WO2022182187A1 - 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 - Google Patents

신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 Download PDF

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WO2022182187A1
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cancer
group
pharmaceutically acceptable
disease
acceptable salt
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PCT/KR2022/002764
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신현석
남기달
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고려대학교 산학협력단
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    • C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings

Definitions

  • the present invention relates to novel adamantyl derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, uses thereof, and the like.
  • DPP4 dipeptidyl peptidase-4
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptide
  • DPP4 inhibitors can lower blood sugar levels, increase glucose tolerance, and have no side effects such as weight gain and hypoglycemia.
  • DPP4 inhibitors currently applied in clinical practice are sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, alogliptin, linagliptin, and evogliptin. ), etc.
  • DPP4 inhibitors can exhibit anticancer effects by attracting T cells to the tumor parenchyma in the tumor microenvironment (TME).
  • T cells are cells that play an important role in the immune system of the human body, and are largely a killer T cell (cytotoxic T cell), helper T cell (helper T cell), regulatory T cell (regulatory T cell), memory T cell (memory T cell) is divided into When antigens such as pathogens come in from the outside, helper T cells secrete inflammatory cytokines, etc. to activate killer T cells and B cells. Activated killer T cells kill pathogen-infected cells, and B cells secrete antibodies to inhibit antigen activity. Recently, attempts have been made to treat cancer by activating the immunomodulatory ability of such T cells.
  • CXCL10 chemokine interferon- ⁇ inducible protein 10 kDa
  • DDP4 uses CXCL10 as a substrate to modify it in TME. Accordingly, studies using DDP4 inhibitors are actively being conducted in order to maintain the antitumor activity of CXCL10 in TME.
  • DPP4 inhibitors evogliptin
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • the present inventors prepared a novel adamantyl derivative, confirmed that the derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits DDP4 and induces apoptosis in cancer cell lines, and completed the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a novel adamantyl derivative, a racemate, an isomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) comprising the adamantyl derivative, a racemate, an isomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • DPP4 dipeptidyl peptidase-4
  • another object of the present invention is cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, autoimmune disease comprising the adamantyl derivative, its racemate, isomer, solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • another object of the present invention is cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, autoimmune disease, skin disease, nonalcoholic steatohepatitis, aortic valve comprising the adamantyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is to provide a food composition for preventing or improving any one or more diseases selected from the group consisting of membrane constriction, and cerebrovascular disease.
  • another object of the present invention is cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, autoimmune disease, skin disease, nonalcoholic steatohepatitis, aortic valve comprising the adamantyl derivative or a cosmetically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is to provide a cosmetic composition for preventing or improving any one or more diseases selected from the group consisting of membrane constriction, and cerebrovascular disease.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the adamantyl derivative, a racemate, an isomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides an adamantyl derivative represented by the following [Formula 1], a racemate, an isomer, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are the same as or different from each other, and are each independently hydrogen or a C 1 -C 8 chain or cyclic alkyl group
  • R 3 and R 4 are the same as or different from each other, and are each independently a C 1 -C 8 chain or cyclic alkyl group, a C 1 -C 8 alkoxy group, or a hydroxy group, or C 3 including N when bonded to each other -C 8 to form a monocyclic heterocycloalkyl group
  • One or more hydrogens of the C 1 -C 8 chain or cyclic alkyl group, C 1 -C 8 alkoxy group, or C 3 -C 8 monocyclic heterocycloalkyl group are each independently unsubstituted or a halogen group, a hydroxy group, It may be substituted with any one or more substituents selected from the group consisting of a cyano group, a nitro group, and a trifluoro
  • R 2 and R 3 may each be a C 1 -C 8 chain alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • the monocyclic heterocycloalkyl group formed by combining R 2 and R 3 may be substituted with a cyano group or a trifluoromethyl group.
  • the adamantyl derivative represented by the [Formula 1] may be any one selected from the group consisting of compounds represented by the following formulas.
  • the adamantyl derivative, racemate, isomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof may inhibit dipeptidyl peptidase-4 (DPP4).
  • DPP4 dipeptidyl peptidase-4
  • the present invention provides a composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) comprising the adamantyl derivative, a racemate, isomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • DPP4 dipeptidyl peptidase-4
  • the present invention provides cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, autoimmune disease, skin disease, To provide a composition for preventing or treating nonalcoholic steatohepatitis, aortic valve constriction, or cerebrovascular disease, preferably cancer.
  • the present invention provides a cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, autoimmune disease comprising administering the adamantyl derivative, a racemate, an isomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject. , a skin disease, non-alcoholic steatohepatitis, aortic valve constriction, or a method for preventing or treating cerebrovascular disease.
  • the present invention relates to the adamantyl derivative for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, autoimmune disease, skin disease, nonalcoholic steatohepatitis, aortic valve constriction, or cerebrovascular disease. , a racemate, isomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the cancer is prostate cancer, thyroid cancer, kidney cancer, carcinoid cancer, endometrial cancer, lung cancer, urothelial cancer, colorectal cancer, breast cancer, rectal cancer, cervical cancer, glioma, colon cancer, head and neck cancer, stomach cancer, It may be at least one selected from the group consisting of liver cancer, pancreatic cancer, testicular cancer, ovarian cancer, blood cancer, skin cancer, and brain tumor, but is not limited thereto.
  • the present invention relates to cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, autoimmune disease, skin disease, To provide a food composition for preventing or improving non-alcoholic steatohepatitis, aortic valve constriction, or cerebrovascular disease, preferably cancer.
  • the present invention relates to cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, autoimmune disease, skin disease, To provide a cosmetic composition for preventing or improving non-alcoholic steatohepatitis, aortic valve constriction, or cerebrovascular disease, preferably cancer.
  • the present invention provides a method for preparing an adamantyl derivative, a racemate, an isomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps.
  • step (2) treating the compound represented by [Formula 2-4] with trifluoroacetic acid salt (TFA) to obtain a pharmaceutically acceptable salt.
  • TFA trifluoroacetic acid salt
  • the salt may be preferably represented by [Formula 2-5].
  • the present invention relates to a novel adamantyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a use thereof, wherein the adamantyl derivative may be a dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitor, cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, It can be used for prevention or treatment of autoimmune diseases, skin diseases, nonalcoholic steatohepatitis, aortic valve constriction, or cerebrovascular disease.
  • DPP4 dipeptidyl peptidase-4
  • the adamantyl derivative inhibits DPP4 in the tumor microenvironment (TME) and induces T cells to the tumor tissue to kill cancer cells, so it can be usefully used for preventing, treating, or inhibiting metastasis. have.
  • the cancer is prostate cancer, thyroid cancer, kidney cancer, carcinoid cancer, endometrial cancer, lung cancer, urothelial cancer, colorectal cancer, breast cancer, rectal cancer, cervical cancer, glioma, colon cancer, head and neck cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, testicular cancer, ovarian cancer , blood cancer, skin cancer, or brain tumor.
  • 1 shows the adamantyl derivatives KUgt102 and KUgt103 of the present invention and vildagliptin and saxagliptin, which are known as the same class among the DPP4 inhibitors, at 1 ⁇ M, 100 nM, 10 nM, 1 nM, and 100 pM. Shows the results of confirming the DPP4 inhibitory activity after each treatment.
  • Figure 2 shows evogliptin and saxagliptin, known as DPP4 inhibitors of the same class as the adamantyl derivative (KUgt-102) of the present invention, in LLC, a mouse lung carcinoma cell line. Shows the results of confirming the cell viability after treatment.
  • DPP4 inhibitors of the same class as the adamantyl derivative (KUgt-102) of the present invention
  • FIG. 3 shows evogliptin and saxagliptin, known as DPP4 inhibitors of the same class as the adamantyl derivative (KUgt-102) of the present invention, in A549, a human lung cancer cell line. Shows the results of confirming the cell viability after treatment.
  • the present inventors completed the present invention by confirming the DPP4 inhibitory activity of a novel adamantyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a result of intensive research.
  • the adamantyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof has anticancer activity by attracting T cells to the tumor tissue in the tumor microenvironment as a DPP4 inhibitor.
  • the present invention provides a novel adamantyl derivative represented by the following [Formula 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 are the same as or different from each other, and each independently represent hydrogen or a C 1 -C 8 chain or cyclic alkyl group;
  • R 3 and R 4 are the same as or different from each other, and are each independently a C 1 -C 8 chain or cyclic alkyl group, a C 1 -C 8 alkoxy group, or a hydroxy group, or C 3 including N when bonded to each other -C 8 to form a monocyclic heterocycloalkyl group;
  • One or more hydrogens of the C 1 -C 8 chain or cyclic alkyl group, C 1 -C 8 alkoxy group, or C 3 -C 8 monocyclic heterocycloalkyl group are each independently unsubstituted or a halogen group, a hydroxy group, It may be substituted with any one or more substituents selected from the group consisting of a cyano group, a nitro group, and a trifluoromethyl group.
  • the “adamantyl derivative” may include an adamantyl derivative represented by the above [Formula 1], or a racemate, isomer, or solvate thereof. Specifically, to the extent that the adamantyl derivative exhibits one or more stereocenters, the adamantyl derivative is a racemic, enantiomerically pure or diastereomerically pure compound, or enantiomerically enriched or It may be a diastereomerically enriched compound.
  • the 'enantiomerically enriched compound' means a compound having an enantiomeric excess (ee) of 50% or more.
  • the 'diastereomerically enriched compound' means a compound having a diastereomeric excess (de) of 30% or more. However, according to the invention it may be any mixture of diastereomers.
  • the monocyclic heterocycloalkyl group formed by combining R 2 and R 3 may be substituted with a cyano group or a trifluoromethyl group, preferably substituted with a (S) configuration.
  • the adamantyl derivative may be the following [Formula 2] or [Formula 3], preferably [Formula 2-4] or [Formula 3-5].
  • substitution refers to a reaction in which an atom or group included in the molecule of a compound is replaced with another atom or group of atoms.
  • chain refers to a molecule having a chain structure
  • chain structure is a chemical structure in which carbon atoms are connected in a chain shape, and there are straight chain ones and branched ones.
  • Cyclic refers to a structure in which both ends of the chain are connected in the backbone of an organic compound to form a ring.
  • Choained or cyclic alkyl group means a monovalent linear or branched or cyclic saturated hydrocarbon moiety having from 1 to 12 carbon atoms and consisting only of carbon and hydrogen atoms.
  • heterocycloalkyl group usually refers to a saturated or unsaturated (but not aromatic) cyclohydrocarbon, which may optionally be unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted, and in its structure At least one is selected from a heteroatom of N, O or S.
  • alkoxy group refers to an alkyl group (-O-R) bonded to oxygen.
  • alkoxy group include, but are not limited to, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, and the like.
  • the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a formulation of a compound that does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and properties of the compound.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be prepared by reacting the compound of the present invention with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, sulfonic acid such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, It can be obtained by reaction with organic carbonic acids such as trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, capric acid, isobutanoic acid, malonic acid, succinic acid, phthalic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, and the like.
  • an ammonium salt an alkali metal salt such as sodium or potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium or magnesium salt, dicyclohexylamine, N-methyl-D-glu It can also be obtained by forming salts of organic bases such as carmine and tris(hydroxymethyl)methylamine and salts of amino acids such as arginine and lysine.
  • adamantyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof may include all salts, hydrates and solvates that can be prepared by conventional methods as well as pharmaceutically acceptable salts.
  • the adamantyl derivative of the present invention inhibits DPP4, and cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, autoimmune disease, skin disease, It can be used as a pharmaceutical composition for preventing or treating any one or more diseases selected from the group consisting of nonalcoholic steatohepatitis, aortic valve constriction, and cerebrovascular disease.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the occurrence, spread, or recurrence of the above-described disease by administration of the composition of the present invention
  • treatment refers to any action of the disease by administration of the composition of the present invention. It refers to any action that improves or changes to a beneficial effect.
  • the term "pharmaceutical composition” means one prepared for the purpose of preventing or treating a disease, and each may be formulated in various forms according to a conventional method and used. For example, it may be formulated in oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, and syrups, and may be formulated in the form of external preparations, suppositories, and sterile injection solutions.
  • “included as an active ingredient” means that the ingredient is included in an amount necessary or sufficient to realize a desired biological effect.
  • the amount can be determined taking into account other non-toxic factors and may vary depending on various factors, such as, for example, the disease or condition being treated, the form of the composition being administered, the size of the subject, or the severity of the disease or condition.
  • a person of ordinary skill in the art to which the present invention pertains can empirically determine the effective amount of an individual composition without undue experimentation.
  • composition of the present invention may include one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the active ingredients described above according to each formulation.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may be saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and a mixture of one or more of these components, if necessary, an antioxidant, a buffer, a bacteriostatic agent It may further include other conventional additives, such as.
  • diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants may be additionally added to form an injectable formulation such as an aqueous solution, suspension, emulsion, etc., pills, capsules, granules or tablets.
  • it may be preferably formulated according to each disease or component using an appropriate method in the art or a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA).
  • composition of the present invention may be administered orally or parenterally in a pharmaceutically effective amount according to a desired method
  • pharmaceutically effective amount means a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment. It means an amount sufficient to treat the drug and does not cause side effects, and the effective dose level is the patient's health condition, severity, drug activity, drug sensitivity, administration method, administration time, administration route and excretion rate, treatment
  • duration, formulation or concomitant use may be determined by factors including drugs and other factors well known in the medical field.
  • autoimmune diseases including rheumatoid arthritis, degenerative neurological diseases including Parkinson's disease, skin diseases, non-alcoholic fatty liver disease including non-alcoholic steatohepatitis, metabolic diseases including diabetes Diseases and cerebrovascular diseases including aortic valve constriction
  • the diseases may be diseases in which DPP4 is overexpressed in the experimental group compared to the normal group.
  • the type of cancer is not limited, but non-limiting examples thereof include prostate cancer, thyroid cancer, kidney cancer, carcinoid cancer, endometrial cancer, cervical cancer, lung cancer, glioma, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, stomach cancer, liver cancer , pancreatic cancer, urothelial cancer, testicular cancer, breast cancer, ovarian cancer, blood cancer, skin cancer, brain tumor, and the like.
  • the autoimmune disease is rheumatoid arthritis, Crohn's disease, erythematosus, Hashimoto's thyroiditis, pernicious anemia, Addison's disease, type 1 diabetes, lupus, chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, hypothyroidism and hyperthyroidism, scleroderma, Behcet's disease, severe myasthenia gravis, etc., but is not limited thereto.
  • the neurodegenerative disease may be Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis, allergic myelitis, etc., but is not limited thereto.
  • the skin disease may be atopic dermatitis, psoriasis, radiation, chemicals, erythematous disease triggered by burns, acid burns, acne, etc., but is not limited thereto.
  • the nonalcoholic fatty liver disease may be hepatic steatosis, nonalcoholic hepatitis, liver fibrosis, or the like.
  • the metabolic disease is prediabetes, glucose intolerance, pathological fasting glucose, diabetic foot, diabetes-related ulcer, diabetic hyperlipidemia, diabetic dyslipidemia, newly diagnosed type 1 diabetes, gestational diabetes, heart failure, hyperglycemia, postprandial adrenaline syndrome, etc. may be, preferably type 2 diabetes.
  • the cardiovascular disease may be preferably aortic valve constriction.
  • the term “individual” is not limited as long as it is a mammal, such as a livestock or a human, in need of prevention, treatment, and/or diagnosis of the disease, but preferably a human.
  • compositions of the present invention may be formulated in various forms for administration to a subject, and a representative formulation for parenteral administration is an injection formulation, preferably an isotonic aqueous solution or suspension.
  • Formulations for injection may be prepared according to techniques known in the art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. For example, each component may be dissolved in saline or buffer to be formulated for injection.
  • formulations for oral administration include, for example, ingestible tablets, buccal tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups and wafers.
  • the tablet may contain a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, and optionally starch, agar, alginic acid or its It may further include disintegrating agents such as sodium salts, absorbents, coloring agents, flavoring agents and/or sweetening agents.
  • the formulation may be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods.
  • composition of the present invention may further include adjuvants such as preservatives, wettable powders, emulsification accelerators, salts or buffers for osmotic pressure control, and other therapeutically useful substances, and may be formulated according to a conventional method. .
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be administered through several routes including oral, transdermal, subcutaneous, intravenous or intramuscular, and the dosage of the active ingredient may vary depending on the route of administration, age, sex, weight, and severity of the patient. It may be appropriately selected according to several factors.
  • the composition of the present invention may be administered in parallel with a known compound capable of enhancing the desired effect.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be administered orally or parenterally, such as intravenously, subcutaneously, intranasally or intraperitoneally, to humans and animals.
  • Oral administration also includes sublingual application.
  • Parenteral administration includes injection methods such as subcutaneous injection, intramuscular injection, and intravenous injection and drip method.
  • the present invention is cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, autoimmune disease, skin disease, non-alcoholic steatohepatitis, aortic valve constriction, And it may be used as a food composition for preventing or improving any one or more diseases selected from the group consisting of cerebrovascular diseases.
  • the adamantyl derivative when used as an additive in a food composition, it may be added as it is or used with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the composition of the present invention is added in an amount of 15% by weight or less, preferably 10% by weight or less, based on the raw material.
  • the active ingredient may be used in an amount above the above range. That is, the mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined according to each purpose of use, such as prevention, health or treatment.
  • the formulation of the food composition may be in the form of powders, granules, pills, tablets, and capsules, as well as in the form of general food or beverages.
  • Examples of foods to which the above substance can be added include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, There are alcoholic beverages, vitamin complexes, and the like, and includes all health foods in the ordinary sense.
  • the food of the present invention can be prepared by a method commonly used in the art, and at the time of manufacture, it can be prepared by adding raw materials and components commonly added in the art. Specifically, it may include proteins, carbohydrates, fats, nutrients, seasonings, and flavoring agents, and examples of the carbohydrates include glucose, fructose, maltose, sucrose, oligosaccharides, dextrin, cyclodextrin, xylitol, sorbitol, erythrine. Troll, saccharin, or synthetic flavoring agents, but are not limited thereto.
  • the present invention relates to cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, autoimmune disease, skin disease, nonalcoholic steatohepatitis, aortic valve constriction, And it can be used as a cosmetic composition for preventing or improving any one or more diseases selected from the group consisting of cerebrovascular diseases.
  • the term “cosmetic composition” may be prepared in the form of a general emulsified formulation or solubilized formulation.
  • the emulsified formulation includes nutrient lotion, cream, essence, and the like, and the solubilized formulation includes softening lotion.
  • the cosmetic composition may be prepared as a solution, suspension, emulsion, paste, gel, cream, lotion, powder, soap, surfactant-containing cleansing, oil, ampoule, powder foundation, emulsion foundation, wax foundation or spray, etc. It is not limited thereto.
  • basic cosmetic compositions toilets, creams, essences, face washes such as cleansing foams and cleansing water, packs, body oils
  • color cosmetic compositions foundation, lipstick, mascara, makeup base
  • hair product compositions shampoo, conditioner, It may be prepared in the form of hair conditioner, hair gel) and soap.
  • the cosmetic composition may further include one or more cosmetically acceptable carriers to be formulated in general skin cosmetics, and conventional ingredients include, for example, oil, water, surfactant, humectant, lower alcohol, thickener, A chelating agent, a colorant, a preservative, a fragrance, etc. may be appropriately blended, but the present invention is not limited thereto.
  • a DPP4 screening assay was performed to confirm the DPP4 inhibitory activity of the adamantyl derivatives KUgt-102 and KUgt-103 of the present invention.
  • Abcam (Boston, USA) 133081 was used as an assay kit, and Gly-Pro-Aminomethylcoumarin was used as a fluorescent substrate. That is, the DPP4 inhibitory activity was measured by analyzing the fluorescence emitted from aminomethylcoumarin (AMC), which was free of peptide bond cleavage by DPP, at excitation wavelengths of 350-360 nm and emission wavelengths of 450-465 nm.
  • AMC aminomethylcoumarin
  • DPP Assay Buffer (10x) it was dissolved in HPLC-grade pure water to prepare a solution of 1x.
  • the DPP substrate was prepared by dissolving 120 ⁇ l of Gly-Pro-AMC in which 5 mM H-Gly-Pro was conjugated to AMC in 2.88 ml assay buffer.
  • vildagliptin and saxagliptin having a structure similar to the derivative of the present invention known as a DPP4 inhibitor were dissolved in 500 ⁇ l of assay buffer to make 1 mM and used for the reaction.
  • both of the adamantyl derivatives KUgt-102 and KUgt-103 of the present invention exhibited excellent DPP4 inhibitory activity.
  • KUgt-102 as a positive control, was a DPP4 inhibitor having a similar structure, vildagliptin and Saxa. The inhibitory activity was higher than that of cliptin (Fig. 1).
  • the cell viability was evaluated by WST assay (Water soluble tetrazolium cell viability assay). measured.
  • the lung cancer cell lines LLC and A549 were attached to a 96 well plate at 5 x 10e 3 , 1 x 10e 4 cells / wells, respectively.
  • the culture medium was removed, and the KUgt-102 derivative and evogliptin and saxagliptin, each having a structure similar to that of a derivative of the present invention known as a DPP4 inhibitor as a positive control, were added in a concentration-dependent manner from 0.01 to 20 mM, respectively.
  • the treated fresh medium was added.
  • Cells treated with the derivative and control were incubated at 5% CO 2 , 37°C.
  • the cultured cells were treated with WST reagent [EZ-CYTOX, Dogen, Republic of Korea) in a final volume of 1:10 for cell viability analysis. Thereafter, the cultured plate was stored in an incubator at 37°C.
  • the adamantyl derivative KUgt-102 inhibited cell viability in a concentration-dependent manner in the lung cancer cell lines LLC and A549.
  • the KUgt-102 derivative showed an effective killing effect on lung cancer cell lines in an amount of about 30% or less compared to evogliptin and saxagliptin having a structure similar to the derivatives of the present invention, known as DPP4 inhibitors. (Table 2). That is, based on the same amount, the KUgt-102 derivative of the present invention exhibited about 3 times better anticancer activity.
  • the present invention relates to a novel adamantyl derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a use thereof, wherein the adamantyl derivative may be a dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitor, cancer, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, It can be usefully used in the field of prevention, improvement, or treatment of autoimmune diseases, skin diseases, nonalcoholic steatohepatitis, aortic valve constriction, or cerebrovascular diseases.
  • the adamantyl derivative inhibits DPP4 in the tumor microenvironment (TME) and induces T cells to the tumor tissue to kill cancer cells, and thus can be used in the field of prevention, improvement, and treatment of cancer.
  • TAE tumor microenvironment
  • the cancer is prostate cancer, thyroid cancer, kidney cancer, carcinoid cancer, endometrial cancer, lung cancer, urothelial cancer, colorectal cancer, breast cancer, rectal cancer, cervical cancer, glioma, colon cancer, head and neck cancer, stomach cancer, liver cancer, pancreatic cancer, testicular cancer, ovarian cancer , blood cancer, skin cancer, or brain tumor.

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Abstract

본 발명은 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도에 관한 것으로서, 상기 아다만틸 유도체는 DPP4(dipeptidyl peptidase-4) 억제제일 수 있고, 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관 질환 등의 예방 또는 치료에 활용될 수 있다. 특히, 상기 아다만틸 유도체는 종양미세환경(tumor environment, TME)에서 DPP4를 억제하여 T 세포를 종양 조직으로 유인함으로써 암세포를 사멸시키는 바, 암의 예방, 치료, 또는 전이 억제에 유용하게 사용될 수 있다. 상기 암은 전립선암, 갑상선암, 신장암, 유암종, 자궁내막암, 폐암, 요로상피암, 대장암, 유방암, 직장암, 자궁경부암, 신경교종, 결장암, 두경부암, 위암, 간암, 췌장암, 고환암, 난소암, 혈액암, 피부암, 또는 뇌 종양 등일 수 있다.

Description

신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도
본 발명은 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 등에 관한 것이다.
DPP4(dipeptidyl peptidase-4)는 글루카곤 유사 펩티드(glucagon like peptide-1, GLP-1)와 포도당 의존성 인슐린 분비성 폴리펩티드(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) 등 여러 중요한 인크레틴(incretin)을 분해함으로써, 인슐린이 충분히 분비되지 못하도록 한다. 따라서, DPP4 억제제는 단백질의 N-말단에서 프롤린 또는 알라닌 그룹의 디펩티드의 분리를 촉진시키는 세린 프로테아제로서, 장 내에서 분비되는 GLP-1, GIP 등의 분해를 억제하여 인슐린 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다.
임상 시험에서 DPP4 억제제는 혈당 수준을 낮출 수 있고, 포도당 내량을 증가시키며, 체중의 증가와 저혈당 등 부작용이 없는 것으로 나타났다. 현재 임상에 응용되고 있는 DPP4 억제제는 시타글립틴(sitagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 알로글립틴(alogliptin), 리나글립틴(linagliptin), 및 에보글립틴(evogliptin) 등이 있다.
한편, 최근 DPP4 억제제가 종양미세환경(tumor environment, TME)에서 T 세포를 종양실질조직(tumor parenchyma)으로 유인함으로써 항암 효과를 나타낼 수 있음이 보고된 바 있다.
T 세포는 인체의 면역에 중요한 역할을 하는 세포로, 크게 살해 T 세포(cytotoxic T cell), 도움 T 세포(helper T cell), 조절 T 세포(regulatory T cell), 기억 T 세포(memory T cell)로 구분된다. 외부에서 병원체와 같은 항원이 들어오면, 도움 T 세포가 염증성 사이토카인(inflammatory cytokine) 등을 분비하여 살해 T 세포와 B 세포를 활성화시킨다. 활성화된 살해 T 세포는 병원체에 감염된 세포들을 죽이고, B 세포는 항체를 분비하여 항원의 활성을 저해한다. 최근, 이와 같은 T 세포의 면역조절 능력을 활성화시켜 암을 치료하려는 시도가 이루어지고 있다.
CXCL10(chemokine interferon-γ inducible protein 10 kDa)는 TME에서 분비되어 단핵구, 및 NK 세포와 CXCR3+ T 세포를 종양실질조직 내로 화학적 유인하여 항종양 효과를 나타냄이 알려져 있다. 한편, DDP4는 CXCL10을 기질로 하여 TME에서 이를 변형시키는 것이 알려져 있으며, 이에, TME에서 CXCL10의 항종양 활성을 유지하기 위하여 DDP4 억제제를 이용한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
뿐만 아니라, DPP4 억제제 중 하나인 에보글립틴은 대동맥심장판막석회화증 치료제로서 임상이 진행중이며, 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 환자에서 DPP4 발현이 증가된다는 점이 보고된 바 있다.
이에, 본 발명자들은 신규 아다만틸 유도체를 제작하고, 상기 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 DDP4를 억제한다는 점, 아울러 암세포주에서 세포 사멸을 유도한다는 점을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 신규 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 DPP4(dipeptidyl peptidase-4) 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 아다만틸 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 아다만틸 유도체 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000001
본 발명의 일 구현예로서, 상기 [화학식 1]에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기이고; R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C8 알콕시기, 또는 하이드록시기이거나, 서로 결합하여 N을 포함하는 C3-C8 단일고리 헤테로시클로알킬기를 형성하는 것이고; 상기 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C8 알콕시기, 또는 C3-C8 단일고리 헤테로시클로알킬기의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 치환기로 치환되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 R2 및 R3은 각각 하이드록시기로 치환된 C1-C8 사슬형 알킬기인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 R2 및 R3이 서로 결합하여 형성한 단일고리 헤테로사이클로알킬기는 시아노기 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 아다만틸 유도체는 하기 화학식들로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000002
및
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000003
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 DPP4(dipeptidyl peptidase-4)를 억제하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 DPP4(dipeptidyl peptidase-4) 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관질환, 바람직하게는 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 암은 전립선암, 갑상선암, 신장암, 유암종, 자궁내막암, 폐암, 요로상피암, 대장암, 유방암, 직장암, 자궁경부암, 신경교종, 결장암, 두경부암, 위암, 간암, 췌장암, 고환암, 난소암, 혈액암, 피부암, 또는 뇌 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관질환, 바람직하게는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관질환, 바람직하게는 암의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
(1) 하기 [화학식 2-1]로 표시되는 화합물 및 [화학식 2-2]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 1-3]로 표시되는 화합물을 합성하는 단계; 및
(2) 상기 [화학식 2-3]로 표시되는 화합물을 아세토나이트릴(acetonitrile)에 녹인 후 톨루엔설폰산(toluenesulfonic acid, TsOH)과 교반하여 혼합물을 여과시킨 후 하기 [화학식 2-4]로 표시되는 아다만틸 유도체를 수득하는 단계;
를 포함하는 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000004
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000005
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000006
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000007
본 발명의 일 구현예로서, 상기 (2) 단계 이후, 상기 [화학식 2-4]로 표시되는 화합물을 trifluoroacetic acid salt(TFA)를 처리하여 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계를 포함하는 것일 수 있으며, 상기 염은 바람직하게는 [화학식 2-5]로 표시되는 것일 수 있다.
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000008
본 발명은 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도에 관한 것으로서, 상기 아다만틸 유도체는 DPP4(dipeptidyl peptidase-4) 억제제일 수 있고, 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관 질환 등의 예방 또는 치료에 활용될 수 있다. 특히, 상기 아다만틸 유도체는 종양미세환경(tumor environment, TME)에서 DPP4를 억제하여 T 세포를 종양 조직으로 유인함으로써 암세포를 사멸시키는 바, 암의 예방, 치료, 또는 전이 억제에 유용하게 사용될 수 있다. 상기 암은 전립선암, 갑상선암, 신장암, 유암종, 자궁내막암, 폐암, 요로상피암, 대장암, 유방암, 직장암, 자궁경부암, 신경교종, 결장암, 두경부암, 위암, 간암, 췌장암, 고환암, 난소암, 혈액암, 피부암, 또는 뇌 종양 등일 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 아다만틸 유도체 KUgt102와 KUgt103와 DPP4 억제제 중 같은 계열로 알려진 빌다글립틴(vildagliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)을 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM으로 각각 처리한 후 DPP4 억제 활성을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 마우스 폐암 세포주(mouse lung carcinoma cell line)인 LLC에서 본 발명의 아다만틸 유도체(KUgt-102)와 같은 계열의 DPP4 억제제로 알려진 에보글립틴(evogliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)을 처리한 후 세포 생존율을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 인간 폐암 세포주(human lung cancer cell line)인 A549에서 본 발명의 아다만틸 유도체(KUgt-102)와 같은 계열의 DPP4 억제제로 알려진 에보글립틴(evogliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin)을 처리한 후 세포 생존율을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대해 예의 연구한 결과, 상기 유도체의 DPP4 억제 활성을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
보다 구체적으로, 상기 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 DPP4 억제제로서 종양미세환경에서 T 세포를 종양 조직으로 유인함으로써 항암 활성을 가진다는 점을 확인하였다.
상기 결과로부터, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000009
상기 [화학식 1]에 있어서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기이고; R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C8 알콕시기, 또는 하이드록시기이거나, 서로 결합하여 N을 포함하는 C3-C8 단일고리 헤테로시클로알킬기를 형성하는 것이고; 상기 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C8 알콕시기, 또는 C3-C8 단일고리 헤테로시클로알킬기의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 치환기로 치환되는 것일 수 있다.
본 발명에서, “아다만틸 유도체”는 상기 [화학식 1]로 표시되는 아다만틸 유도체, 또는 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 아다만틸 유도체가 하나 이상의 입체중심을 나타내는 범위 내에서, 상기 아다만틸 유도체는 라세미체, 거울상이성질체적으로 순수하거나 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물, 또는 거울상이성질체적으로 풍부하거나 부분입체이성질체적으로 풍부한 화합물일 수 있다. 상기 '거울상이성질체적으로 풍부한 화합물'은 거울상이성질체 과량(enantiomeric excess, ee)이 50％ 이상인 화합물을 의미한다. 상기 '부분입체이성질체적으로 풍부한 화합물'은 부분입체이성질체 과량(diastereomeric excess, de)이 30％ 이상인 화합물을 의미한다. 그러나, 본 발명에 따라 이는 부분입체이성질체의 임의적 혼합물일 수 있다. 본 발명에서, 상기 R2 및 R3이 서로 결합하여 형성한 단일고리 헤테로사이클로알킬기는 시아노기 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 것일 수 있으며, 바람직하게는 (S)배열로 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 아다만틸 유도체는 하기 [화학식 2], 또는 [화학식 3]일 수 있으며, 바람직하게는 [화학식 2-4] 또는 [화학식 3-5]일 수 있다.
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Figure PCTKR2022002764-appb-img-000011
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000012
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000013
본 발명에서, 용어 “치환”은 화합물의 분자 중에 포함되는 원자 또는 원자단을 다른 원자 또는 원자단으로 바꾸어 놓는 반응이다.
본 발명에서, 용어 "사슬형"은 사슬형 구조가 있는 분자를 일컬으며, 사슬형 구조는 탄소 원자가 사슬 모양으로 이어진 화학구조로, 곧은 사슬 모양의 것과 분지한 모양의 것이 있다. "고리형"은 유기 화합물의 골격에서 연쇄된 양단이 이어져 고리모양이 된 구조를 말한다. "사슬형 또는 고리형 알킬기"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 또는 고리형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다.
본 발명에서, 용어 "헤테로시클로알킬기"는 통상적으로 포화 또는 불포화(그러나 방향족은 아님) 시클로탄화수소(Cyclohydrocarbon)를 지칭하고, 이는 선택적으로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환된 것일 수 있으며, 이의 구조에서 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로 원자로부터 선택된다.
본 발명에서, 용어 “알콕시기”는 산소와 결합된 알킬기(-O-R)를 의미한다. 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않은 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 클루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
또한, 상기 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 아다만틸 유도체는 DPP4를 억제하는 바, 상기 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상술한 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적 조성물"은 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, "유효성분으로 포함"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질병을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질병 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은, 각각의 제형에 따라 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상의 혼합물일 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수도 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수도 있다. 더 나아가, 당분야의 적정한 방법으로, 또는 Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 약학적으로 유효한 양으로 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 본 발명의 용어 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에 투여하여 암, 류마티스성 관절염을 비롯한 자가면역질환, 파킨슨병을 비롯한 퇴행성 신경질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염을 비롯한 비알코올성 지방간 질환, 당뇨병을 비롯한 대사성 질환, 대동맥판막 수축증을 비롯한 뇌심혈관질환 등을 예방, 치료, 및/또는 진단할 수 있으며, 상기 질환들은 정상군에 비해 실험군에서 DPP4가 과발현되는 질환일 수 있다.
상기 암의 종류에는 제한이 없으나, 그 비제한적인 예로서 전립선암, 갑상선암, 신장암, 유암종, 자궁내막암, 자궁경부암, 폐암, 신경교종, 결장암, 직장암, 대장암, 두경부암, 위암, 간암, 췌장암, 요로상피암, 고환암, 유방암, 난소암, 혈액암, 피부암, 뇌 종양 등일 수 있다. 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염, 크론병, 홍반병, 하시모토 갑상선염, 악성빈혈, 에디슨씨 병, 제1형 당뇨, 루프스, 만성피로증후군, 섬유근육통, 갑상선기능저하증과 항진증, 경피증, 베체트병, 중증 근무력증, 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 퇴행성 신경질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 알레르기성 척수염 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 피부질환은 아토피 피부염, 건선, 방사선, 화학물질, 화상 등에 의해 촉발되는 홍반성 질환, 산 화상, 여드름 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 비알코올성 지방간 질환은 단순 지방간(hepatic steatosis), 비알코올성 지방간염(nonalcoholic hepatitis), 간 섬유증(liver fibrosis) 등일 수 있다. 상기 대사성 질환은 당뇨병전기, 글루코스 불내성, 병리학적 공복 글루코스, 당뇨발, 당뇨병-관련 궤양, 당뇨병성 고지혈증, 당뇨병성 이상지혈증, 새롭게 진단된 1형 당뇨병, 임신당뇨병, 심부전증, 고혈당증, 식후 아드레날린증후군 등일 수 있으며, 바람직하게는 제2형 당뇨병일 수 있다. 상기 심혈관질환은 바람직하게는 대동맥판막 수축증일 수 있다.
본 발명에서 용어, “개체”는 상기 질환의 예방, 치료, 및/또는 진단이 필요한 가축, 인간 등의 포유류라면 제한되지 아니하나, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 투여를 위한 다양한 형태로 제형화 될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화 될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 예를들면 섭취형 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽 및 웨이퍼 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신)와 활탁제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 포함할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 방부제, 수화제, 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제와 같은 보조제와 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 목적하는 효과를 상승시킬 수 있는 공지의 화합물과도 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로로는 경구적으로 또는 정맥 내, 피하, 비강 내 또는 복강 내 등과 같은 비경구적으로 사람과 동물에게 투여될 수 있다. 경구 투여는 설하 적용도 포함한다. 비경구적 투여는 피하주사, 근육 내 주사 및 정맥 주사와 같은 주사법 및 점적법을 포함한다.
한편, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물로 이용될 수 있다. 상기 아다만틸 유도체를 식품 조성물의 첨가물로 사용하는 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효 성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다. 즉, 유효 성분의 혼합량은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 식품 조성물의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제, 및 향미제를 포함할 수 있으며, 상기 탄수화물의 예는 포도당, 과당, 말토스, 수크로스, 올리고당, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 에리트롤, 사카린, 또는 합성 향미제가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 아다만틸 유도체 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명에서, 용어 “화장료 조성물”은 일반적인 유화 제형 또는 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 상기 유화 제형으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 상기 가용화 제형으로는 유연화장수 등이 있다. 상기 화장료 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면 활성제 함유 클렌징, 오일, 앰플, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 또는 스프레이 등으로 제조할 수 있으나, 이에 제한된 것은 아니다. 구체적으로, 기초 화장품 조성물(화장수, 크림, 에센스, 클렌징 폼 및 클렌징 워터와 같은 세안제, 팩, 바디오일), 색조 화장품 조성물(파운데이션, 립스틱, 마스카라, 메이크업 베이스), 두발 제품 조성물(샴푸, 린스, 헤어컨디셔너, 헤어젤) 및 비누 등의 형태로 제조될 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면 활성제, 보습제, 저급 알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
1. 본 발명의 아다만틸 유도체의 제조
모든 화학 시약은 상업적으로 이용 가능한 것을 사용하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피는 실리카겔 230-400 메쉬, Merck에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III 400 MHz 및 Bruker Fourier 300 MHz에서 기록되었으며 TMS는 내부 표준으로 사용되었다.
1.1. 아다만틸 유도체 KUgt 102의 제조
본 발명의 아다만틸 유도체 KUgt 102(화학식 2-4)의 합성 과정을 하기 반응식 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000014
1.1.1. tert-butyl ((S)-2-((S)-2-cyanopiperidin-1-yl)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (2-3)의 합성
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000015
DMF (10 mL)에서 (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)acetic acid (2-1) (488 mg, 1.50 mmol, 1 eq), (S)-piperidine-2-carbonitrile oxalatet (2-2) (300 mg, 1.50 mmol, 1 eq), HATU (855 mg, 2.25 mmol, 1.5 eq) 및 DIEA (581 mg, 4.50 mmol, 3.0 eq)을 밤새도록 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 여과물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(petroleum ether/ethyl acetate = 1/1) 무색 고체인 tert-butyl ((S)-2-((S)-2-cyanopiperidin-1-yl)-1-((1R,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (2-3) (190 mg, 30%)을 수득하였다.
1.1.2. (S)-1-((S)-2-amino-2-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)acetyl)piperidine-2-carbonitrile (2-4)와 이의 trifluoroacetic acid salt(TFA) (2-5)의 합성
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000016
ACN (10 mL)에서 tert-butyl ((S)-2-((S)-2-cyanopiperidin-1-yl)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (2-3) (160 mg, 0.38 mmol, 1 eq) 및 TsOH (131 mg, 0.76 mmol, 2.0 eq)를 6 시간동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 여과물을 에틸아세테이트와 n-헥산 혼합용매를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리, 정제하여 기름상의 액체인 KUgt-102 (2-4)를 수득하였고, 이를 0.5% TFA 용액으로 처리한 다음, prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체인 화합물 (2-5) (66 mg, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09-8.05 (m, 3H), 5.89-5.67 (m, 1H), 4.49-4.19 (m, 3H), 3.15-2.67 (m, 1H), 2.13-1.35 (m, 19H).
LCMS (Xbridge C18 5 μm, 4.6 x 50 mm, mobile phase: mobile phase:B(ACN), A(0.02% NH4Ac aq); 순도 >95%, Rt = 2.844 min; MS Calcd.: 317; MS Found: 318 ([M+1]+).
1.2. 아다만틸 유도체 KUgt-103의 제조
본 발명의 아다만틸 유도체 KUgt 103(화학식 3-5)의 합성 과정을 하기 반응식 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000017
1.2.1. bis(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)amine (3-2)의 합성
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000018
DCM (20 mL)에서 2,2'-azanediyldiethanol (3-1) (600 mg, 5.7 mmol, 1 eq), imidazole (1.16 g, 17.1 mmol, 3 eq) 용액에 TBDPSCl (3.45 g, 12.6 mmol, 2.2 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새도록 상온에서 교반한 후, 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기층을 농축하고, 여과물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EA/PE = 1/3, v/v) 무색 오일인 bis(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)amine (3-2) (2.6 g, 79%)를 수득하였다.
1.2.2. tert-butyl ((S)-2-(bis(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)amino)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (3-3)의 합성
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000019
DMF (20 mL)에서 (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)acetic acid (2-1) (1.0 g, 3.1 mmol, 1 eq), bis(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)amine (3-2) (2.0 g, 3.4 mmol, 1.1 eq), TEA (939 mg, 9.3 mmol, 3 eq) 용액에 HoBt (628 mg, 4.65 mmol, 1.5 eq) 및 EDCI (893 mg, 4.65 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새도록 30℃에서 교반한 후, 물에 붓고 EA로 추출하였다. 결합된 유기층을 농축하고, 여과물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EA/PE = 1/2, v/v) 흰색 고체인 tert-butyl ((S)-2-(bis(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)amino)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (3-3) (2.1 g, 78%)를 수득하였다.
1.2.3. tert-butyl ((S)-2-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (3-4)의 합성
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000020
THF (20 mL)에서 tert-butyl ((S)-2-(bis(2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethyl)amino)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (3-3) (1.0 g, 1.1 mmol, 1 eq) 용액에 TBAF (316 mg, 1.21 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간동안 상온에서 교반한 후, 물에 붓고 EA로 추출하였다. 결합된 유기층을 농축하고, 여과물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 20/1, v/v) 흰색 고체인 tert-butyl ((S)-2-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (3-4) (220 mg, 78%)를 수득하였다.
1.2.4. tert-butyl (S)-2-amino-2-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-N,N-bis(2-hydroxyethyl)acetamide (3-5)의 합성
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000021
0℃에서 DCM (2 mL)에서 tert-butyl ((S)-2-(bis(2-hydroxyethyl)amino)-1-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-oxoethyl)carbamate (3-4) (220 mg, 0.53 mmol, 1 eq) 용액에 TFA (2 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간동안 0℃에서 교반한 후 농축하였다. 여과물을 prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 (S)-2-amino-2-((1r,3R,5R,7S)-3-hydroxyadamantan-1-yl)-N,N-bis(2-hydroxyethyl)acetamide (3-5) (70 mg, 42%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (s, 3H), 4.51-4.78 (m, 3H), 4.07 (s, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 4H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 1.41-1.58 (m, 12H).
MS Calcd.: 312.2, MS Found: 313.2 ([M+H]+).
2. 본 발명의 아다만틸 유도체의 처리에 따른 DPP4 억제 활성 측정
본 발명의 아다만틸 유도체 KUgt-102, 및 KUgt-103의 DPP4 억제 활성을 확인하기 위해 DPP4 screening assay를 수행하였다. Assay kit로 abcam (Boston, USA) 133081을 사용하고, 형광 기질로 Gly-Pro-Aminomethylcoumarin을 사용하였다. 즉, DPP에 의해 펩티드 결합이 절단되어 free한 aminomethylcoumarin(AMC)로부터 350-360 nm의 여기 파장과 450-465 nm의 방출 파장에서 방출된 형광을 분석하여 DPP4 억제 활성을 측정하였다.
보다 구체적으로, DPP Assay Buffer (10x)를 이용하여, HPLC-grade의 순수한 물에 녹여서 1x의 용액을 제작하였다. 각 유리 바이알에 들어 있는 DPP4 (human recombinant) 120 μl를 1x assay buffer 480 μl과 혼합한다. DPP Substrate는 5 mM H-Gly-Pro가 AMC에 conjugate되어 있는 Gly-Pro-AMC 120 μl를 2.88 ml assay buffer에 용해하여 제작하였다. 양성 대조군으로서 DPP4 억제제로 알려진 본 발명의 유도체와 유사한 구조의 빌다글립틴(vildagliptin)과 삭사글립틴(saxagliptin)을 500 μl의 assay buffer에 녹여서 1 mM로 만들어서 반응에 사용하였다. 실험군으로서 아다만틸 유도체 KUgt-102, 및 KUgt-103은 각각 10 μl씩 반응에 사용하였다. 상기 대조군 또는 실험군을 하기 표 1에 도시한 바와 같이 첨가한 후, 37℃에서 30 분간 반응시켰다. 상기 반응을 3 회 반복 수행하였다.
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000022
반응 후 fluorescence microplate reader (SPECTRA MAX Gemini EM, USA)를 이용하여 350-360 nm의 여기 파장과 450-465 nm의 방출 파장에서 형광을 측정하였다. 이후, 억제 활성은 다음과 같이 계산하였다.
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000023
상기 억제 활성 분석 결과, 본 발명의 아다만틸 유도체 KUgt-102, 및 KUgt-103은 모두 우수한 DPP4 억제 활성을 나타냈으며, 특히 KUgt-102는 양성 대조군으로서 구조가 유사한 DPP4 억제제인 빌다글립틴 및 삭사클립틴보다도 억제 활성이 더 높게 나타났다(도 1).
3. 본 발명의 아다만틸 유도체의 처리에 따른 폐암 세포주의 생존율 측정
마우스 폐암 세포주(mouse lung carcinoma cell line)인 LLC와 인간 폐암 세포주(human lung cancer cell line)인 A549에서 KUgt-102 유도체를 처리한 후, WST assay (Water soluble tetrazolium cell viability assay)를 통해 세포 생존율을 측정하였다.
96 well plate에 상기 폐암 세포주 LLC와 A549를 각각 5 x 10e3, 1 x 10e4 cells / wells로 부착하였다. 다음 날, 배양용 배지를 제거하고, KUgt-102 유도체와 양성 대조군으로 DPP4 억제제로 알려진 본 발명의 유도체와 유사한 구조의 에보글립틴(evogliptin) 및 삭사글립틴을 각각 0.01 부터 20 mM까지 농도의존적으로 처리한 새로운 배지를 첨가하였다. 상기 유도체 및 대조군을 처리한 세포를 5% CO2, 37℃에서 배양하였다. 2일 후, 상기 배양된 세포에 세포 생존율 분석을 위해 WST 시약[EZ-CYTOX, Dogen, Republic of Korea)을 최종 부피 1:10으로 처리하였다. 이후, 배양된 플레이트는 37℃에서 배양기에 보관하였다.
1 시간 배양 후, microplate reader (SpectraMAX190, molecular Devices, CA, USA)를 이용하여 450 nm에서 색 변화를 측정하고, 측정한 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
그 결과 상기 폐암 세포주 LLC와 A549에서 상기 아다만틸 유도체 KUgt-102가 농도 의존적으로 세포 생존율을 저해하는 것을 확인하였다. 특히, 인간 폐암 세포주에서 상기 KUgt-102 유도체는 DPP4 억제제로 알려진 본 발명의 유도체와 유사한 구조의 에보글립틴 및 삭사글립틴과 비교하여 약 30% 이하의 양으로 폐암 세포주에 대하여 효과적인 사멸 효과를 나타내었다(표 2). 즉, 같은 양을 기준으로 했을 때 본 발명의 KUgt-102 유도체가 약 3 배 정도 더 우수한 항암 활성을 나타내었다.
Figure PCTKR2022002764-appb-img-000024
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.
본 발명은 신규 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도에 관한 것으로서, 상기 아다만틸 유도체는 DPP4(dipeptidyl peptidase-4) 억제제일 수 있고, 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 또는 뇌심혈관 질환 등의 예방, 개선 또는 치료분야에서 유용하게 활용될 수 있다. 특히, 상기 아다만틸 유도체는 종양미세환경(tumor environment, TME)에서 DPP4를 억제하여 T 세포를 종양 조직으로 유인함으로써 암세포를 사멸시키는 바, 암의 예방, 개선, 치료 분야에서 이용될 수 있다. 상기 암은 전립선암, 갑상선암, 신장암, 유암종, 자궁내막암, 폐암, 요로상피암, 대장암, 유방암, 직장암, 자궁경부암, 신경교종, 결장암, 두경부암, 위암, 간암, 췌장암, 고환암, 난소암, 혈액암, 피부암, 또는 뇌 종양 등일 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2022002764-appb-img-000025
    상기 [화학식 1]에 있어서,
    R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기이고;
    R3 및 R4는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C8 알콕시기, 또는 하이드록시기이거나,
    서로 결합하여 N을 포함하는 C3-C8 단일고리 헤테로시클로알킬기를 형성하는 것이고;
    상기 C1-C8 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C8 알콕시기, 또는 C3-C8 단일고리 헤테로시클로알킬기의 1 이상의 수소는 각각 독립적으로 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 치환기로 치환되는 것임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R2 및 R3은 각각 하이드록시기로 치환된 C1-C8 사슬형 알킬기인 것을 특징으로 하는, 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R2 및 R3이 서로 결합하여 형성한 단일고리 헤테로사이클로알킬기는 시아노기 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 것을 특징으로 하는, 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 아다만틸 유도체는 하기 화학식들로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2022002764-appb-img-000026
    및
    Figure PCTKR2022002764-appb-img-000027
  5. 제1항에 있어서,
    상기 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 DPP4(dipeptidyl peptidase-4)를 억제하는 것을 특징으로 하는, 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 DPP4(dipeptidyl peptidase-4) 억제용 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 암은 전립선암, 갑상선암, 신장암, 유암종, 자궁내막암, 폐암, 요로상피암, 대장암, 유방암, 직장암, 자궁경부암, 신경교종, 결장암, 두경부암, 위암, 간암, 췌장암, 고환암, 난소암, 혈액암, 피부암, 또는 뇌 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환 예방 또는 치료방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 암은 전립선암, 갑상선암, 신장암, 유암종, 자궁내막암, 폐암, 요로상피암, 대장암, 유방암, 직장암, 자궁경부암, 신경교종, 결장암, 두경부암, 위암, 간암, 췌장암, 고환암, 난소암, 혈액암, 피부암, 또는 뇌 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 예방 또는 치료방법.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암, 류마티스성 관절염, 파킨슨병, 자가면역질환, 피부질환, 비알코올성 지방간염, 대동맥판막 수축증, 및 뇌심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  13. (1) 하기 [화학식 2-1]로 표시되는 화합물 및 [화학식 2-2]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 1-3]로 표시되는 화합물을 합성하는 단계; 및
    (2) 상기 [화학식 2-3]로 표시되는 화합물을 아세토나이트릴(acetonitrile)에 녹인 후 톨루엔설폰산(toluenesulfonic acid, TsOH)과 교반하여 혼합물을 여과시킨 후 하기 [화학식 2-4]로 표시되는 아다만틸 유도체를 수득하는 단계;
    를 포함하는 아다만틸 유도체, 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    Figure PCTKR2022002764-appb-img-000028
    Figure PCTKR2022002764-appb-img-000029
    Figure PCTKR2022002764-appb-img-000030
    Figure PCTKR2022002764-appb-img-000031
  14. 제13항에 있어서,
    상기 (2) 단계 이후, 상기 [화학식 2-4]로 표시되는 화합물을 trifluoroacetic acid salt(TFA)를 처리하여 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계를 포함하는, 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
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