JP2021534133A - ケトアミド系化合物およびその調製方法、医薬組成物および用途 - Google Patents
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Abstract
Description
SARS−CoVとMERS−CoVとは、同じコロナウイルスβ属に属し、2002年に中国広東順徳(Shunde)で重症急性呼吸器症候群を引き起こし、東南アジアに拡散し、延いては世界に拡散し、エピデミックは、2003年中期になって徐々に良く制御され、SARSウイルスは、呼吸器分泌物を介して体外に排出され、口腔液、くしゃみおよび接触を介して伝染し、空気中の飛沫を介して感染し、感染のピーク時期は秋、冬および春先である。
式A:
R1とR2とは、それぞれ独立して、水素(Hydrogen)、重水素(deuterium)、トリチウム(tritium)、アミノ基(amino group)、ヒドロキシル基(hydroxyl group)、置換または非置換のC1−C10アルキル基(alkyl group)、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル基C1−C10アルキレン基(alkylene group)、置換または非置換のC3−C10ヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換または非置換のC3−C10ヘテロシクロアルキル基C1−C10アルキレン基、置換または非置換のC6−C20アリール基(aryl group)、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換または非置換のC6−C20アリール基C1−C10アルキレン基、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基C1−C10アルキレン基、置換または非置換のC6−C20アリール基C2−C10アルケニレン基(alkenylene group)、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基C2−C10アルケニレン基、アシル基(acyl group)、スルホニル基(sulfonyl group)からなる群から選択され、
*は、炭素原子の立体化学的ヘテロジニアス(heterogeneous)がそれぞれ独立してRまたはSであり得ることを表す。
別の好ましい例において、R4は、N、O、Sから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む9−10員ヘテロ芳香族環、N、O、Sから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む5−6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記基は、置換または非置換であり、ここで、前記置換は、基上の水素原子がハロゲン、ヒドロキシル基、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、ハロゲン化C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲン化C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、ハロゲン化C1−C6アルキルチオ基からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されることを指す。
別の好ましい例において、前記ヘテロシクロアルキル基は、5、6、7、8、9または10員の不飽和複素環である。
置換または非置換のキノキサリニル基(quinoxalinyl group)、置換または非置換のキナゾリニル基(quinazolinyl group)、置換または非置換のシンノリニル基(cinnolinyl group)、
置換または非置換のインドリル基(indolyl group)、置換または非置換のイソインドリル基(isoindolyl group)、
置換または非置換のベンズイミダゾリル基(benzimidazolyl group)、置換または非置換のインダゾリル基(indazolyl group)、
置換または非置換のピラゾリル基(pyrazolyl group)、置換または非置換のイミダゾリル基(imidazolyl group)、置換または非置換のチアゾリル基(thiazolyl group)、置換または非置換のオキサゾリル基(oxazolyl group)、置換または非置換のイソキサゾリル基(isoxazolyl group)、置換または非置換の1,2,3−トリアゾリル基(1,2,3−triazolyl group)、置換または非置換の1,2−チアジアゾリル基(1,2−thiadiazolyl group)、置換または非置換の1,2,4−トリアジニル基(1,2,4−triazinyl group)、
置換または非置換の3,8aジヒドロ−2H−ベンゾピラニル基(3,8a dihydro−2H−benzopyranyl group)、置換または非置換のベンゾピラニル基(benzopyranyl group)、
置換または非置換のベンゾオキサゾリル基(benzoxazolyl group)、置換または非置換のベンゾチアゾリル基(benzothiazolyl group)、
置換または非置換のベンゾフラン基(benzofuranyl group)からなる群から選択され、
本明細書において、R4は、本発明のA156からA161までの番号の化合物に対応するイミダゾール[1,2−A]ピリジンである。
本明細書において、「イミダゾール[1,5−A]ピリジン」、「イミダゾール[1,5−a]ピリジン」、「イミダゾ[1,5−A]ピリジン」および「イミダゾ[1,5−a]ピリジン」は、交換して使用することができる。
別の好ましい例において、−NHR5が隣接する−(C=O)−CH2−とリングを形成する場合、R5は、−(CH2)n−であり、nは、3であり、
ここで、前記置換は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、ヒドロキシル基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基からなる群から選択される1、2または3個の置換基によって置換されることを指し、前記ヘテロシクロアルキル基と前記ヘテロアリール基とは、それぞれ独立して、N、O、Sから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む。
本発明の第2の態様は、本発明の第1の態様による前記ケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法を提供し、以下の段階を含み、
前記各式において、R1、R2、R3、R4、R5およびnは、本発明の第1の態様に定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記有機溶媒は、アルコール溶媒であり、好ましくは、メタノール(methanol)、エタノール(ethanol)、プロパノール(propanol)、イソプロパノール(isopropanol)、ブタノール(butanol)、エチレングリコール(ethylene glycol)、芳香族アルコール(aromatic alcohol)からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記酸化剤は、デス・マーチン(Dess−Martin)酸化剤、ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide)、塩化オキサリル(oxalyl chloride)、PCC酸化剤、PDC酸化剤からなる群から選択される。
別の好ましい例において、段階(3)の前に、以下の段階をさらに含む。
別の好ましい例において、前記還元剤は、水素化ホウ素(borohydride)であり、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydride)、水素化ホウ素リチウム(lithium borohydride)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride)からなる群から選択される。
i)治療有効量の本発明の第1の態様に記載の一つまたは複数のケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および
ii)薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
別の好ましい例において、前記コロナウイルスに関連する疾患は、一般的な風邪、上気道感染症、重症急性呼吸器症候群、多発性硬化症、中耳炎、胃腸疾患からなる群から選択される。
別の好ましい例において、本発明の第1の態様に記載のケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグは、他の抗ウイルス薬と組み合わせて使用される。
本発明において、特に明記しない限り、使用される用語は、当業者に知られている一般的な意味を有する。
本発明において、「ハロゲン」という用語は、F、Cl、BrおよびIを指す。
本発明において、「C2−C10アルケニル基」という用語は、一つの二重結合を含む2〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基を指し、これらに限定されないが、ビニル基(vinyl group)、プロペニル基(propenyl group)、ブテニル基(butenyl group)、イソブテニル基(isobutenyl group)、ペンテニル基(pentenyl group)およびヘキセニル基(hexenyl group)等を含む。好ましくは、C2−C6アルケニル基である。
本発明は、式Aに示されるケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供し、
式A:
別の好ましい例において、前記化合物において、R1、R2、R3、R4、R5およびnのいずれかが、それぞれ表1に記載の具体的な化合物に対応する基である。
別の好ましい例において、前記化合物A1−A236は、それぞれ実施例1〜236で調製された化合物である。
別の好ましい例において、前記化合物は、表1に列挙される化合物から選択される。
本発明の化合物は、非対称中心をさらに有することができ、それに、ラセミ体、R−ヘテロジニアス体またはS−ヘテロジニアス体またはそれらの混合物の形態で存在することができる。当業者は、従来の技術定期手段を使用して、ラセミ体から分解してR−ヘテロジニアス体および/またはS−ヘテロジニアス体を得ることができる。
本明細書に使用されたように、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と、酸または塩基とによって形成される医薬品として使用されるのに適した塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩と有機塩とを含む。好ましい塩は、本発明の化合物と酸とによって形成される塩である。塩形成に適した酸は、塩酸(hydrochloric acid)、臭化水素酸(hydrobromic acid)、フッ化水素酸(hydrofluoric acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)、アミノスルホン酸(aminosulfonic acid)およびリン酸(phosphoric acid)などの無機酸、クエン酸(citric acid)、酒石酸(tartaric acid)、乳酸(lactic acid)、ピルビン酸(pyruvic acid)、酢酸(acetic acid)、ベンゼンスルホン酸(benzenesulfonic acid)、p‐トルエンスルホン酸(p−toluenesulfonic acid)、メタンスルホン酸(methanesulfonic acid)、ナフタレンスルホン酸(naphthalenesulfonic acid)、エタンスルホン酸(ethanesulfonic acid)、ナフタレンジスルホン酸(naphthalenedisulfonic acid)、マレイン酸(maleic acid)、リンゴ酸(malic acid)、マロン酸(malonic acid)、リッチマレイン酸(fumaric acid)、コハク酸(succinic acid)、プロピオン酸(propionic acid)、シュウ酸(oxalic acid)、トリフルオロ酢酸(trifluoroacetic acid)、ステアリン酸(stearic acid)、パモ酸(pamoic acid)、ヒドロキシマレイン酸(hydroxymaleic acid)、フェニル酢酸(phenylacetic acid)、安息香酸(benzoic acid)、サリチル酸(salicylic acid)、グルタミン酸(glutamic acid)、アスコルビン酸(ascorbic acid)、p‐アミノベンゼンスルホン酸(p−aminobenzenesulfonic acid)、2−アセトキシ安息香酸(2−acetoxybenzoic acid)およびイセチオン酸(isethionic acid)等の有機酸、およびプロリン(proline acid)、フェニルアラニン(phenylalanine)、アスパラギン酸(aspartic acid)およびグルタミン酸等のアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
「プロドラッグ」という用語は、その自体が生物学的に活性または不活性であり得るものであり、適切な方法で投与する場合、人体で代謝またはまたは化学反応を起こして式Aの化合物、または式Aの化合物で構成される塩または溶液を含む。前記プロドラッグは、前記化合物のカルボキシレート(carboxylate)、カーボネート(carbonate)、ホスフェート(phosphate)、ナイトレート(nitrate)、サルフェート(sulfate)、スルホンエステル(sulfone ester)、スルホキシドエステル(sulfoxide ester)、アミノ化合物(amino compound)、カルバメート(carbamate)、アゾ化合物(azo compound)、ホスホルアミド(phosphoramide)、グルコシド(glucoside)、エーテル(ether)、アセタール(Acetal)等の形態を含むが、これらに限定されない。
以下、本発明の式Aの化合物の調製方法をより具体的に説明するが、これらの具体的な方法は、本発明に対するいかなる制限も構成しない。本発明の化合物は、本明細書に記載または当技術分で知られている様々な合成方法を組み合わせることによって便利に調製することができ、そのような組み合わせは、本発明が属する当業者によって容易に実施することができる。
前記各式において、各基の定義は、上記のとおりである。
段階b:C3を溶媒に溶解し、反応が完了するまで攪拌し、反応溶媒をスピンドライして化合物C4を得、前記溶媒は、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との混合溶媒であり、
段階c:置換カルボン酸C5およびC4を溶媒に溶解し、縮合剤の補助条件下で縮合反応を行って化合物C6を得、前記溶媒は、ジクロロメタンまたはDMFであり、
段階e:化合物C7を溶媒に溶解し、酸化剤を加え、塩基を加え、撹拌し、化合物C8を得、前記溶媒は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランであり、前記酸化剤は、デス・マーチン酸化剤またはジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルであり、前記塩基は、重炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンであり、
段階f:化合物C8を溶媒に溶解し、酢酸とイソシアニド化合物とを加えて反応させて、化合物C9を得、前記溶媒は、ジクロロメタンであり、
段階h:化合物C10を溶媒に溶解し、酸化剤を加え、塩基を加え、撹拌し、化合物C11を得、前記溶媒は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランであり、前記酸化剤は、デス・マーチン酸化剤またはジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルであり、前記塩基は、重炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンであり、
R1、R2、R3、R4、R5およびnは、上記で定義されたとおりである。
本発明は、医薬組成物にさらに関し、前記医薬組成物は、治療有効量の式Aに示されるケトアミド系化合物、その薬学的に許容される塩、そのプロドラッグおよびその水和物ならびに溶媒和物の一つまたは複数、および任意選択で、薬学的に許容される担体を含み、コロナウイルスまたはエボラウイルス感染に関連する疾患の治療に使用することができる。前記医薬組成物は、異なる投与経路に従って様々な形態に調製することができる。
本発明によって提供される化合物と医薬組成物とは、例えば、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液状態、懸濁液およびエアロゾル等のような様々な形態であり得、適切な固体または液体の担体または希釈剤、ならびに注射または滴下のための適切な消毒装置に存在することができる。
経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末および顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、少なくとも一つの従来の不活性賦形剤(または担体)と混合され、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムは、(a)例えば、でんぷん(starch)、乳糖(lactose)、ショ糖(sucrose)、ブドウ糖(glucose)、マンニトールおよびケイ酸(silicic acid)等の充填剤または相溶化剤、(b)例えば、ヒドロキシメチルセルロース(hydroxymethyl cellulose)、アルギン酸塩(alginate)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidone)、ショ糖およびアラビアゴム(gum arabic)等の結合剤、(c)例えば、グリセリン等の保湿剤、(d)例えば、寒天(agar)、炭酸カルシウム(calcium carbonate)、馬鈴薯でんぷん(potato starch)またはタピオカでんぷん(tapioca starch)、アルギン酸(alginic acid)、特定の複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、(e)例えば、パラフィン(paraffin)等の鎮静溶剤、(f)例えば、第四級アミン化合物(quaternary amine compounds)等の吸収促進剤、(g)例えば、セチルアルコール(cetyl alcohol)およびモノステアリン酸グリセリル(glyceryl monostearate)等の湿潤剤、(h)例えば、カオリン等の吸着剤、(i)潤滑剤,例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール(solid polyethylene glycol)、ラウリル硫酸ナトリウム,またはその混合物等の成分と混合され、カプセル剤、錠剤およびピルにおいて、剤形は、緩衝材も含くことができる。
本発明の治療方法は、単独投与、または他の治療手段または治療薬物と組み合わせて投与することができる。
既存のコロナウイルス阻害剤と比較して、前記化合物は、より高い阻害活性およびより低い毒性を有する。
サンプルの分析データは、次の機器で測定する。NMRは、GEMINI−300型、Bruker AMX−400型およびINVOA−600型で測定し、TMS(テトラメチルシラン(tetramethylsilane))は、内部標準であり、化学シフト(chemicalshift)の単位は、ppmであり、結合定数(coupling constant)の単位は、Hzであり、質量スペクトルは、Finnigan MAT−711型、MAT−95およびLCQ−DECA型質量分析計およびIonSpec 4.7Tesla質量分析計によって測定される。
アルゴンの保護下で、N−tert−ブトキシカルボニル−L−グルタミン酸ジメチルエステル(N−tert−Butoxycarbonyl−L−glutamic acid dimethyl ester)(1−1)(6g,21.8mmol)を60mLの無水テトラヒドロフランに溶解し、−78℃条件下で、LiHMDS(THF中1M)をテトラヒドロフラン溶液(47mL,47mmol)にゆっくり滴下し、滴下プロセス中、−78℃の温度を約1時間継続維持する。滴下終了後、−78℃条件下で1時間撹拌する。ブロモアセトニトリル(bromoacetonitrile)(2.79g,23.3mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶解した後、当該溶液を反応系にゆっくりと滴下し、滴下プロセスは、1〜2時間行う。−78℃で温度を制御し、反応を3時間続ける。TLCモニタリング(塩基性マンガン酸カリウム発色)反応終了後、NH4Cl溶液を反応溶液に加えてクエンチし、10分間撹拌した後、室温まで温める、40mLの飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、十分に撹拌し、反応系が分離されることが分かる。有機層を分離して、酢酸エチル(EA)で水相を抽出し、有機層を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ(Flash),PE:EA=1:5)で、3.9gの淡黄色の油性物質1−2を得、収率は、58%である。
1−2(1g,3.15mmol)を25mLの無水メタノールに溶解し、氷浴かで、0℃までに撹拌した後、二塩化コバルト六水和物(Cobalt Dichloride Hexahydrate)(450mg,1.89mmol)を加える。10分後、水素化ホウ素ナトリウム(715mg,18.9mmol)を少しずつ加え、反応溶液を氷浴中で1時間反応させ続けた後、室温に戻す。15時間後、5mLの飽和NH4Cl溶液でクエンチし、継続して10分間撹拌し、固体をろ過した後、ろ液を蒸発乾固し、20mLの水と30×3mLの酢酸エチルとで抽出し、有機相を合わせ、無水Na2SO4で1時間乾燥した後、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー[PE:EA=1:2]で分離して、460mgの白色粉末状態の固体を得、収率は、51%である。
化合物1−3(2.6g)をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液(1/1,v/v)に溶解し、室温で1時間撹拌し、濃縮後に100mLのジクロロメタンを加え、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油性物質1−4(2.7g)を得、収率は、99%である。
Boc−シクロヘキシルアラニン(Boc−cyclohexylalanine)(1.26g,5mmol)、EDCI(1.36g,6mmol)およびHOBt(0.822g,6mmol)を80mLのジクロロメタン溶液に加え、室温で30分間撹拌した。続いて、化合物1−4(0.896g,5mmol)を加え、1.2当量のトリエチルアミン(triethylamine)を滴下し、室温で撹拌した。TLCモニタリング(UV)反応が完了後、ジクロロメタンで抽出し、希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、1.2gの白色粘稠状態の固体を得、収率は、60%である。
化合物1−5(2.5g)をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液(1/1,v/v)に溶解し、室温で1時間撹拌し、濃縮後に100mLのジクロロメタンを加え、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油性物質1−6(2.61g)を得、収率は、99%である。
インドール2‐カルボン酸(indole 2−carboxylic acid)(0.795g,5mmol)、EDCI(1.36g,6mmol)およびHOBt(0.822g,6mmol)を80mLのジクロロメタン溶液に溶解し、室温で30分間撹拌した。続いて、化合物1−6(2.2g,5mmol)を加えて、1.2当量のトリエチルアミンを滴下し、室温で撹拌した。TLCモニタリング(UV)反応が完了後、ジクロロメタンで抽出し、希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、1.3gの白色粘稠状態の固体を得、収率は、60%である。
1−7(243mg,0.51mmol)を20mLのメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(107mg,2.9mmol)を何回に分けてゆっくりと加え、室温下で約2時間撹拌して反応を完了させる。反応が終了後、約20mLの飽和食塩水を加えてクエンチし、メタノールで反応系を濃縮した後、ジクロロメタンを加えて抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して、白色固体物質1−8を得、次の反応で直接使用することができる。
中間体1−8(129mg,0.29mmol)を20mLのジクロロメタン溶液に溶解し、デス・マーチン酸化剤(147mg,0.35mmol)および重炭酸ナトリウム固体(29mg,0.35mmol)を加え、室温で撹拌した。TLCモニタリング(UV)反応が完了後、反応系を抽出ろ過し、得られたろ液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で分離および精製して、合計77mgの白色固体粉末の化合物1‐9を得、収率は60%である。
化合物1−9(129mg,0.29mmol)をジクロロメタン溶媒に溶解し、酢酸(19.2mg,0.32mmol)およびベンジルイソシアニド(37.6mg,0.32mmol)を加えて反応させ,化合物1−10を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で分離および精製し、合計126mgの白色固体粉末の化合物1−10を得、収率は、70%である。
化合物1−10(187mg,0.3mmol)をメタノール溶媒に溶解し、LiOH(0.6mmol)を加えて撹拌して、化合物1−11を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)で分離および精製して、合計148mgの白色固体粉末の化合物1−11を得、収率は、85%である。
化合物1−11(174mg,0.3mmol)をジクロロメタン溶媒に溶解し、デス・マーチン酸化剤(152mg,0.36mmol)を加え、重炭酸ナトリウム(30mg,0.36mmol)を加え、撹拌し、合計140mgの白色固体粉末の化合物1−12を得、収率は、80%である。
1H NMR(500MHz,Chloroform)δ 8.38(s,1H),7.51(d,J=18.0Hz,2H),7.38(s,1H),7.12(s,1H),7.06(s,1H),6.26(s,1H),6.04(s,1H),5.80(s,1H),5.25(s,1H),4.81(s,1H),4.67(s,1H),3.45(s,1H),3.35(s,1H),2.55(s,1H),2.18(s,1H),2.09−2.05(m,2H),1.96−1.91(m,3H),1.73−1.52(m,5H),1.40−1.36(m,2H),1.35−1.29(m,10H),1.20−1.09(m,3H).
1H NMR(500MHz,Chloroform)δ 7.59(s,4H),7.51(d,J=1.4Hz,1H),7.46(d,J=36.6Hz,7H),7.32−7.14(m,29H),6.56(s,4H),5.75(s,4H),5.66(s,4H),5.09(s,4H),4.56(s,4H),4.41(s,4H),4.32(s,4H),3.24(d,J=17.0Hz,8H),2.32(s,4H),2.10−2.02(m,9H),1.99(s,4H),1.97−1.89(m,8H),1.79(s,4H),1.75−1.52(m,28H),1.40−1.36(m,7H),1.32(s,4H),1.23−1.19(m,8H),1.16(s,3H).
1.1.偽ウイルスのパッケージング
MERS−CoV偽ウイルスのパッケージング方法は、次のとおりである。
a)トランスフェクションの24時間前に、293T細胞を消化し、10cmの組織培養皿(2×106/皿(dish))にプレーティングし、
b)トランスフェクションの2時間前に、細胞を新しい予熱したDMEM培地(10%FBSを含む)と交換し、
c)トランスフェクション時、2本の1.5mLのEPチューブを使用し、ここで、EPチューブ1に500μLの0.9%NaCl溶液を加え、ここで、20μgのpcDNA3.1−S−IRES−GFPプラスミド(またはVSV−G発現プラスミド)および20μgのpNL4−3.luc.REプラスミドを含み、EPチューブ2にも500μLの0.9%NaCl溶液を加え、次に10μLのvigofectトランスフェクション試薬を加え、それぞれ5分間静置し、
e)上記1mLの混合液を、上記にプレーティングされた293T細胞培養皿に1滴ずつ滴下して、均等に加え、
f)トランスフェクションの8〜10時間後、10%FBSを含む10mLの新しいDMEM培養液と交換し、
g)48時間後、偽ウイルスを含む上清液を収集し、
h)4000rpmで4分間遠心分離して、細胞破片を除去し、0.45μm滅菌フィルターでろ過し、予備としてそれぞれパッケージングして、−80℃で保存する。
a)MERS−CoV、HCoV−229E、VSV−Gの偽ウイルス感染実験において、Huh−7を標的細胞として使用し、感染実験の12時間前に,標的細胞を消化し、細胞濃度を調整し、96ウェル細胞プレート中(ウェルあたり10000個の細胞)にプレーティングする。予備として37℃で5%のCO2で12時間培養を続き、
b)丸底96ウェルプレート(システムは、100μLである)で偽ウイルスを5倍勾配で希釈し;
d)12時間培養した後、100μLの新しいDMEM培地(10%FBSを含む)と交換し、
e)48時間の培養を続いた後、上清を廃棄し、細胞が脱落しないように穏やかに動かしながら細胞をPBSで2回洗浄して、PBSを可能な限り除去し、
g)30μLのライセートを96ウェル不透明の白色のマイクロプレートにとり、ピペットの交換に注意し、
h)各ウェルに50μLのホタル酵素検出試薬を加えた後、機能的なマイクロプレートリーダーを素早く使用して蛍光値を検出する。一般的な値は、偽ウイルスの阻害実験に選択されたブランクコントロールの1000倍ウイルス希釈率である。
a) 化合物の沈殿を避けるように注意しながら、DMEMを使用して96ウェルプレートで化合物(50μLシステム)を2倍希釈し、
b) 50μLの一定の希釈率の偽ウイルスを各ウェルにに加え、ブランクコントロールウェルにDMEM(50μL)を加え、ウイルスと化合物とを混合し、37℃で30分間インキュベートし、
c) 標的細胞の上清を除去し、化合物/ウイルスの混合物(100μL)を対応する標的細胞に加え、
12時間で液体を交換し、さらに48時間後に蛍光値を検出する。
実験結果は、表2に示されるようである。
現在、HCoV−OC43(ATCC−VR1558)生ウイルスを有し、ATCCが提供したウイルス培養条件に応じて、インビトロ感染システムを構築した。このシステムにおいて、HCoV−OC43生ウイルス感染に対する化合物A13の阻害効果を検出した。HCoV−OC43によって感染されたHCT−8細胞において、多数の液胞等の細胞変性現象(CPE)が発生するが、化合物A13(1μm)の存在下で、ウイルスの感染およびそれによって引き起こされるCPE(図1Aに示されるようである)を効果的に遮断することができ、標的細胞に対するその保護効果は、明らかに用量依存性(図1Bに示されるようである)を示す。CCK8法を使用して、HCoV−OC43生ウイルス感染に対する化合物A13の阻害効果を検出し、その結果、図1Cに示されるように、その阻害活性は、低ナノモルレベル(IC50=86nM)である。
α型ヒトコロナウイルスの体表としてHCoV−229E、β型ヒトコロナウイルスの体表としてMERS−CoV、SARS−CoVを選択して、これらの三つのタイプのHCoVsの偽ウイルスにおいて、A13はすべて効果的な抗ウイルス效果を示し、その100nMの濃度下で、ウイルス阻害効果はすべてほぼ90%に達成吸ることができるが、コントロールVSV−Gを介した偽ウイルス感染システムにおいて、化合物A13は、効果的な阻害効果(図2Aに示されるようである)を示さなかった。さらに、Huh−7を標的細胞とするシステムにおいて、化合物A13は細胞特性が低く、そのCC50は100μm(図2Bに示されたように、検出用量の1000倍以上である)を超える。
インビボでの化合物A13の安定性と抗ウイルス活性を初期評価するために、Balb/cマウスモデルに、化合物または100μLのDMSOを腹腔内投与し(100mg/kg)、次に、それぞれ投与2時間、12時間および24時間後に採血し、血清を分離し、抗MERS−CoV偽ウイルス活性を検出する。結果によると、投与2時間および12時間後の血清は、高いウイルス阻害活性を有し、それぞれ、DMSO−バックグラウンド血清の阻害活性の24倍および15倍であり、投与24時間後の血清の阻害活性は、DMSO−バックグラウンド血清の阻害活性と類似したことを示す。当該結果によると、図3に示されたように、化合物A13は、インビボでより優れた安定性および抗ウイルス活性を有することを示し、当該化合物は、インビボでより優れた半減期を有することを示す。
次に、マウスのインビボでの化合物A13の安全性をさらに評価する。薬物グループ(100mg/kg)とDMSO対照グループとのマウスを、それぞれ1日1回、7日間連続して、腹腔内投与経路を介して投与した後、各グループのマウスの成長状態および体重変化を観察した。結果は図4に示されたように、投与期間において、薬物グループのマウスとPBSグループのマウスとの体重変化に差はないため、化合物A13は、インビボでよりすぐれた安全性を有することを示す。
投与スキーム
体重18〜22gの9匹のCD−1マウスをランダムに三つのグループに分け、各グループに3匹のマウスを入れた。以下のスキームに従って、それぞれ胃管、静脈および腹腔内投与によって試験化合物を投与した。
試験前に、12時間絶食し、水を自由に飲ませた。投与2時間後に揃えて給食した。
実験のグループ分け、採血時点およびサンプル処理
各時点で3匹の動物を選択し、グループ分け、および採血の時点は、以下の表3に示されたようである。
上記の投与量で投与し、投与時間を記録し、上記の設定された時点でマウスの大腿神経叢から20μLの血液を採取し、ヘパリン化した試験管に入れた。すぐに11000rpmで5分間遠心分離した。すぐに、100μLのPK−IS溶液(メタノール:アセトニトリル(1:1,v/v)で調製)をあらかじめ充填された遠心チューブに10μLの血漿を正確に吸引し、混合し、−20℃で凍結してテスト待機する。
Claims (10)
- 式Aに示されるケトアミド(Ketoamide)系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物、またはその薬学的活性の代謝物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、
式A:
R1とR2とは、それぞれ独立して、水素(Hydrogen)、重水素(deuterium)、トリチウム(tritium)、アミノ基(aminogroup)、ヒドロキシル基(hydroxyl group)、置換または非置換のC1−C10アルキル基(alkyl group)、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル基C1−C10アルキレン基(alkylene group)、置換または非置換のC3−C10ヘテロシクロアルキル基(heterocycloalkyl group)、置換または非置換のC3−C10ヘテロシクロアルキル基C1−C10アルキレン基、置換または非置換のC6−C20アリール基(aryl group)、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基(heteroaryl group)、置換または非置換のC6−C20アリール基C1−C10アルキレン基、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基C1−C10アルキレン基、置換または非置換のC6−C20アリール基C2−C10アルケニレン基(alkenylene group)、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基C2−C10アルケニレン基、アシル基(acyl group)、スルホニル基(sulfonyl group)からなる群から選択され、
R3は、置換または非置換のC1−C10アルキル基、置換または非置換のC2−C10アルケニル基(alkenyl group)、置換または非置換のC2−C10アルキニル基(alkynyl group)、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル基、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル基C1−C10アルキレン基、置換または非置換のC3−C8ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のC3−C8ヘテロシクロアルキル基C1−C10アルキレン基、置換または非置換のC6−C20アリール基、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基、置換または非置換のC6−C20アリール基C1−C10アルキレン基、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基C1−C10アルキレン基、置換または非置換のC6−C20アリール基C2−C6アルケニレン基(alkenylene group)、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基C2−C6アルケニレン基、置換または非置換のC6−C20アリール基C2−C6アルキニレン基(alkynylene group)、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基C2−C6アルキニレン基からなる群から選択され、
R4は、置換または非置換のC1−C10アルキル基、置換または非置換のC2−C10アルケニル基、置換または非置換のC2−C10アルキニル基、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル基、置換または非置換のC3−C10ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のC6−C20アリール基、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基、置換または非置換のC6−C20アリール基C1−C6アルキレン基、置換または非置換のC6−C20アリール基C2−C6アルケニレン基、置換または非置換のC6−C20アリール基C2−C6アルキニレン基、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基C1−C9アルキレン基、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基C2−C9アルケニレン基、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基C2−C9アルキニレン基からなる群から選択され、
−NHR5が隣接する−(C=O)−CH2−とリングを形成する場合、R5は、−(CH2)n−であり、nは、2または3であり、
−NHR5が隣接する−(C=O)−CH2−とリングを形成しない場合、R5は、水素、重水素、トリチウム、アミノ基、ヒドロキシル基、置換または非置換のC1−C10アルキル基、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル基、置換または非置換のC3−C10ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のC6−C20アリール基、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基、置換または非置換のC6−C20アリール基C1−C6アルキレン基、置換または非置換のC6−C20アリール基C2−C6アルケニレン基、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基C1−C9アルキレン基、置換または非置換のC3−C20ヘテロアリール基C2−C9アルケニレン基、アシル基、スルホニル基からなる群から選択され、
ここで、R1、R2、R3、R4およびR5において、前記置換は、それぞれ独立して、ハロゲン(Halogen)、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基(sulfhydryl group)、ニトロ基(nitro group)、シアノ基(cyano group)、アミン基(amine group)、イミノ基(imino group)、第三級アミン基(Tertiary amine group)、アジド基(azido group)、C1−C8アルキル基、ハロゲン化C1−C8アルキル基、C1−C8アルコキシ基(alkoxy group)、ハロゲン化C1−C8アルコキシ基、C1−C6アルキルカルボニル基(alkylcarbonyl group)、C1−C6アルキルチオ基(alkylthio group)、C1−C8アルコキシカルボニル基(alkoxycarbonyl group)、トリフルオロメチル基(trifluoromethyl group)からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されることを指し、前記ヘテロシクロアルキル基と前記ヘテロアリール基は、それぞれ独立して、N、O、Sから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含むことを特徴とする
前記ケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - R4は、N、O、Sから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む9−10員ヘテロ芳香族環、N、O、Sから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む5−6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され、前記基は、置換または非置換であり、ここで、前記置換は、基上の水素原子がハロゲン、ヒドロキシル基、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、ハロゲン化C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲン化C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、ハロゲン化C1−C6アルキルチオ基からなる群から選択される1、2、3または4個の置換基によって置換されることを指すことを特徴とする
請求項1に記載のケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - R4は、
置換または非置換のキノキサリニル基(quinoxalinyl group)、置換または非置換のキナゾリニル基(quinazolinyl group)、置換または非置換のシンノリニル基(cinnolinyl group)、
置換または非置換のインドリル基(indolyl group)、置換または非置換のイソインドリル基(isoindolyl group)、
置換または非置換の1,3−ベンゾジオキソールシクロペンタジエニル基(1,3−benzodioxole cyclopentadienyl group)、
置換または非置換のベンズイミダゾリル基(benzimidazolyl group)、置換または非置換のインダゾリル基(indazolyl group)、
置換または非置換のイミダゾール[1,2−A]ピリジル基(imidazole[1,2−A]pyridyl group)、置換または非置換のイミダゾール[1,5−A]ピリジル基(imidazole[1,5−A]pyridyl group)、
置換または非置換のピラゾリル基(pyrazolyl group)、置換または非置換のイミダゾリル基(imidazolyl group)、置換または非置換のチアゾリル基(thiazolyl group)、置換または非置換のオキサゾリル基(oxazolyl group)、置換または非置換のイソキサゾリル基(isoxazolyl group)、置換または非置換の1,2,3−トリアゾリル基(1,2,3−triazolyl group)、置換または非置換の1,2−チアジアゾリル基(1,2−thiadiazolyl group)、置換または非置換の1,2,4−トリアジニル基(1,2,4−triazinyl group)、
置換または非置換のピリジル基(pyridyl group)、置換または非置換のピロリル基(pyrrolyl group)、置換または非置換のピラジニル基(pyrazinyl group)、置換または非置換のピリミジニル基(pyrimidinyl group)、
置換または非置換の3,8aジヒドロ−2H−ベンゾピラニル基(3,8a dihydro−2H−benzopyranyl group)、置換または非置換のベンゾピラニル基(benzopyranyl group)、
置換または非置換のキノリニル基(quinolinyl group)、置換または非置換のイソキノリニル基(isoquinolinyl group)、
置換または非置換のベンゾオキサゾリル基(benzoxazolyl group)、置換または非置換のベンゾチアゾリル基(benzothiazolyl group)、
置換または非置換のベンゾチエニル基(benzothienyl group)、
置換または非置換のベンゾフラン基(benzofuranyl group)からなる群から選択され、
ここで、前記置換は、基上の水素原子がF、Cl、Br、I、ヒドロキシル基、C1−C6アルキル基、ハロゲン化C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、ハロゲン化C3−C6シクロアルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲン化C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、ハロゲン化C1−C6アルキルチオ基からなる群から選択される1、2または3個の置換基によって置換されることを指すことを特徴とする
請求項1に記載のケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - −NHR5が隣接する−(C=O)−CH2−とリングを形成する場合、R5は、−(CH2)n−であり、nは3であり、
−NHR5が隣接する−(C=O)−CH2−とリングを形成しない場合、R5は、水素、重水素、トリチウム、ヒドロキシル基、置換または非置換のC1−C6アルキル基、置換または非置換のC3−C8シクロアルキル基、置換または非置換のC3−C8ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のC6−C10アリール基、置換または非置換のC3−C10ヘテロアリール基、置換または非置換のC6−C10アリール基C1−C4アルキレン基、置換または非置換のC6−C10アリール基C2−C4アルケニレン基、置換または非置換のC3−C10ヘテロアリール基C1−C4アルキレン基、置換または非置換のC3−C10ヘテロアリール基C2−C4アルケニレン基からなる群から選択され、
ここで、前記置換は、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、ヒドロキシル基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基からなる群から選択される1、2または3個の置換基によって置換されることを指し、前記ヘテロシクロアルキル基と前記ヘテロアリール基とは、それぞれ独立して、N、O、Sから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むことを特徴とする
請求項1に記載のケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ。 - 請求項1に記載のケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法であって、
前記各式において、R1、R2、R3、R4、R5およびnは、請求項1に定義されたとおりであることを特徴とする
前記請求項1に記載のケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの調製方法。 - 医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、
i)治療有効量の1つまたは複数の請求項1に記載のケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および
ii)薬学的に許容される担体または賦形剤を含むことを特徴とする
前記医薬組成物。 - ケトアミド系阻害剤であって、
前記阻害剤は、請求項1−6のいずれか一項に記載の一つまたは複数のケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含むことを特徴とする
前記ケトアミド系阻害剤。 - 請求項1に記載のケトアミド系化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物,またはその薬学的活性の代謝物,またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの用途であって、
医薬組成物または製剤を調製するために使用され、前記医薬組成物または前記製剤は、コロナウイルスに関連する疾患またはエボラウイルスに関連する疾患を治療または予防するために使用されることを特徴とする
前記用途。
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