WO2024060356A1 - 一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体的方法 - Google Patents

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WO2024060356A1 PCT/CN2022/128507 CN2022128507W WO2024060356A1 WO 2024060356 A1 WO2024060356 A1 WO 2024060356A1 CN 2022128507 W CN2022128507 W CN 2022128507W WO 2024060356 A1 WO2024060356 A1 WO 2024060356A1
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deuterated
covid
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feasible method
economically feasible
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黄才古
谭俊荣
王帅
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广州谷森制药有限公司
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Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and specifically relates to an economically feasible method for industrial production of the key intermediate D of the deuterated COVID-19 drug.
  • the new coronavirus SARS-CoV-2 is a new strain of coronavirus that has never been found in humans before. It was first discovered and reported in 2019. It is still prevalent in many countries around the world, and has not been widely recognized in many countries and regions. Good control.
  • coronavirus Common signs of people infected with coronavirus include respiratory symptoms, fever, cough, shortness of breath and difficulty breathing. In more severe cases, infection can lead to pneumonia, severe acute respiratory syndrome, kidney failure, and even death, and there is currently no specific treatment for the illness caused by the new coronavirus.
  • the new deuterated cyano compound is a small molecule 3CL protease inhibitor independently developed by Shanghai Gusen Pharmaceutical Co., Ltd. By inhibiting the main protease, it can prevent the virus from cutting long protein chains into the parts required for self-replication. Its structure for: In vitro experiments have confirmed that it has amazing anti-SARS-CoV-2 activity and can effectively inhibit the replication of the virus. What is even more surprising is that on the basis of equivalent virus antibacterial activity, this compound has achieved better results than those of Pfizer and Merck.
  • the developed oral anti-COVID-19 drug has better pharmacokinetic properties.
  • Shanghai Gusen Pharmaceutical Co., Ltd. is preparing to conduct clinical trials for the treatment of COVID-19 patients. Once successful, the market prospects are huge.
  • Shanghai Gusen Pharmaceutical Co., Ltd. has applied for an invention patent (application number CN202111234708X) for the above-mentioned new deuterated cyano compounds.
  • the deuterated pharmaceutical intermediate D is a key intermediate for the synthesis of the above-mentioned new deuterated cyano compounds, and is also an important material for the synthesis of the GMP starting material E for the above-mentioned new coronavirus treatment drugs.
  • the quality of its preparation process will also affect the quality of the final product. Quality and cost have a greater impact.
  • the chemical formulas of deuterated pharmaceutical intermediates D and E are respectively:
  • the present invention provides an economically feasible method for the industrial production of the key intermediate D of the deuterated COVID-19 drug.
  • the preparation process of the present invention is simple, the catalyst is safe and easy to obtain, the cost is low, the yield is high, the purity is high, and the quality is controllable. Suitable for industrial production.
  • reaction route is as follows:
  • R1 and R3 are alkyl groups
  • R2 is a protecting group
  • compound B needs to be pretreated before the reaction.
  • R1 and R3 are any one of methyl, ethyl, propyl, isopropyl and benzyl;
  • R2 is any one of benzyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, trimethylsilylethoxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, acetyl, benzoyl, benzyl, 4-methoxybenzyl and trimethylsilylethoxy.
  • the ester solvent is at least one of ethyl acetate, methyl acetate, isopropyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, tert-butyl acetate, and isobutyl acetate.
  • the ester solvent is selected from ethyl acetate.
  • the solid-supported nickel main catalyst is nickel.
  • the nickel content is 55 to 70%.
  • the solid-loaded nickel carrier is at least one of diatomite, alumina, silicon oxide, and titanium oxide.
  • the support is selected from alumina.
  • the preparation method of the solid-loaded nickel is as follows: through precipitation and other techniques, the active ingredient nickel is highly dispersed on the carrier, and then the finished product is formed through processes such as filtration and washing, drying and roasting, reduction and passivation. See Figure 3 for a simplified flow diagram of a solid supported nickel preparation method.
  • the organic base preferably contains ethylamine, diethylamine, triethylamine, diisopropylmethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylamine, DBU, pyridine, piperidine, tetramethylguanidine, etc. At least one nitrogen-based organic base,
  • At least one of triethylamine is preferred, and triethylamine is preferred.
  • the content of the organic base is 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.5 equivalents.
  • the compound B is treated by washing with a combination of non-deuterated and deuterated solvents.
  • the deuterated solvent in the above treatment method is selected from at least one of heavy water, deuterated alcohols, deuterated esters, deuterated hydrocarbons, and deuterated ethers, preferably heavy water;
  • the non-deuterated solvent is selected from At least one selected from water, alcohols, esters, hydrocarbons, and ethers, preferably at least one selected from tetrahydrofuran, ethyl acetate, methylene chloride, methyltetrahydrofuran, and toluene.
  • the weight ratio of the deuterated solvent to B in the above treatment method is at least 5%.
  • the reaction temperature is 50°C to 80°C, preferably 75°C.
  • the deuterium reaction pressure is 1.0-4.0MPa, preferably 2.0MPa.
  • the present invention also protects the above-mentioned economically feasible method for industrial production of the key intermediate D of the deuterated new coronavirus drug in the preparation of the deuterated pharmaceutical intermediate E. role in.
  • the present invention also protects the above-mentioned economically feasible method for industrial production of key intermediate D of deuterated new coronavirus drugs in the preparation of deuterated drugs. role in.
  • reaction conversion rate and selectivity of the present invention are high, which greatly improves the reaction yield and deuterium abundance, reduces costs, and the yield can reach about 90%, and the product purity and deuterium abundance both reach more than 99%;
  • reaction efficiency of the present invention is high, the reaction temperature is low, the energy consumption is low, and the reaction operation is simple;
  • the synthesis route of the present invention avoids expensive deuterated solvents as reaction systems, has low cost, convenient post-processing, and is more suitable for industrial production.
  • Figure 1 is the H NMR spectrum of deuterated pharmaceutical intermediate D.
  • Figure 2 is the mass spectrum of deuterated pharmaceutical intermediate D.
  • Compound B was pretreated with a dichloromethane/heavy water mixed solvent and then spun dry for later use.
  • Compound B was pretreated with a mixed solvent of ethyl acetate/heavy water and then spun dry for later use.
  • Compound B was pretreated with MeOD and then spun dry for later use.

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Abstract

本发明涉及一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，反应线路成本低廉，转化率、选择性高，反应收率、反应效率高、氘丰度高，能耗低，后处理方便，反应操作简单，更适合工业化生产。本发明可以高收率的制备得到中间体D，收率可达到95％左右，并且产品纯度及氘丰度都达到99％以上，达到药用级别。

Description

一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体的方法 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法。
背景技术
新型冠状病毒SARS-CoV-2是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株，2019年首次被发现并报道，至今仍然在全球多个国家流行肆虐，并在很多国家区域并未得到很好的控制。
人感染了冠状病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡，而且目前对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法。
新型氘代氰基类化合物是由上海谷森医药有限公司独自研发的一种小分子3CL蛋白酶抑制剂，通过抑制主蛋白酶，可防止病毒将长蛋白链切割成其自我复制所需的部分，其结构为：
Figure PCTCN2022128507-appb-000001
体外实验证实，其具有惊人的抗SARS-CoV-2活性，能有效抑制病毒的复制，更让人意外的是，该化合物在病毒抑菌活性相当的基础上，实现了比辉瑞、默克所研发的口服抗新冠药更优的药动学特质，目前，上海谷森医药有限公司已经准备进行临床试验用于治疗新冠病毒病患，一旦获得成功，市场前景非常巨大。而且，上海谷森医药有限公司针对上述新型氘代氰基类化合物申请了发明专利(申请号CN202111234708X)。
而氘代医药中间体D是合成上述新型氘代氰基类化合物的关键中间体，也 是合成上述新冠治疗药物的GMP起始物料E的重要物料，其制备工艺的优劣也将对终产品的质量及成本造成较大影响，氘代医药中间体D、E的化学式分别为：
Figure PCTCN2022128507-appb-000002
尽管申请人在先专利CN202111234708X报道了氘代医药中间体D及其合成路线，即以化合物B为起始原料，在硼氘化钠和氯化钴的存在下，先经中间体态C，然后环合得到D。路线如下所示：
Figure PCTCN2022128507-appb-000003
但以上路线未能提供中间体的质量说明，重复后发现中间体氘丰度较低，成本高，不适合放大生产，因生产需要，后续申请人专利CN2022100574053、CN2022109416337、CN2022110642358此路线基础上进行优化。路线如下所示：
Figure PCTCN2022128507-appb-000004
以上路线如需获得高质量氘代度产品，都不可避免的需要使用大量氘代溶剂作为反应溶剂，氘代试剂成本高昂，使用量大，大大增加了生产成本，且目前国内氘代试剂基本依靠进口获得，如此大大制约了下游新冠药物-新型氘代氰基类化合物产业化实现。基于在国内疫情新冠药物的产业化需求下，药物研究高 质量要求下，开发出一条适合产业化的经济合成路线显得尤为重要。
发明内容
基于此，本发明提供了一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，本发明的制备工艺路线简单、催化剂安全易得、成本低廉、收率纯度高、质量可控、适合工业化生产。
具体技术方案如下：
在酯类溶剂中，化合物B在固载镍、有机碱、氘气的存在下发生氘代还原反应，得中间体D，反应路线如下：
Figure PCTCN2022128507-appb-000005
其中，R1和R3为烷基，R2为保护基团，反应前需要对化合物B进行预处理。
2、优选地，所述R1、R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基其中任意一种；R2为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧基羰基、三甲基硅乙氧基羰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、4-甲氧基苄基、三甲基硅基乙氧基中的任意一种。
所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丁酯的至少一种。
优选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯。
所述固载镍主催化剂是镍。
所述镍的含量为55～70％。
所述固体负载镍载体为硅藻土、氧化铝、氧化硅、氧化钛中的至少一种。
优选地，所述载体选自氧化铝。
[根据细则91更正 05.05.2023]
所述固体负载镍制备方法为：通过沉淀等技术，将活性成分镍高度分散在载体上，再经过过滤洗涤、干燥焙烧、还原钝化等工序形成成品。参见图3的固体负载镍制备方法的简要流程图。
[根据细则91更正 05.05.2023]
[已删除]
所述有机碱，优选乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、DBU、吡啶、哌啶、四甲基胍等含氮类有机碱的至少一种，
优选三乙胺的至少一种，优选三乙胺。
所述有机碱含量为1.0～2.0当量，优选1.5当量。
所述化合物B的处理方式为非氘代和氘代组合溶剂洗涤。
优选地，上述处理方式的氘代溶剂选自重水、氘代醇类、氘代酯类、氘代烃类、氘代醚类中的至少一种，优选重水；所述的非氘代溶剂选自水、醇类、酯类、烃类、醚类中的至少一种，优选四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
优选地，上述处理方式的氘代溶剂与B的重量比至少为5％。
所述反应温度为50℃～80℃，优选75℃。
所述氘气反应压力为1.0～4.0MPa，优选2.0MPa。
另一方面，本发明还保护了上述一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法在制备氘代医药中间体E
Figure PCTCN2022128507-appb-000007
中的作用。
另一方面，本发明还保护了上述一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物 关键中间体D的方法在制备氘代药物
Figure PCTCN2022128507-appb-000008
中的作用。
本发明的氘代医药中间体D制备路线具有以下优点和有益效果：
(1)本发明中反应转化率、选择性高，极大提高了反应收率和氘丰度，降低成本，收率可达到90％左右，并且产品纯度及氘丰度都达到99％以上；
(2)本发明中反应效率高，反应温度低，能耗低，反应操作简单；
(3)本发明合成路线避免了昂贵氘代溶剂作为反应体系，成本低廉，后处理方便，更适合工业化生产。
附图说明
图1为氘代医药中间体D的核磁氢谱图。
图2为氘代医药中间体D的质谱图。
具体实施方式：
以下结合具体实施例对本发明的采用固载镍催化工业化生产氘代医药中间体D的方法做进一步详细的说明。
以下详细的说明都仅是示例性和解释性的，而非限制性的。
以下实施例，除非另外指出，否则使用的所有溶剂和试剂都是商购得到并且以原样使用。
本文采用了以下缩写:
D 2：氘气
中间体D-1的合成
Figure PCTCN2022128507-appb-000009
化学式：C 13H 20D 2N 2O 5
分子量：288.34
实施例1
将化合物B用二氯甲烷/重水混合溶剂预处理后旋干备用。
将处理后的B(1kg，3.2mol)加入到20L的氢化反应釜中，加入乙酸乙酯(10L，10V)，加入氧化铝负载镍(镍含量63.5％，200g，20wt％of化合物B)，加入三乙胺(485g，4.8mol)；利用氮气和氘气依次置换2次，最后将氘气保压2.0Mpa；将体系温度升至75℃，保温反应5天。待反应到终点后，垫入硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯进行淋洗。减压浓缩移除溶剂，所得粗品用10L二氯甲烷溶解。经5L的水进行洗涤1次，收集有机相。将有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩移除滤液中的溶剂。粗品经甲基叔丁基醚、石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行结晶纯化，过滤得到白色固体，纯度99.1％，收率90.0％，氘丰度99％。
实施例2
将化合物B用乙酸乙酯/重水混合溶剂预处理后旋干备用。
将处理后的B(1.0kg，3.2mol)加入到20L的氢化反应釜中，加入乙酸异丙酯(10L，10V)，加入氧化铝负载镍(镍含量63.5％，200g，20wt％of化合物B)，加入三乙胺(485g，4.8mol)；利用氮气和氘气依次置换2次，最后将氘气保压2.0Mpa；将体系温度升至75℃，保温反应5天。待反应到终点后，垫入硅藻土过滤，滤饼用乙酸异丙酯进行淋洗。减压浓缩移除溶剂，所得粗品用10L二氯甲烷溶解。经5L的水进行洗涤1次，收集有机相。将有机相经无水硫酸钠干燥 后，过滤，减压浓缩移除滤液中的溶剂。粗品经甲基叔丁基醚、石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行结晶纯化，过滤得到白色固体，纯度98.9％，收率88.0％，氘丰度99％。
实施例3
将化合物B用MeOD预处理后旋干备用。
将处理后的B(0.5kg，1.6mol)加入到20L的氢化反应釜中，加入乙酸叔丁酯(5L，10V)，加入氧化铝负载镍(镍含量63.5％，100g，20wt％of化合物B)，加入三乙胺(243g，2.4mol)；利用氮气和氘气依次置换2次，最后将氘气保压2.0Mpa；将体系温度升至75℃，保温反应5天。待反应到终点后，垫入硅藻土过滤，滤饼用乙酸叔丁酯进行淋洗。减压浓缩移除溶剂，所得粗品用10L二氯甲烷溶解。经5L的水进行洗涤1次，收集有机相。将有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩移除滤液中的溶剂。粗品经甲基叔丁基醚、石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行结晶纯化，过滤得到白色固体，纯度99.1％，收率88.5％，氘丰度99％。
LC-MS(ESI，m/z，C 13H 20D 2N 2O 5，189.17，[M+1]＝M-100+1)
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ:5.72(s,1H),5.45(d,1H),4.32(m,1H),3.74(s,3H),2.45～2.46(m,2H),2.12～2.16(m,1H),1.82-1.85(m,2H),1.44(s,9H)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (15)

  1. 一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，其特征在于，包括以下步骤：
    在酯类溶剂中，化合物B在固载镍、有机碱、氘气的存在下发生氘代还原反应，得中间体D，反应路线如下：
    Figure PCTCN2022128507-appb-100001
    其中，R1和R3为烷基，R2为保护基团，反应前需要对化合物B进行预处理。
  2. 据权利要求1所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，其特征在于：R1、R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基其中任意一种；R2为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧基羰基、三甲基硅乙氧基羰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、4-甲氧基苄基、三甲基硅基乙氧基中的任意一种。
  3. 根据权利要求1所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，其特征在于：所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丁酯的至少一种，优选乙酸乙酯。
  4. 根据权利要求1所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，其特征在于：所述固载镍主催化剂是镍。
  5. 根据权利要求4所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，其特征在于：所述镍的含量为55～70％。
  6. 根据权利要求1所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中 间体D的方法，其特征在于：所述固体负载镍载体为硅藻土、氧化铝、氧化硅、氧化钛中的至少一种，优选氧化铝。
  7. 根据权利要求1所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，其特征在于：所述有机碱，优选乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、DBU、吡啶、哌啶、四甲基胍等含氮类有机碱的至少一种，优选三乙胺。
  8. 据权利要求1所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，其特征在于：所述有机碱用量为1.0～2.0当量，优选1.5当量。
  9. 根据权利要求1所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，其特征在于：所述化合物B预处理方式为氘代溶剂、非氘代和氘代组合溶剂洗涤。
  10. 根据权利要求9所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，其特征在于：所述的氘代溶剂选自重水、氘代醇类、氘代酯类、氘代烃类、氘代醚类中的至少一种，优选重水；所述的非氘代溶剂选自水、醇类、酯类、烃类、醚类中的至少一种，优选四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
  11. 根据权利要求10所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，其特征在于：氘代溶剂与B的重量比至少为5％。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，其特征在于：反应温度为50～80℃，优选75℃。
  13. 根据权利要求1-12任一项所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法，其特征在于：氘气反应压力为1.0～4.0MPa，优选2.0MPa。
  14. 根据权利要求1-13任一项所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法在制备氘代医药中间体E
    Figure PCTCN2022128507-appb-100002
    中的作用。
  15. 根据权利要求1-13任一项所述的一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体D的方法在制备氘代药物
    Figure PCTCN2022128507-appb-100003
    中的作用。
PCT/CN2022/128507 2022-09-23 2022-10-31 一种经济可行的工业化生产氘代新冠药物关键中间体的方法 WO2024060356A1 (zh)

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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114426568A (zh) * 2022-01-11 2022-05-03 安帝康（无锡）生物科技有限公司 2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物及其药物组合物和用途
CN114956934A (zh) * 2022-01-20 2022-08-30 广州谷森制药有限公司 一种用于合成新型氘代氰基类化合物的中间体的制备方法
CN114957078A (zh) * 2022-01-19 2022-08-30 广州谷森制药有限公司 一种氘代医药中间体的制备方法
CN114957381A (zh) * 2021-10-22 2022-08-30 广州谷森制药有限公司 新型氘代氰基类化合物、其制备方法、组合物及应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114957381A (zh) * 2021-10-22 2022-08-30 广州谷森制药有限公司 新型氘代氰基类化合物、其制备方法、组合物及应用
CN114426568A (zh) * 2022-01-11 2022-05-03 安帝康（无锡）生物科技有限公司 2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物及其药物组合物和用途
CN114957078A (zh) * 2022-01-19 2022-08-30 广州谷森制药有限公司 一种氘代医药中间体的制备方法
CN114956934A (zh) * 2022-01-20 2022-08-30 广州谷森制药有限公司 一种用于合成新型氘代氰基类化合物的中间体的制备方法

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