CN100350902C - 含有来自红豆杉的木聚糖类的降血糖剂、保肝药、抗癌剂 - Google Patents

含有来自红豆杉的木聚糖类的降血糖剂、保肝药、抗癌剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种药物，是以红豆杉中所含的木聚糖类即紫杉脂素(Taxiresinol)、羟落叶松脂素((7’R)-7’-Hydroxylariciresinol)、开环异落叶松脂素(Secoisolariciresinol)、异紫杉脂素(Isotaxiresinol)为有效成分。另外，还提供一种药物，其有效成分为：水提取红豆杉的植物体、然后用有机溶剂提取所得的水提取物而得到的提取物。这些药物作为降血糖剂、保肝药或抗癌剂尤其有效。

Description

含有来自红豆杉的木聚糖类的降血糖剂、保肝药、抗癌剂
技术领域
本发明涉及含有木聚糖类化合物的药物，特别是降血糖剂、保肝药、抗癌剂。
背景技术
胰腺性糖尿病是碳氢化合物、脂质以及蛋白质的代谢障碍。有报告称世界上约有10％的人出现胰腺性糖尿病。针对糖尿病，除了胰岛素和伴随各种副作用的几种降血糖剂之外，依然没有有效的药物。
另外，肝脏因为其自愈能力较强而不表现出少许损伤所造成的外显症状，所以被称为“沉默的脏器”，担负有物质代谢、血糖调节、解毒、胆汁循环的调节、营养物质的储存等维持人体生命不可缺少的功能。肝功能障碍的病因、病状是多种多样的，但最需要治疗药研发的是医疗需求比较高的慢性活动性肝炎。目前正在进行以本疾病为靶标以保肝药为代表的作为原因疗法的抗病毒药和免疫调节药等治疗药的研究。
而且，目前了解的抗癌剂约有60种，而在临床上使用的约有40种。可是，癌症仍处在人死亡原因的上位，正在期待开发新的药物。
另一方面，众所周知，生长在中国云南省高山地带等处的常绿树红豆杉(学名Taxus yunnanensis)是有效消炎、利尿、降压、降血脂等的药用植物。另外，正在确认红豆杉的植物体内含有作为抗癌剂的紫杉醇(红豆杉醇、taxol)。
着眼于这种药效，在特开平10-120582中公开有粉碎红豆杉的树干而成的树茶。另外，在特开2000-236835、特开2000-236836中公开有将红豆杉树干粉碎物和特定的药用植物混合后的食品。
然而，中国政府近年来也可接受的向日本和美国出口有限的红豆杉，目前正在对红豆杉的成分和药理作用进行研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对于红豆杉所含成分发现了未知生物活性并从而基于该活性的该成分的新药用途。另外，本发明的目的还在于提供有关红豆杉的提取级分的新药用途。
本发明的发明者发现红豆杉中含有的木聚糖类化合物在体外、体内都表现出生物活性，从而完成本发明。
即，本发明是以式(1)所示的化合物，或医学上可接受的式(1)化合物的盐或酯为有效成分的药物。
Figure C0381551500041
(式中R1表示氢或羟基，R2表示碳原子数1～4的烷氧基或羟基，R3表示碳原子数1～4的烷氧基。)
另外，本发明是以式(2)所示的化合物，或医学上可接受的式(2)化合物的盐或酯为有效成分的药物。
(式中R4、R5表示碳原子数1～4的烷氧基。)
而且，本发明是以式(3)所示的化合物，或医学上可接受的式(3)化合物的盐或酯为有效成分的药物。
Figure C0381551500051
(式中R6表示碳原子数1～4的烷氧基。)
在本发明的实施方式1中，本发明保护之一的药物是降血糖剂、保肝药或抗癌剂。
在本发明的其他实施方式中，本发明保护之二的药物是降血糖剂、保肝药或抗癌剂。
在本发明的另一实施方式中，本发明保护之三的药物是降血糖剂、保肝药或抗癌剂。
在本发明中，酯是指式(1)、式(2)、式(3)中的羟甲基(CH2OH)中的羟基和有机酸或无机酸结合而消去水分子的化合物。在式(2)、式(3)的化合物中，一个分子中有2个羟甲基，可以只是其中1个羟甲基发生酯化反应，另外，也可以是两者都发生酯化反应。医学上可接受的酯可以没有限制地使用在医学、药学领域中公知的酯。例如，能够使用作为有机酸的醋酸、作为无机酸的磷酸。
盐可以是从无机或有机碱而衍生的盐，包括化合物中的酚基成为酚盐离子(phenoxide ion)基的盐和/或羟甲基成为羟甲基化离子(methyloxideion)基的盐。医学上可接受的盐可以没有限制地使用在医学、药学领域中公知的盐。例如，能够使用碱金属、碱土金属、铵的盐。
而且，本发明是以水提取红豆杉的植物体、然后用有机溶剂提取所得的水提取物而得到的提取物作为有效成分的药物。
在本发明优选的实施方式中，本发明之七保护的药物是降血糖剂、保肝药或抗癌剂。
在本发明中，降血糖剂是指用于治疗、预防糖尿病的药物，另外，保肝药是指用于恢复、保全肝脏功能的药物，另外，抗癌剂是指用于治疗、预防、防止复发的药物。
在式(1)的化合物中，当R1为H、R2为OH、R3为CH3O时，即式(4)的化合物是紫杉脂素(Taxiresinol)(下面称为TAX)。
Figure C0381551500061
在式(1)的化合物中，当R1为OH、R2为CH3O、R3为CH3O时，即式(5)的化合物是(7’R)-7’-羟落叶松脂素((7’R)-7’-Hydroxylariciresinol)(下面称为HYL)。
在式(2)的化合物中，当R4为CH3O、R5为CH3O时，即式(6)的化合物是开环异落叶松脂素(Secoisolariciresinol)(下面称为SIL)。
Figure C0381551500063
在式(3)的化合物中，当R6为CH3O时，即式(7)的化合物是异紫杉脂素(Isotaxiresinol)(下面称为ITX)。
Figure C0381551500071
TAX、HYL、SIL、ITX含在红豆杉的植物体(树叶、树皮、木材、芯部、根等)中，可以通过如下方式进行提取、分离。首先，用热水提取植物体而得到水提取物。接着，用有机溶剂(例如乙酸乙酯)提取该水提取物而得到有机溶剂级分。接着，使用色谱法(柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等)从其有机溶剂级分中分离这些化合物。
而且，由这些化合物通过有机合成可以合成出式(1)、式(2)、式(3)的化合物。
TAX的甲氧基(CH3O)可以被取代成乙氧基(C2H5O)、丙氧基(C3H7O)、丁氧基(C4H9O)。HYL的2个甲氧基可以分别被取代成乙氧基、丙氧基、丁氧基，另外，2个烷氧基可以相同，也可以不同。SIL的2个甲氧基可以分别被取代成乙氧基、丙氧基、丁氧基，另外，2个烷氧基可以相同，也可以不同。ITX的甲氧基可以被取代成乙氧基、丙氧基、丁氧基。
为了获得本发明的红豆杉的水提取物的有机溶剂提取物，首先，用水提取红豆杉的植物体(树叶、树皮、木材、芯部、树根等)而得到水提取液。作为植物体，优选使用木材和树皮(合起来成为木质部)。水提取优选为热水提取。提取操作的更为具体的实施方式之一，可举例为混合植物体粉碎物和该粉碎物的约2倍至20倍量的纯水(对于1kg植物体粉碎物，纯水为2L至20L)，室温或加热情况下、优选加热下、进一步优选100℃下，提取1分钟～2小时、优选20分钟～1小时，通过过滤或离心分离而回收上清液的方法。
接着，用有机溶剂提取该水提取液而得到有机溶剂提取液。在提取前可以通过减压浓缩等减小水提取液的容积。另外，可以在无机盐溶解于水提取液中之后，使用有机溶剂提取。作为有机溶剂能够使用从水溶液中提取化合物时通常使用的有机溶剂，例如能够使用乙酸乙酯、醇类、醚类、脂肪族烃类、芳香族烃类(苯、甲苯等)、吡啶等。优选的有机溶剂是有机溶剂，例如分子内有氧原子、氮原子的有机溶剂，最优选乙酸乙酯、乙醚。接着，按照常规方法从有机溶剂提取液中除去有机溶剂而得到有机溶剂提取物。
本发明的药物可以经口、不经口、或皮下给药。用药方式可以没有限制地使用通常药物给药所使用的方式，可以列举出如片剂或包衣剂、胶囊、溶液、糖浆、粉剂、栓剂等。
片剂能够通过对化合物或提取物混合赋形剂(乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖等)、崩解剂(玉米淀粉、藻酸等)、粘合剂(淀粉、明胶等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉等)和/或赋予缓释的药剂(羟甲基淀粉、乙酸苯二甲酸纤维素酯、聚乙烯醇等)而制备。片剂可以由几层构成。
包衣剂可以通过用在片剂包衣中通常使用的物质如collidone、紫胶(shellac)、金合欢胶、滑石粉、二氧化钛、蔗糖等对在与制备片剂相同的方式制备的芯进行包衣而制备。为了缓释，芯可以由几层构成，或者能够使用有关片剂的上述赋形剂。
为了获得液体制剂、糖浆的剂型，可以通过向木聚糖类化合物中适当添加水、糖类(赤藓醇、木糖醇、甘露醇、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、果糖、山梨糖醇、蜂蜜等)、防腐剂(对羟基苯甲酸酯等)、各种香料、着色料、油类(大豆油等)并混合而调制。
含有本发明的药物的胶囊能够通过把化合物或提取物封入在明胶胶囊中，或者，把化合物或提取物与例如果糖、山梨糖醇等惰性载体混合，把混合物封入到明胶胶囊中，或者用明胶膜被覆成形而制备。
本发明的化合物或提取物的给药量通常为1mg～1000mg/人/日。但是，最开始少量用药，接着，通过增量直到达到需要的疗效来决定适当的给药量。
本木聚糖类是一直以来被安全摄取的药用植物红豆杉的成分，是安全的物质。
根据本发明，能够得到对各种疾病治疗或促进健康有用的新药物。特别是能够得到作为降血糖剂、保肝药或抗癌剂而有用的药物。
附图说明
图1是表示来自红豆杉木质部的成分的提取、级分过程的说明图。
图2是表示使用了大鼠的SIL降血糖作用的试验结果的图。
图3是表示使用了大鼠的ITX降血糖作用的试验结果的图。
图4是表示服用TAX、HYL的小鼠血清中的转氨酶量的测定结果的图。
图5是表示服用SIL、ITX的小鼠血清中的转氨酶量的测定结果的图。
图6是表示服用乙酸乙酯可溶级分的小鼠血清中的转氨酶量的测定结果的图。
图7是表示服用TAX、HYL的小鼠血清中的TNF-α的测定结果的图。
图8是表示服用SIL、ITX的小鼠血清中的TNF-α的测定结果的图。
图9是表示针对培养肝细胞死亡的TAX、HYL的抑制活性测定结果的图。
图10是表示针对培养肝细胞死亡的SIL、ITX的抑制活性测定结果的图。
符号说明：TAX-紫杉脂素(Taxiresinol)，HYL-(7’R)-7’-羟落叶松脂素((7’R)-7’-Hydroxylariciresinol)，SIL-开环异落叶松脂素(Secoisolariciresinol)，ITX-异紫杉脂素(Isotaxiresinol)，SI-水飞蓟素(Silymarin)
具体实施方式
下面，通过实施例进一步说明本发明。本发明范围并不限于这些实施例，本发明的实施例中所述的原材料、化合物的提取方法等不过是单纯的说明例。
(分离)
使用粉碎机粉碎红豆杉的木材以及树皮(合起来为木质部)，得到30目的粉末。干燥该粉末。用4L纯水对干燥粉末850g进行回流提取45分钟。过滤后，向残渣中加纯水4L，回流提取45分钟。接着，重复相同的回流提取操作一次。合并3次的水提取液，减压浓缩而得到水提取物52.5g。
接着，使用500mL的乙酸乙酯对52.5g的水提取物进行提取，分离乙酸乙酯层。分离后，向残渣中添加乙酸乙酯500mL以进行提取。接着，重复相同的提取操作一次。合并3次提取操作得到的乙酸乙酯层，减压浓缩而得到乙酸乙酯级分34.1g。
接着，向硅胶柱(内径3.5cm、长60cm、填充物：硅胶60(Nacalai Tesque，Inc.))中添加上述34.1g的乙酸乙酯级分，使用氯仿中添加了甲醇的溶剂，进行洗脱操作而得到每500mL的9个级分。溶剂的组成、对各级分液体进行减压浓缩而得到的流出物的重量、级分中所含成分如表1所示。
                        表1
红豆杉水提取物的乙酸乙酯可溶级分的柱色谱法
  级分编号   溶剂的组成(*1)MeOH％   重量g   成分
  1   0   0.31
  2   0   0.30
  3   1   0.30
  4   1～5(*2)   2.78   SIL
  5   5   1.68   SIL、TAX、HYL
  6   10   12.5
  7   10～20(*3)   7.84   ITX
  8   20   1.41
  9   30   1.00
(*1)溶剂是氯仿和甲醇的混合液，表中的值表示甲醇的混合百分率
(*2)对基于1％：100mL、2％：100mL、3％：100mL、4％：100mL、5％：100mL的洗脱物进行混合的级分
(*3)对基于12％：100mL、14％：100mL、16％：100mL、18％：100mL、20％：100mL的洗脱物进行混合的级分
对第5级分的洗脱溶液进行减压浓缩之后，得到结晶的SIL(840mg)。
接着，通过制备薄层色谱法对该残渣进行分离。薄层板使用Kieselgel 60F254，厚0.5mm(Merc公司)，展开剂使用甲醇∶氯仿/10∶90的溶液。TAX的Rf值为0.25，HYL为0.21。另外，在相同条件下，SIL的Rf值为0.36。制备的结果是得到TAX(38.9mg)、HYL(10.2mg)。
TAX、HYL、SIL、ITX的结构式是根据光谱学和化学分析而确定、确认的。下面，记述主要分析数据。
TAX(Taxiresinol)：淡褐色无定形固体(light brown amorphous solid)
1H NMR(CD3OD)δ6.76(1H，d，J＝2.0，Hz，H-2)，6.76(1H，d，J＝2.0Hz，H-2′)，6.71(1H，d，J＝8.0Hz，H-5)，6.69(1H，d，J＝8.0Hz，H 5′)，6.63(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz，H-6′)，6.61(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz，H-6)，4.66(1H，d，J＝6.9Hz，H-7′)，3.93(1H，dd，J＝6.4，8.3Hz，H-9′)，3.80(3H，s，H-OMe)，3.78(1H，dd，J＝8.0，10.5Hz，H-9′)，3.68(1H，dd，J＝5.9，8.3Hz，H-9′)，3.60(1H，dd，J＝6.4，10.5Hz，H-9′)，2.90(1H，dd，J＝4.6，13.4Hz.，H-7)，2.70(1H，m，H-8)，2.45(1H，dd，J＝11.5，13.4Hz，H-7)，2.35(1H，m，H-8′)；
13C NMR(CD3OD)δ148.9(C-3′)，146.3(C-3)，145.7(C-4′)，145.7(C-4)，135.8(C-1′)，133.5(C-1)，122.1(C-6)，118.6(C-6′)，116.1(C-5)，116.1(C-5′)，114.1(C-2′)，113.4(C-2)，83.9(C-7′)，73.4(C-9)，60.4(C-9′)，56.3(C-OMe)，54.0(C-8′)，43.8(C-8)，33.6(C-7).
[α]D 25+23.0°(c＝0.32，乙醇)
HYL((7’R)-7’-Hydroxylariciresinol)：无色无定形固体(colorlessamorphous solid)
1H NMR(CD3OD)δ6.91(1H，d，J＝2.0Hz，H-2)，6.86(1H，2，H-2′)，6.79(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz，H-6)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz，H-5)，6.73(2H，m，H-5′and H-6′)，4.61(1H，d，J＝7.3Hz，H-7)，4.47(1H，d，J＝8.6Hz，H-7′)，4.23(1H，dd，J＝9.0，4.4Hz，H-9′)，3.93(1H，dd，J＝9.0，7.8Hz，H-9′)，3.84(3H，s，H-OMe)，3.82(3H，s，H-OMe)，3.21(1H，dd，J＝10.9，5.9Hz，H-9)，3.30(1H，dd，J＝10.9，4.6Hz，H-9)，2.54(1H，m，H-8′)，1.88(1H，m，H-8)；
13C NMR(CD3OD)δ148.9(C-3)，148.9(C-3′)，147.1(C-4)，147.1(C-4′)，136.1(C-1′)，134.7(C-1)，120.7(C-6′)，120.2(C-6)，115.9(C-5′)，115.9(C-5)，111.5(C-2′)，111.0(C-2)，85.0(C-7)，76.6(C-7′)，71.4(C-9′)，62.2(C-9)，56.4(C-OMe)，56.3(C-OMe)，53.3(C-8)，50.7(C-8′).
[α]D 25+4.6°(c＝0.18，甲醇)
SIL(Secoisolariciresinol)：无色结晶(colorless crystal)
1H NMR(CD3OD)，δ6.66(2H，d，J＝8.0Hz，H-5)，6.58(2H，d，J＝2.0Hz，H-2)，6.53(2H，dd，J＝2.0，8.0Hz，H-6)，3.71(3H，s，H-OMe)；3.53(4H，d，J＝4.3Hz，H-9)，2.56(2H，dd，J＝7.3，13.7Hz，H-7)，2.52(2H，dd，J＝7.7，13.7Hz，H-7)，1.88(2H，m，H-8)；
13C NMR(CD3OD)δ148.6(C-3)，145.3(C-4)，133.7(C-1)，122.6(C-6)，113.3(C-2)，115.7(C-5)，61.9(C-9)，56.1(C-OMe)，44.0(C-8)，36.0(C-7)
[α]D 25-32.0°(c＝0.1，丙酮)
ITX(Isotaxiresinol)：无色无定形固体(colorless amorphous solid)
1H NMR(CD3OD)，δ6.69(1H，d，J＝8.0Hz，H-5′)，6.61(1H，s，H-5)，6.52(1H，d，J＝2.0Hz，H-2′)，6.50(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz，H-6′)，6.19(1H，s，H-2)，4.67(2H，m，H-9)，4.67(1H，m，H-9′)，4.66(1H，d，J＝6.9Hz，H-7’)，3.77(3H，s，H-OMe)，3.40(1H，dd，J＝4.3，11.1Hz，H-9′)，2.73(1H，br d，J＝6.8Hz，H-7)，1.97(1H，m，H-8)，1.71(1H，m，H-8′)
13C NMR(CD3OD)δ147.1(C-3)，146.2(C-3′)，145.2(C-4)，144.6(C-4′)，138.7(C-1′)，134.3(C-1)，128.9(C-6)，122.0(C-6′)，117.4(C-2)，117.3(C-2′)，116.1(C-5′)，112.3(C-5)，66.0(C-9)，62.4(C-9′)，56.4(C-OMe)，48.1(C-8′)，47.8(C-7′)，40.1(C-8)，33.5(C-7)
[α]D 25+47.3°(c＝0.4，乙醇)
确定的TAX、SIL的结构式与、Mujumdar，R.B.；Srinivasan，R.&Venkataraman，K.，Taxiresinol，A New Lignan in the Heartwood of Taxusbaccata；Indian J.Chem.，40，677-680(1972)中所述的结构式一致。HYL的结构式与Barrero，A.F，；Haidour，A.；Dorado，M.M.；Gravalos，D.&Quesada，T.G.，Lignans from the wood of Abies pinsapo；J.Nat.Prod.，57，713-719(1994)中所述的结构式一致。ITX的结构式与King，F.E.；L.Jurd & King，T.J.，isoTaxiresinol(3′-Demethylisolariciresinol)，A New Lignan extracted from theHeartwood of the English Yew，Taxus baccata；J.Chem.Soc.，17-24(1952)中所述的结构式一致。
(提取、级分)
参照图1，对来自红豆杉木质部的成分的提取、级分操作进行说明。
用4L水对红豆杉的干燥木质部粉末(过30目)850g进行回流提取45分钟。过滤后，向残渣中加水4L并进行回流提取45分钟。而且，重复相同的回流提取操作1次。合并3次的水提取液并进行减压浓缩，得到水提取物52.5g。
接着，用500mL的乙酸乙酯对52.5g的水提取物进行提取，分离乙酸乙酯层。分离后，向残渣中添加500mL的乙酸乙酯以进行提取。接着，重复相同的提取操作1次。合并在3次提取操作中得到的乙酸乙酯层并进行减压浓缩，得到乙酸乙酯级分34.1g。
对作为残渣的水溶液进行减压浓缩，得到乙酸乙酯不溶级分16.1g。
在对上述水提取物进行提取后的残渣(木质部粉末)中，加甲醇和水(1∶1)的混合液4L并回流提取45分钟。过滤后，重复相同的回流提取操作2次。合并3次的提取液并进行减压浓缩，得到甲醇/水提取物32.3g。
接着，向残渣(木质部粉末)中添加甲醇4L并回流提取45分钟。过滤后，重复相同的回流提取操作2次。合并3次的提取液并进行减压浓缩，得到甲醇提取物7.2g。
(试验例1-降血糖活性)
使用大鼠，对木聚糖类化合物和红豆杉级分的降血糖活性进行试验。
血中葡萄糖浓度是对采集的全血进行血细胞分离而使用血清进行测定。试剂使用葡萄糖CII-检验和光(和光纯药工业株式会社)，使用UV-160A(株式会社岛津制作所)进行吸光度测定。
在5～6周龄、体重为180～200g的雄性Wister大鼠断食16小时之后，腹腔内注射链脲霉素(以下称为STZ)(55mg/kg(大鼠的体重))的柠檬酸缓冲液(pH4.2)。注射了STZ之后，5天后从尾静脉采血以测定血中葡萄糖浓度。然后，把血中葡萄糖浓度为250mg/dL以上的大鼠作为糖尿大鼠而用于试验。
使用化合物或级分以100mg/kg(大鼠的体重)的量，每隔12小时共5次对糖尿大鼠腹腔内注射给药，随后采集尾静脉血以测定血中葡萄糖浓度。试验是以每4只大鼠为1组进行的，计算出测定值的均值和标准差。作为阴性对照，设置了使用生理盐水的组。作为阳性对照，设置了下述的组，与上述的组相同，向上述糖尿大鼠腹腔内给甲苯磺丁脲(tolbutamide)200mg/kg(大鼠的体重)和丁双胍(buformin)1mg/kg(大鼠的体重)的混合物。
SIL的试验结果如图2所示。各图表示平均值和标准差的值。另外，*标记是表示Student的t检验结果为：*p＜0.05，**p＜0.01，与对照组之间的差异具有统计学意义。就图3～图10而言，图的表示和t检验结果的表示相同。
SIL使血糖值减少了33.4％。这与血糖值减少了24.0％的阳性对照具有相同的效果。
ITX的试验结果如图3所示。ITX使血糖值减少了23.6％。这与血糖值减少了24％的阳性对照具有相同的效果。
TAX和红豆杉级分的试验结果如表2所示。
                           表2
TAX和红豆杉级分对STZ诱发糖尿大鼠的降血糖作用
  组   血中葡萄糖浓度(mg/dL)   减少率(％)
  给药前   给药后
  正常   111.3±13.2   106.1±12.7
  阴性对照   402.3±11.4   364.4±13.0
  阳性对照   339.8±23.5   258.2±27.6   24
  TAX   316.1±19.9   250.2±35.5   20.9
  水提取物   385.7±12.8   255.6±39.1   33.7
  甲醇提取物   328.1±10.0   350.6±25.0   -6.9
  乙酸乙酯可溶级分   419.2±10.7   368.2±10.4   12.1
  乙酸乙酯不溶级分   449.6±36.2   392.8±19.6   12.6
TAX使血糖值减少了20.9％。这与血糖值减少了24％的阳性对照具有相同的效果。
另外，乙酸乙酯可溶级分使血糖值减少了12.1％。
(试验例2-保肝活性)
通过下述，对木聚糖类化合物和红豆杉级分预防、治疗肝损伤的活性进行试验。
(通过D-氨基半乳糖(D-galactosamine：下面略为D-GalN)/脂多糖(Lipopolysaccharide：下面略为LPS)诱发肝损伤模型(J.Wang et al.，Biochem.Pharm.，39，267(1990)、A.Wendel et al.，Biochem.Pharm.，35，2115(1986))进行评价)
向断食12小时的ddY类雄性小鼠(6周龄)的腹腔内注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(10μg/kg)而引起肝损伤。在注射D-GalN/LPS前12小时以及1小时皮下给被检药物2次。设置2组被检药物给药组，1组的被检药物给药量为50mg/kg(小鼠体重)，另一组的被检药物给药量为10mg/kg(小鼠体重)。对照组(control)是同样地使用生理盐水。另外，为了比较药效，还设置了使用现有的保肝药水飞蓟素(silymarin)的给药组(皮下给药：100mg/kg)。在注射D-GalN/LPS后90分钟测定血中的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor alpha)(下面略为TNF-α)。另外，在8小时后测定血中的转氨酶(GPT(谷丙转氨酶glutamic pyruvictransaminase)和GOT(谷草转氨酶glutamic oxaloacetic transaminase))。
TNF-α是通过使用了TNF-α抗体(anti-mouse TNF-αantibody)(Endogen，Inc.，USA)的ELISA法进行测定的。GPT、GOT是使用转氨酶CII-试剂盒(和光纯药工业株式会社)进行测定的。
在本损伤模型中所诱发的肝损伤机制是经由免疫细胞的活化、向肝组织的浸润、白三烯D4(leukotriene)或TNF-α等自体有效物质、细胞因子的分泌、肝细胞的凋亡(apotosis)等一系列过程，所以作为免疫学肝损伤发生的模型，与临床效果有较高的相关性。
转氨酶量的测定结果如图4和图5所示。图的纵轴表示血清中转氨酶的量，单位为IU/L。正常(Normal)是表示D-GalN/LPS未处理组。对照是表示使用生理盐水的组。TAX50～ITX10是表示木聚糖类的化合物名和给药量。SI表示水飞蓟素给药组。正常组的小鼠个数为3，其他试验组的小鼠个数为6。
TAX、HYL、SIL、ITX，以10mg/kg和50mg/kg的给药量，抑制血清中GPT和GOT升高，并显示出用量依赖性的显著的肝损伤抑制作用。
图6是表示使用红豆杉的乙酸乙酯可溶级分(图中记为So)的转氨酶量的测定结果。乙酸乙酯可溶级分与木聚糖类化合物相同，抑制血清中GPT和GOT升高，显示出用量依赖性的显著的肝损伤抑制作用。
TNF-α的测定结果如图7和图8所示。图中的纵轴表示血清中TNF-α量，单位为pg/mL。对照是表示使用生理盐水的组。TAX50～ITX10是表示木聚糖类的化合物名和给药量。SI表示水飞蓟素给药组。各试验组的小鼠个数为6。另外，D-GalN/LPS未处理组(小鼠个数：3)的血清TNF-α量在检测界限(10pg/mL)以下，所以未图示。
TAX、HYL、SIL、ITX，以10mg/kg和50mg/kg的给药量，抑制血清中TNF-α升高，显示出用量依赖性的显著的肝损伤抑制作用。
另外，关于使用SIL、ITX的小鼠以及对照组小鼠，在注射D-GalN/LPS8小时后进行肝细胞的病理组织学观察。关于对照组小鼠，观察多个细胞内的凋亡小体，另外，观察发现多个细胞核内的染色质凝缩。即，观察到了多个细胞的凋亡。另一方面，在给予了SIL、ITX的小鼠中，可以观察到数量更少的细胞内凋亡小体、细胞核内的染色质凝缩。由此，根据肝细胞的病理组织学观察，可以证明木聚糖类化合物对肝损伤的抑制作用。
(试验例3-对TNF-α诱发小鼠第一代培养肝细胞死亡的抑制活性)
将利用胶原酶灌流的变法从ddY类雄性小鼠肝脏分离的肝实质细胞，悬浮在补充了10％牛血清、青霉素G100IU/mL、链霉素100μg/mL、地塞米松100μM、胰岛素50ng/mL的威廉姆斯E(William’s E)培养基中，在96孔的塑料平板上，每孔分配1.5×104个细胞。在2小时的预培养之后，置换成含有D-氨基半乳糖0.5mM以及木聚糖类的新鲜培养基。30分钟后，添加TNF-α100ng/mL。18小时后，使用MTT(3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-dimethyltetrazolium bromide)显色反应测量生存的肝细胞数量。
测定结果如图9和图10所示。
图的纵轴是用百分率表示细胞生存比率。正常是表示在未添加TNF-α的培养基中的细胞生存比率。对照是表示在未添加被检药物的培养基中的细胞生存比率。
TAX、HYL、SIL、ITX是以200、100、50、10μM的浓度添加到培养基中的。用4个棒图分别表示细胞生存比率。
当向培养基中添加TAX时，和对照相比，肝细胞的生存比率呈用量依赖性的显著的上升。当向培养基中添加HYL、SIL、ITX时，也可以得到与TAX相同的试验结果。
(试验例4-对培养癌细胞的细胞毒性活性)
使用人HT-1080纤维肉芽肿细胞和小鼠肠癌Colon26-L5的2种癌细胞，进行木聚糖类化合物以及红豆杉级分的细胞毒性活性试验。在含有10％FCS(灭活牛胚胎血清)和0.1％碳酸氢钠以及2mM谷氨酰胺的EMEM培养基中培养人HT-1080纤维肉芽肿细胞。另一方面，在含有与上述EMEM培养基相同的增补物的RPMI培养基中培养大鼠肠癌Colon26-L5细胞。通过MTT(3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-dimehtyltetrazolium bromide)法确定细胞生存率。
把呈指数函数增殖的细胞作为在100μL中含有约2000个细胞的细胞悬浮培养基溶液添加96孔平板中进行培养。
24小时后，在细胞粘接到平板上之后，除去培养基溶液，添加不同浓度的被检药物培养溶液(100、50、10、5、1μg/mL)100μL，在5％的二氧化碳气氛下、37℃下培养72小时。被检药物首先溶解于DMSO，随后用培养基稀释而使用。进行调节以使DMSO的最终浓度为0.25％以下。
然后，除去培养基溶液，添加溶解于培养基中的MTT100μL，培养3小时，使用平板读取器(Pakinerma公司的HTS-7000)测定所形成的甲簪(formazan)的量，并在550nm处测定吸光度。在1的浓度处的试验用4孔进行，把4测定值的均值作为试验结果。然后，根据试验结果计算出IC50(50％的有效浓度)。
试验结果如表3和表4所示。
                表3
木聚糖类化合物的细胞毒性活性
  化合物   IC50(μg/mL)
  Colon26-L5   HT-1080
  TAX   35.2   62.2
  HYL   ＞100   ＞100
  SIL   60.2   5.9
  ITX   36.5   43.8
  5-氟脲嘧啶   0.07   0.29
SIL对HT-1080细胞显示出显著的细胞毒性。TAX、ITX对HT-1080和Colon26-L5显示出细胞毒性。
                       表4
红豆杉级分的细胞毒性活性
  级分   IC50(μg/mL)
  Colon26-L5   HT-1080
  水提取物   69.5   9.5
  甲醇/水提取物   8.2   ＜1.0
  甲醇提取物   15.3   ＜1.0
  乙酸乙酯可溶级分   8.7   2.6
  乙酸乙酯不溶级分   9.2   8.2
乙酸乙酯可溶级分对HT-1080和Colon26-L5显示出细胞毒性。
(试验例5-DPPH自由基消去活性)
对DPPH(1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl)乙醇溶液(浓度60μM)500μL和被检药物的乙醇或水溶液500μL进行混合，室温下放置30分钟后在520nm处测定吸光度。试验是改变被检药物的浓度而进行的，根据其测定值计算出EC50(50％的有效浓度)。
试验结果如表5所示。
                表5
红豆杉级分的DPPH自由基消去活性
  级分   EC50(μg/mL)
  水提取物   8.7
  甲醇/水提取物   8.3
  甲醇提取物   9.9
  乙酸乙酯可溶级分   9.5
  乙酸乙酯不溶级分   18.1
  咖啡酸   5.41
乙酸乙酯可溶级分显示出明显的DPPH自由基消去活性。
自由基消去能是抗氧化活性之一。认为自由基消去活性强的物质具有较强的抗氧化活性。乙酸乙酯可溶级分对D-GalN/TNF-α诱发肝损伤的作用机制被认为在于基于抗氧化活性而引起的抑制TNF-α生成，其结果是抑制肝细胞凋亡。
另外，有研究认为抗氧化物质对糖尿病引起的白内障等并发症是有效的。本发明的乙酸乙酯可溶级分和木聚糖类对糖尿病的并发症也是有效的。
工业上的可利用性
如上所述，本发明的化合物和红豆杉的有机溶剂提取级分作为药物是有效的，特别是适用于降血糖剂、保肝药或抗癌剂。

Claims (2)

1、一种用于降血糖或者保护肝脏的组合物，其特征在于，以式(1)表示的化合物、或医学上可接受的式(1)化合物的盐或酯为有效成分，
Figure C038155150002C1
式中，R1表示氢或羟基，R2表示碳原子数1～4的烷氧基或羟基，R3表示碳原子数1～4的烷氧基。
2、以式(1)表示的化合物、或医学上可接受的式(1)化合物的盐或酯在制备保肝药中的应用，
Figure C038155150002C2
式中，R1表示氢或羟基，R2表示碳原子数1～4的烷氧基或羟基，R3表示碳原子数1～4的烷氧基。
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