CN101844970A - 具有生物活性的联苯环辛烯类木脂素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明首先提供了一类新型联苯环辛烯类木脂素衍生物，具有如下的结构式：
Figure 201010182446.2_AB_0
通过对细胞模型——乙型肝炎病毒(HBV)转染HepG2细胞(即HepG22.2.15细胞)分泌的HBVs抗原和e抗原的抑制试验，对其进行了筛选，发现大部分的化合物都具有一定的抑制作用，其中的几个特定化合物表现出了比较好的活性，并且在多轮实验中均能表现出稳定的治疗作用。基于此，本发明的新型联苯环辛烯类木脂素衍生物是一类具有抗乙肝病毒生物活性的分子，有望用于制备抗乙肝病毒的药物。

Description

具有生物活性的联苯环辛烯类木脂素衍生物
技术领域
本发明涉及一系列具有生物活性的联苯环辛烯类木脂素衍生物。
背景技术
五味子，又叫山花椒、面藤，是木兰科五味子属多年生缠绕性藤本植物，因其果实有甘、酸、辛、苦、咸5种滋味而得名。《神农本草经》将五味子列为上品，明代李时珍在《本草纲目》中说：“酸咸入肝而补肾，辛苦入心而补肺，甘入中宫益脾胃。”中医认为其性味酸、甘、性温、无毒，具有敛肺滋肾，生津止汗，涩精止泻，宁心安神等功效，可用于治疗肺虚喘咳、津少口干、自汗、盗汗、遗精、劳伤赢瘦、久泻、健忘、失眠等症，是中药中的佼佼者。20世纪50年代，原苏联科学家报道五味子干果提取物对中枢神经系统具有刺激作用，能增强心理和生理体质。20世纪70年代初，我国在临床应用中发现五味子能改善乙肝病人肝功能和症状，特别是使升高的血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)明显降低。
木脂素和三萜是五味子科植物的主要活性成分，研究表明大部分木脂素具有联苯环辛烯(dibenzocyclooctene)基本骨架，具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤、PAF(血小板活化因子)拮抗、钙拮抗、抗氧化、抑制中枢神经和改善记忆等作用；三萜类成分则具有抗艾滋病毒(HIV)和抗肿瘤活性。近年来的研究发现，五味子科植物中的多种木脂素和三萜类成分具有显著的抗HIV和抗乙肝病毒(HBV)作用。
乙型病毒性肝炎是一种由乙型肝炎病毒(HBV)引起肝脏损伤的传染性疾病，严重危害健康，影响生活质量。HBV感染呈全球性分布，可能半数以上世界人口曾受感染，每年发生五千万例新感染，每年一百万人死亡。约世界人口的5％为慢性乙肝表面抗原(HBsAg)携带者。发展中国家发病率高。我国是世界上乙肝感染最严重的国家，属于高地方性流行区。2003年，我国报告乙型肝炎病例71万人，占当年法定报告传染病总人数的28％，我国约有1.2亿人长期携带乙型肝炎病毒，3000万人为慢性乙肝患者，每年死于与乙肝相关的肝病患者达28万例，约占世界的50％。
因此，抗乙型肝炎病毒治疗药物的研究和开发引起了世界各国医药界的高度重视。乙肝的治疗在目前仍是世界性的医疗难题，尽管国内外早已开发出包括干扰素、拉米夫定、恩替卡韦等乙肝治疗药物，但这些药物价格昂贵，而且不是百分之百有效。故开发更安全、有效、价廉物美且有良好抗乙肝病毒作用的药物，具有良好的市场前景。
中国医学科学院和北京协和医学院药物研究所对五味子粗提物和7种主要的木脂素类成分的药理学活性进行了深入研究，根据其结构活性规律，研制出两个治疗慢性病毒性肝炎的新药联苯双酯(DDB)和双环醇(bicyclol)。DDB具有很好的保肝效果，而bicyclol对肝脏具有多方面的药理作用，是一种多功能和多靶点的新型药物，具有抗肝炎病毒、抗肝损伤及抗肝纤维化、抗酒精性肝损伤和抗脂肪肝等作用，并且有肝癌化学预防的作用。其对肝脏的作用机制是多靶点的，能清除自由基以维持肝细胞膜的稳定性，保护肝细胞线粒体免受损伤，抑制多种信号转导通路引起的肝细胞凋亡。基于双环醇治疗病毒性肝炎安全、有效、反跳率较低，2004年9月国家药品监督管理局颁发正式生产证，由北京协和药厂独家生产，目前正在全国范围内使用。这是由我国自主研发的一类新药，并且为从中草药出发来研发新药提供了经验。
发明内容
本发明的目的是提供一种联苯环辛烯类木脂素衍生物。
本发明提供的联苯环辛烯类木脂素衍生物衍生物具有如下的结构通式：
Figure GSA00000140540900021
式(1)                    式(2)
Figure GSA00000140540900032
式(3)                    式(4)
式(1)、式(2)、式(3)、式(4)表示具有轴手性的化合物，
其中R1’、R1为H、C1-10的烃基、OH、OBn、OAc、OBz、Cl、NO2、CN、O(C1-4烃基)或COO(C1-4烃基)；R2’、R2、R3、R3’、R4、R4’为H、C1-10的烃基、OH、OBn、OAc、Cl、NO2、CN、O(C1-4烃基)或COO(C1-4烃基)；R1和R2，R1’和R2’可以是-OCH2O-(环二氧丙基)；R2’和R3’，R2和R3还可以是-OCH2O-(环二氧丙基)、或者-CH＝CH-CH＝CH-；R5，R6为OH、O(C1-4烃基)、OCO(C1-4烃基)、OBn、OBz、NH2、NH2-SO(C1-4烃基)或NHBoc；其中Bn表示-CH2C6H5，Ac表示-COCH3，Bz表示-COCC6H5，Boc表示-COOC4H13。
本发明所涉及的联苯环辛烯类木脂素衍生物的典型结构式如下：
Figure GSA00000140540900033
Figure GSA00000140540900041
本发明的化合物可通过以下步骤获得：
本发明所涉及的五味子类衍生物其核心片段的合成主要是应用Ullmann偶联，及Suzuki偶联方法(反应式(Scheme 1))。而有三个环的化合物，则是由本发明人的小组发展的SmI2环合方法(Scheme 2)来构建。通过NaBH4或者LiAlH4还原可以将醛还原为醇(Scheme 3)。
Figure GSA00000140540900051
其中，DMA表示N，N-二甲基乙酰胺，DME表示1，2-二甲氧基乙醚，Et2O表示乙醚，THF表示四氢呋喃。
本发明所涉及的化合物通过对细胞模型——乙型肝炎病毒(HBV)转染HepG2细胞，即HepG2 2.2.15细胞分泌的HBVs抗原和e抗原的抑制试验测定其用于治疗乙型肝炎的生物活性。在该模型中，通过对HepG2 2.2.15细胞用不同的化合物，不同的浓度进行一段时间的给药，测试其HBVs抗原和e抗原的抑制率情况来筛选得到不同化合物的活性。
经过复旦大学药学院周珮教授等人的筛选发现，本发明所提供的新型五味子累衍生物中的大部分化合物对HBV s抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)都具有一定的抑制作用，其中的几个特定化合物表现出了比较好的活性，抑制率可以达到60％，比上市药物联苯双酯(DDB)的毒性低、溶解性好、抗病毒活性高，在多轮实验中均能表现出稳定的抑制作用，而且其中有一个化合物与bicyclol表现出同一水平的抗肝炎病毒活性。基于此，本发明所提供的新型联苯环辛烯类木脂素衍生物是一类具有抗乙肝病毒活性的分子，有望用于制备抗乙肝病毒的新型药物。
具体实施方法
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1联苯环辛烯类木脂素衍生物的制备：
联芳基骨架的构建方法：
1)Ullmann-type coupling：在室温至80℃，底物浓度为0.04～2.0mol/L，在0.1～1当量的四烷基卤化铵，极性有机溶剂中和Zn存在下，手性单膦配体与二价或零价的镍配合物催化剂催化下，底物摩尔数和催化剂摩尔数为10～100∶1，反应3到6小时，通过柱层析纯化即以一定的产率得到产物，将产物溶解在极性溶剂中在0℃下加入3当量的LiAlH4，缓慢升至室温，反应1小时到3小时，通过柱层析纯化得到活性测试样品。将偶联产物用四氢呋喃溶解，在-78℃下加入到0.1～0.3mol/L的SmI2溶液中，反应2～5小时，通过柱层析纯化分离得到活性测试产物。
Figure GSA00000140540900071
2)Suzuki coupling：干燥的1～1000毫升(ml)反应瓶中加入底物和Pd(PPh3)4，然后加入溶剂DME，2mol/L～5mol/LNaCO3，室温下搅拌反应20min，将另外一个底物用乙醇溶解后加入到反应体系中，加热回流反应2小时到5小时，柱层析纯化得二醛化合物。然后也可以用1)中的方法进行进一步的转化得到其他类型的化合物。
Figure GSA00000140540900072
其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’的定义如前。
具体化合物实施例数据如下表(表1)：
表1
  编号   化合物数据
(S)-1   [α]D 20：53.7(c 0.96，EtOAc)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)7.09(s，2H)，4.24(s，2H)，3.90(s，6H)，3.84(s，6H)，3.66(s，6H)3.34(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)156.59，154.84，145.23，138.70，120.24，107.14，77.21，63.96，63.92，59.08；MALDI：392([M]+)，415([M+Na]+)；HRMS for[M++H](C20H24O8)：calcd.392.1477，found：392.1466
(R)-1   1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)7.09(s，2H)，4.24(s，2H)，3.90(s，6H)，3.84(s，6H)，3.66(s，6H)3.34(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)156.59，154.84，145.23，138.70，120.24，107.14，77.21，63.96，63.92，59.08；
rac-1   1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)7.09(s，2H)，4.24(s，2H)，3.90(s，6H)，3.84(s，6H)，3.66(s，6H)3.34(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)156.59，154.84，145.23，138.70，120.24，107.14，77.21，63.96，63.92，59.08；
(S)-2   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.89(s，2H)，4.18-4.17(d，4H)，3.93(s，6H)，3.8(s，6H)，3.67(s，6H)，3.14(s，2H)；ESI-MS(m/z，％)：417.5([M+Na]+)
(R)-2   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.89(s，2H)，4.18-4.17(d，4H)，3.93(s，6H)，3.8(s，6H)，3.67(s，6H)，3.14(s，2H)；ESI-MS(m/z，％)：417.5([M+Na]+)
rac-2   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.89(s，2H)，4.18-4.17(d，4H)，3.93(s，6H)，3.8(s，6H)，3.67(s，6H)，3.14(s，2H)；ESI-MS(m/z，％)：417.5([M+Na]+)
  3   EIMS(m/z，％)：342(100)，360(M+，71.54)，343(23.10)，313(19.35)，361(15.97).
  4   ESI-MS(m/z，％)：623.4([M+Na]+)；HRMS for[M++Na](C34H32O10)：calcd.623.1895，found：623.1887
5   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.79(s，2H)，4.79-4.70(q，4H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，3.70(s，3H)，2.01(s，6H)；ESI-MS(m/z，％)：501.4([M+Na]+)
  6   ESI-MS(m/z，％)：499.5([M+Na]+)
7   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.97-7.95(m，4H)，7.51-7.47(m，2H)，7.37-7.33(m，4H)，3.90(s，6H)，3.87(s，6H)，3.72(s，6H)，2.01(s，6H)；ESI-MS(m/z)625.6([M+Na]+)
  编号   化合物数据
8   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.26-7.23(d，1H)，7.19-7.17(m，2H)，7.00-6.97(d，1H)，6.92-6.88(m，3H)，4.94-4.90(d，1H)，4.71-4.67(d，1H)，4.22(s，2H)，4.12(s，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)，3.63(s，3H)；
9   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.35-7.30(m，4H)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，4.29(s，2H)，3.87(s，6H)，；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)156.18，140.08，127.95，119.21，115.44，110.88，73.39，54.94；ESI-MS(m/z，％)：295([M+Na]+)
10   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.93(s，1H)，7.16(s，1H)，7.15-7.13(d，1H)，6.88-6.86(d，1H)，4.45-4.43(d，1H)，4.35-4.33(d，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，6H)，3.77(s，2H)，3.60(s，1H)，2.11(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)153.06，150.03，148.28，142.81，141.52，134.28，129.78，118.10，116.72，115.37，110.50，105.77，73.50，62.67，61.35，60.42，56.03，55.78；ESI-MS(m/z，％)：347.1([M-H]+)，393.2([M-H+2Na]+)
11   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.41-7.37(t，2H)，7.17-7.15(d，2H)，6.97-6.95(d，2H)，4.27-4.19(q，4H)，3.70(s，6H)，2.54(s，2H)；
15   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.88(s，1H)，6.85(s，1H)，6.13(s，1H)，4.19-4.11(m，4H)，3.91(s，6H)，3.88(s，6H)，3.68(s，3H)，3.58(s，3H)；
16   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.29-7.27(d，2H)，7.17-7.14(m，6H)，7.05-7.03(d，2H)，6.87-6.85(m，4H)，4.93-4.91(d，2H)，4.61-4.59(d，2H)，4.26-4.16(q，4H)，3.91(s，6H)，3.00(s，2H)；
17   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.93(s，2H)，6.27(br，2H)，4.50(d，2H，J＝14.1Hz)，3.91(s，6H)，3.88(s，6H)，3.74(s，6H)，3.74(s，6H)，1.41(s，18H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)152.17，151.69，141.48，129.86，117.62，104.50，61.06，60.98，58.46，57.16，56.07，23.02；ESI-MS(m/z，％)：599([M+H]+)621([M+Na]+)；HRMS for[M+Na]+(C28H42N2O8S2Na)：calcd.621.2270，found：621.2275
19   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.70(d，2H，J＝1.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)，7.32(dd，2H，J＝1.8Hz，8.1Hz)，5.58(s，2H)，4.77(s，2H)，1.34(s，18H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)134.61，134.42，133.27，128.53，128.36，124.50，59.46，57.00，22.78；MALDI-TOF：487([M+H]+)509([M+Na]+)；HRMS for[M+Na]+(C22H28N2O2S2Cl2Na)：calcd.509.0858，found：509.0861
实施例2生物实验：
试验材料和方法
1、样品溶于DMSO制备成20mg/mL，然后用DMEM培养液稀释成不同的浓度。
2、细胞模型：乙型肝炎病毒(HBV)转染HepG2细胞，即HepG2 2.2.15细胞。
3、药物毒性试验：MTT法MTT(Aldrich)
4、HBV抗原检测：ELISA法上海实业科华生物技术有限公司试剂盒
5、药物毒性试验：
96孔培养板每孔加入120μl(4×105cells/mL)Hep G2.2.2.15细胞，37℃，5％CO2单层培养72小时，弃去上清液，加入按要求配制成5个浓度的药液，同时设细胞对照组。每3天更换样品液一次，共培养9天，弃去上清液，加入90μLofDMEM and 10μL of the 5mg/ml MTT在培养箱内保持3hours.弃去上清液，加入100μl of DMSO，培养板在50rpm振荡5min，在490nm处读O.D，
测定无毒浓度(TCD0)
6、样品对Hep G2.2.215细胞分泌的HBVs抗原和e抗原抑制试验：
96孔培养板每孔加入120μl(4×105cells/mL)Hep G2.2.215细胞，37℃，5％CO2单层培养72小时，弃去上清液，加入按要求配制成5个浓度的药液，同时设细胞对照组和阳性药物对照组。每3天，更换样品液一次，共培养9天，分别取上清液用ELISA方法测定HBsAg、HBeAg，与细胞对照组比较，计算抗原抑制率(％)。
具体的筛选得到的结果如下(表2)：筛选结果与之前的化合物结构不一一对应
表2
Figure GSA00000140540900091
Figure GSA00000140540900101
Figure GSA00000140540900111
Figure GSA00000140540900121
+：显示细胞毒性
-：无明显细胞毒性
/：未做

Claims (3)

1.一类新型联苯环辛烯类木脂素衍生物，其结构通式如下：
Figure FSA00000140540800011
式(1)、       式(2)、
Figure FSA00000140540800012
式(3)式(4)
式(1)、式(2)、式(3)、式(4)表示具有轴手性的化合物，
其中R1’、R1为C1-10的烃基、OH、OBn、OAc、OBz、Cl、NO2、CN、O(C1-4烃基)、COO(C1-4烃基)；R2’、R2、R3、R3’、R4、R4’为H、C1-10的烃基、OH、OBn、OAc、Cl、NO2、CN、O(C1-4烃基)、COO(C1-4烃基)；R1和R2，R1’和R2’可以是-OCH2O-(环二氧丙基)；R2’和R3’，R2和R3还可以是-OCH2O-(环二氧丙基)，或者-CH＝CH-CH＝CH-；R5，R6为OH、O(C1-4烃基)、OCO(C1-4烃基)、OBn、OBz、NH2、NH2-SO(C1-4烃基)、NHBoc；其中Bn表示-CH2C6H5，Ac表示-COCH3，Bz表示-COCC6H5，Boc表示-COOC4H13。
2.如权利要求1所述的联苯环辛烯类木脂素衍生物，其特征是所述的化合物具有如下的结构式：
3.一种如权利要求1所述的联苯环辛烯类木脂素衍生物用于制备抗乙肝病毒的药物。
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