CN114426568A - 2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有被取代的2‑氧代‑3‑吡咯烷基丙腈类化合物、前药、氧化物、盐、金属络合物或立体化学异构体和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于治疗冠状病毒感染的方法。本发明提供的化合物具备较高的抑制3CL蛋白酶抑制活性，具有代谢稳定性高、口服吸收高、更优的生物利用度、肺分布高、排毒快、抗SARS‑CoV‑2活性好、选择性高、治疗指数高等优点。

Description

2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明提供一种被取代的2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物、前药、氧化物、盐、金属络合物或立体化学异构体，其制备方法、和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于预防或治疗冠状病毒或者埃博拉病毒感染的方法。
技术背景
冠状病毒(coronavirus)在系统分类上属冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)，成熟的冠状病毒电镜下呈日冕状或者皇冠状，故被命名为冠状病毒。冠状病毒属于单股正链RNA病毒，冠状病毒根据血清学特性可以分为四个属α、β、γ和δ，是许多如禽类、蝙蝠科、猫科动物和人类重要的病原体。在21世纪，SARS-CoV是首次在人类流行的冠状病毒，致死率超过10％，感染人数大于8000人。MERS-CoV最早在2012年沙特发现，被命名为中东呼吸综合征，在全球27个国家有超过2000人感染，致死率超过35％。自2019年以来，新冠病毒(COVID-19或SARS-CoV-2)在全球大流行，截至到2022年1月全球新冠肺炎确诊病例上升至2.9亿例，其中死亡病例超过544万例。SARS-CoV、 MERS-CoV和COVID-19同属于β冠状病毒，其中COVID-19在全球大流行中，持续出现变异株，如德尔塔变异株(Delta)和奥密克戎变异株(Omicron)。新冠病毒是一种全新的冠状病毒，新冠病毒颗粒是由五种成分构成：一个RNA基因链条和四种蛋白质，颗粒的最外层是刺突糖蛋白(S，SpikeProtein)，刺突下面由小包膜糖蛋白(E，EnvelopeProtein)和膜糖蛋白(M，MembraneProtein)构成的病毒包膜，包膜里面藏着的核心是一个由RNA基因链条和核衣壳蛋白(N，NucleocapsidProtein)构成的螺旋折叠结构。世界迫切需要安全有效的抗冠状病毒小分子药物，以结束新冠肺病毒全球的大流行。
3C样蛋白酶(3CLpro)又称主要蛋白酶(Mpro)，全称由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3CLpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域I和II之间的缝隙中，催化位点为145位的Cys和41位的His。Paxlovid 的作用靶点是3C样蛋白酶(3CLpro)，通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。
辉瑞制药PF-07321332的作用靶点是3C样蛋白酶(3CLpro)，通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制病毒的复制。 PF-07321332已获得FDA紧急用药上市批准，用于新冠病毒感染的治疗， PF-07321332临床应用中与低剂量利托那韦(Ritonavir)联用，有助于减缓 PF-07321332的代谢或分解，使其在体内有效浓度维持较长时间，以提高其抗病毒活性。但是，PF-07321332治疗新冠肺炎时，如遇到其他处方药物，如抗血脂药物他汀类药物、抗凝血剂以及抗抑郁药，会增加这些药物毒副作用，甚至可能导致死亡等严重不良反应的发生。
综上所述，本领域迫切需要更加安全、有效、便捷的抗新冠药物。新型抗新冠药物不仅是国际抗新冠病毒研究的热点，也是我国传染病防治的重要工具。
发明内容
本发明提供了一种如式(I)、式(II)和/或式(III)所示的被取代的2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药：
Figure BDA0003465018640000021
其中：
R1为氘、H；
R2为CD3、CH3；
R3为CD3、CH3、CHF2、H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、环烷基.
和/或，
Figure BDA0003465018640000031
其中：
R1为氘、H；
R2为CD3、CH3；
R3为CD3、CH3、CHF2、H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、环烷基.
和/或，
Figure BDA0003465018640000032
其中：
n为0～3；
R1为氘、H；
R2为CD3、CH3；
R3为CD3、CH3、CHF2、H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、环烷基.
所述的如式(I)、式(II)和/或式(III)所示的被取代的2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物优选具有如下任一结构式所示的结构：
Figure BDA0003465018640000033
Figure BDA0003465018640000041
本发明的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本发明化合物可以酸或碱盐的形式使用。可用本领域公知的方法制备本发明的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和无机酸制备。适合的有机酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子的有机和无机阳离子形成的盐，及其取代的衍生物(例如，二苄基胺、苄基胺、2-羟基乙基胺等)。因此，术语通式式(I)、式(II)和/或式(III)的“药物可接受的盐”应包括和所有可接受的盐形式。
此外，前药也包括在本发明的范围之中。前药是任何共价结合载体，当将该前药对患者进行给药时其在体内释放出接受通式式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物。通常通过以某种方式修饰官能团来制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规的交换或在体内分解，得到母体化合物。前药包括，例如羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本发明化合物，其中当对患者给药时所述基团脱离从而得到羟基、氨基或巯基。
因此，前药的代表性的例子包括(但不限于)通式式(I)、式(II)和/或式(III)化合物的醇和胺官能团的乙酸盐(酯)、甲酸盐(酯)和安息香酸盐的衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以包括诸如甲酯、乙酯等等的酯类。在羟基的情况下，可以包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等的混合酸酐类。
对于立体异构体，通式式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物可具有手性中心，并能以消旋体、消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有同分异构的形式均包括在本发明之内，包括其混合物。此外，通式式(I)、式 (II)和/或式(III)的化合物的某些晶形可以多形体的形式存在，其也包括在本发明中。此外，一些所述通式式(I)、式(II)和/或式(III)的化合物也可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物，如水合物和叔丁醇溶剂化物。这种溶剂化物也类似地包括在本发明的范围之内。
本领域技术人员应理解，任何化合物都可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。本发明所涉及的取代2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物中，所述的氘代即是指该化合物的相关位点上的原子包含了超过天然比例(即超过氘的天然丰度)的氘原子。因此，任何在相关位点上以高于氘的天然丰度的比例包含氘原子的2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物均在本发明的保护范围之内。例如，可以理解，通过相同或类似于本发明实施例中所示的化学合成手段使用市售可得的氘代试剂引入氘原子而获得的具有相应氘代率或氘含量的相应2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物，均在本发明保护范围之内。此处的化学合成手段和氘代试剂均不受限于实施例中所例举，而应理解为本领域所有可采用以获得本发明化合物的合成方法或路线，以及所有可配合前述合成方法或路线向目标分子中引入氘原子的氘代试剂。
根据本发明在下文中所公开的具体实施例，本领域技术人员可采用与之相同或相似的原理和方法，制得本发明的所述通式式(I)、式(II)和/或式(III)所示的2- 氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物中所涉及的各具体化合物。
本发明进一步还提供了一种如式(I)、式(II)和/或式(III)所示的2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药在制备抗冠状病毒药物中的应用。
本发明进一步还提供了一种如式(I)、式(II)和/或式(III)所示的2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药在制备预防、治疗和/或缓解与冠状病毒感染相关的疾病中的应用。其中，所述的与冠状病毒感染相关的疾病具体是指由冠状病毒引发的症状和/或疾病。所述的症状包括但不限于例如对于伴有发热、发冷、头痛、肌肉痛、味觉减退或丧失、全身感到倦怠等的类感冒症状、或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等的呼吸道炎症、腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状。尤其可以预防或治疗冠状病毒引起的肺炎，特别是新冠病毒(COVID-19)引起的肺炎，症状包括深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应、肺部纤维化、肺渗出性反应等，进而伴有急性脑病、肾损伤、肝损伤、心力衰竭、心肌炎等并发症。
本发明进一步还提供了一种预防、治疗和/或缓解冠状病毒感染相关的疾病的方法，所述的方法包括给予需要其的个体治疗有效量的如式(I)、式(II)和/或式 (III)所示的2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药。其中，所述的冠状病毒感染相关的疾病具体如上所述。
本发明进一步还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的如式(I)、式(II)和/或式(III)所示的2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药，和药学上可接受的载体。
本发明进一步还提供了一种药物组合物，其不仅包含治疗有效量的如式(I)、式(II)和/或式(III)所示的2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药，和药学上可接受的载体，还包含其他药物活性成分。所述的其他药物活性成分选自抗体药物、RNA药物、病毒蛋白酶抑制、亲溶酶体药物、M2质子通道抑制剂、RNA 聚合酶抑制剂(如瑞德西韦、Molnupiravir)、神经氨酸酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、抑制病毒进入细胞药物、干扰素(如I、II、III型)、核苷类药物、新冠病毒中和抗体、药代动力学增效剂、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)抑制剂和细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)抑制剂(如利托那韦Ritonavir，奈非那韦Nelfinavir，达芦那韦darunavir)。
本发明化合物可为了增强该化合物药效或者减少化合物用药剂量，与其他药物制剂组合使用。所述的其他药物制剂选自抗体药物、RNA药物、病毒蛋白酶抑制、亲溶酶体药物、M2质子通道抑制剂、RNA聚合酶抑制剂(如瑞德西韦、 Molnupiravir)、神经氨酸酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、抑制病毒进入细胞药物、干扰素(如I、II、III型)、核苷类药物、新冠病毒中和抗体、药代动力学增效剂、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)抑制剂和细胞色素P4503A4酶(CYP3A4)抑制剂(如利托那韦Ritonavir，奈非那韦Nelfinavir，达芦那韦darunavir)。
上述其他药物活性成分或其他药物制剂包括抗病毒制剂，该抗病毒制剂选自efavirenz,elbasvir,nevirapine,rilpivirine,paritaprevir,simeprevir,daclatasvir, grazoprevir,pibrentasvir,adefovir,amprenavir,ampligen,aplaviroc,anti-caprine antibody,balavir,ledipasvir,glecaprevir,sofosbuvir,bictegravir,dasabuvir, lamivudine,atazanavir,ombitasvir,lamivudine,ribavirin,favipiravir,ST-193, oseltamivir,zanamivir,peramivir,danoprevir,ritonavir,remdesivir,cobicistat, elvitegravir,emtricitabine,tenofovir,tenofovirdisoproxil,nitazoxanide,norvir, plerixafor,PRO140,raltegravir,pyramidine,saquinavir,telbivudine,tenofovir alafenamidehemifumarate,abacavir,dolutegravir,stavudine,cabotegravir,cytarabine, ecoliever,epigallocatechingallate,etravirine,fostemsavir,gemcitabine,griffithsin, imunovir,indinavir,maraviroc,methisazone,MK-2048,nelfmavir, nevirapine,TNX-355,valacyclovir,VIR-576,andzalcitabine。病毒蛋白酶抑制(如 nafamostat,camostat,gabexate,epsilon-aminocapronicacid，aprotinin),融合蛋白酶抑制剂(如BMY-27709,CL61917,CL62554),M2质子通道抑制剂(如 amantadine，rimantadine),聚合酶抑制剂,核算内切酶抑制剂(如L-735822， flutamide)，神经氨酸酶抑制剂(如zanamivir,oseltamivir,peramivir，ABT-675), 逆转录酶抑制剂(如abacavir,adefovir,delavirdine,didanosine,efavirenz,emtricitabine,lamivudine,nevirapine,stavudine,tenofovir,tenofovirdisoproxil,zalcitabine),蛋白酶抑制剂(如amprenavir,indinavir,nelfinavir,ritonavir,saquinavir),arbidol,atazanavir,atripla,boceprevir,cidofovir,combivir,darunavir, docosanol,edoxudine,病毒进入抑制剂(如enfuvirtide，maraviroc),entecavir, immunovir,idoxuridine,imiquimod,famciclovir,fomivirsen,fosamprenavir, foscarnet,fosfonet,ganciclovir,ibacitabine,inosine,整合素酶抑制剂(如 raltegravir),干扰素(I,II,III型),lopinavir,loviride,moroxydine,nexavir,核苷类药物(如aciclovir),truvada,valaciclovir,valganciclovir,vicriviroc,vidarabine, viramidine,zodovudine,penciclovir,pleconaril,podophyllotoxin,ribavirin,tipranavir, trifluridine,trizivir,tromantadine.
上述其他药物活性成分或其他药物制剂包括免疫调节剂，PD-1或PDL-1 单抗药物，如nivolumab,atezolizumab,pembrolizumab,durvalumab,BMS-936559, 或avelumab.免疫调节剂还包括TSR-022，SGN-40,CP-870893，RO7009789, MBG453,LAG525,TSR-033,MK-1454,ASA404,amidobenzimidazoles,Hu5F9-G4, ADU-S100.
为了增强该化合物药效、改善患者症状、减少化合物用药剂量或降低药物副作用，本发明化合物或组合物与中药或中成药联合使用。例如与藿香正气胶囊(丸、水、口服液)、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊(颗粒)、疏风解毒胶囊(颗粒)、透解祛瘟颗粒、化湿败毒颗粒、宣肺败毒颗粒、清肺排毒汤(汤剂)、新冠肺炎 1号方(汤剂)、新冠肺炎2号方(汤剂)、新冠肺炎3号方(汤剂)、喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液、参麦注射液等组合使用。
糖皮质激素类，包括减轻口服类固醇的严重副作用的吸入的皮质类固醇，可以与本发明化合物或组合物组合使用的皮质类固醇的非限制性实例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、双丙酸倍氯美松、甲泼尼龙、氟轻松、氟西奈德、氟尼缩松、氟可丁-2-丁酯、氟米松、新戊酸氟米松、布地奈德、丙酸卤贝他索、糠酸莫米他松、丙酸氟替卡松、环索奈德、或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物和组合物还旨在用于为患有冠状病毒感染的患者提供一般护理，包括:胃肠外液体(包括葡萄糖盐水和乳酸林格氏液)和营养，抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素，如头孢曲松和头孢呋辛，大环内酯类抗生素如阿奇霉素，氨基糖苷类抗生素如依替米星、普拉唑米星，喹诺酮类抗生素如左氧氟沙星、莫西沙星，噁唑烷酮类如利奈唑胺和特地唑胺)和/或抗真菌预防，发烧和止痛药，止吐药(例如甲氧氯普胺)和/或止泻剂，益生菌，维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸辛)，非甾体抗炎药(如布洛芬、对乙酰氨基酚、塞来昔布)，止咳药(氨溴索)，奎宁类药物(奎宁、氯喹、羟氯喹)。
本发明化合物或其药学上可接受的盐的纯净形式或适当药物组合物可通过任何可接受的投予起类似效用的药剂的模式投予。本发明药物组合物可通过将本发明化合物与适当药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制成，并且可调配成固体、半固体、液体或气体形式制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾剂。投予所述药物组合物的典型途径包括(但不限于)经口、局部、透皮、吸入、不经肠、舌下、颊、直肠、阴道和鼻内投药。如本文中所使用，术语不经肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。本发明药物组合物经调配，以允许在对患者投予组合物后，其中所含洁性成分是生物可利用的。将被投予个体或患者的组合物里一种或多种剂量单位的形式，其中，例如片剂可为单一剂量单位，而含气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备所述剂型的实际方法为所属领域技术人员己知，或将为其所知悉。欲投予的组合物在任何情况下都将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以便根据本发明的示教治疗所关注的疾病或病状。
本发明药物组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如片剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾剂。当欲口服时，药物组合物优选自固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。对于口服固体组合物，可将药物组合物调配成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼片、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质:粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄瓦胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸纳、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙调味剂；和着色剂。
在制备用于口服给予的组合物中，可以使用任何常见药物介质，在口服液体组合物(如悬浮液、糖浆剂、自由剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等:或在固体组合物的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以向其中添加其他成分，如增溶剂、乳化剂或另外的助剂。可以制备可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂等。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制剂的固体形式制剂，如用于重构的粉剂。
当药物组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。药物组合物可为液体形式，例如酊剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。此液体可口服，或通过注射递送，作为两个实例。当欲口服时，优选组合物除含有本发明化合物以外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射投予的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
不管是溶液、悬浮液或是其它类似形式的本发明液体药物组合物，均可包括以下一种或多种佐剂:无菌稀释剂，例如注射用水，生理盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液(Ringer'ssolution)、等渗氯化钠、不挥发油(例如合成单或二酸甘油酯，其可用作溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、丙二醇等溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂，例如氧化钠或右旋糖。不经肠制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安剖、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射药物组合物优选为无菌的。
欲不经肠投予或口服的本发明液体药物组合物应含有一定量本发明化合物，以致能获得合适剂量。本发明药物组合物可打算经局部投予，在此情况中，载剂宜包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。例如，此基质可包含以下一种或多种:石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂(例如水和醇)，以及乳化剂和稳定剂。供局部投予的药物组合物中可存在增稠剂。如果打算透皮投药，则组合物可包括透皮贴片或离子电渗装置。
本发明药物组合物可经直肠投予，以栓剂形式为例，其将在直肠中熔融，并释放出药物。供直肠投药的组合物可含有油性基质作为合适的无刺激性赋形剂。所述基质包括(但不限于)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明药物组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。例如，此组合物可包括在活性成分周围形成包覆外壳的物质。形成包覆外壳的物质通常为惰性，并且可选自例如糖、虫胶和其它肠溶衣剂。或者，可将活性成分包入明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明药物组合物可包括一种结合本发明化合物并由此帮助化合物递送的试剂。具有此能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明药物组合物可由可以气雾剂形式投予的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶状种类到由加压包装组成的系统的多种系统。递送可通过液化或压缩气体进行，或通过分配活性成分的合适泵系统进行。本发明化合物的气雾剂可呈单相、两相或三相系统递送，以递送活性成分。气雾剂的递送包括必要的容器、启动器、阀门、子容器等，其一起可形成套件。所属领域技术人员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。
本发明药物组合物可利用制药领域中众所周知的方法制成。例如，可通过将本发明化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液，来制备欲通过注射投予的药物组合物。可添加表面活性剂，以便利形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用，由此促进化合物在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐是以治疗有效量投予，所述治疗有效量将视多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；投药模式和时间；排泄速率；药物组合；特定病症或病状的严重程度；以及承受疗法的个体。
本发明化合物或其药学上可接受的衍生物也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后投予。此组合疗法包括投予含有本发明化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制剂，以及投予本发明化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。例如，本发明化合物与另一活性剂可以单一口服给药组合物(例如片剂或胶囊)一起投予患者，或各药剂以单独口服给药制剂投予。在使用单独给药制剂的情况下，本发明化合物与一种或多种额外活性剂可基本上在同一时间 (即同时)或在单独错开的时间(即相继)投予；组合疗法应理解为包括所有这些方案。
本发明的药用组合根据疾病状态、给药途径、患者年龄或者体重的不同，给药剂量会做调整。口服给药，考虑每日的抗病毒有效剂量为0.01mpk至500mpk，更优选0.1mpk至50mpk。更为合适的是，以一、二、三、四或多次的亚剂量在一整天以适当的时间间隔给予所需剂量。所述亚剂量可配成单位剂型，例如每单位剂型含1至1000mg，更优选5至500mg的活性成分。在儿科应用、或当被具有实质性不同体重的患者使用时的情况下应该重新计算。
本发明涉及被取代2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物及其前体药物及其氘代化合物、和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用来抑制合胞病毒增殖的方法。
本发明提供具有被取代的2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物、前药、氧化物、盐、金属络合物或立体化学异构体和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于治疗新冠病毒感染的方法。本发明提供的化合物具备较高的抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制活性，具有代谢稳定性高、口服吸收高、更优的生物利用度、肺分布高、排毒快、抗SARS-CoV-2活性好、选择性高、治疗指数高等优点，临床上具备口服用药，且不需要与药代增效剂CYP3A4酶抑制剂的联用潜力。
除非另有规定，本发明所用试剂和原料均市售可得。
除非另有规定，本发明的化合物经手工或者
Figure BDA0003465018640000121
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
具体实施方式
本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性示出。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
实施例1.
化合物CN-01：(1S,3aR,6aS)-N-{(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代-3-吡咯烷基]乙基}-2-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基]八氢环戊烷并[C]吡咯-1- 甲酰胺
合成路线如下：
Figure BDA0003465018640000131
中间体3的制备
16g(58.1mmol)N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯溶于250ml无水THF中，降温至-78℃，N2保护，滴加1M双三甲基硅基胺基锂(LiHDMS)溶液133.7ml (133.7mmol)，维持-78℃搅拌反应2hr，然后滴加10.5g(87.2mmol)2-溴乙腈，继续反应3hr，TLC检测反应完全。依次加入用25ml甲醇，20ml乙酸，反应液升温至室温淬灭反应。减压蒸去溶剂，快速硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，减压浓缩得14.7g黄色油状物为中间体3。
中间体4的制备
10g中间体3(31.8mmol)溶于160mlMeOH，加入4.5g(19.1mmol) CoCl2.6H2O，降温至0℃。分批加入7.2g(191mmol)NaBH4，加毕反应液升温至室温，搅拌反应10hr，TLC检测反应完全，加入80ml饱和氯化铵溶液淬灭反应。过滤，减压蒸去溶剂，加水和乙酸乙酯，分出有机层，减压浓缩，快速硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，减压浓缩得4.1g白色固体为中间体4。
中间体5的制备
向反应容器中加入8g(28mmol)中间体4和7M氨气-甲醇溶液96ml，25℃搅拌反应50hr，TLC检测反应全。减压浓缩得6.9g黄色固体为中间体5。
中间体6的制备
10g(31.3mmol)中间体5溶于100ml异丙醇，降温至0℃，加入5.5MHCl- 异丙醇30ml，室温搅拌5hr，然后升温至50℃搅拌反应3hr，TLC检测反应完全，减压浓缩反应液得到5.5g白色固体为中间体6。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm：1.89-1.91(1H，m)，1.97-2.22(2H,m)，2.44-2.46 (1H，m)，2.68–2.91(1H，m),3.40(2H，dd),4.07(1H，dd)。LC-MS:ESI172.2[M+H]+。
中间体10的制备
向反应瓶中加入10g(48.6mmol)(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烷并[C]吡咯-1-甲酸甲酯盐酸盐、12.4g(53.4mmol)N-叔丁氧羰基-3-甲基-L-缬氨酸、20mlDMF和180ml MeCN，然后加入20.4g(53.4mmol)HATU，搅拌降温至0℃，滴加25.4ml (145.8mmol)DIPEA，反应液升温至室温，然后搅拌反应15hr，TLC监测反应完全，减压浓缩反应液。加水和乙酸乙酯萃取，有机层水和1M盐酸各洗一次，分出有机层，减压浓缩，快速硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，减压浓缩得15.6g无色油状物为中间体10。
LC-MS:ESI383.3[M+H]+。
中间体11的制备
15g(39.3mmol)中间体10溶于40mlTHF，然后加入2.8g(117.7mmol)LiOH 和10ml水，室温搅拌反应2.5hr，TLC监测反应完全，减压蒸去有机溶剂，加入 1M盐酸调节PH至2左右。加入乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，分出有机层，减压浓缩得11.9g白色固体为中间体11。
中间体12的制备
10g(27.1mmol)中间体11溶于30mlDCM，然后加入35ml4MHCl-1，4-二氧六环溶液，室温搅拌反应14hr，TLC监测反应完全，过滤，得11.7g白色固体为中间体12。
中间体13的制备
17g(56mmol)中间体12溶于40ml甲醇，加入30ml(215mmol)三乙胺，然后加入12.8g(90.2mmol)三氟乙酸乙酯，反应液升温至50℃，搅拌反应15hr，TLC 监测反应完全，减压浓缩蒸去有机溶剂，加入水，盐酸调节PH至3～4。乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，分出有机层，减压浓缩得12.8g白色固体为中间体13，含量79.8％(qNMR).
LC-MS:ESI365.1[M+H]+。
中间体14的制备
向反应瓶中加入12.8g(27.9mmol)中间体13(含量：79.8％)、6.5g(31.7mmol) 中间体6和100ml2-丁酮，然后加入0.8g(7.2mmol)羟吡啶酮，搅拌降温至0℃，滴加15ml(85mmol)DIPEA，然后加入6.4g(33.5mmol)EDCI，反应液升温至室温，然后搅拌反应15hr，TLC监测反应完全，加入50ml乙酸乙酯/50mlMTBE 混合溶剂，加40ml水和40ml饱和氯化钠溶液水萃取，有机层饱和氯化钠溶液洗两次，1M盐酸洗两次，分出有机层，减压浓缩得12.4g白色固体为中间体14。
LC-MS:ESI518.4[M+H]+。
化合物CN-01的制备
9.5g(18.3mmol)中间体14溶于100mlDCM，然后加入10.8g(45.2mmol)N- (三乙胺基硫酰)氨基甲酸甲酯(Burgess伯吉斯试剂)，室温搅拌反应2hr，TLC 监测反应完全，滴加50ml饱和碳酸氢钠溶液和25ml饱和氯化钠溶液萃取，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，1M盐酸洗一次，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，快速硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，减压浓缩得6.6g白色固体为化合物CN-01。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.88-0.90(1H,m)，0.96(9H，s)，1.14-1.18(2H， m)，1.34-1.40(2H,m)，1.52-1.54(1H,m)，1.63–1.74(2H,m)，2.13–2.16(1H,m)，2.25-2.30(2H,m)，2.37-2.42(1H,m)，2.77–2.89(1H,m)，3.03-3.10(1H,m)，3.12 –3.17(1H,m)，3.21–3.24(1H,m)，3.56–3.70(2H,m)，3.91(1H,dd)，4.15(1H,s)， 4.44(1H,d)，4.95-5.01(1H,m)，7.70(1H,br)，9.05(1H,d)，9.47(1H,d)。LC-MS: ESI500.3[M+H]+。
实施例2.
化合物CN-02：(1S,3aR,6aS)-N-{(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代-3-吡咯烷基 -5,5-d2]乙基}-2-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基]八氢环戊烷并[C] 吡咯-1-甲酰胺
合成路线如下：
Figure BDA0003465018640000161
中间体15的制备
10g中间体3(31.8mmol)溶于150mlMeOD，加入4.5g(19.1mmol) CoCl2.6H2O，降温至0℃。分批加入8g(191mmol)NaBD4，加毕反应液升温至室温，搅拌反应10hr，TLC检测反应完全，加入80ml饱和氯化铵溶液淬灭反应。过滤，减压蒸去溶剂，加水和乙酸乙酯，分出有机层，减压浓缩，快速硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，减压浓缩得4.5g白色固体为中间体15。
中间体16的制备
向反应容器中加入16.1g(56mmol)中间体15和7M氨气-甲醇溶液192ml， 25℃搅拌反应50hr，TLC检测反应全。减压浓缩得14.2g黄色固体为中间体16。
中间体7的制备
10g(31.3mmol)中间体16溶于100ml异丙醇，降温至0℃，加入5.5MHCl- 异丙醇30ml，室温搅拌6hr，然后升温至50℃搅拌反应3hr，TLC检测反应完全，减压浓缩反应液得到6.1g白色固体为中间体7。
1H-NMR(MeOH-d4)δppm：1.88-1.91(1H，m)，1.96-2.22(2H,m)，2.43-2.45 (1H，m)，2.67–2.90(1H，m),4.06(1H，dd)。LC-MS:ESI174.2[M+H]+。氘代率： 99.2％(LC-MS)。
中间体18的制备
中间体18的制备工艺参见中间体14的制备，区别在于，把中间体6替换成中间体7.
LC-MS:ESI520.4[M+H]+。
化合物CN-02的制备
化合物CN-02的制备工艺参见化合物CN-01的制备，区别在于，把中间体 14替换成中间体18.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.87-0.91(1H,m)，0.94(9H，s)，1.16-1.19(2H， m)，1.35-1.41(2H,m)，1.53-1.55(1H,m)，1.64–1.76(2H,m)，2.15–2.18(1H,m)， 2.23-2.29(2H,m)，2.38-2.89(2H,m)，3.23–3.26(1H,m)，3.55–3.72(2H,m)，3.90 (1H,dd)，4.18(1H,s)，4.46(1H,d)，4.94-5.03(1H,m)，7.71(1H,br)，9.04(1H,d)，9.48(1H,d)。LC-MS:ESI502.3[M+H]+。氘代率：99.0％(LC-MS)。
实施例3.
化合物CN-08：(S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代-3-吡咯烷基]乙基}-2-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺
合成路线如下：
Figure BDA0003465018640000181
中间体20的制备
向反应瓶中加入9.3g(48.6mmol)(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸甲酯盐酸盐、12.4g(53.4mmol)N-叔丁氧羰基-3-甲基-L-缬氨酸、20mlDMF和180mlMeCN，然后加入20.4g(53.4mmol)HATU，搅拌降温至0℃，滴加25.4ml(145.8mmol) DIPEA，反应液升温至室温，然后搅拌反应15hr，TLC监测反应完全，减压浓缩反应液。加水和乙酸乙酯萃取，有机层水和1M盐酸各洗一次，分出有机层，减压浓缩，快速硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，减压浓缩得13.0g无色油状物为中间体20。
LC-MS:ESI369.3[M+H]+。
中间体21的制备
14.5g(39.3mmol)中间体20溶于40mlTHF，然后加入2.8g(117.7mmol)LiOH 和10ml水，室温搅拌反应2.5hr，TLC监测反应完全，减压蒸去有机溶剂，加入 1M盐酸调节PH至2左右。加入乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，分出有机层，减压浓缩得10.1g白色固体为中间体21。
中间体22的制备
9.6g(27.1mmol)中间体21溶于30mlDCM，然后加入35ml4MHCl-1，4-二氧六环溶液，室温搅拌反应14hr，TLC监测反应完全，过滤，得10.9g白色固体为中间体22。
中间体23的制备
16.2g(56mmol)中间体22溶于40ml甲醇，加入30ml(215mmol)三乙胺，然后加入12.8g(90.2mmol)三氟乙酸乙酯，反应液升温至50℃，搅拌反应15hr， TLC监测反应完全，减压浓缩蒸去有机溶剂，加入水，盐酸调节PH至3～4。乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，分出有机层，减压浓缩得13.2g白色固体为中间体23，含量87.9％(qNMR).
LC-MS:ESI351.1[M+H]+。
中间体24的制备
向反应瓶中加入11.6g(27.9mmol)中间体23(含量：87.9％)、6.5g(31.7mmol) 中间体6和100ml2-丁酮，然后加入0.8g(7.2mmol)羟吡啶酮，搅拌降温至0℃，滴加15ml(85mmol)DIPEA，然后加入6.4g(33.5mmol)EDCI，反应液升温至室温，然后搅拌反应15hr，TLC监测反应完全，加入50ml乙酸乙酯/50mlMTBE 混合溶剂，加40ml水和40ml饱和氯化钠溶液水萃取，有机层饱和氯化钠溶液洗两次，1M盐酸洗两次，分出有机层，减压浓缩得11.6g白色固体为中间体24。
LC-MS:ESI504.4[M+H]+。
化合物CN-08的制备
9.2g(18.3mmol)中间体24溶于100mlDCM，然后加入10.8g(45.2mmol)N- (三乙胺基硫酰)氨基甲酸甲酯(Burgess伯吉斯试剂)，室温搅拌反应2hr，TLC 监测反应完全，滴加50ml饱和碳酸氢钠溶液和25ml饱和氯化钠溶液萃取，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，1M盐酸洗一次，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，快速硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，减压浓缩得5.7g白色固体为化合物CN-08。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.57-0.88(4H，m)，0.97(9H，s)，1.22-1.63(1H， m)，1.64–1.75(2H,m)，2.04–2.13(1H,m)，2.14-2.91(3H,m)，3.03-3.17(2H,m)， 3.53-4.10(2H,m)，4.29-4.48(2H,m)，4.66-4.87(1H,m)，7.68(1H,br)，9.01(1H,d)， 9.39(1H,d)。LC-MS:ESI486.3[M+H]+。
实施例4.
化合物CN-09：(S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代-3-吡咯烷基-5,5-d2]乙基}-2-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺
合成路线如下：
Figure BDA0003465018640000201
中间体25的制备
中间体25的制备工艺参见中间体24的制备，区别在于，把中间体6替换成中间体7.
LC-MS:ESI506.4[M+H]+。
化合物CN-09的制备
化合物CN-09的制备工艺参见化合物CN-08的制备，区别在于，把中间体 24替换成中间体25.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.58-0.90(4H，m)，0.99(9H，s)，1.21-1.62(1H， m)，1.64–1.75(2H,m)，2.03–2.14(1H,m)，2.15-2.93(3H,m)，3.51-4.11(2H,m)， 4.30-4.49(2H,m)，4.68-4.89(1H,m)，7.69(1H,br)，9.05(1H,d)，9.36(1H,d)。LC-MS: ESI488.3[M+H]+。氘代率：99.1％(LC-MS)。
实施例5.
化合物CN-10：(1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代-3-吡咯烷基-5,5-d2] 乙基}-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-2-甲酰胺
合成路线如下：
Figure BDA0003465018640000211
中间体27的制备
向反应瓶中加入10g(48.6mmol)(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯盐酸盐、12.4g(53.4mmol)N-叔丁氧羰基-3-甲基-L-缬氨酸、20ml DMF和180mlMeCN，然后加入20.4g(53.4mmol)HATU，搅拌降温至0℃，滴加25.4ml(145.8mmol)DIPEA，反应液升温至室温，然后搅拌反应15hr，TLC 监测反应完全，减压浓缩反应液。加水和乙酸乙酯萃取，有机层水和1M盐酸各洗一次，分出有机层，减压浓缩，快速硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，减压浓缩得16.3g无色油状物为中间体27。
LC-MS:ESI383.3[M+H]+。
中间体28的制备
15g(39.3mmol)中间体27溶于40mlTHF，然后加入2.8g(117.7mmol)LiOH 和9ml水，室温搅拌反应2.5hr，TLC监测反应完全，减压蒸去有机溶剂，加入 1M盐酸调节PH至2左右。加入乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，分出有机层，减压浓缩得12g白色固体为中间体28。
中间体29的制备
15g(40.6mmol)中间体28溶于40mlDCM，然后加入51ml4MHCl-1，4-二氧六环溶液，室温搅拌反应14hr，TLC监测反应完全，过滤，得11.4g白色固体为中间体29。
中间体30的制备
17.1g(56mmol)中间体29溶于40ml甲醇，加入30ml(215mmol)三乙胺，然后加入12.8g(90.2mmol)三氟乙酸乙酯，反应液升温至50℃，搅拌反应15hr， TLC监测反应完全，减压浓缩蒸去有机溶剂，加入水，盐酸调节PH至3～4。乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，分出有机层，减压浓缩得13.7g白色固体为中间体30，含量83.4％(qNMR).
LC-MS:ESI365.1[M+H]+。
中间体31的制备
向反应瓶中加入12.2g(27.9mmol)中间体30(含量：83.4％)、6.6g(31.7mmol) 中间体7和110ml2-丁酮，然后加入0.78g(7.1mmol)羟吡啶酮，搅拌降温至0℃，滴加14.6ml(84mmol)DIPEA，然后加入6.4g(33.5mmol)EDCI，反应液升温至室温，然后搅拌反应15hr，TLC监测反应完全，加入50ml乙酸乙酯/50mlMTBE 混合溶剂，加40ml水和40ml饱和氯化钠溶液水萃取，有机层饱和氯化钠溶液洗两次，1M盐酸洗两次，分出有机层，减压浓缩得13.6g白色固体为中间体31。
LC-MS:ESI520.4[M+H]+。
化合物CN-10的制备
9.5g(18.2mmol)中间体31溶于90mlDCM，然后加入10.8g(45.2mmol)N- (三乙胺基硫酰)氨基甲酸甲酯(Burgess伯吉斯试剂)，室温搅拌反应2hr，TLC 监测反应完全，滴加40ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml饱和氯化钠溶液萃取，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，1M盐酸洗一次，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，快速硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，减压浓缩得7.5g白色固体为化合物CN-10。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.84(3H,s)，0.97(9H，s)，1.02(3H,s)，1.31(1H, d)，1.58(1H,dd),1.64–1.75(2H,m)，2.04–2.13(1H,m)，2.14–2.15(1H,m)，2.39- 2.41(1H,m)，3.70(1H,d)，3.93(1H,dd)，4.16(1H,s)，4.43(1H,d)，4.96-5.00(1H, m)，7.69(1H,br)，9.04(1H,d)，9.45(1H,d)。LC-MS:ESI502.4[M+H]+。氘代率： 99.1％(LC-MS)。
化合物CN-10能与甲基叔丁基醚(MTBE)形成溶剂化物.
参考以上实施例制备对照化合物：(1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代-3-吡咯烷基]乙基}-3-[(2S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(PF-07321332)。
Figure BDA0003465018640000231
LC-MS:ESI500.4[M+H]+。
参考以上实施例的合成方案，制备得到如下表1所示的各化合物。
表1其他化合物结构与质谱数据
Figure BDA0003465018640000232
Figure BDA0003465018640000241
效果实施例1 SARS-CoV-23CL蛋白酶抑制活性评价
实施例化合物对新型冠状病毒3CL蛋白酶(SARS-CoV-23CLpro)的抑制活性测试。
<技术方法>利用荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transferFRET)技术测定针对3CL蛋白酶的抑制剂的酶水平抑制活性。
<步骤>在96孔板上，每孔中加入27.5μL酶缓冲液(20mM Tris-HCl，100mM NaCl，1mM EDTA，pH7.3)，同时加入2.5μL不同浓度的化合物和5μL EV71 3Cpro(最终浓度3μM)。在37℃下共孵育20min。之后加入15μL缓冲液稀释的荧光底物(最终浓度20μM)。利用Gen5荧光分度计测定荧光参数，激发波长和发射波长分别为340nm和490nm，保持37℃，10min后读取数据。阴性对照，不加入化合物，其余操作相同。
<结果>所得数据利用软件GraphPadPrism7.0处理，计算IC50值。实验结果如表2所示。
表2实施例化合物对SARS-CoV-23CL蛋白酶抑制活性
Figure BDA0003465018640000251
由以上结果可知，所有受试化合物显示较出较高的抑制SARS-CoV-23CL蛋白酶抑制活性，尤其化合物CN-02、CN-09和CN-10的3CL蛋白酶抑制活性约是PF-07321332的2倍。因此，实施例化合物可以制备用作由新冠病毒感染所诱发的症状/疾病的预防/治疗药物，且具有更优的疗效。
效果实施例2 SARS-CoV-2病毒CPE活性评价
实施例化合物对SARS-CoV-2病毒复制抑制活性测试。
<步骤>在BSL-3实验室，VeroE6细胞株接种(104个细胞/100μL/孔)于96孔板，然后保持在37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养。24小时后，以包含不同浓度实施例化合物感染培养基(具有2％FBS)替换VeroE6细胞株的上清液。用SARS-CoV-2[nCoV-2019:BetaCoV/Jiangsu/JS02/2020(GISAIDEPI_ISL_411952)] 病毒以0.01的感染复数(MOI)感染VeroE6细胞。把接种病毒后的细胞加到待测化合物孔中，维持在有2％热灭活FBS的DMEM中。将接种的培养物在37℃, 5％CO2孵育3天。以1uM开始制备实施例化合物的3倍系列稀释液，一式三份，并在感染前大约30分钟将其加入培养物基底外侧的VeroE6细胞培养基中。实验设空白对照孔(正常细胞)，病毒对照孔(病毒感染前未加药物)，阳性药物对照孔(感染前加PF-07321332)。
<结果>样品抗新冠病毒活性结果：
Figure BDA0003465018640000261
Figure BDA0003465018640000262
通过检测病毒的复制水平，求出受试化合物的抑制率(％)，然后使用曲线拟合软件GraphPadPrism7.0求出EC50值。引起50％抑制效应的浓度EC50所示。药物对VeroE6细胞的毒性作用，CC50表示，样品对新冠病毒的抑制的选择指数用 SI50表示。CPE试验结果如表3所示。
表3实施例化合物抑制SARS-CoV-2病毒复制试验结果
Figure BDA0003465018640000263
由以上结果可知，所有受试化合物显示较出较高的抗新冠病毒效果，且具有较高的选择性指数(治疗指数)，尤其化合物CN-09和CN-10的抗SARS-CoV-2 效果约是PF-07321332的2.5倍，治疗指数化合物CN-09和CN-10是PF-07321332 的6倍及以上。因此，实施例化合物可以制备用作由SARS-CoV-2感染所诱发的症状/疾病的预防/治疗药物，且具有更高的治疗指数以及更低的毒性。
效果实施例3 SD大鼠肺部组织、血浆药物代谢动力学研究
药物血浆分布：SD大鼠以200mpk的剂量口服给予实施例化合物，给药溶酶：2％(v/v)吐温80+0.5％(w/v)MC，给药后串联质谱仪测定0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、4、8小时SD大鼠血浆对应化合物的浓度，计算药物血浆PK参数。
药物肺组织分布：SD大鼠以200mpk的剂量口服给予实施例化合物，给药溶酶：2％(v/v)吐温80的0.5％(w/v)MC溶液，给药后0.25、0.5、1、2、4、8 小时，取SD大鼠肺部组织，加入均质化溶酶(0.02M乙酸盐缓冲液)手持式组织均质机均质化。串联质谱仪测定肺组织对应化合物的浓度，计算药物肺组织 PK参数。
肺、血浆药代参数结果如表4所示。
表4实施例化合物药物肺/血浆比值测试结果
Figure BDA0003465018640000271
由以上结果可知，所有受试化合物具有优异的口服吸收药代动力学参数，及极佳的靶器官肺部组织药物分布，尤其化合物CN-09和CN-10的肺部药物分布量分别是PF-07321332的5.2倍和3.1倍。化合物CN-09和CN-10的药物肺/血浆比值约是PF-07321332的2倍。因此，实施例化合物可以制备用作预防/治疗SARS-CoV-2感染所诱发的症状/疾病的口服药物，且具有更高的暴露量以及更高肺靶向性，临床上口服给药，具备不需要与药代增效剂CYP3A4酶抑制剂的联用潜力。
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (9)

1.一种如式(I)、式(II)和/或式(III)所示的化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003465018630000011
其中：
R1为氘、H；
R2为CD3、CH3；
R3为CD3、CH3、CHF2、H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、环烷基.
和/或，
Figure FDA0003465018630000012
其中：
R1为氘、H；
R2为CD3、CH3；
R3为CD3、CH3、CHF2、H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、环烷基.
和/或，
Figure FDA0003465018630000021
其中：
n为0～3；
R1为氘、H；
R2为CD3、CH3；
R3为CD3、CH3、CHF2、H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由以下任一结构式表示：
Figure FDA0003465018630000022
Figure FDA0003465018630000031
3.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至2中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，还包括治疗有效量的选自由以下至少一种其它治疗剂或其组合物，其中所述其它治疗剂选自利托那韦、奈非那韦、达芦那韦、新冠病毒中和抗体、法匹拉韦、瑞德西韦、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊、透解祛瘟颗粒、化湿败毒颗粒、宣肺败毒颗粒、清肺排毒汤、新冠肺炎1号方、新冠肺炎2号方、新冠肺炎3号方、喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液或参麦注射液。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其具有抗病毒的作用。
6.如权利要求3所述的药物组合物用于制造药物的用途，用于制备治疗或预防由具有3C样蛋白酶的病毒引起症状或疾病的药物。
7.如权利要求3所述的药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于制备治疗或预防由β冠状病毒引起的症状或疾病的药物。
8.如权利要求3所述的药物组合物用于制造药物的用途，该药物用于制备治疗或预防由SARS-CoV-2感染引起的症状或疾病的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述由SARS-CoV-2引起的症状或疾病选自：伴有发热、发冷、头痛、味觉减退、肌肉痛、全身感到倦怠的类感冒症状，或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰的呼吸道炎症，腹痛、呕吐、腹泻的胃肠症状，深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应、肺部纤维化、肺渗出性反应肺炎症状，进而伴有急性脑病、肾损伤、肝损伤、心力衰竭或心肌炎并发症。
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