2CH(NHBoc)COO-、CH3CH2CH(CH3)CH(NHBoc)COO-、NHBocCH2CH2CH2CH2CH(NHBoc)COO-、(CH3)2CHCH2CH(NH2)COO-（ロイシン）、CH3CH2CH(CH3)CH(NH2)COO-（イソロイシン）、NH2CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COO-（リジン）、
    Figure 2013531628
     で、R7はH、C1-10の炭化水素基、Aｃ、Bn、Bzで、ここで、Bnは-CH2C6H5を、Acは-COCH3を、Bｚは-COCC6H5を、Bocは-COOC4H13を表し、R5とR5’は相異の基で、R6とR6’が相異の基である
    ことを特徴とする、請求項1に記載のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、又はその異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
  5. R1はH、C1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、O(C1-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)で、
    R2、R3、R4はH、C1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、Cl、CN、O(C1-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)で、
    R1とR2は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)、又は-CH=CH-CH=CH-、又は-CH2CH2CH2CH2-でもよく、
    R2とR3は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)でもよく、
    R5、R6がOH、O(C1-4炭化水素基)、OCO(C1-4炭化水素基)、OBｎ、OBｚ、NH2、=N-SO(C1-4炭化水素基)、NH-SO(C1-4炭化水素基)又はNHBocで、
    R6はOH、OAｃで、R4はH、CH3で、R1はH、C1-10炭化水素基、O(C1-4炭化水素基)で、R2は水素又はO(C1-4炭化水素基)である場合、R3はO(C2-4炭化水素基)、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、又はCOO(C1-4炭化水素基)で、或いは R6はOHで、R4はHで、R2とR1は-CH=CH-CH=CH-又は-CH2CH2CH2CH2-である場合、R3はC1-10の炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、Cl、NO2、CN、O(C1-4炭化水素基)又はCOO(C1-4炭化水素基)で、或いは
    R5はOH、OAｃで、R4はH、OBｎ、CH3で、R1はH、Cl、NO2、C1-10アルキル基又はO(C1-4炭化水素基)で、R2はH、O(C2-4炭化水素基)又はC1-10アルキル基である場合、R3はO(C2-4炭化水素基)、C2-10炭化水素基、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚ、CN、又はCOO(C1-4炭化水素基)である、という条件を満足する
    ことを特徴とする、請求項1に記載のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、又はその異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
  6. R1'、R1はH、OH、OCH3、OBｎ、OAｃ、OBｚで、
    R2'、R2、R3、R3'はH、OCH3、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚで、
    或いは、R1とR2、R1'とR2'、は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)でもよく、
    或いは、R2'とR3'、R2とR3、は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)でもよく、
    R4、R4'はHで、
    R5、R6、R5'とR6'がOH、OBｚ、NH2、=N-SO(C1-4炭化水素基)、NH-SO(C1-4炭化水素基)で、
    R1'、R1はメトキシ基又はHである場合、R2'、R2、R3、R3'はOH、OBｎ、OAｃ、OBｚで、且つR2'とR3'、R2とR3、は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)でもよく、或いは
    R1'、R1はOHである場合、R2'、R2はOCH3で、R3、R3'はOH、OBｎ、OAｃ、OBｚで、又はR2'とR3'、R2とR3、は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)でもよい、という条件を満足する
    ことを特徴とする、請求項1に記載のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、又はその異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
  7. R1'、R1はH、OH、OCH3、OBｎ、OAｃ、OBｚで、
    R2'、R2、R3、R3'はH、OCH3、OH、OBｎ、OAｃ、OBｚで、
    或いは、R1とR2、R1'とR2'、は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)でもよく、
    或いは、R2'とR3'、R2とR3、は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)でもよく、
    R4、R4'はHで、
    R5、R6、R5'とR6'がOH、OBｚ、NH2、=N-SO(C1-4炭化水素基)、NH-SO(C1-4炭化水素基)で、且つR1'=R1の場合、R2'=R2又はR2'≠R2、R3≠R3'で、
    R1'≠R1の場合、R2'=R2又はR2'≠R2、R3≠R3'又はR3'=R3で、
    R1とR2、R1'とR2'、は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)である場合、R3≠R3'で、
    R2'とR3'、R2とR3、は-OCH2O-(シクロジオキシプロピル)である場合、R1'≠R1である
    ことを特徴とする、請求項1に記載のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、又はその異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
  8. 前述の化合物は、以下のような構造式のいずれかを有することを特徴とする、請求項1に記載のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、又はその異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
    Figure 2013531628
    Figure 2013531628
    Figure 2013531628
  9. 有効量の請求項1に記載のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、又はその異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、エステル又は溶媒和物、及び薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する薬物組成物。
  10. 前述組成物は、さらに、他の抗ウイルスの治療剤を含有することを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
  11. 前述他の抗ウイルスの治療剤は、肝炎ウイルス抑制剤から選ばれることを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
  12. 抗ウイルスの薬物の製造に用いられることを特徴とする、請求項1に記載のジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体、又はその異性体もしくはそれらの薬学的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の使用。
  13. ウイルス性肝炎を治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
  14. 抗B型肝炎ウイルスの薬物の製造に用いられることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
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