KR102596326B1 - 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한염을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한염을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102596326B1 KR102596326B1 KR1020230105026A KR20230105026A KR102596326B1 KR 102596326 B1 KR102596326 B1 KR 102596326B1 KR 1020230105026 A KR1020230105026 A KR 1020230105026A KR 20230105026 A KR20230105026 A KR 20230105026A KR 102596326 B1 KR102596326 B1 KR 102596326B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- present
- cancer
- formula
- composition
- group
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 48
- YNZTXTGFUQRXMU-UHFFFAOYSA-N [2-(1-adamantylamino)-2-oxo-1-phenylethyl] propanoate Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13NC(=O)C(OC(=O)CC)C1=CC=CC=C1 YNZTXTGFUQRXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 21
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 14
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 13
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 12
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 10
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 10
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 8
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 8
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 8
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- LQCXFYYRSBGTJM-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-n-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]ethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCNCCO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LQCXFYYRSBGTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N Evogliptin Chemical compound C1CNC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)N1C(=O)C[C@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229950011259 evogliptin Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- UKCKDSNFBFHSHC-ZEJPWUNMSA-N (2s)-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1([C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)C3 UKCKDSNFBFHSHC-ZEJPWUNMSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 4
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 4
- AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CN)=CC2=C1 AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 3
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 2
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- YAVXLTMRALFZIS-LURJTMIESA-N (2s)-piperidine-2-carbonitrile Chemical compound N#C[C@@H]1CCCCN1 YAVXLTMRALFZIS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UTDVHCQTKWTQEA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoacetyl)-n-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1NC(=O)C1CCCN1C(=O)CN UTDVHCQTKWTQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010058968 Heart valve calcification Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 231100000480 WST assay Toxicity 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- YAVXLTMRALFZIS-UHFFFAOYSA-N piperidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCN1 YAVXLTMRALFZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 아다만틸 유도체는 DPP4(dipeptidyl peptidase-4) 억제제일 수 있고, 당뇨병의 예방 또는 치료에 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
DPP4(dipeptidyl peptidase-4)는 글루카곤 유사 펩티드(glucagon like peptide-1, GLP-1)와 포도당 의존성 인슐린 분비성 폴리펩티드(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 등 여러 중요한 인크레틴(incretin)을 분해함으로써, 인슐린이 충분히 분비되지 못하도록 한다. 따라서, DPP4 억제제는 단백질의 N-말단에서 프롤린 또는 알라닌 그룹의 디펩티드의 분리를 촉진시키는 세린 프로테아제로서, 장 내에서 분비되는 GLP-1, GIP 등의 분해를 억제하여 인슐린 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다.
임상 시험에서 DPP4 억제제는 혈당 수준을 낮출 수 있고, 포도당 내량을 증가시키며, 체중의 증가와 저혈당 등 부작용이 없는 것으로 나타났다. 현재 임상에 응용되고 있는 DPP4 억제제는 시타글립틴(sitagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 리나글립틴(linagliptin), 및 에보글립틴(evogliptin) 등이 있다.
한편, 최근 DPP4 억제제가 종양미세환경(tumor environment, TME)에서 T 세포를 종양실질조직(tumor parenchyma)으로 유인함으로써 항암 효과를 나타낼 수 있음이 보고된 바 있다.
T 세포는 인체의 면역에 중요한 역할을 하는 세포로, 크게 살해 T 세포(cytotoxic T cell), 도움 T 세포(helper T cell), 조절 T 세포(regulatory T cell), 기억 T 세포(memory T cell)로 구분된다. 외부에서 병원체와 같은 항원이 들어오면, 도움 T 세포가 염증성 사이토카인(inflammatory cytokine) 등을 분비하여 살해 T 세포와 B 세포를 활성화시킨다. 활성화된 살해 T 세포는 병원체에 감염된 세포들을 죽이고, B 세포는 항체를 분비하여 항원의 활성을 저해한다. 최근, 이와 같은 T 세포의 면역조절 능력을 활성화시켜 암을 치료하려는 시도가 이루어지고 있다.
CXCL10(chemokine interferon-γ inducible protein 10 kDa)는 TME에서 분비되어 단핵구, 및 NK 세포와 CXCR3+ T 세포를 종양실질조직 내로 화학적 유인하여 항종양 효과를 나타냄이 알려져 있다. 한편, DDP4는 CXCL10을 기질로 하여 TME에서 이를 변형시키는 것이 알려져 있으며, 이에, TME에서 CXCL10의 항종양 활성을 유지하기 위하여 DDP4 억제제를 이용한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
뿐만 아니라, DPP4 억제제 중 하나인 에보글립틴은 대동맥심장판막석회화증 치료제로서 임상이 진행중이며, 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 환자에서 DPP4 발현이 증가된다는 점이 보고된 바 있다.
이에, 본 발명자들은 신규 아다만틸 유도체를 제작하고, 상기 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 DDP4를 억제한다는 점을 확인하였고 이는 당뇨병 치료효과로까지 연결되며, 아울러 암세포주에서 세포 사멸을 유도한다는 점을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 신규 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DPP4(dipeptidyl peptidase-4) 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구현예로서, 상기 [화학식 1]에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기이고; R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C8 알콕시기, 또는 하이드록시기이거나, 서로 결합하여 N을 포함하는 C3-C8 단일고리 헤테로시클로알킬기를 형성하는 것이고; 상기 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C8 알콕시기, 또는 C3-C8 단일고리 헤테로시클로알킬기의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 치환기로 치환되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 R2 및 R3은 각각 하이드록시기로 치환된 C1-C8 사슬형 알킬기인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 R2 및 R3이 서로 결합하여 형성한 단일고리 헤테로사이클로알킬기는 시아노기 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 아다만틸 유도체는 하기 화학식들로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
[화학식 2]
; 및
[화학식 3]
.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 DPP4(dipeptidyl peptidase-4)를 억제하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 DPP4(dipeptidyl peptidase-4) 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관질환, 바람직하게는 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 암은 전립선암, 갑상선암, 신장암, 유암종, 자궁내막암, 폐암, 요로상피암, 대장암, 유방암, 직장암, 자궁경부암, 신경교종, 결장암, 두경부암, 위암, 간암, 췌장암, 고환암, 난소암, 혈액암, 피부암, 또는 뇌 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관질환, 바람직하게는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관질환, 바람직하게는 암의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
(1) 하기 [화학식 2-1]로 표시되는 화합물 및 [화학식 2-2]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 1-3]로 표시되는 화합물을 합성하는 단계; 및
(2) 상기 [화학식 2-3]로 표시되는 화합물을 아세토나이트릴(acetonitrile)에 녹인 후 톨루엔설폰산(toluenesulfonic acid, TsOH)과 교반하여 혼합물을 여과시킨 후 하기 [화학식 2-4]로 표시되는 아다만틸 유도체를 수득하는 단계;
를 포함하는 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
[화학식 2-1]
;
[화학식 2-2]
;
[화학식 2-3]
;
[화학식 2-4]
.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 (2) 단계 이후, 상기 [화학식 2-4]로 표시되는 화합물을 trifluoroacetic acid salt(TFA)를 처리하여 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계를 포함하는 것일 수 있으며, 상기 염은 바람직하게는 [화학식 2-5]로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 2-5]
본 발명은 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 아다만틸 유도체는 DPP4(dipeptidyl peptidase-4) 억제제일 수 있고, 당뇨병을 비롯한 대사질환의 예방 또는 치료에 활용될 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 아다만틸 유도체 KUgt102와 KUgt103와 DPP4 억제제 중 같은 계열로 알려진 빌다글립틴(vildagliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)을 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM으로 각각 처리한 후 DPP4 억제 활성을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 마우스 폐암 세포주(mouse lung carcinoma cell line)인 LLC에서 본 발명의 아다만틸 유도체(KUgt-102)와 같은 계열의 DPP4 억제제로 알려진 에보글립틴(evogliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)을 처리한 후 세포 생존율을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 인간 폐암 세포주(human lung cancer cell line)인 A549에서 본 발명의 아다만틸 유도체(KUgt-102)와 같은 계열의 DPP4 억제제로 알려진 에보글립틴(evogliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)을 처리한 후 세포 생존율을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 마우스 폐암 세포주(mouse lung carcinoma cell line)인 LLC에서 본 발명의 아다만틸 유도체(KUgt-102)와 같은 계열의 DPP4 억제제로 알려진 에보글립틴(evogliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)을 처리한 후 세포 생존율을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 인간 폐암 세포주(human lung cancer cell line)인 A549에서 본 발명의 아다만틸 유도체(KUgt-102)와 같은 계열의 DPP4 억제제로 알려진 에보글립틴(evogliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)을 처리한 후 세포 생존율을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대해 예의 연구한 결과, 상기 유도체의 DPP4 억제 활성을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
보다 구체적으로, 상기 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 DPP4 억제제로서 종양미세환경에서 T 세포를 종양 조직으로 유인함으로써 항암 활성을 가진다는 점을 확인하였다.
상기 결과로부터, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에 있어서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기이고; R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C8 알콕시기, 또는 하이드록시기이거나, 서로 결합하여 N을 포함하는 C3-C8 단일고리 헤테로시클로알킬기를 형성하는 것이고; 상기 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C8 알콕시기, 또는 C3-C8 단일고리 헤테로시클로알킬기의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 치환기로 치환되는 것일 수 있다.
본 발명에서, “아다만틸 유도체”는 상기 [화학식 1]로 표시되는 아다만틸 유도체, 또는 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 아다만틸 유도체가 하나 이상의 입체중심을 나타내는 범위 내에서, 상기 아다만틸 유도체는 라세미체, 거울상이성질체적으로 순수하거나 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 거울상이성질체적으로 풍부하거나 부분입체이성질체적으로 풍부한 화합물일 수 있다. 상기 '거울상이성질체적으로 풍부한 화합물'은 거울상이성질체 과량(enantiomeric excess, ee)이 50% 이상인 화합물을 의미한다. 상기 '부분입체이성질체적으로 풍부한 화합물'은 부분입체이성질체 과량(diastereomeric excess, de)이 30% 이상인 화합물을 의미한다. 그러나, 본 발명에 따라 이는 부분입체이성질체의 임의적 혼합물일 수 있다. 본 발명에서, 상기 R2 및 R3이 서로 결합하여 형성한 단일고리 헤테로사이클로알킬기는 시아노기 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 것일 수 있으며, 바람직하게는 (S)배열로 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 아다만틸 유도체는 하기 [화학식 2], 또는 [화학식 3]일 수 있으며, 바람직하게는 [화학식 2-4] 또는 [화학식 3-5]일 수 있다.
[화학식 2]
;
[화학식 3]
;
[화학식 2-4]
;
[화학식 3-5]
.
본 발명에서, 용어 “치환”은 화합물의 분자 중에 포함되는 원자 또는 원자단을 다른 원자 또는 원자단으로 바꾸어 놓는 반응이다.
본 발명에서, 용어 "사슬형"은 사슬형 구조가 있는 분자를 일컬으며, 사슬형 구조는 탄소 원자가 사슬 모양으로 이어진 화학구조로, 곧은 사슬 모양의 것과 분지한 모양의 것이 있다. "고리형"은 유기 화합물의 골격에서 연쇄된 양단이 이어져 고리모양이 된 구조를 말한다. "사슬형 또는 고리형 알킬기"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 또는 고리형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다.
본 발명에서, 용어 "헤테로시클로알킬기"는 통상적으로 포화 또는 불포화(그러나 방향족은 아님) 시클로탄화수소(Cyclohydrocarbon)를 지칭하고, 이는 선택적으로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환된 것일 수 있으며, 이의 구조에서 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로 원자로부터 선택된다.
본 발명에서, 용어 “알콕시기”는 산소와 결합된 알킬기(-O-R)를 의미한다. 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않은 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 클루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
또한, 상기 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 아다만틸 유도체는 DPP4를 억제하는 바, 상기 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상술한 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적 조성물"은 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, "유효성분으로 포함"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질병을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질병 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은, 각각의 제형에 따라 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상의 혼합물일 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수도 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수도 있다. 더 나아가, 당분야의 적정한 방법으로, 또는 Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 약학적으로 유효한 양으로 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 본 발명의 용어 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에 투여하여 암, 류마티스성 관절염을 비롯한 자가면역질환, 파킨슨병을 비롯한 퇴행성 신경질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염을 비롯한 비알코올성 지방간 질환, 당뇨병을 비롯한 대사성 질환, 대동맥판막 수축증을 비롯한 뇌심혈관질환 등을 예방, 치료, 및/또는 진단할 수 있으며, 상기 질환들은 정상군에 비해 실험군에서 DPP4가 과발현되는 질환일 수 있다.
상기 암의 종류에는 제한이 없으나, 그 비제한적인 예로서 전립선암, 갑상선암, 신장암, 유암종, 자궁내막암, 자궁경부암, 폐암, 신경교종, 결장암, 직장암, 대장암, 두경부암, 위암, 간암, 췌장암, 요로상피암, 고환암, 유방암, 난소암, 혈액암, 피부암, 뇌 종양 등일 수 있다. 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 크론병, 홍반병, 하시모토 갑상선염, 악성빈혈, 에디슨씨 병, 제1형 당뇨, 루프스, 만성피로증후군, 섬유근육통, 갑상선기능저하증과 항진증, 경피증, 베체트병, 중증 근무력증, 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 퇴행성 신경질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 알레르기성 척수염 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 피부질환은 아토피 피부염, 건선, 방사선, 화학물질, 화상 등에 의해 촉발되는 홍반성 질환, 산 화상, 여드름 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 비알코올성 지방간 질환은 단순 지방간(hepatic steatosis), 비알코올성 지방간염(nonalcoholic hepatitis), 간 섬유증(liver fibrosis) 등일 수 있다. 상기 대사성 질환은 당뇨병전기, 글루코스 불내성, 병리학적 공복 글루코스, 당뇨발, 당뇨병-관련 궤양, 당뇨병성 고지혈증, 당뇨병성 이상지혈증, 새롭게 진단된 1형 당뇨병, 임신당뇨병, 심부전증, 고혈당증, 식후 아드레날린증후군 등일 수 있으며, 바람직하게는 제2형 당뇨병일 수 있다. 상기 심혈관질환은 바람직하게는 대동맥판막 수축증일 수 있다.
본 발명에서 용어, “개체”는 상기 질환의 예방, 치료, 및/또는 진단이 필요한 가축, 인간 등의 포유류라면 제한되지 아니하나, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 투여를 위한 다양한 형태로 제형화 될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화 될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 예를들면 섭취형 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽 및 웨이퍼 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신)와 활탁제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 포함할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 방부제, 수화제, 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제와 같은 보조제와 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 목적하는 효과를 상승시킬 수 있는 공지의 화합물과도 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로로는 경구적으로 또는 정맥 내, 피하, 비강 내 또는 복강 내 등과 같은 비경구적으로 사람과 동물에게 투여될 수 있다. 경구 투여는 설하 적용도 포함한다. 비경구적 투여는 피하주사, 근육 내 주사 및 정맥 주사와 같은 주사법 및 점적법을 포함한다.
한편, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물로 이용될 수 있다. 상기 아다만틸 유도체를 식품 조성물의 첨가물로 사용하는 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효 성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다. 즉, 유효 성분의 혼합량은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 식품 조성물의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제, 및 향미제를 포함할 수 있으며, 상기 탄수화물의 예는 포도당, 과당, 말토스, 수크로스, 올리고당, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 에리트롤, 사카린, 또는 합성 향미제가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명에서, 용어 “화장료 조성물”은 일반적인 유화 제형 또는 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 상기 유화 제형으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 상기 가용화 제형으로는 유연화장수 등이 있다. 상기 화장료 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면 활성제 함유 클렌징, 오일, 앰플, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 또는 스프레이 등으로 제조할 수 있으나, 이에 제한된 것은 아니다. 구체적으로, 기초 화장품 조성물(화장수, 크림, 에센스, 클렌징 폼 및 클렌징 워터와 같은 세안제, 팩, 바디오일), 색조 화장품 조성물(파운데이션, 립스틱, 마스카라, 메이크업 베이스), 두발 제품 조성물(샴푸, 린스, 헤어컨디셔너, 헤어젤) 및 비누 등의 형태로 제조될 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면 활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
[실시예]
1. 본 발명의 아다만틸 유도체의 제조
모든 화학 시약은 상업적으로 이용 가능한 것을 사용하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피는 실리카겔 230-400 메쉬, Merck에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III 400 MHz 및 Bruker Fourier 300 MHz에서 기록되었으며 TMS는 내부 표준으로 사용되었다.
1.1. 아다만틸 유도체 KUgt 102의 제조
본 발명의 아다만틸 유도체 KUgt 102(화학식 2-4)의 합성 과정을 하기 반응식 1에 나타내었다.
[반응식 1]
1.1.1. tert-butyl ((S)-2-((S)-2-cyanopiperidin-1-yl)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (2-3)의 합성
DMF (10 mL)에서 (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)acetic acid (2-1) (488 mg, 1.50 mmol, 1 eq), (S)-piperidine-2-carbonitrile oxalatet (2-2) (300 mg, 1.50 mmol, 1 eq), HATU (855 mg, 2.25 mmol, 1.5 eq) 및 DIEA (581 mg, 4.50 mmol, 3.0 eq)을 밤새도록 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 여과물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(petroleum ether/ethyl acetate = 1/1) 무색 고체인 tert-butyl ((S)-2-((S)-2-cyanopiperidin-1-yl)-1-((1R,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (2-3) (190 mg, 30%)을 수득하였다.
1.1.2. (S)-1-((S)-2-amino-2-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl)piperidine-2-carbonitrile (2-4)와 이의 trifluoroacetic acid salt(TFA) (2-5)의 합성
ACN (10 mL)에서 tert-butyl ((S)-2-((S)-2-cyanopiperidin-1-yl)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (2-3) (160 mg, 0.38 mmol, 1 eq) 및 TsOH (131 mg, 0.76 mmol, 2.0 eq)를 6 시간동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 여과물을 에틸아세테이트와 n-헥산 혼합용매를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 기름상의 액체인 KUgt-102 (2-4)를 수득하였고, 이를 0.5% TFA 용액으로 처리한 다음, prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체인 화합물 (2-5) (66 mg, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.09-8.05 (m, 3H), 5.89-5.67 (m, 1H), 4.49-4.19 (m, 3H), 3.15-2.67 (m, 1H), 2.13-1.35 (m, 19H).
LCMS (Xbridge C18 5 μm, 4.6 x 50 mm, mobile phase: mobile phase:B(ACN), A(0.02% NH4Ac aq); 순도 >95%, Rt = 2.844 min; MS Calcd.: 317; MS Found: 318 ([M+1]+).
1.2. 아다만틸 유도체 KUgt-103의 제조
본 발명의 아다만틸 유도체 KUgt 103(화학식 3-5)의 합성 과정을 하기 반응식 2에 나타내었다.
[반응식 2]
1.2.1. bis(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)amine (3-2)의 합성
DCM (20 mL)에서 2,2'-azanediyldiethanol (3-1) (600 mg, 5.7 mmol, 1 eq), imidazole (1.16 g, 17.1 mmol, 3 eq) 용액에 TBDPSCl (3.45 g, 12.6 mmol, 2.2 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새도록 상온에서 교반한 후, 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기층을 농축하고, 여과물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EA/PE = 1/3, v/v) 무색 오일인 bis(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)amine (3-2) (2.6 g, 79%)를 수득하였다.
1.2.2. tert-butyl ((S)-2-(bis(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)amino)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (3-3)의 합성
DMF (20 mL)에서 (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)acetic acid (2-1) (1.0 g, 3.1 mmol, 1 eq), bis(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)amine (3-2) (2.0 g, 3.4 mmol, 1.1 eq), TEA (939 mg, 9.3 mmol, 3 eq) 용액에 HoBt (628 mg, 4.65 mmol, 1.5 eq) 및 EDCI (893 mg, 4.65 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새도록 30℃에서 교반한 후, 물에 붓고 EA로 추출하였다. 결합된 유기층을 농축하고, 여과물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EA/PE = 1/2, v/v) 흰색 고체인 tert-butyl ((S)-2-(bis(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)amino)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (3-3) (2.1 g, 78%)를 수득하였다.
1.2.3. tert-butyl ((S)-2-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (3-4)의 합성
THF (20 mL)에서 tert-butyl ((S)-2-(bis(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)amino)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (3-3) (1.0 g, 1.1 mmol, 1 eq) 용액에 TBAF (316 mg, 1.21 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간동안 상온에서 교반한 후, 물에 붓고 EA로 추출하였다. 결합된 유기층을 농축하고, 여과물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 20/1, v/v) 흰색 고체인 tert-butyl ((S)-2-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (3-4) (220 mg, 78%)를 수득하였다.
1.2.4. tert-butyl (S)-2-amino-2-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-N,N-bis(2-hydroxyethyl)acetamide (3-5)의 합성
0℃에서 DCM (2 mL)에서 tert-butyl ((S)-2-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (3-4) (220 mg, 0.53 mmol, 1 eq) 용액에 TFA (2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간동안 0℃에서 교반한 후 농축하였다. 여과물을 prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 (S)-2-amino-2-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-N,N-bis(2-hydroxyethyl)acetamide (3-5) (70 mg, 42%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 3H), 4.51-4.78 (m, 3H), 4.07 (s, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 4H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.41-1.58 (m, 12H).
MS Calcd.: 312.2, MS Found: 313.2 ([M+H]+).
2. 본 발명의 아다만틸 유도체의 처리에 따른 DPP4 억제 활성 측정
본 발명의 아다만틸 유도체 KUgt-102, 및 KUgt-103의 DPP4 억제 활성을 확인하기 위해 DPP4 screening assay를 수행하였다. Assay kit로 abcam (Boston, USA) 133081을 사용하고, 형광 기질로 Gly-Pro-Aminomethylcoumarin을 사용하였다. 즉, DPP에 의해 펩티드 결합이 절단되어 free한 aminomethylcoumarin(AMC)로부터 350-360 nm의 여기 파장과 450-465 nm의 방출 파장에서 방출된 형광을 분석하여 DPP4 억제 활성을 측정하였다.
보다 구체적으로, DPP Assay Buffer (10x)를 이용하여, HPLC-grade의 순수한 물에 녹여서 1x의 용액을 제작하였다. 각 유리 바이알에 들어 있는 DPP4 (human recombinant) 120 μl를 1x assay buffer 480 μl과 혼합한다. DPP Substrate는 5 mM H-Gly-Pro가 AMC에 conjugate되어 있는 Gly-Pro-AMC 120 μl를 2.88 ml assay buffer에 용해하여 제작하였다. 양성 대조군으로서 DPP4 억제제로 알려진 본 발명의 유도체와 유사한 구조의 빌다글립틴(vildagliptin)과 삭사글립틴(saxagliptin)을 500 μl의 assay buffer에 녹여서 1 mM로 만들어서 반응에 사용하였다. 실험군으로서 아다만틸 유도체 KUgt-102, 및 KUgt-103은 각각 10 μl씩 반응에 사용하였다. 상기 대조군 또는 실험군을 하기 표 1에 도시한 바와 같이 첨가한 후, 37℃에서 30 분간 반응시켰다. 상기 반응을 3 회 반복 수행하였다.
Assay Buffer | DPP | Solvent | Sample | Substrate | |
100% Initial activity | 30 μl | 10 μl | 10 μl | - | 50 μl |
Background | 40 μl | - | 10 μl | - | 50 μl |
Sitagliptin | 30 μl | 10 μl | - | 10 μl | 50 μl |
Sample | 30 μl | 10 μl | - | 10 μl | 50 μl |
반응 후 fluorescence microplate reader (SPECTRA MAX Gemini EM, USA)를 이용하여 350-360 nm의 여기 파장과 450-465 nm의 방출 파장에서 형광을 측정하였다. 이후, 억제 활성은 다음과 같이 계산하였다.
상기 억제 활성 분석 결과, 본 발명의 아다만틸 유도체 KUgt-102, 및 KUgt-103은 모두 우수한 DPP4 억제 활성을 나타냈으며, 특히 KUgt-102는 양성 대조군으로서 구조가 유사한 DPP4 억제제인 빌다글립틴 및 삭사클립틴보다도 억제 활성이 더 높게 나타났다(도 1).
3. 본 발명의 아다만틸 유도체의 처리에 따른 폐암 세포주의 생존율 측정
마우스 폐암 세포주(mouse lung carcinoma cell line)인 LLC와 인간 폐암 세포주(human lung cancer cell line)인 A549에서 KUgt-102 유도체를 처리한 후, WST assay (Water soluble tetrazolium cell viability assay)를 통해 세포 생존율을 측정하였다.
96 well plate에 상기 폐암 세포주 LLC와 A549를 각각 5 x 10e3, 1 x 10e4 cells / wells로 부착하였다. 다음 날, 배양용 배지를 제거하고, KUgt-102 유도체와 양성 대조군으로 DPP4 억제제로 알려진 본 발명의 유도체와 유사한 구조의 에보글립틴(evogliptin) 및 삭사글립틴을 각각 0.01 부터 20 mM까지 농도의존적으로 처리한 새로운 배지를 첨가하였다. 상기 유도체 및 대조군을 처리한 세포를 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 2일 후, 상기 배양된 세포에 세포 생존율 분석을 위해 WST 시약[EZ-CYTOX, Dogen, Republic of Korea)을 최종 부피 1:10으로 처리하였다. 이후, 배양된 플레이트는 37℃에서 배양기에 보관하였다.
1 시간 배양 후, microplate reader (SpectraMAX190, molecular Devices, CA, USA)를 이용하여 450 nm에서 색 변화를 측정하고, 측정한 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
그 결과 상기 폐암 세포주 LLC와 A549에서 상기 아다만틸 유도체 KUgt-102가 농도 의존적으로 세포 생존율을 저해하는 것을 확인하였다. 특히, 인간 폐암 세포주에서 상기 KUgt-102 유도체는 DPP4 억제제로 알려진 본 발명의 유도체와 유사한 구조의 에보글립틴 및 삭사글립틴과 비교하여 약 30% 이하의 양으로 폐암 세포주에 대하여 효과적인 사멸 효과를 나타내었다(표 2). 즉, 같은 양을 기준으로 했을 때 본 발명의 KUgt-102 유도체가 약 3 배 정도 더 우수한 항암 활성을 나타내었다.
Cell growth inhibition IC50 (mM) | ||||
Cell type | Cell line | Evogliptin | Saxagliptin | KUgt-102 |
Mouse Lung carcinoma | LLC | 0.66±0.01 | 0.95±0.01 | 0.33±0.01 |
Human Lung cancer | A549 | 0.75±0.01 | 0.90±0.01 | 0.24±0.01 |
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.
Claims (3)
- 하기 [화학식 1]로 표시되는 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물:
[화학식 1]
상기 [화학식 1]에 있어서,
R1 및 R2는 수소이고;
R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 C1-C8 사슬형 알킬기이거나,
서로 결합하여 N을 포함하는 6원 단일고리 헤테로시클로알킬기를 형성하는 것이고;
상기 C1-C8 사슬형 알킬기는 하이드록시기로 치환되는 것이고;
상기 6원 단일고리 헤테로시클로알킬기는 시아노기로 치환되는 것임.
- 제1항에 있어서,
상기 [화학식 1]로 표시되는 아다만틸 유도체는 하기 화학식들로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물:
[화학식 2]
; 및
[화학식 3]
.
- 제1항에 있어서,
상기 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 DPP4(dipeptidyl peptidase-4)를 억제하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20210026320 | 2021-02-26 | ||
KR1020210026320 | 2021-02-26 | ||
KR1020220022750A KR102567944B1 (ko) | 2021-02-26 | 2022-02-22 | 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020220022750A Division KR102567944B1 (ko) | 2021-02-26 | 2022-02-22 | 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230124853A KR20230124853A (ko) | 2023-08-28 |
KR102596326B1 true KR102596326B1 (ko) | 2023-11-01 |
Family
ID=83049552
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020230105026A KR102596326B1 (ko) | 2021-02-26 | 2023-08-10 | 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한염을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240158352A1 (ko) |
KR (1) | KR102596326B1 (ko) |
GB (1) | GB2619249A (ko) |
WO (1) | WO2022182187A1 (ko) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004037181A2 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods |
WO2005012249A2 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Adamantyglycine- based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv for the treatment of diabetes |
CN104003922A (zh) | 2013-02-27 | 2014-08-27 | 中国药科大学 | 取代吡咯烷类衍生物及其制备方法和在医药上的用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101709127B1 (ko) | 2015-06-16 | 2017-02-22 | 경동제약 주식회사 | Dpp-iv 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 dpp-iv 억제제의 제조방법 |
CN109906082A (zh) * | 2016-09-07 | 2019-06-18 | 塔夫茨大学信托人 | 使用免疫dash抑制剂和pge2拮抗剂的组合治疗 |
CN111138341A (zh) * | 2020-01-13 | 2020-05-12 | 天津民祥生物医药股份有限公司 | 一种沙格列汀的制备方法 |
CN111205216B (zh) * | 2020-03-11 | 2022-03-29 | 连云港恒运药业有限公司 | 一种制备沙格列汀的方法 |
-
2022
- 2022-02-25 US US18/547,822 patent/US20240158352A1/en active Pending
- 2022-02-25 WO PCT/KR2022/002764 patent/WO2022182187A1/ko active Application Filing
- 2022-02-25 GB GB2314713.5A patent/GB2619249A/en active Pending
-
2023
- 2023-08-10 KR KR1020230105026A patent/KR102596326B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004037181A2 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods |
WO2005012249A2 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Adamantyglycine- based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv for the treatment of diabetes |
CN104003922A (zh) | 2013-02-27 | 2014-08-27 | 中国药科大学 | 取代吡咯烷类衍生物及其制备方法和在医药上的用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB202314713D0 (en) | 2023-11-08 |
GB2619249A (en) | 2023-11-29 |
KR20230124853A (ko) | 2023-08-28 |
WO2022182187A1 (ko) | 2022-09-01 |
US20240158352A1 (en) | 2024-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10905665B2 (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
TWI679201B (zh) | 吡唑并嘧啶化合物 | |
KR101796479B1 (ko) | 피부 염증 또는 노화를 개선하는 신규 자가포식작용 활성화 유도 화합물 | |
JPWO2020045334A1 (ja) | 光学活性なアザビシクロ環誘導体 | |
KR102364358B1 (ko) | 구아니딘 화합물 및 이의 용도 | |
CN101812059A (zh) | 一氧化氮供体型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
CN110294788A (zh) | 新的化合物及其用途 | |
KR20220115557A (ko) | 아마이드 유도체 및 그 제조방법과 의학적 응용 | |
TW201632514A (zh) | 作為丙型肝炎抑制劑的化合物及其在藥物中的應用 | |
WO2017117556A1 (en) | Positive allosteric modulators of the glp-1 receptor | |
JP2024123117A (ja) | ジヒドロクロメン誘導体 | |
WO2014175699A1 (ko) | 벤지딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 c형 간염 바이러스에 의한 간질환 치료용 약학적 조성물. | |
KR102596326B1 (ko) | 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한염을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물 | |
WO2013041014A1 (zh) | 一类离去基团是含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物及其制备方法和应用 | |
CA2958881A1 (en) | Soluble epoxide hydrolase inhibitors and uses thereof | |
KR102567944B1 (ko) | 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 | |
WO2017146236A1 (ja) | Axl阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌治療のための医薬 | |
CN112513000B (zh) | 新型联苯衍生物化合物及其用途 | |
JP2013531628A (ja) | ジベンゾシクロオクテン系リグナン誘導体及びそのウイルス性肝炎の治療における応用 | |
WO2019057112A1 (zh) | 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用 | |
DE69228259T2 (de) | Neue alpha-mannosidase-inhibitoren | |
JP2020019752A (ja) | クロマン誘導体 | |
WO2023224128A1 (ja) | 線維症の治療又は予防のための医薬組成物 | |
US11780843B2 (en) | Compounds active towards nuclear receptors | |
JP7287929B2 (ja) | ジヒドロクロメン誘導体を含有する医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |