CN114956934A - 一种用于合成新型氘代氰基类化合物的中间体的制备方法 - Google Patents

一种用于合成新型氘代氰基类化合物的中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种采用硼氘还原剂制备氘代医药中间体D的方法，反应线路条件温和，收率和氘丰度高，后处理方便，更适合工业化生产。本发明可以高质量的制备得到氘代医药中间体D，收率可达到85％以上，并且产品氘丰度最优可达99％。

Description

一种用于合成新型氘代氰基类化合物的中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氘代医药中间体D的合成方法。
背景技术
新型氘代氰基类化合物是由上海谷森医药有限公司独自研发的一种小分子 3CL蛋白酶抑制剂，通过抑制主蛋白酶，可防止病毒将长蛋白链切割成其自我复制所需的部分，其结构为：
Figure BDA0003479345880000011
体外实验证实，其具有较好的抗SARS-CoV-2活性，能有效抑制病毒的复制，该化合物在病毒抑菌活性相当的基础上，实现了比其他口服抗新冠药更优的药动学特征，目前，上海谷森医药有限公司已经准备进行临床试验用于治疗新冠病毒病患，一旦获得成功，市场前景非常巨大。而且，上海谷森医药有限公司针对上述新型氘代氰基类化合物申请了发明专利(申请号CN202111234708X)。
而氘代医药中间体D是合成上述新型氘代氰基类化合物的关键中间体，其制备工艺的优劣也将对终产品的质量及成本造成较大影响，氘代医药中间体D 的通式化合物为：
Figure BDA0003479345880000021
尽管申请人在先专利CN202111234708X报道了相同氘代医药中间体及其合成路线，即以化合物B为起始原料，在硼氘化钠和氯化钴的存在下，先经中间体态C，然后环合得到D。路线如下所示：
Figure BDA0003479345880000022
除此之外，申请人没有发现有其他文献报道以化合物B为起始原料制备中间体D。
但以上路线氘代产物与非氘代产物难以分离，导致氘丰度较低，收率低，成本高，不适合放大生产，因生产需要，需在此路线基础上进行优化。
发明内容
基于此，本发明提供了一种氘代医药中间体D的制备方法，本发明的制备工艺路线简单、成本低廉、收率高、氘丰度高、适合工业化生产。
具体技术方案如下：
一种氘代医药中间体D的合成方法，包括以下步骤：
在溶剂中，化合物B在路易斯酸和硼氘还原剂下得到中间体D；
合成路线如下：
Figure BDA0003479345880000023
其中，R1和R3为烷基，R2为保护基团。
在一些实施例中，R1、R3优选为甲基、乙基、异丙基其中任意一种；R2优选为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧基羰基、三甲基硅乙氧基羰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、4-甲氧基苄基、三甲基硅基乙氧基中的任意一种。
在一些实施例中，反应溶剂选自氘代溶剂、非氘代溶剂或者氘代溶剂与非氘代溶剂的组合。
优选地，所述非氘代溶剂选自酯类、烃类、醚类、苯类中的至少一种。优选THF、2-甲基THF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲苯、二甲苯中的至少一种。
此外，本申请发现选择氘代溶剂能够提高产物的氘丰度，在一些实施例中，所述氘代溶剂选自重水、氘代醇类、氘代酯类、氘代烃类、氘代醚类中的至少一种，优选重水、氘代甲醇-d1、氘代甲醇-d4、氘代乙醇-d1、氘代乙醇-d6、氘代异丙醇-d1和氘代异丙醇-d8中的至少一种。
在一些实施例中，所述硼氘还原剂选自硼氘化钠(NaBD4)、硼氘化锂 (LiBD4)、硼氘化钾(KBD4)、氘代硼烷、醋酸硼氘化钠[Na(AcO)3BD]、氰基硼氘化钠(NaCNBD3)中的至少一种。
在一些实施例中，所述的路易斯酸选自无水氯化钴、六水氯化钴、溴化钴、氯化锌、氯化镍、三氯化铝中的至少一种。优选无水氯化钴，溴化钴、氯化锌、氯化镍。
在一些实施例中，反应前对化合物B和/或路易斯酸进行预处理也能提高氘丰度，优选预处理方式为氘代溶剂洗涤，氘代溶剂选自重水、氘代醇类、氘代酯类、氘代烃类、氘代醚类中的至少一种，优选氘代甲醇-d1、氘代甲醇-d4、氘代乙醇-d1、氘代乙醇-d6、氘代异丙醇-d1、氘代异丙醇-d8、重水中的至少一种。
在一些实施例中，本发明反应温度为-30-100℃。
本发明的氘代医药中间体D制备路线具有以下优点和有益效果：
(1)本发明对反应条件进行了优化，提高了中间体D的收率、纯度和氘丰度，氘丰度最优可达99％以上。
(2)本发明合成路线条件温和，后处理方便，更适合工业化生产。
附图说明
图1为氘代医药中间体D的核磁氢谱图；
具体实施方式：
以下结合具体实施例对本发明的氘代医药中间体D的合成方法做进一步详细的说明。
以下详细的说明都仅是示例性和解释性的，而非限制性的。
以下实施例，除非另外指出，否则使用的所有溶剂和试剂都是商购得到并且以原样使用。
实施例1
Figure BDA0003479345880000041
250ml单口瓶中加入原料B 10g(0.0318mol)，用80ml DCM溶解，45℃浓缩除去DCM,再用50ml DCM浓缩一次，加入干燥的40ml氘代甲醇-d1，浓缩除去，再加入20ml氘代甲醇-d1，密封升温到45℃加热1小时，45℃浓缩除去溶剂，用油泵抽30min，用100ml氘代甲醇-d1溶解，加入到250ml三口瓶中，降温到0℃，加入0.2当量重水处理后的无水CoCl2(0.00636mol)，搅拌10分钟，分三批次加入2.7当量(0.0859mol)硼氘化钠，升温到40℃反应3小时。
降温到室温，加入100ml饱和氯化铵，搅拌20min，过滤，用10ml甲醇淋洗，母液45℃浓缩除去甲醇，用100*3ml DCM萃取三次，有机相合并用50*30mL 饱和食盐水洗3次,有机相浓缩除去有机溶剂，经柱层析纯化(EA:PE＝2:1--3:1) 得到泡沫状固体D 7.8g，收率85.2％，纯度为98.9％，氘丰度99.1％。
LC-MS(ESI，m/z，C13H20D2N2O5，189.17，[M+1]＝M-100+1)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.16(s,1H),5.51(d,1H),4.30～4.32(m,1H), 3.73(s,3H),2.42～2.48(m,2H),2.10～2.15(m,1H),1.83-1.81(m,2H),1.27(s,9H)。
实施例2
将实施例1中的硼氘化钠替换为硼氘化锂(LiBD4)、硼氘化钾(KBD4)、氘代硼烷、醋酸硼氘化钠[Na(AcO)3BD]、氰基硼氘化钠(NaCNBD3)；和/或氘代甲醇-d1替换为重水、氘代甲醇-d4、氘代乙醇-d1、氘代乙醇-d6、氘代异丙醇-d1、氘代异丙醇-d8；和/或重水替换为氘代甲醇-d1、氘代甲醇-d4、氘代乙醇 -d1、氘代乙醇-d6、氘代异丙醇-d1、氘代异丙醇-d8；和/或路易斯酸替换为溴化钴、氯化锌、氯化镍、氯化铝；亦能顺利制备得到中间体D，纯度98.2％-99.1％，氘丰度98.9％-99.3％，收率85-90％。
对比例1
将实施例1中的氘代甲醇-d1替换成非氘代溶剂甲醇，具体步骤如下：
250ml单口瓶中加入原料B10g(0.0318mol)，用80ml DCM溶解，45℃浓缩除去DCM,再用50ml DCM浓缩一次，加入干燥的40ml甲醇，浓缩除去，再加入20ml甲醇，密封升温到45℃加热1小时，45℃浓缩除去溶剂，用油泵抽 30min，用100ml甲醇溶解，加入到250ml三口瓶中，降温到0℃，加入0.2当量重水处理后的无水CoCl2(0.00636mol)，搅拌10分钟，分三批次加入2.7当量(0.0859mol)硼氘化钠，升温到40℃反应3小时。
降温到室温，加入100ml饱和氯化铵，搅拌20min，过滤，用10ml甲醇淋洗，母液45℃浓缩除去甲醇，用100*3ml DCM萃取三次，有机相合并用50*30mL 饱和食盐水洗3次,有机相浓缩除去有机溶剂，经柱层析纯化(EA:PE＝2:1--3:1) 得到泡沫状固体D 6.05g，收率66％，纯度为98.7％，氘丰度75％。
对比例2
将实施例1中的无水氯化钴替换为六水氯化钴，具体步骤如下：
250ml单口瓶中加入原料B 10g(0.0318mol)，用80ml DCM溶解，45℃浓缩除去DCM,再用50ml DCM浓缩一次，加入干燥的40ml氘代甲醇-d1，浓缩除去，再加入20ml氘代甲醇-d1，密封升温到45℃加热1小时，45℃浓缩除去溶剂，用油泵抽30min，用100ml氘代甲醇-d1溶解，加入到250ml三口瓶中，降温到0℃，加入0.2当量重水处理后的六水氯化钴(0.00636mol)，搅拌10分钟，分三批次加入2.7当量(0.0859mol)硼氘化钠，升温到40℃反应3小时。
降温到室温，加入100ml饱和氯化铵，搅拌20min，过滤，用10ml甲醇淋洗，母液45℃浓缩除去甲醇，用100*3ml DCM萃取三次，有机相合并用50*30mL 饱和食盐水洗3次,有机相浓缩除去有机溶剂，经柱层析纯化(EA:PE＝2:1--3:1) 得到泡沫状固体D 6.4g，收率70％，纯度为98.5％，氘丰度88％。
对比例3
将实施例1中的重水处理后的无水CoCl2替换为未经处理的无水CoCl2，具体步骤如下：
250ml单口瓶中加入原料B 10g(0.0318mol)，用80ml DCM溶解，45℃浓缩除去DCM,再用50ml DCM浓缩一次，加入干燥的40ml氘代甲醇-d1，浓缩除去，再加入20ml氘代甲醇-d1，密封升温到45℃加热1小时，45℃浓缩除去溶剂，用油泵抽30min，用100ml氘代甲醇-d1溶解，加入到250ml三口瓶中，降温到0℃，加入0.2当量无水CoCl2(0.00636mol)，搅拌10分钟，分三批次加入2.7当量(0.0859mol)硼氘化钠，升温到40℃反应3小时。
降温到室温，加入100ml饱和氯化铵，搅拌20min，过滤，用10ml甲醇淋洗，母液45℃浓缩除去甲醇，用100*3ml DCM萃取三次，有机相合并用50*30mL 饱和食盐水洗3次,有机相浓缩除去有机溶剂，经柱层析纯化(EA:PE＝2:1--3:1) 得到泡沫状固体D 7.4g，收率80.8％，纯度为98.1％，氘丰度83％。
综上，本发明对反应条件(反应溶剂、原料处理方式、路易斯酸)进行了优化，并提高了中间体D的收率和氘丰度。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
在溶剂中，化合物B在路易斯酸和硼氘还原剂存在下发生氘代还原反应得到中间体D；
合成路线如下：
Figure FDA0003479345870000011
其中，R1和R3为烷基，R2为保护基团。
2.根据权利要求1所述氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：R1、R3为甲基、乙基、异丙基其中任意一种；R2为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧基羰基、三甲基硅乙氧基羰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、4-甲氧基苄基、三甲基硅基乙氧基中的任意一种。
3.根据权利要求1-2任一项所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述溶剂选自氘代溶剂、非氘代溶剂或者氘代溶剂与非氘代溶剂的组合。
4.根据权利要求3所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述氘代溶剂选自重水、氘代醇类、氘代酯类、氘代烃类、氘代醚类中的至少一种，优选重水、氘代甲醇-d1、氘代甲醇-d4、氘代乙醇-d1、氘代乙醇-d6、氘代异丙醇-d1和氘代异丙醇-d8中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述非氘代溶剂选自酯类、烃类、醚类、苯类中的至少一种，优选THF、2-甲基THF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲苯、二甲苯中的至少一种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述硼氘还原剂选自硼氘化钠(NaBD4)、硼氘化锂(LiBD4)、硼氘化钾(KBD4)、氘代硼烷、醋酸硼氘化钠[Na(AcO)3BD]、氰基硼氘化钠(NaCNBD3)中的至少一种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：所述的路易斯酸选自无水氯化钴、六水氯化钴、溴化钴、氯化锌、氯化镍、三氯化铝中的至少一种。
8.根据权利要求1-6任一项所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：反应前需要对化合物B和/或路易斯酸进行预处理。
9.根据权利要求8所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：预处理方式为氘代溶剂洗涤，氘代溶剂选自重水、氘代醇类、氘代酯类、氘代烃类、氘代醚类中的至少一种，优选氘代甲醇-d1、氘代甲醇-d4、氘代乙醇-d1、氘代乙醇-d6、氘代异丙醇-d1、氘代异丙醇-d8、重水中的至少一种。
10.根据权利要求1-9任一项所述的氘代医药中间体D的合成方法，其特征在于：反应温度为-30～100℃。
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