RU2811800C1 - Новые производные азабициклогексана - Google Patents
Новые производные азабициклогексана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811800C1 RU2811800C1 RU2023112257A RU2023112257A RU2811800C1 RU 2811800 C1 RU2811800 C1 RU 2811800C1 RU 2023112257 A RU2023112257 A RU 2023112257A RU 2023112257 A RU2023112257 A RU 2023112257A RU 2811800 C1 RU2811800 C1 RU 2811800C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutical composition
- dimethyl
- mass
- treatment
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 337
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 276
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 253
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 209
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 203
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 202
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 188
- -1 2,2,2-trifluoroacetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 168
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 168
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 148
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 147
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 145
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 126
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 114
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 112
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 108
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract description 108
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 94
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims abstract description 87
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Chemical group CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Chemical group CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Chemical group CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical group CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 49
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Chemical group COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims abstract description 48
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical group CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 32
- 108700040151 3C Viral Proteases Proteins 0.000 claims abstract description 27
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims abstract description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical group CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N nirmatrelvir Chemical compound CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)C#N)C LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N 0.000 claims description 371
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 214
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 118
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 106
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 92
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 62
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 57
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 39
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 22
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 12
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 11
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 10
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 415
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 367
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 149
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 128
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 63
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 63
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 61
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 52
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 47
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 36
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 32
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 17
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 10
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 9
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiane Chemical compound C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KNYHISBJRQVMAZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C=NNC2=C1 KNYHISBJRQVMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125673 3C-like protease inhibitor Drugs 0.000 description 4
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800001016 Picornain 3C-like protease Proteins 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000596 Probable picornain 3C-like protease Proteins 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 101500025255 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 4
- 101500025527 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- LKQBVYGUHCVSOD-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.CCC(C)=O LKQBVYGUHCVSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGROGHOMOWDGKJ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)CC.C(C)(=O)OCCC Chemical compound CC(=O)CC.C(C)(=O)OCCC JGROGHOMOWDGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOFJQEALMGAGCL-UHFFFAOYSA-N butyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCOC(C)=O VOFJQEALMGAGCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;heptane Chemical compound CCO.CCCCCCC UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- GKKSMKGKQXFKDV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1CC=CCN1.C1CC=CCN1 GKKSMKGKQXFKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMTDPKYREUZYAO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepane Chemical compound C1COCCOC1 LMTDPKYREUZYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNWRQNQDWZNZEB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiepane Chemical compound C1CSCCSC1 DNWRQNQDWZNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane Chemical compound C1CNCCOC1 ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFUNFPIPRUQAE-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepane Chemical compound C1CNCCSC1 OQFUNFPIPRUQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=N1 GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCXFPLXZZSWROM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=C1 WCXFPLXZZSWROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 2,6-naphthyridine Chemical compound N1=CC=C2C=NC=CC2=C1 SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 2,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=C1 HCMMECMKVPHMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CCCO1 FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 3174-74-1 Chemical compound C1CC=CCO1 MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDKRPOBDGKETNW-UHFFFAOYSA-N CCCCCCC.CC(C)COC(C)=O Chemical compound CCCCCCC.CC(C)COC(C)=O DDKRPOBDGKETNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004803 Papain-like protease Proteins 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGZCUXZFISUUPR-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;oxolane Chemical compound CC#N.C1CCOC1 WGZCUXZFISUUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KFSLPLOUMDWFFQ-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;butyl acetate Chemical compound CCC(C)=O.CCCCOC(C)=O KFSLPLOUMDWFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CASOXAYOCHCWQU-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;ethanol Chemical compound CCO.CCC(C)=O CASOXAYOCHCWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKHSLNKXFFNFMO-UHFFFAOYSA-N butyl acetate;1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1.CCCCOC(C)=O LKHSLNKXFFNFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQWQQQGKMHENOC-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=NC=CC2=NC=CN21 PQWQQQGKMHENOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUTPBERGMJVRBM-UHFFFAOYSA-N methanol;methylsulfinylmethane Chemical compound OC.CS(C)=O BUTPBERGMJVRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEHGVQQAOXGMJD-UHFFFAOYSA-N methanol;propyl acetate Chemical compound OC.CCCOC(C)=O OEHGVQQAOXGMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYSNYCQLARBERC-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;toluene Chemical compound CS(C)=O.CC1=CC=CC=C1 IYSNYCQLARBERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HYGXISCUUFVGQW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;1,4-dioxane Chemical compound CN(C)C=O.C1COCCO1 HYGXISCUUFVGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethyl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CCOC(C)=O XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CN(C)C=O HNPPKZRZKDKXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- UBXSCAIGDWEAQP-UHFFFAOYSA-N propan-2-one propyl acetate Chemical compound CC(C)=O.CCCOC(C)=O UBXSCAIGDWEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQOBINBWTPHVEO-UHFFFAOYSA-N pyrazino[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=NC=CN=C21 FQOBINBWTPHVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-b]pyrazine Chemical compound C1=NC=CC2=NC=CN=C21 TYLGVQVJCVFREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQYIEZTLSDLQO-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C=NC=CC2=C1 PAQYIEZTLSDLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLZDHJUUEGCXJH-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NC=CC2=N1 PLZDHJUUEGCXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGDYVSSVBYMOJN-UHFFFAOYSA-N pyrimido[4,5-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=NC=NC=C21 QGDYVSSVBYMOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=CC=NN2C=CC=C21 NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VBJIFLOSOQGDRZ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2,2-difluoroacetyl) 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)(Cl)C(=O)OC(=O)C(F)(F)Cl VBJIFLOSOQGDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCZYYPNBFOATIK-WDSKDSINSA-N (2S)-2-amino-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propanenitrile Chemical compound N[C@@H](C[C@H](CCN1)C1=O)C#N XCZYYPNBFOATIK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethene Chemical group ClC(Cl)=C LGXVIGDEPROXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDKUTQPYBHPJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(hydroxymethyl)-1,3-diazinan-2-one Chemical compound OCN1CCCN(CO)C1=O IQDKUTQPYBHPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLNGZLZOKPVKON-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.C1COCCO1 YLNGZLZOKPVKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSQZJKGXDGNDFP-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)(F)F PSQZJKGXDGNDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUKAOOFKZFCGD-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)F NBUKAOOFKZFCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVFXLZRISXUAIL-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)C(F)(F)F LVFXLZRISXUAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRWKAJWTKAIMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCl VIRWKAJWTKAIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXFPACNADGXIQY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylacetonitrile Chemical compound N#CCC1CCCCC1 MXFPACNADGXIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-butanol Substances CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDNVTASFBKQCON-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CC(C)COC(C)=O GDNVTASFBKQCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXDSMBKTGBBAJB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)COC(C)=O DXDSMBKTGBBAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091324 3C proteases Proteins 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOZDKDIOPSPTBH-UHFFFAOYSA-N Benzyl parahydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MOZDKDIOPSPTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRCNBEKCDNIUAT-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC(C)C.C(CCC)O Chemical compound C(C)(=O)OCC(C)C.C(CCC)O KRCNBEKCDNIUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFJZFVGPPIAJBJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC(C)C.CCCCCC Chemical compound C(C)(=O)OCC(C)C.CCCCCC JFJZFVGPPIAJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUHPGFPPAQGQBO-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCCC.O1CCOCC1 Chemical compound C(C)(=O)OCCC.O1CCOCC1 NUHPGFPPAQGQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTUZBLWUNQSCPQ-UHFFFAOYSA-N C1CCOC1.CC(C)COC(C)=O Chemical compound C1CCOC1.CC(C)COC(C)=O LTUZBLWUNQSCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTLZZVKAGZXMEK-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(C)=O.CC(C)CC(C)(C)C Chemical compound CCCCOC(C)=O.CC(C)CC(C)(C)C CTLZZVKAGZXMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 1
- JYGAYFATFNOYGJ-UHFFFAOYSA-N ClC(C)Cl.C(C)(C)CC(C)(C)C Chemical compound ClC(C)Cl.C(C)(C)CC(C)(C)C JYGAYFATFNOYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- ZTJORNVITHUQJA-UHFFFAOYSA-N Heptyl p-hydroxybenzoate Chemical compound CCCCCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZTJORNVITHUQJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N Isobutylparaben Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHMMKSPYOOVGI-UHFFFAOYSA-N Isopropylparaben Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 CMHMMKSPYOOVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000779819 Syncarpia glomulifera Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- OIURSVDJOJJJJB-UHFFFAOYSA-N acetonitrile 2,2,4-trimethylpentane Chemical compound CC#N.CC(C)CC(C)(C)C OIURSVDJOJJJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQXVKPDHJIRVRJ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2-methylpropyl acetate Chemical compound CC#N.CC(C)COC(C)=O OQXVKPDHJIRVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethanol Chemical compound CCO.CC#N FKCBLVCOSCZFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940034794 benzylparaben Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- YLKUQAFDYMLBCK-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;ethyl acetate Chemical compound CCCCO.CCOC(C)=O YLKUQAFDYMLBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCXMRESICWZDNT-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;oxolane Chemical compound CCCCO.C1CCOC1 CCXMRESICWZDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNZWLJIKNWYXJP-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCO DNZWLJIKNWYXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBAMWENTFIOOIT-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;ethyl acetate Chemical compound CCC(C)=O.CCOC(C)=O OBAMWENTFIOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGLYSIINJPYLI-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCC(C)=O GMGLYSIINJPYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTYREVWZXJPLF-AFHUBHILSA-N butorphanol D-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 GMTYREVWZXJPLF-AFHUBHILSA-N 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- AEQPIBDYEXHEKN-UHFFFAOYSA-N butyl acetate;ethanol Chemical compound CCO.CCCCOC(C)=O AEQPIBDYEXHEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKANYGVBNOANHF-UHFFFAOYSA-N butyl acetate;heptane Chemical compound CCCCCCC.CCCCOC(C)=O PKANYGVBNOANHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBSAGTNCIUWLCF-UHFFFAOYSA-N butyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCOC(C)=O GBSAGTNCIUWLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UPHRSURJSA-N cis-1,2-dichloroethene Chemical group Cl\C=C/Cl KFUSEUYYWQURPO-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N diimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine-5,10-dione Chemical compound O=C1C2=CN=CN2C(=O)C2=CN=CN12 UYAAVKFHBMJOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVJOGYWFVNTSAU-UHFFFAOYSA-N dimethylol ethylene urea Chemical compound OCN1CCN(CO)C1=O WVJOGYWFVNTSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- PIPHCVRSUJZAAU-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-methylpropyl acetate Chemical compound CCO.CC(C)COC(C)=O PIPHCVRSUJZAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N ethanol;methylsulfinylmethane Chemical compound CCO.CS(C)=O LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUEXFSVOXPGVML-UHFFFAOYSA-N ethanol;pentane Chemical compound CCO.CCCCC WUEXFSVOXPGVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQDGZSSZYWSAH-UHFFFAOYSA-N ethanol;propyl acetate Chemical compound CCO.CCCOC(C)=O UIQDGZSSZYWSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- ZOHLHNBWIZXPJY-UHFFFAOYSA-N formamide heptane Chemical compound NC=O.CCCCCCC ZOHLHNBWIZXPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORWNUHANLVZOD-UHFFFAOYSA-N heptane;propyl acetate Chemical compound CCCCCCC.CCCOC(C)=O OORWNUHANLVZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019251 heptyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940113094 isopropylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N mebutizide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(C(C)C(C)CC)NC2=C1 KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N methanol;toluene Chemical compound OC.CC1=CC=CC=C1 BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKVUDBWXNAFSPB-MKXDVQRUSA-N methyl (1r,2s,5s)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H]1NC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]12 FKVUDBWXNAFSPB-MKXDVQRUSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- KNSBYIRBXRIYLQ-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,4-trimethylpentane Chemical compound C1CCOC1.CC(C)CC(C)(C)C KNSBYIRBXRIYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000013081 phylogenetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000001739 pinus spp. Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229940116423 propylene glycol diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N s-methylthiohydroxylamine Chemical compound CSN XOVSRHHCHKUFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- LPEIGKJTORRJGI-IUCAKERBSA-N tert-butyl N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](C[C@H](CCN1)C1=O)C#N)=O LPEIGKJTORRJGI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OLDXTJLUDRYYEB-YUMQZZPRSA-N tert-butyl N-[(2S)-1-amino-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamate Chemical compound NC([C@H](C[C@H]1C(NCC1)=O)NC(OC(C)(C)C)=O)=O OLDXTJLUDRYYEB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-OWOJBTEDSA-N trans-1,2-dichloroethene Chemical group Cl\C=C\Cl KFUSEUYYWQURPO-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960002415 trichloroethylene Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036248 turpentine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению, охарактеризованному формулой II, в которой Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, воду, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1-алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой фтор, R6 представляет собой трет-бутил, m = 0,5-3,0, n = 1,0. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и лекарственному средству на основе указанного соединения. Технический результат – получены новые формы (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, обладающие улучшенными физико-химическими свойствами и противовирусной активностью, которые могут найти применение в медицине для профилактики или лечения вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, в том числе, вызванных вирусом SARS-CoV-2. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 ил., 19 табл., 4 пр.
формула II
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности и представляет собой новые формы производных азабициклогексана, в том числе, сольваты (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, а также включающие их фармацевтические композиции и лекарственные средства, которые проявляют профилактическую и/или терапевтическую противовирусную активность.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Одна из наиболее актуальных проблем современной медицины - это борьба с вирусными инфекциями. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), новые инфекционные вирусные заболевания возникают с угрожающей скоростью, так с 1970-х годов было обнаружено около 40 новых инфекционных вирусных заболеваний. Одними из самых опасных среди новых возникающих вирусов являются: коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) в 2002-2003 гг., грипп (свиной грипп) A/H1N1 в 2009 г., коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS) в 2012 году, эпидемия болезни, вызванной вирусом Эбола в 2013-2015 годах, пандемия вируса Зика в 2016-2017 годах, а теперь и SARS-CoV2, вызвавший пандемию COVID-19. В дополнение к этим недавно выявленным возбудителям такие ранее признанные вирусные инфекции, включая пандемический грипп, желтую лихорадку, корь и другие, продолжают представлять угрозу в связи с возникновением новых эпидемий (David A. Schwartz. Prioritizing the Continuing Global Challenges to Emerging and Reemerging Viral Infections // Front.Virol.- 2021).
Филогенетический анализ показал, что некоторые одноцепочечные (+)РНК-вирусы могут быть отнесены к пикорнавирусоподобному суперкластеру, который включает вирусы, принадлежащие к семействам Picornaviridae, Caliciviridae и Coronaviridae. Общей чертой вирусов пикорнавирусоподобного суперкластера является то, что они используют 3C или 3C-подобную протеазу (3Cpro или 3CLpro соответственно) в своем метаболизме. Консервативные сайты 3Cpro или 3CLpro могут служить привлекательными мишенями для разработки противовирусных препаратов широкого спектра действия для вирусов в пикорнавирусоподобном суперкластере. (Yunjeong Kim et al. Broad-Spectrum Antivirals against 3C or 3C-Like Proteases of Picornaviruses, Noroviruses, and Coronaviruses // J Virol.- 2012.- 86(21), p. 11754-11762).
Вирус SARS-CoV2 был идентифицирован как возбудитель COVID-19 - тяжёлого вирусного инфекционного заболевания, сопровождающегося острыми респираторными нарушениями. Коронавирусная пандемия стартовала в мировом масштабе в декабре 2019 года. Согласно статистике, ежедневно регистрируются сотни тысяч заболевших и тысячи летальных исходов. По данным на 11 октября 2021 года количество заболевших насчитывает 251 млн. человек, а летальные исходы пересекли рубеж в 5 млн. человек. С начала всемирной пандемии был нанесен тяжелый урон как глобальному человеческому здоровью, так и общемировой экономике. Пандемия послужила вызовом для современной медицины, сформировав острую необходимость в разработке эффективных стратегий профилактики и лечения вирусных заболеваний, а также создании государственных запасов целевых лекарственных средств. Отсутствие специальной терапии против нового вируса и его высокая изменчивость требует создания новых лекарственных средств. В дополнение к существующим средствам терапии необходимы специфические препараты, оказывающие непосредственное действие на вирус, приводящие к облегчению симптомов заболевания, ускоренному разрешению заболевания, блокированию передачи инфекции и уменьшению риска развития клинических осложнений.
Одним из перспективных путей блокирования вируса SARS-CoV2 является ингибирование протеазы SARS-CoV2, также называемой 3C-подобной протеазой (3CL или 3CLpro). Ингибирование протеазы 3CL приводит к предотвращению репликации вируса. Производное азабициклогексана, а именно, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид, которое характеризуется формулой (V), подавляет в протеазе активность остатка цистеина на стадии протеолиза. 3CLpro отвечает за процесс расщепления липопротеинов вируса, содержащих сам 3CLpro, PLpro (папаинподобную протеазу) и еще 14 прочих белков. Молекула показала высокую противовирусную активность в доклинических исследованиях на модели адаптированных к мышам SARS-CoV-2. Кроме того из уровня техники известно, что (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид может проявлять способность ингибирования широкого спектра 3C-подобных протеаз не только SARS-CoV-2, что подчеркивает возможность использования для других вирусов человека.
Соединение формулы (V)
При разработке лекарственных средств важно, чтобы вещество, которое является активным агентом, находилось в форме с удовлетворительными физико-химическими и технологическими свойствами, при этом проявляло свою фармакологическую активность. Вещество, которое является активным агентом, фармацевтические композиции и лекарственные средства, включающие его, должны обладать способностью эффективно храниться при самых различных условиях в течение значительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств активного агента (например, его химического состава, гигроскопичности, растворимости, сыпучести).
Открытие новых форм активного агента открывает возможности улучшения профиля физико-химических, технологических и фармакологических характеристик фармацевтического продукта (лекарственного средства). Это расширяет спектр активных агентов, которые специалист по разработке препаратов имеет в своем распоряжении при разработке нового лекарственного средства с улучшенными характеристиками.
Таким образом, в настоящее время имеется постоянная потребность в разработке других, улучшенных форм противовирусных агентов.
Различные твердые формы одного и того же вещества могут обладать различными свойствами, такими, как растворимость, гигроскопичность, стабильность, биодоступность, сыпучесть, прессуемость, электризуемость и т.д. Данные свойства тщательно исследуют и учитывают при приготовлении лекарственных средств. В частности, гигроскопичность влияет на стабильность лекарственного средства, а плохие показатели сыпучести и прессуемости затрудняют получение твердых лекарственных средств.
Разнообразие твердых форм активных агентов включает, не ограничиваясь указанным, кристаллические, аморфные формы; со-кристаллы; сольваты, в том числе гидраты, соли, сольваты солей, в том числе, гидраты солей (указанные формы могут быть как в кристаллической или аморфной форме, так и в форме смеси кристаллической и аморфной формы).
В последние годы ученые много времени уделяют изучению сольватированных форм активных агентов из-за их большого разнообразия и различия в физико-химических свойствах. Иногда сольватированные активные агенты предпочтительнее для разработки лекарственного средства. Однако, субстанции, содержащие сольватированные вещества, обычно трудно получать из-за их возможного метастабильного состояния, при этом они часто имеют другие недостатки, такие как повышенная электростатичность, агломерация частиц и плохая текучесть порошка. Некоторые сольватированные вещества склонны подвергаться спонтанной десольватации и переходить в другие кристаллические или аморфные формы, что приводит к изменению фармакологических и физико-химических свойств лекарственного средства, как в лучшую, так и в худшую сторону (Ngilirabanga J. B., Samsodien H. Pharmaceutical co-crystal: An alternative strategy for enhanced physicochemical properties and drug synergy //Nano Select. - 2021. - Т. 2. - №. 3. - С. 512-526). Например, в уровне техники описан случай образования гидратированной формы карбамазепина, сопровождающееся ухудшением биологической активности вещества (Pinto M. A. L. et al. Thermoanalytical studies of carbamazepine: hydration/dehydration, thermal decomposition, and solid phase transitions //Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2014. - Т. 50. - С. 877-884.).
Преобразование активного вещества в определенную форму является средством изменения, а иногда и оптимизации его физико-химических свойств. Однако известно, что даже незначительное изменение молекулы фармацевтического активного вещества (например, получение его соли, основания, кислоты, эфира и др.) при полном сохранении его части, ответственной за фармакологическое действие, может существенно повлиять на его терапевтический эффект. Даже незначительное изменение структуры фармацевтического активного ингредиента может повысить или уменьшить его терапевтическую активность и стабильность, устранить или наоборот привести к появлению нежелательного побочного действия, а также серьезно повлиять на его фармакокинетику (А.И, Тихонов, Е.Е. Богуцкая, Т. Г. Ярных, А.М. Котенко. Практикум по биофармации // Харьков. Издательство НФаУ «Золотые страницы».- 2003.- С. 95. стр. 53).
Таким образом, при разработке лекарственных средств необходимо устанавливать и учитывать особенности твердых форм и различных модификаций активных агентов. Они должны, в частности, обладать способностью хорошо растворяться и храниться в течение длительных периодов времени, не проявляя значительного изменения в физико-химических и фармакологических свойствах.
Из уровня техники известна сольватированная метилтретбутиловым эфиром форма производного азабициклогексана, а именно, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2- оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
В уровне техники (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593; WO2021250648) описаны способ получения и структура кристаллической формы метилтретбутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-
3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, которая была взята в качестве прототипа. Все описанные в уровне техники способы получения метилтретбутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида сводятся к перекристаллизации концентрата реакционной смеси после этапа экстракции. Оба источника (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-
1593; WO2021250648), приведенные выше, характеризуют абсолютно идентичную друг другу кристаллическую структуру полученных сольватов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2- [(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2- трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида с метилтретбутиловым эфиром. Ниже приведена таблица и дифрактограмма (Фиг. 3) из статьи (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593) с перечислением пиков при углах 2θ на порошковой рентгеновской дифрактограмме что идентично данным, указанным в международной заявке (WO2021250648).
** Counts - интенсивность.
***2Theta - 2 тета.
****Angle (°2-theta) +/- 0.2° 2-Theta - Угол (°2-тета) +/- 0.2° 2-Тета.
*****Relative Intensity (%) - Относительная интенсивность (%).
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, задачей настоящего изобретения являлась разработка новых улучшенных форм производных азабициклогексана.
В результате продолжительного экспериментирования авторами настоящего изобретения были получены и исследованы новые формы производных азабициклогексана, в частности, фармацевтически приемлемые сольваты (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, обладающие улучшенной противовирусной активностью, а также повышенной эффективностью в отношении профилактики, в том числе постконтактной, вирусных инфекций. Исследования свойств новых форм производных азабициклогексана позволили установить их улучшенные физико-химические и фармакологические свойства.
Таким образом, техническими результатами настоящего изобретения являются:
- улучшенная противовирусная активность новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению;
- улучшение физико-химических свойств (в том числе, улучшение растворимости) новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению, в частности, фармацевтических композиций и лекарственных средств, которые их содержат;
- расширение арсенала противовирусных средств.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.
В контексте настоящего изобретения термин «эксципиент» характеризует вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных средств или фармацевтических композиций для придания им необходимых физико-химических свойств.
Термин «фармацевтическая композиция» в контексте настоящего изобретения обозначает композицию, включающую в себя терапевтически активный агент или комбинацию активных агентов, и, по необходимости, по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых эксципиентов, таких как, не ограничиваясь указанным, наполнителей, солюбилизаторов, растворителей, со-растворителей, антиоксидантов, буферных агентов, криопротекторов, разбавителей, консервантов, стабилизаторов, увлажнителей, эмульгаторов, лубрикантов, скользящих веществ, суспендирующих агентов, загустителей, связывающий агентов, подсластителей, отдушек, шипучих агентов, ароматизаторов, антибактериальных агентов, фунгицидов, регуляторов пролонгированной доставки, изотонических агентов, агентов, регулирующих рН, выбор и соотношение которых зависит от природы, назначения и дозировки терапевтически активного агента. К фармацевтическим композициям по настоящему изобретению относятся, в том числе, субстанции, содержащие активный агент или комбинацию активных агентов.
Неограничивающими примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, а также смеси этих веществ. В качестве стабилизаторов могут быть использованы, не ограничиваясь указанным, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, коллоидный диоксид кремния, полисорбат-80, кроскармелоза натрия, натрия лаурилсульфат.
В качестве антиоксидантов в фармацевтической композиции могут быть использованы, в том числе, не ограничиваясь указанным, маннитол, аскорбиновая кислота, токоферол, β-каротин, ликопин.
В качестве наполнителей в фармацевтической композиции могут быть использованы, в том числе, не ограничиваясь указанным, крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, производные целлюлозы, кальция карбонат, декстрин, сорбит, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат.
Защита фармацевтической композиции от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, не ограничиваясь указанным, сорбиновая кислота, парабены (метилпарабен, пропилпарабен, этилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, изопропилпарабен, бензилпарабен, гептилпарабен и их смеси), хлорбутанол и подобные им соединения.
В качестве изотонических агентов фармацевтическая композиция может включать, не ограничиваясь указанным, сахара, хлорид натрия, гидрокарбонат натрия и др. Пролонгированное действие фармацевтической композиции может быть обеспечено, не ограничиваясь указанным, с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного агента (например, гидрофильные и гидрофобные полимерные замедлители высвобождения).
Неограничивающими (иллюстративными) примерами подходящих наполнителей являются лактоза, различные типы крахмала, маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, карбонат и фосфат кальция и др.
В качестве растворителей и разбавителей могут быть использованы, не ограничиваясь указанным, вода, пригодные для парентеральных форм органические сложные эфиры, этанол, полиспирты, а также их смеси. Примерами лубрикантов могут быть, не ограничиваясь указанным, стеарат магния или кальция, тальк, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия. В качестве скользящих веществ могут выступать, не ограничиваясь указанным, диоксид кремния, тальк, каолин, бентониты и др. Для регулирования рН могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты или щелочи, такие как, не ограничиваясь указанным, соляная кислота, яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты, гидроксид натрия и т.д. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются, не ограничиваясь указанным, крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты.
Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав фармацевтической композиции или лекарственного средства, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
«Фармацевтически приемлемая соль» в контексте настоящего изобретения означает относительно безопасные и нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении.
Термин «лекарственное средство» в контексте настоящего изобретения характеризует вещества или смесь веществ синтетического или природного происхождения, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики или лечения заболеваний. К лекарственным средствам относятся лекарственные препараты в виде готовых дозированных лекарственных форм, включающие активный агент и по меньшей мере один эксципиент, предназначенных для введения в организм животного или человека различными способами, например, не ограничиваясь указанным, перорально, сублингвально, местно, в том числе, не ограничиваясь указанным, глазное, назальное введение и др., ректально, парентерально (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в полости). Пригодные стандартные формы введения включают (без ограничения) пероральные формы: таблетки, капсулы, пеллеты, гранулы, порошки, растворы, растворы для распыления в полости рта и носа, сиропы, суспензии и др., пероральные: растворы, суспензии, эмульсии, концентраты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм, аэрозоли и порошки для ингаляционного введения, порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм; ректальные: суппозитории, капсулы и др.; глазные капли.
Количество введенного активного агента (дозировка) будет зависеть от субъекта, подлежащего лечению (индивидуальных особенностей пациента, не ограничиваясь указанным, возраста и массы тела), тяжести расстройства или состояния субъекта. Эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день, не вызывая никакого вредного побочного воздействия. При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.
Выражение «находится в твердой форме» в контексте настоящего изобретения характеризует фармацевтические субстанции, фармацевтические композиции и лекарственные средства твердой, плотной или вязкой консистенции, при этом частицы активно взаимодействуют между собой, позволяя веществу сохранять свой размер и форму.
Термин «…представляющая/ий собой по существу сольватированную форму…» в контексте настоящего изобретения, характеризует состав, который имеет менее чем примерно 25,00 масс.% от массы всего состава несольватированной формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению (в частности, менее 20,00 масс.%, менее 15,00 масс.%, менее 10,00 масс.%, менее 5,00 масс.%, менее 2,00 масс.%, менее 1,00 масс.% или не содержит несольватированную форму вовсе). При этом общее содержание примесей в составе соответствует нормативной документации.
Термин «субстанция» в контексте настоящего изобретения означает технический продукт, представляющий собой по существу вещество синтетического или иного (биологического, биохимического, минерального, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, предназначенный для получения фармацевтических композиций и лекарственных средств, которое в процессе производства лекарственного средства (препарата) становится активным агентом этого лекарственного средства и определяет его эффективность и физико-химические свойства. Такие вещества предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактики болезни. По настоящему изобретению субстанция представляет собой по существу по меньшей мере одну сольватированную форму производного азабициклогексана по настоящему изобретению или смесь по меньшей мере одной сольватированной формы производного азабициклогексана по настоящему изобретению с его свободной формой.
Термин «включающий», «содержащий», «содержит» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические субстанции, фармацевтические композиции и лекарственные средства включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Термин «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения означает количество вещества (а также комбинации веществ), которое при ведении субъекту для лечения или предотвращения заболевания, или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для воздействия такого лечения и/или профилактики на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» определяется в зависимости от заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, клинической картины и общего состояния здоровья пациента, а также от возраста и/или веса субъекта, которому необходимо такое лечение и/или профилактика.
Термин «порошок», используемый здесь означает состояние вещества, при котором твердое вещество или вещества, входящие в его состав, находятся в свободной дисперсной системе без дисперсионной среды с дисперсионной фазой в виде твердых частиц различной формы.
Используемый в тексте термины «примерно», «около» обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины.
Термин «сольват» в контексте настоящего изобретения, характеризует устойчивую структуру фиксированного состава, в которую одновременно входят молекулы активного агента и растворителя, которые прочно связаны между собой электростатическим взаимодействием. Также сольваты можно разделить на стехиометрические и нестехиометрические (Griesser U. J. The importance of solvates //Polymorphism: In the pharmaceutical industry. - 2006. - С. 211-233). Стехиометрические сольваты имеют фиксированное соотношение активного вещества и растворителя в их кристаллической решетке, тогда как нестехиометрические сольваты могут включать различные соотношения количеств активного вещества и растворителя.
Термин «примеси» в контексте настоящего изобретения представляет собой любой компонент субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственного средства, который не является активным агентом или эксципиентом. Показатель качества субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственного средства характеризует содержание в субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственном средстве примесей, в том числе остаточных, попавших в субстанцию, фармацевтическую композицию и/или лекарственное средство в процессе синтеза активного агента (агентов) (в том числе родственные примеси), в процессе производства субстанции, фармацевтической композиции/ лекарственного средства (технологические примеси), а также образующихся в ходе деградации компонентов субстанции, фармацевтической композиции и/или лекарственного средства при хранении, и выражается в процентах. Источником примесей могут являться используемые в синтезе исходных веществ реактивы, катализаторы, технологическое оборудование, остатки фильтрующих материалов, недостаточно очищенное исходное сырье, использующиеся для синтеза компонентов фармацевтической композиции и/или лекарственного средства и производства субстанции, фармацевтических композиций/ лекарственных средств.
«Структурные аналоги» (или химические аналоги, или аналоги, или структурнородственные соединения, или производные) в контексте настоящего изобретения характеризуют химические соединения, отличающиеся от целевого соединения на один или несколько атомов, например, не ограничиваясь указанным, изотопов атомов, функциональных групп, таких как алкильная (насыщенная или ненасыщенная), циклоалкильная, гетероциклическая, арильная (замещенная или незамещенная), спиртовая, алкоксильная, карбонильная (альдегидная или кетоновая), карбоксильная, сложноэфирная, аминогруппа (в том числе замещенная), нитрогруппа, нитрозогруппа, нитрильная, гидразинная, амидная, тиольная, сульфидная, дисульфидная, сульфоксидная, сульфонная, атомы галогенов; при этом любая из функциональных групп может быть замещена другой функциональной группой или атомом; изомеры данного химического соединения, включая структурные и пространственные (а именно геометрические, такие как цис/транс-изомеры, оптические, такие как R/S изомеры, D/L изомеры, энантиомеры, диастереомеры, динамические, такие как таутомеры, конформационные); различные твердые формы данного химического соединения, а именно соли (органических и неорганических кислот и оснований), комплексы, аморфные формы, кристаллические формы (а именно все полиморфные формы), полукристаллические формы, сольваты, в том числе гидраты, клатраты, сокристаллы, пролекарства, метаболиты.
Термин «алкил» в контексте настоящего изобретения относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, включающему группы с прямой цепью и разветвленной цепью из 1-20 атомов углерода, предпочтительно из 1-12 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода, или 1-7 атомов углерода, или 1-6 атомов углерода, или 1-5 атомов углерода. «Низший алкил» относится конкретно к алкильной группе с 1-4 атомами углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, 2-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и т.п.
Термин «циклоалкил» относится к 3-10-членному углеродному моноциклическому кольцу, углеродному 4-членному/6-членному, 5-членному/6-членному или 6-членному/6-членному конденсированному бициклическому кольцу или к полициклической конденсированной группе («конденсированная» кольцевая система означает, что каждое кольцо в системе делит соседнюю пару атомов углерода с любым другим кольцом в системе), где одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. Примерами, не ограничиваясь указанным, циклоалкильных групп являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, адамантан, циклогептан, циклогептатриен и т.п. Термин «арил» в контексте настоящего изобретения относится к углеродным моноциклическим группам или полициклическим группам с конденсированными кольцами из 6-12 атомов углерода, имеющим полностью сопряженную систему π-электронов. Примерами, без ограничения, арильных групп являются фенил, нафталенил и антраценил.
Термин «гетероцикл» или «гетероарил» в контексте настоящего изобретения относится, в частности, к моноциклической группе или группе с конденсированными кольцами из 5-12 кольцевых атомов, более предпочтительно 4-10 кольцевых атомов, содержащей один, два, три, четыре или пять кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, остальные кольцевые атомы представляют собой С, и, в дополнение к этому, имеющей полностью сопряженную систему π-электронов. Примерами, не ограничиваясь указанным, незамещенных гетероарильных групп являются пиррол (пирролил), фуран (фуранил), тиофен (тиофенил), имидазол (имидазолил), оксазол (оксазолил), изоксазол (изоксазолил), тиазол (тиазолил), 1,2,3-триазол (1,2,3-триазолил), 1,3,4-триазол (1,3,4-триазолил), 1-окса-2,3-диазол (1-окса-2,3-диазолил), 1-окса-2,4-диазол (1-окса-2,4-диазолил), 1-окса-2,5-диазол (1-окса-2,5-диазолил), 1-окса-3,4-диазол (1-окса-3,4-диазолил), 1-тиа-2,3-диазол (1-тиа-2,3-диазолил), 1-тиа-2,4-диазол (1-тиа-2,4-диазолил), 1-тиа-2,5-диазол (1-тиа-2,5-диазолил), 1-тиа-3,4-диазол (1-тиа-3,4-диазолил), изотиазол (изотиазолил), пиразол (пиразолил), пиразин (пиразинил), пиридин (пиридинил), пиримидин (пиримидинил), пиридазин (пиридазинил) хинолин (хинолинил), изохинолин (изохинолинил), пурин (пуринил), тетразол (тетразолил), триазин (триазинил) и карбазол (карбазолил).
Примеры конденсированных кольцевых гетероциклов включают, не ограничиваясь указанным: бензофуран (бензофуранил), бензотиофен (бензотиофенил), индол (индолил), бензимидазол (бензимидахолил), индазол (индазолил), бензотриазол (бензотриазолил), пирроло[2,3-b]пиридин (пирроло[2,3-b]пиридинил), пирроло[2,3-с]пиридин (пирроло[2,3-с]пиридинил), пирроло[3,2-с]пиридин (пирроло[3,2-с]пиридинил), пирроло[3,2-b]пиридин (пирроло[3,2-b]пиридинил), имидазо[4,5-b]пиридин (имидазо[4,5-b]пиридинил), имидазо [4,5-с]пиридин (имидазо[4,5-с]пиридинил), пиразоло[4,3-d]пиридин (пиразоло[4,3-d]пиридинил), пиразоло[4,3-с]пиридин (пиразоло[4,3-с]пиридинил), пиразоло[3,4-с]пиридин (пиразоло[3,4-с]пиридинил), пиразоло[3,4-b]пиридин (пиразоло[3,4-b]пиридинил), изоиндол (изоиндолил), индазол (индазолил), пурин (пуринил), индолизин (индолизинил), имидазо[1,2-а]пиридин (имидазо[1,2-а]пиридинил), пиразоло[1,5-а]пиридин (пиразоло[1,5-а]пиридинил), пирроло[1,2-b]пиридазин (пирроло[1,2-b]пиридазинил), имидазо[1,2-с]пиримидин (имидазо[1,2-с]пиримидинил), хинолин (хинолинил), изохинолин (изохинолинил), циннолин (циннолинил), хиназолин (хиназолинил), хиноксалин (хиноксалинил), фталазин (фталазинил), 1,6-нафтиридин (1,6-нафтиридинил), 1,7-нафтиридин (1,7-нафтиридинил), 1,8-нафтиридин (1,8-нафтиридинил), 1,5-нафтиридин (1,5-нафтиридинил), 2,6-нафтиридин (2,6-нафтиридинил), 2,7-нафтиридин (2,7-нафтиридинил), пиридо[3,2-d]пиримидин (пиридо[3,2-d]пиримидинил), пиридо[4,3-d]пиримидин (пиридо[4,3-d]пиримидинил), пиридо[3,4-d]пиримидин (пиридо[3,4-d]пиримидинил), пиридо[2,3-d]пиримидин (пиридо[2,3-d]пиримидинил), пиридо[2,3-b]пиразин (пиридо[2,3-b]пиразинил), пиридо[3,4-b]пиразин (пиридо[3,4-b]пиразинил), пиримидо[5,4-d]пиримидин (пиримидо[5,4-d]пиримидинил), пиразино[2,3-b]пиразин (пиразино[2,3-b]пиразинил), пиримидо[4,5-d]пиримидин (пиримидо[4,5-d]пиримидинил).
Также «гетероцикл» в контексте настоящего изобретения может относиться к моноциклической группе или группе с конденсированными кольцами, имеющей в кольце (кольцах) от 3 до 12 кольцевых атомов, более предпочтительно от 4 до 10 кольцевых атомов, в которой от 1 до 5 кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из N, О и S(O)n (где n равно 0, 1 или 2), а остальные кольцевые атомы представляют собой С. Кольца могут также иметь одну или несколько двойных связей. Однако кольца могут не иметь полностью сопряженную систему π-электронов. Примеры гетероциклов также включают, не ограничиваясь указанным: оксиран (оксиранил), тиаран (тиаранил), азиридин (азиридинил), оксетан (оксетанил), тиатан (тиатанил), азетидин (азетидинил), тетрагидрофуран (тетрагидрофуранил), тетрагидротиофен (тетрагидротиофенил), пирролидин (пирролидинил), тетрагидропиран (тетрагидропиранил), тетрагидротиопиран (тетрагидротиопиранил), пиперидин (пиперидинил), 1,4-диоксан (1,4-диоксанил), 1,4-оксатиан (1,4-оксатианил), морфолин (морфолинил), 1,4-дитиан (1,4-дитианил), пиперазин (пиперазинил), 1,4-азатиан (1,4-азатианил), оксепан (оксепанил), тиепан (тиепанил), азепан (азепанил), 1,4-диоксепан (1,4-диоксепанил), 1,4-оксатиепан (1,4-оксатиепанил), 1,4- оксаазепан (1,4-оксаазепанил), 1,4-дитиепан (1,4-дитиепанил), 1,4-тиазепан (1,4-тиезапанил), 1,4-диазепан (1,4-диазепанил), 3,4-дигидро-2Н-пиран (3,4-дигидро-2Н-пиранил), 5,6-дигидро-2Н-пиран (5,6-дигидро-2Н-пиранил), 2Н-пиран (2Н-пиранил), 1,2,3,4-тетрагидропиридин (1,2,3,4-тетрагидропиридинил), 1,2,5,6- тетрагидропиридин (1,2,5,6-тетрагидропиридин).
При этом группа гетероцила необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными (независимо друг от друга) из группы, не ограничиваясь указанным, С1-С7 алкилом, в том числе и разветвленным; галогеном, например, не ограничиваясь указанным, хлором, фтором, бромом, йодом; гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами.
«Гидрокси» в контексте настоящего изобретения относится к группе -ОН.
«Алкокси» в контексте настоящего изобретения относится как к -О-(С1-С8-алкильной), так и к -O-(незамещенной циклоалкильной) группе. В частности, не ограничиваясь указанным, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.
«Циано» в контексте настоящего изобретения относится к группе -C≡N.
«Амино» в контексте настоящего изобретения относится к группе -NН2.
Производные азабициклогексана по настоящему изобретению, новые формы производных азабициклогексана, в частности, сольватированные формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению, или их структурные аналоги могут быть введены в форме пролекарства. Пролекарство может включать ковалентно связанный носитель, который высвобождает активное исходное лекарственное средство при введении субъекту-млекопитающему. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модификации расщепляются, либо в ходе обычных манипуляций, либо in vivo, до исходных соединений. Пролекарства включают, например, соединения, в которых гидроксильная группа связана с любой группой, которая при введении субъекту расщепляется с образованием свободной гидроксильной группы. Примеры пролекарств включают, без ограничений, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых функциональных групп в соединениях. Типичные пролекарства образуют активный метаболит путем превращения пролекарства гидролитическими ферментами, гидролиза амидов, лактамов, пептидов, сложных эфиров карбоновых кислот, эпоксидов или расщепления сложных эфиров неорганических кислот.
Термин «физико-химические свойства веществ» в контексте настоящего изобретения характеризует плотность, форму, размер и характер поверхности частиц, удельную поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри тела), поверхностную активность, температуру плавления, растворимость, гигроскопичность, стабильность, реакционную способность веществ и тд.
Термин «технологические свойства веществ» в контексте настоящего изобретения характеризует объемную плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость веществ и др.
Для получения производных азабициклогексана по настоящему изобретению, новых форм производных азабициклогексана, в частности, сольватированных форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению, могут быть использованы следующие известные в уровне техники растворители, их дейтеропроизводные или их смеси: спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, третбутанол, амиловый спирт и его изомеры, циклогексанол, бензиловый спирт, этиленгликоль, 1,2-пропандиол, 1,3-пропандиол, кетоны, такие как ацетон, бутанон, метилизобутилкетон, 2-гексанон, циклопентанон, циклогексонон, эфиры, такие как этилформиат, метилацетат, этилацетат, н-пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, изобутилацетат, этиленгликоль диацетат, пропиленгликоль диацетат, глицерол триацетат, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, диоксан, анизол, метилтретбутиловый эфир, этилтретбутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, диэтоксиметан, диглим, лактоны, такие как бутиролактон, валеролактон, углеводороды, такие как н-пентан, н-гексан, н-гептан, н-октан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилолы, кумол, тетралин, лимонен, терпентин, галогенуглеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтилен, цис-дихлорэтилен, транс-дихлорэтилен, 1,1,2-трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан, 1-хлорбутан, хлорбензол, дихлорбензол, апротонные полярные растворители, такие как ацетонитрил, пропионитрил, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилолэтиленмочевина, диметилолпропиленмочевина, диметилсульфоксид, сульфолан, нитрометан, бифункциональные растворители, такие как метоксиэтанол, этоксиэтанол, 1-метоксипропан-2-ол, фурфуриловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, этиллактат, протонные растворители, такие как вода, кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксксная кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, ангидриды, такие как уксусный ангидрид, амиак, амины, такие как пиридин, тиэтиламин, а также сверхкритические жидкости, такие как диоксид углерода, вода, метан, этан, пропан, этилен, пропилен, метанол, этанол, ацетон, оксиды азота, оксид серы; или их смеси.
краткое описание чертежей
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством Фиг. 1 и Фиг. 2.
На Фиг.1 изображен титр вируса в легких в группах хомяков получавших терапию этилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1); бутилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (2); тетрагидрофурановым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (3); изобутилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (4); пропилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (5); ацетоновым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (6); диметилформамидовым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (7); диметилсульфоксидовым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (8); этаноловым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (9); гидратом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (10); диэтилэфировым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (11), метилтретбутилэфировым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (16); микрокристаллической целлюлозой (17).
На Фиг.2 изображен титр вируса в легких в группах хомяков получавших терапию этаноловым сольватом (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (12); тетрагидрофурановым сольватом (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (13), этилацетатным сольватом (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N- (трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (15), метил- третбутилэфировым сольватом (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3- ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил] -6,6-диметил-3- азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (16); микрокристаллической целлюлозой (17).
На Фиг.3 изображена порошковая рентгеновская дифрактограмма сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2- [(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2- карбоксамида с метилтретбутиловым эфиром (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №.6575. - С. 1586-1593).
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула I
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1 - C7 алкил, R3 , R4 , R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1 - C8 алкила, в том числе разветвленного, C1 - C8 алкокси, С3 -С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4 -С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1 -С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-5,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула I
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой метил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-5,0, n= 1,0, где n целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула I
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1- C7 алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются путем получения и применения нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула I
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1- C7 алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-3,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются путем получения и применения нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула I
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1- C7 алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-4 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-5,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются путем получения и применения нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула I
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1- C7 алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-5,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является соединение, охарактеризованное Формулой I, где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой метил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой фтор, R6 представляет собой трет-бутил, m= 0,5-5,0, n= 1,0.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является соединение, охарактеризованное Формулой I, где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой метил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой фтор, R6 представляет собой трет-бутил, m= 0,5-3,0, n= 1,0.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является соединение, охарактеризованное Формулой I, где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой метил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой фтор, R6 представляет собой трет-бутил, m= 1,0, n= 1,0.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II
формула II
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1- C7 алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, С1-С3-алкилгидрокси, фенила, при этом R6 необязательно замещен гидрокси группой, m = 0,5-3,0, n = 1,0.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула II
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1- C7 алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-5,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула II
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой метил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-5,0, n= 1,0, где n целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II, их стереоизомеры и структурные аналоги:
формула II
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой С1-С7 алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-5,0, n= 1,0.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула II
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1- C7 алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула II
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1- C7 алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-5 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-3,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула II
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1- C7 алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-4 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-3,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула II
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1- C7 алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-4 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-3,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула II
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1- C7 алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-10-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-10-членным гетероциклом, С4-С10 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-3 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С7 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-3,0, n= 1,0-3,0, где n целое число.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются путем получения и применения нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II, их стереоизомеры и структурные аналоги:
Формула II
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой метил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из C1- C8 алкила, в том числе разветвленного, C1- C8 алкокси, С3-С10 циклоалкила, фенила, арила, 4-6-членного гетероцикла, необязательно конденсированного с 4-6-членным гетероциклом, С4-С6 циклоалкилом или арилом, где указанный гетероцикл содержит 1-2 гетероатома, выбранного из -N, -S и -O, при этом R6 необязательно замещен С1-С5 алкилом, галогеном, гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами, m= 0,5-3,0, n= 1,0.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II, их стереоизомеры и структурные аналоги:
формула II
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой С1- алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой хлор или фтор, R6 выбран из группы, состоящей из трет-бутила, изопропила, гидроксиметила, -СН2-Ph, при этом m= 0,5-3,0, n= 1,0.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой II
формула II
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1- алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой фтор, R6 представляет собой трет-бутил, m = 0,5-3,0, n = 1,0.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются путем получения и применения нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой III:
,
Формула III
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, а m= 0,5-5,0.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются путем получения и применения нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой III:
,
Формула III
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, а m= 0,5-3,0.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются путем получения и применения нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные формулой IV:
,
Формула IV
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, а m= 0,5-5,0.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются путем получения и применения нового соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой IV:
,
Формула IV
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, вода, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, а m= 0,5-3,0.
«Алкил» в частном случае исполнения настоящего изобретения относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, включающему группы с прямой цепью и разветвленной цепью из 1-8 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода, или 1-5 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, 2-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и т.п.
«Циклоалкил» в частном случае исполнения настоящего изобретения относится к 3-10-членному углеродному моноциклическому кольцу, углеродному 4-членному/6-членному, 5-членному/5-членному или 6-членному/4-членному конденсированному бициклическому кольцу или к полициклической конденсированной группе («конденсированная» кольцевая система означает, что каждое кольцо в системе делит соседнюю пару атомов углерода с любым другим кольцом в системе), где одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной системы π-электронов. Примерами, не ограничиваясь указанным, циклоалкильных групп являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, адамантан, циклогептан, циклогептатриен и т.п.
«Арил» в частном случае исполнения настоящего изобретения относится к углеродным моноциклическим группам или полициклическим группам с конденсированными кольцами из 6-12 атомов углерода, имеющим полностью сопряженную систему π-электронов. Примерами, без ограничения, арильных групп являются фенил, нафталенил и антраценил.
«Гетероцикл» в частном случае исполнения настоящего изобретения относится к моноциклической группе или группе с конденсированными кольцами из 5-12 кольцевых атомов, более предпочтительно 4-10 кольцевых атомов, содержащей один, два, три, четыре или пять кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, остальные кольцевые атомы представляют собой С, и, в дополнение к этому, имеющей полностью сопряженную систему π-электронов. Примерами, не ограничиваясь указанным, незамещенных гетероарильных групп являются пиррол (пирролил), фуран (фуранил), тиофен (тиофенил), имидазол (имидазолил), оксазол (оксазолил), изоксазол (изоксазолил), тиазол (тиазолил), 1,2,3-триазол (1,2,3-триазолил), 1,3,4-триазол (1,3,4-триазолил), 1-окса-2,3-диазол (1-окса-2,3-диазолил), 1-окса-2,4-диазол (1-окса-2,4-диазолил), 1-окса-2,5-диазол (1-окса-2,5-диазолил), 1-окса-3,4-диазол (1-окса-3,4-диазолил), 1-тиа-2,3-диазол (1-тиа-2,3-диазолил), 1-тиа-2,4-диазол (1-тиа-2,4-диазолил), 1-тиа-2,5-диазол (1-тиа-2,5-диазолил), 1-тиа-3,4-диазол (1-тиа-3,4-диазолил), изотиазол (изотиазолил), пиразол (пиразолил), пиразин (пиразинил), пиридин (пиридинил), пиримидин (пиримидинил), пиридазин (пиридазинил) хинолин (хинолинил), изохинолин (изохинолинил), пурин (пуринил), тетразол (тетразолил), триазин (триазинил) и карбазол (карбазолил).
Примеры конденсированных кольцевых гетероциклов включают, не ограничиваясь указанным: бензофуран (бензофуранил), бензотиофен (бензотиофенил), индол (индолил), бензимидазол (бензимидахолил), индазол (индазолил), бензотриазол (бензотриазолил), пирроло[2,3-b]пиридин (пирроло[2,3-b]пиридинил), пирроло[2,3-с]пиридин (пирроло[2,3-с]пиридинил), пирроло[3,2-с]пиридин (пирроло[3,2-с]пиридинил), пирроло[3,2-b]пиридин (пирроло[3,2-b]пиридинил), имидазо[4,5-b]пиридин (имидазо[4,5-b]пиридинил), имидазо [4,5-с]пиридин (имидазо[4,5-с]пиридинил), пиразоло[4,3-d]пиридин (пиразоло[4,3-d]пиридинил), пиразоло[4,3-с]пиридин (пиразоло[4,3-с]пиридинил), пиразоло[3,4-с]пиридин (пиразоло[3,4-с]пиридинил), пиразоло[3,4-b]пиридин (пиразоло[3,4-b]пиридинил), изоиндол (изоиндолил), индазол (индазолил), пурин (пуринил), индолизин (индолизинил), имидазо[1,2-а]пиридин (имидазо[1,2-а]пиридинил), пиразоло[1,5-а]пиридин (пиразоло[1,5-а]пиридинил), пирроло[1,2-b]пиридазин (пирроло[1,2-b]пиридазинил), имидазо[1,2-с]пиримидин (имидазо[1,2-с]пиримидинил), хинолин (хинолинил), изохинолин (изохинолинил), циннолин (циннолинил), хиназолин (хиназолинил), хиноксалин (хиноксалинил), фталазин (фталазинил), 1,6-нафтиридин (1,6-нафтиридинил), 1,7-нафтиридин (1,7-нафтиридинил), 1,8-нафтиридин (1,8-нафтиридинил), 1,5-нафтиридин (1,5-нафтиридинил), 2,6-нафтиридин (2,6-нафтиридинил), 2,7-нафтиридин (2,7-нафтиридинил), пиридо[3,2-d]пиримидин (пиридо[3,2-d]пиримидинил), пиридо[4,3-d]пиримидин (пиридо[4,3-d]пиримидинил), пиридо[3,4-d]пиримидин (пиридо[3,4-d]пиримидинил), пиридо[2,3-d]пиримидин (пиридо[2,3-d]пиримидинил), пиридо[2,3-b]пиразин (пиридо[2,3-b]пиразинил), пиридо[3,4-b]пиразин (пиридо[3,4-b]пиразинил), пиримидо[5,4-d]пиримидин (пиримидо[5,4-d]пиримидинил), пиразино[2,3-b]пиразин (пиразино[2,3-b]пиразинил), пиримидо[4,5-d]пиримидин (пиримидо[4,5-d]пиримидинил).
Также «гетероцикл» в частном случае исполнения настоящего изобретения может относиться к моноциклической группе или группе с конденсированными кольцами, имеющей в кольце (кольцах) от 3 до 12 кольцевых атомов, более предпочтительно от 4 до 10 кольцевых атомов, в которой от 1 до 5 кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из N, О и S(O)n (где n равно 0, 1 или 2), а остальные кольцевые атомы представляют собой С. Кольца могут также иметь одну или несколько двойных связей. Однако кольца могут не иметь полностью сопряженную систему π-электронов. Примеры гетероциклов также включают, не ограничиваясь указанным: оксиран (оксиранил), тиаран (тиаранил), азиридин (азиридинил), оксетан (оксетанил), тиатан (тиатанил), азетидин (азетидинил), тетрагидрофуран (тетрагидрофуранил), тетрагидротиофен (тетрагидротиофенил), пирролидин (пирролидинил), тетрагидропиран (тетрагидропиранил), тетрагидротиопиран (тетрагидротиопиранил), пиперидин (пиперидинил), 1,4-диоксан (1,4-диоксанил), 1,4-оксатиан (1,4-оксатианил), морфолин (морфолинил), 1,4-дитиан (1,4-дитианил), пиперазин (пиперазинил), 1,4-азатиан (1,4-азатианил), оксепан (оксепанил), тиепан (тиепанил), азепан (азепанил), 1,4-диоксепан (1,4-диоксепанил), 1,4-оксатиепан (1,4-оксатиепанил), 1,4- оксаазепан (1,4-оксаазепанил), 1,4-дитиепан (1,4-дитиепанил), 1,4-тиазепан (1,4-тиезапанил), 1,4-диазепан (1,4-диазепанил), 3,4-дигидро-2Н-пиран (3,4-дигидро-2Н-пиранил), 5,6-дигидро-2Н-пиран (5,6-дигидро-2Н-пиранил), 2Н-пиран (2Н-пиранил), 1,2,3,4-тетрагидропиридин (1,2,3,4-тетрагидропиридинил), 1,2,5,6- тетрагидропиридин (1,2,5,6-тетрагидропиридин).
При этом группа гетероцила может быть необязательно замещена одним, двумя или тремя заместителями, выбранными (независимо друг от друга) из группы, не ограничиваясь указанным, С1-С7 алкилом, в том числе и разветвленным; галогеном, например, не ограничиваясь указанным, хлором, фтором, бромом, йодом; гидрокси группой, фенилом, бензилом, арилом, амино, оксо или циано группами.
«Гидрокси» относится к группе -ОН.
«Алкокси» в частном случае настоящего изобретения относится как к -О-(С1-С8-алкильной), так и к -O-(незамещенной циклоалкильной) группе. В частности, не ограничиваясь указанным, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.
«Циано» относится к группе -C≡N.
«Амино» относится к группе -NН2.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является новый этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является новый бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является новый тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является новый изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является новый этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является новый гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является новый диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является новый диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является новый диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является новый пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Для определения структуры соединений в рамках настоящего изобретения использовали в том числе методы инфракрасной спектроскопии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса, элементного анализа, структурные исследования и методы термогравиметрии. Часть экспериментов, достаточная для анализа соединений по настоящему изобретению, представлена в примерах осуществления настоящего изобретения.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем получения и применения новой субстанции, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем получения и применения новой активной субстанции, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем получения и применения новой активной фармацевтической субстанции, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем получения и применения новой субстанции, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой II, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем получения и применения новой активной субстанции, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой II, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем получения и применения новой активной фармацевтической субстанции, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой II, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем получения и применения новой субстанции, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой III, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем получения и применения новой активной субстанции, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой III, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем получения и применения новой активной фармацевтической субстанции, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой III, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем получения и применения новой субстанции, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем получения и применения новой активной субстанции, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем получения и применения новой активной фармацевтической субстанции, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является субстанция, характеризующаяся тем, что содержит примеси.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является субстанция, характеризующаяся тем, что содержит остаточные примеси.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная субстанция, характеризующаяся тем, что содержит примеси.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная субстанция, характеризующаяся тем, что содержит остаточные примеси.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная фармацевтическая субстанция, характеризующаяся тем, что содержит примеси.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная фармацевтическая субстанция, характеризующаяся тем, что содержит остаточные примеси.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является субстанция, характеризующаяся тем, что содержит примеси в количестве до 2,00 масс. % от массы субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является субстанция, характеризующаяся тем, что содержит остаточные примеси в количестве до 2,00 масс. % от массы субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная субстанция, характеризующаяся тем, что содержит остаточные примеси в количестве до 2,00 масс. % от массы активной субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная фармацевтическая субстанция, характеризующаяся тем, что содержит примеси в количестве до 2,00 масс. % от массы активной фармацевтической субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная фармацевтическая субстанция, характеризующаяся тем, что содержит остаточные примеси в количестве до 2,00 масс. % от массы активной фармацевтической субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является субстанция, характеризующаяся тем, что содержит примеси в количестве от 0,01 до 1,00 масс. % от массы субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является субстанция, характеризующаяся тем, что содержит остаточные примеси в количестве от 0,01 до 1,00 масс. % от массы субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная субстанция, характеризующаяся тем, что содержит примеси в количестве от 0,01 до 1,00 масс. % от массы активной субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная субстанция, характеризующаяся тем, что содержит остаточные примеси в количестве от 0,01 до 1,00 масс. % от массы активной субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная фармацевтическая субстанция, характеризующаяся тем, что содержит примеси в количестве от 0,01 до 1,00 масс. % от массы активной фармацевтической субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная фармацевтическая субстанция, характеризующаяся тем, что содержит остаточные примеси в количестве от 0,01 до 1,00 масс. % от массы активной фармацевтической субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является субстанция, характеризующаяся тем, что упомянутая субстанция находится в форме порошка.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является субстанция, характеризующаяся тем, что содержит по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное формулой I или его структурный аналог в количестве от 98,00 до 99,99 масс. % от массы субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является субстанция, характеризующаяся тем, что содержит по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное формулой II или его структурный аналог в количестве от 98,00 до 99,99 масс. % от массы субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является субстанция, характеризующаяся тем, что содержит по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное формулой III или его структурный аналог в количестве от 98,00 до 99,99 масс. % от массы субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является субстанция, характеризующаяся тем, что содержит по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное формулой IV или его структурный аналог в количестве от 98,00 до 99,99 масс. % от массы субстанции.
Боле предпочтительно по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в субстанции содержится в количестве от 98,00 до 99,90 масс. %, от 98,00 до 99,80 масс. %, 98,00 до 99,70 масс. %, 98,00 до 99,60 масс. %, 98,00 до 99,50 масс. %, 98,00 до 99,40 масс. %, 98,00 до 99,30 масс. %, 98,00 до 99,20 масс. %, 98,00 до 99,10 масс. % или 98,00 до 99,00 масс. % от массы субстанции.
Боле предпочтительно по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в субстанции содержится в количестве от 98,10 до 99,90 масс. %, от 98,10 до 99,80 масс. %, 98,10 до 99,70 масс. %, 98,10 до 99,60 масс. %, 98,10 до 99,50 масс. %, 98,10 до 99,40 масс. %, 98,10 до 99,30 масс. %, 98,10 до 99,20 масс. %, 98,10 до 99,10 масс. % или 98,10 до 99,00 масс. % от массы субстанции.
Боле предпочтительно по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в субстанции содержится в количестве от 98,20 до 99,90 масс. %, от 98,20 до 99,80 масс. %, 98,20 до 99,70 масс. %, 98,20 до 99,60 масс. %, 98,20 до 99,50 масс. %, 98,20 до 99,40 масс. %, 98,20 до 99,30 масс. %, 98,20 до 99,20 масс. %, 98,20 до 99,10 масс. % или 98,20 до 99,00 масс. % от массы субстанции.
Боле предпочтительно по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в субстанции содержится в количестве от 98,30 до 99,90 масс. %, от 98,30 до 99,80 масс. %, 98,30 до 99,70 масс. %, 98,30 до 99,60 масс. %, 98,30 до 99,50 масс. %, 98,30 до 99,40 масс. %, 98,30 до 99,30 масс. %, 98,30 до 99,20 масс. %, 98,30 до 99,10 масс. % или 98,30 до 99,00 масс. % от массы субстанции.
Боле предпочтительно по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в субстанции содержится в количестве от 98,40 до 99,90 масс. %, от 98,40 до 99,80 масс. %, 98,40 до 99,70 масс. %, 98,40 до 99,60 масс. %, 98,40 до 99,50 масс. %, 98,40 до 99,40 масс. %, 98,40 до 99,30 масс. %, 98,40 до 99,20 масс. %, 98,40 до 99,10 масс. % или 98,40 до 99,00 масс. % от массы субстанции.
Боле предпочтительно по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в субстанции содержится в количестве от 98,50 до 99,90 масс. %, от 98,50 до 99,80 масс. %, 98,50 до 99,70 масс. %, 98,50 до 99,60 масс. %, 98,50 до 99,50 масс. %, 98,50 до 99,40 масс. %, 98,50 до 99,30 масс. %, 98,50 до 99,20 масс. %, 98,50 до 99,10 масс. % или 98,50 до 99,00 масс. % от массы субстанции.
Боле предпочтительно по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в субстанции содержится в количестве от 98,60 до 99,90 масс. %, от 98,60 до 99,80 масс. %, 98,60 до 99,70 масс. %, 98,60 до 99,60 масс. %, 98,60 до 99,50 масс. %, 98,60 до 99,40 масс. %, 98,60 до 99,30 масс. %, 98,60 до 99,20 масс. %, 98,60 до 99,10 масс. % или 98,60 до 99,00 масс. % от массы субстанции.
Боле предпочтительно по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в субстанции содержится в количестве от 98,70 до 99,90 масс. %, от 98,70 до 99,80 масс. %, 98,70 до 99,70 масс. %, 98,70 до 99,60 масс. %, 98,70 до 99,50 масс. %, 98,70 до 99,40 масс. %, 98,70 до 99,30 масс. %, 98,70 до 99,20 масс. %, 98,70 до 99,10 масс. % или 98,70 до 99,00 масс. % от массы субстанции.
Боле предпочтительно по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в субстанции содержится в количестве от 98,80 до 99,90 масс. %, от 98,80 до 99,80 масс. %, 98,80 до 99,70 масс. %, 98,80 до 99,60 масс. %, 98,80 до 99,50 масс. %, 98,80 до 99,40 масс. %, 98,80 до 99,30 масс. %, 98,80 до 99,20 масс. %, 98,80 до 99,10 масс. % или 98,80 до 99,00 масс. % от массы субстанции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная субстанция, характеризующаяся тем, что упомянутая активная субстанция находится в форме порошка.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является активная фармацевтическая субстанция, характеризующаяся тем, что упомянутая активная фармацевтическая субстанция находится в форме порошка.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой II, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой II, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве соединение по настоящему изобретению, в частности, охарактеризованное Формулой II, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются за счет фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащей в эффективном количестве соединение по настоящему изобретению, охарактеризованное Формулой II, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой III, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой III, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей в эффективном количестве соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективном количестве соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, вызванных вирусами, содержащими протеазу 3CL, содержащей в эффективном количестве соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, которая по существу состоит из соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, которая по существу состоит из соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, которая по существу состоит из соединения, выбранного из группы, представляющей собой соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, которая представляет собой субстанцию.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, которая представляет собой фармацевтическую субстанцию.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в качестве активного агента в эффективном количестве по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве вышеупомянутую субстанцию.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве вышеупомянутую активную субстанцию.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективном количестве вышеупомянутую активную фармацевтическую субстанцию.
Более предпочтительна вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержит этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Более предпочтительна вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержит бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Более предпочтительна вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержит тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Более предпочтительна вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержит изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Более предпочтительна вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержит пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Более предпочтительна вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержит этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Более предпочтительна вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержит гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Более предпочтительна вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержит диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Более предпочтительна вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL содержит диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Более предпочтительна вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности 3С-подобныз вирусных протеаз, содержащая соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности 3С-подобныз вирусных протеаз, содержащая соединение, охарактеризованное Формулой II в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая соединение, охарактеризованное Формулой I или его структурный аналог в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 0,01 до 95,00 масс. %, от 0,01 до 90,00 масс. %, от 0,01 до 85,00 масс. %, от 0,01 до 80,00 масс. %, от 0,01 до 75,00 масс. %, от 0,01 до 70,00 масс. %, от 0,01 до 65,00 масс. %, от 0,01 до 60,00 масс. %, от 0,01 до 55,00 масс. %, от 0,01 до 50,00 масс. % или от 0,01 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 0,01 до 95,00 масс. %, от 0,01 до 90,00 масс. %, от 0,01 до 85,00 масс. %, от 0,01 до 80,00 масс. %, от 0,01 до 75,00 масс. %, от 0,01 до 70,00 масс. %, от 0,01 до 65,00 масс. %, от 0,01 до 60,00 масс. %, от 0,01 до 55,00 масс. %, от 0,01 до 50,00 масс. % или от 0,01 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 0,10 до 99,99 масс. %, от 0,10 до 95,00 масс. %, от 0,10 до 95,00 масс. %, от 0,10 до 90,00 масс. %, от 0,10 до 85,00 масс. %, от 0,10 до 80,00 масс. %, от 0,10 до 75,00 масс. %, от 0,10 до 70,00 масс. %, от 0,10 до 65,00 масс. %, от 0,10 до 60,00 масс. %, от 0,10 до 55,00 масс. %, от 0,10 до 50,00 масс. % или от 0,10 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 0,10 до 99,99 масс. %, от 0,10 до 95,00 масс. %, от 0,10 до 95,00 масс. %, от 0,10 до 90,00 масс. %, от 0,10 до 85,00 масс. %, от 0,10 до 80,00 масс. %, от 0,10 до 75,00 масс. %, от 0,10 до 70,00 масс. %, от 0,10 до 65,00 масс. %, от 0,10 до 60,00 масс. %, от 0,10 до 55,00 масс. %, от 0,10 до 50,00 масс. % или от 0,10 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 1,00 до 99,99 масс. %, от 1,00 до 95,00 масс. %, от 1,00 до 95,00 масс. %, от 1,00 до 90,00 масс. %, от 1,00 до 85,00 масс. %, от 1,00 до 80,00 масс. %, от 1,00 до 75,00 масс. %, от 1,00 до 70,00 масс. %, от 1,00 до 65,00 масс. %, от 1,00 до 60,00 масс. %, от 1,00 до 55,00 масс. %, от 1,00 до 50,00 масс. % или от 1,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 1,00 до 99,99 масс. %, от 1,00 до 95,00 масс. %, от 1,00 до 95,00 масс. %, от 1,00 до 90,00 масс. %, от 1,00 до 85,00 масс. %, от 1,00 до 80,00 масс. %, от 1,00 до 75,00 масс. %, от 1,00 до 70,00 масс. %, от 1,00 до 65,00 масс. %, от 1,00 до 60,00 масс. %, от 1,00 до 55,00 масс. %, от 1,00 до 50,00 масс. % или от 1,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 5,00 до 99,99 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 90,00 масс. %, от 5,00 до 85,00 масс. %, от 5,00 до 80,00 масс. %, от 5,00 до 75,00 масс. %, от 5,00 до 70,00 масс. %, от 5,00 до 65,00 масс. %, от 5,00 до 60,00 масс. %, от 5,00 до 55,00 масс. %, от 5,00 до 50,00 масс. % или от 5,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 5,00 до 99,99 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 90,00 масс. %, от 5,00 до 85,00 масс. %, от 5,00 до 80,00 масс. %, от 5,00 до 75,00 масс. %, от 5,00 до 70,00 масс. %, от 5,00 до 65,00 масс. %, от 5,00 до 60,00 масс. %, от 5,00 до 55,00 масс. %, от 5,00 до 50,00 масс. % или от 5,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 10,00 до 99,99 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 90,00 масс. %, от 10,00 до 85,00 масс. %, от 10,00 до 80,00 масс. %, от 10,00 до 75,00 масс. %, от 10,00 до 70,00 масс. %, от 10,00 до 65,00 масс. %, от 10,00 до 60,00 масс. %, от 10,00 до 55,00 масс. %, от 10,00 до 50,00 масс. % или от 10,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 10,00 до 99,99 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 90,00 масс. %, от 10,00 до 85,00 масс. %, от 10,00 до 80,00 масс. %, от 10,00 до 75,00 масс. %, от 10,00 до 70,00 масс. %, от 10,00 до 65,00 масс. %, от 10,00 до 60,00 масс. %, от 10,00 до 55,00 масс. %, от 10,00 до 50,00 масс. % или от 10,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 15,00 до 99,99 масс. %, от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 90,00 масс. %, от 15,00 до 85,00 масс. %, от 15,00 до 80,00 масс. %, от 15,00 до 75,00 масс. %, от 15,00 до 70,00 масс. %, от 15,00 до 65,00 масс. %, от 15,00 до 60,00 масс. %, от 15,00 до 55,00 масс. %, от 15,00 до 50,00 масс. % или от 15,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 15,00 до 99,99 масс. %, от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 90,00 масс. %, от 15,00 до 85,00 масс. %, от 15,00 до 80,00 масс. %, от 15,00 до 75,00 масс. %, от 15,00 до 70,00 масс. %, от 15,00 до 65,00 масс. %, от 15,00 до 60,00 масс. %, от 15,00 до 55,00 масс. %, от 15,00 до 50,00 масс. % или от 15,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 20,00 до 99,99 масс. %, от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 90,00 масс. %, от 20,00 до 85,00 масс. %, от 20,00 до 80,00 масс. %, от 20,00 до 75,00 масс. %, от 20,00 до 70,00 масс. %, от 20,00 до 65,00 масс. %, от 20,00 до 60,00 масс. %, от 20,00 до 55,00 масс. %, от 20,00 до 50,00 масс. % или от 20,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 20,00 до 99,99 масс. %, от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 90,00 масс. %, от 20,00 до 85,00 масс. %, от 20,00 до 80,00 масс. %, от 20,00 до 75,00 масс. %, от 20,00 до 70,00 масс. %, от 20,00 до 65,00 масс. %, от 20,00 до 60,00 масс. %, от 20,00 до 55,00 масс. %, от 20,00 до 50,00 масс. % или от 20,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 25,00 до 99,99 масс. %, от 25,00 до 95,00 масс. %, от 25,00 до 90,00 масс. %, от 25,00 до 85,00 масс. %, от 25,00 до 80,00 масс. %, от 25,00 до 75,00 масс. %, от 25,00 до 70,00 масс. %, от 25,00 до 65,00 масс. %, от 25,00 до 60,00 масс. %, от 25,00 до 55,00 масс. %, от 25,00 до 50,00 масс. % или от 25,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 25,00 до 99,99 масс. %, от 25,00 до 95,00 масс. %, от 25,00 до 90,00 масс. %, от 25,00 до 85,00 масс. %, от 25,00 до 80,00 масс. %, от 25,00 до 75,00 масс. %, от 25,00 до 70,00 масс. %, от 25,00 до 65,00 масс. %, от 25,00 до 60,00 масс. %, от 25,00 до 55,00 масс. %, от 25,00 до 50,00 масс. % или от 25,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 30,00 до 99,99 масс. %, от 30,00 до 95,00 масс. %, от 30,00 до 90,00 масс. %, от 30,00 до 85,00 масс. %, от 30,00 до 80,00 масс. %, от 30,00 до 75,00 масс. %, от 30,00 до 70,00 масс. %, от 30,00 до 65,00 масс. %, от 30,00 до 60,00 масс. %, от 30,00 до 55,00 масс. %, от 30,00 до 50,00 масс. % или от 30,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 30,00 до 99,99 масс. %, от 30,00 до 95,00 масс. %, от 30,00 до 90,00 масс. %, от 30,00 до 85,00 масс. %, от 30,00 до 80,00 масс. %, от 30,00 до 75,00 масс. %, от 30,00 до 70,00 масс. %, от 30,00 до 65,00 масс. %, от 30,00 до 60,00 масс. %, от 30,00 до 55,00 масс. %, от 30,00 до 50,00 масс. % или от 30,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 35,00 до 99,99 масс. %, от 35,00 до 95,00 масс. %, от 35,00 до 90,00 масс. %, от 35,00 до 85,00 масс. %, от 35,00 до 80,00 масс. %, от 35,00 до 75,00 масс. %, от 35,00 до 70,00 масс. %, от 35,00 до 65,00 масс. %, от 35,00 до 60,00 масс. %, от 35,00 до 55,00 масс. %, от 35,00 до 50,00 масс. % или от 35,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 35,00 до 99,99 масс. %, от 35,00 до 95,00 масс. %, от 35,00 до 90,00 масс. %, от 35,00 до 85,00 масс. %, от 35,00 до 80,00 масс. %, от 35,00 до 75,00 масс. %, от 35,00 до 70,00 масс. %, от 35,00 до 65,00 масс. %, от 35,00 до 60,00 масс. %, от 35,00 до 55,00 масс. %, от 35,00 до 50,00 масс. % или от 35,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая вышеупомянутую субстанцию в количестве от 10,00 до 85,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая вышеупомянутую субстанцию в количестве от 10,00 до 85,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание субстанции в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 10,00 до 80,00 масс. %, от 10,00 до 75,00 масс. %, от 10,00 до 70,00 масс. %, от 10,00 до 65,00 масс. %, от 10,00 до 60,00 масс. %, от 10,00 до 55,00 масс. %, от 10,00 до 50,00 масс. %, от 10,00 до 45,00 масс. % или от 10,00 до 40,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание субстанции в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 15,00 до 85,00 масс. %, от 15,00 до 80,00 масс. %, от 15,00 до 75,00 масс. %, от 15,00 до 70,00 масс. %, от 15,00 до 65,00 масс. %, от 15,00 до 60,00 масс. %, от 15,00 до 55,00 масс. %, от 15,00 до 50,00 масс. %, от 15,00 до 45,00 масс. % или от 15,00 до 40,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание субстанции в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 20,00 до 85,00 масс. %, от 20,00 до 80,00 масс. %, от 20,00 до 75,00 масс. %, от 20,00 до 70,00 масс. %, от 20,00 до 65,00 масс. %, от 20,00 до 60,00 масс. %, от 20,00 до 55,00 масс. %, от 20,00 до 50,00 масс. %, от 20,00 до 45,00 масс. % или от 20,00 до 40,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание субстанции в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 25,00 до 85,00 масс. %, от 25,00 до 80,00 масс. %, от 25,00 до 75,00 масс. %, от 25,00 до 70,00 масс. %, от 25,00 до 65,00 масс. %, от 25,00 до 60,00 масс. %, от 25,00 до 55,00 масс. %, от 25,00 до 50,00 масс. %, от 25,00 до 45,00 масс. % или от 25,00 до 40,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание субстанции в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 30,00 до 85,00 масс. %, от 30,00 до 80,00 масс. %, от 30,00 до 75,00 масс. %, от 30,00 до 70,00 масс. %, от 30,00 до 65,00 масс. %, от 30,00 до 60,00 масс. %, от 30,00 до 55,00 масс. %, от 30,00 до 50,00 масс. %, от 30,00 до 45,00 масс. % или от 30,00 до 40,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание субстанции в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 35,00 до 85,00 масс. %, от 35,00 до 80,00 масс. %, от 35,00 до 75,00 масс. %, от 35,00 до 70,00 масс. %, от 35,00 до 65,00 масс. %, от 35,00 до 60,00 масс. %, от 35,00 до 55,00 масс. %, от 35,00 до 50,00 масс. %, от 35,00 до 45,00 масс. % или от 35,00 до 40,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание субстанции в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 40,00 до 85,00 масс. %, от 40,00 до 80,00 масс. %, от 40,00 до 75,00 масс. %, от 40,00 до 70,00 масс. %, от 40,00 до 65,00 масс. %, от 40,00 до 60,00 масс. %, от 40,00 до 55,00 масс. %, от 40,00 до 50,00 масс. % или от 40,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективном количестве соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция в частности, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой воду.
Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутая фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой инъекционную воду, апирогенную воду или дистиллированную воду.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет 0,01 до 95,00 масс. %, от 0,01 до 95,00 масс. %, от 0,01 до 90,00 масс. %, от 0,01 до 85,00 масс. %, от 0,01 до 80,00 масс. %, от 0,01 до 75,00 масс. %, от 0,01 до 70,00 масс. %, от 0,01 до 65,00 масс. %, от 0,01 до 60,00 масс. %, от 0,01 до 55,00 масс. %, от 0,01 до 50,00 масс. % или от 0,01 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 0,10 до 99,99 масс. %, от 0,10 до 95,00 масс. %, от 0,10 до 95,00 масс. %, от 0,10 до 90,00 масс. %, от 0,10 до 85,00 масс. %, от 0,10 до 80,00 масс. %, от 0,10 до 75,00 масс. %, от 0,10 до 70,00 масс. %, от 0,10 до 65,00 масс. %, от 0,10 до 60,00 масс. %, от 0,10 до 55,00 масс. %, от 0,10 до 50,00 масс. % или от 0,10 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 1,00 до 99,99 масс. %, от 1,00 до 95,00 масс. %, от 1,00 до 95,00 масс. %, от 1,00 до 90,00 масс. %, от 1,00 до 85,00 масс. %, от 1,00 до 80,00 масс. %, от 1,00 до 75,00 масс. %, от 1,00 до 70,00 масс. %, от 1,00 до 65,00 масс. %, от 1,00 до 60,00 масс. %, от 1,00 до 55,00 масс. %, от 1,00 до 50,00 масс. % или от 1,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 5,00 до 99,99 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 90,00 масс. %, от 5,00 до 85,00 масс. %, от 5,00 до 80,00 масс. %, от 5,00 до 75,00 масс. %, от 5,00 до 70,00 масс. %, от 5,00 до 65,00 масс. %, от 5,00 до 60,00 масс. %, от 5,00 до 55,00 масс. %, от 5,00 до 50,00 масс. % или от 5,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 10,00 до 99,99 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 90,00 масс. %, от 10,00 до 85,00 масс. %, от 10,00 до 80,00 масс. %, от 10,00 до 75,00 масс. %, от 10,00 до 70,00 масс. %, от 10,00 до 65,00 масс. %, от 10,00 до 60,00 масс. %, от 10,00 до 55,00 масс. %, от 10,00 до 50,00 масс. % или от 10,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 15,00 до 99,99 масс. %, от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 90,00 масс. %, от 15,00 до 85,00 масс. %, от 15,00 до 80,00 масс. %, от 15,00 до 75,00 масс. %, от 15,00 до 70,00 масс. %, от 15,00 до 65,00 масс. %, от 15,00 до 60,00 масс. %, от 15,00 до 55,00 масс. %, от 15,00 до 50,00 масс. % или от 15,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 20,00 до 99,99 масс. %, от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 90,00 масс. %, от 20,00 до 85,00 масс. %, от 20,00 до 80,00 масс. %, от 20,00 до 75,00 масс. %, от 20,00 до 70,00 масс. %, от 20,00 до 65,00 масс. %, от 20,00 до 60,00 масс. %, от 20,00 до 55,00 масс. %, от 20,00 до 50,00 масс. % или от 20,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 25,00 до 99,99 масс. %, от 25,00 до 95,00 масс. %, от 25,00 до 95,00 масс. %, от 25,00 до 90,00 масс. %, от 25,00 до 85,00 масс. %, от 25,00 до 80,00 масс. %, от 25,00 до 75,00 масс. %, от 25,00 до 70,00 масс. %, от 25,00 до 65,00 масс. %, от 25,00 до 60,00 масс. %, от 25,00 до 55,00 масс. %, от 25,00 до 50,00 масс. % или от 25,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 30,00 до 99,99 масс. %, от 30,00 до 95,00 масс. %, от 30,00 до 95,00 масс. %, от 30,00 до 90,00 масс. %, от 30,00 до 85,00 масс. %, от 30,00 до 80,00 масс. %, от 30,00 до 75,00 масс. %, от 30,00 до 70,00 масс. %, от 30,00 до 65,00 масс. %, от 30,00 до 60,00 масс. %, от 30,00 до 55,00 масс. %, от 30,00 до 50,00 масс. % или от 30,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 35,00 до 99,99 масс. %, от 35,00 до 95,00 масс. %, от 35,00 до 95,00 масс. %, от 35,00 до 90,00 масс. %, от 35,00 до 85,00 масс. %, от 35,00 до 80,00 масс. %, от 35,00 до 75,00 масс. %, от 35,00 до 70,00 масс. %, от 35,00 до 65,00 масс. %, от 35,00 до 60,00 масс. %, от 35,00 до 55,00 масс. %, от 35,00 до 50,00 масс. % или от 35,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей в эффективном количестве по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей в эффективном количестве по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, характеризующаяся тем, что содержит примеси.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, характеризующаяся тем, что содержит примеси.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в частности, путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащая по меньшей мере одно вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, характеризующаяся тем, что содержит примеси.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе не превышает 2,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что общее содержание примесей в ее составе менее 2,00 масс. %, но более 0,01 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Поставленная задача решается, а заявленные технический результат также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащей вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащей соединение, выбранное из группы соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве соединение, выбранное из группы соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в качестве активного агента в эффективном количестве вышеупомянутое соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая соединение, выбранное из группы, включающей соединения охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 0,01 до 95,00 масс. %, от 0,01 до 90,00 масс. %, от 0,01 до 85,00 масс. %, от 0,01 до 80,00 масс. %, от 0,01 до 75,00 масс. %, от 0,01 до 70,00 масс. %, от 0,01 до 65,00 масс. %, от 0,01 до 60,00 масс. %, от 0,01 до 55,00 масс. %, от 0,01 до 50,00 масс. % или от 0,01 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 0,10 до 99,99 масс. %, от 0,10 до 95,00 масс. %, от 0,10 до 95,00 масс. %, от 0,10 до 90,00 масс. %, от 0,10 до 85,00 масс. %, от 0,10 до 80,00 масс. %, от 0,10 до 75,00 масс. %, от 0,10 до 70,00 масс. %, от 0,10 до 65,00 масс. %, от 0,10 до 60,00 масс. %, от 0,10 до 55,00 масс. %, от 0,10 до 50,00 масс. % или от 0,10 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 1,00 до 99,99 масс. %, от 1,00 до 95,00 масс. %, от 1,00 до 95,00 масс. %, от 1,00 до 90,00 масс. %, от 1,00 до 85,00 масс. %, от 1,00 до 80,00 масс. %, от 1,00 до 75,00 масс. %, от 1,00 до 70,00 масс. %, от 1,00 до 65,00 масс. %, от 1,00 до 60,00 масс. %, от 1,00 до 55,00 масс. %, от 1,00 до 50,00 масс. % или от 1,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 5,00 до 99,99 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 95,00 масс. %, от 5,00 до 90,00 масс. %, от 5,00 до 85,00 масс. %, от 5,00 до 80,00 масс. %, от 5,00 до 75,00 масс. %, от 5,00 до 70,00 масс. %, от 5,00 до 65,00 масс. %, от 5,00 до 60,00 масс. %, от 5,00 до 55,00 масс. %, от 5,00 до 50,00 масс. % или от 5,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 10,00 до 99,99 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 95,00 масс. %, от 10,00 до 90,00 масс. %, от 10,00 до 85,00 масс. %, от 10,00 до 80,00 масс. %, от 10,00 до 75,00 масс. %, от 10,00 до 70,00 масс. %, от 10,00 до 65,00 масс. %, от 10,00 до 60,00 масс. %, от 10,00 до 55,00 масс. %, от 10,00 до 50,00 масс. % или от 10,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 15,00 до 99,99 масс. %, от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 90,00 масс. %, от 15,00 до 85,00 масс. %, от 15,00 до 80,00 масс. %, от 15,00 до 75,00 масс. %, от 15,00 до 70,00 масс. %, от 15,00 до 65,00 масс. %, от 15,00 до 60,00 масс. %, от 15,00 до 55,00 масс. %, от 15,00 до 50,00 масс. % или от 15,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 20,00 до 99,99 масс. %, от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 90,00 масс. %, от 20,00 до 85,00 масс. %, от 20,00 до 80,00 масс. %, от 20,00 до 75,00 масс. %, от 20,00 до 70,00 масс. %, от 20,00 до 65,00 масс. %, от 20,00 до 60,00 масс. %, от 20,00 до 55,00 масс. %, от 20,00 до 50,00 масс. % или от 20,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 25,00 до 99,99 масс. %, от 25,00 до 95,00 масс. %, от 25,00 до 95,00 масс. %, от 25,00 до 90,00 масс. %, от 25,00 до 85,00 масс. %, от 25,00 до 80,00 масс. %, от 25,00 до 75,00 масс. %, от 25,00 до 70,00 масс. %, от 25,00 до 65,00 масс. %, от 25,00 до 60,00 масс. %, от 25,00 до 55,00 масс. %, от 25,00 до 50,00 масс. % или от 25,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 30,00 до 99,99 масс. %, от 30,00 до 95,00 масс. %, от 30,00 до 95,00 масс. %, от 30,00 до 90,00 масс. %, от 30,00 до 85,00 масс. %, от 30,00 до 80,00 масс. %, от 30,00 до 75,00 масс. %, от 30,00 до 70,00 масс. %, от 30,00 до 65,00 масс. %, от 30,00 до 60,00 масс. %, от 30,00 до 55,00 масс. %, от 30,00 до 50,00 масс. % или от 30,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в упомянутой фармацевтической композиции составляет от 35,00 до 99,99 масс. %, от 35,00 до 95,00 масс. %, от 35,00 до 95,00 масс. %, от 35,00 до 90,00 масс. %, от 35,00 до 85,00 масс. %, от 35,00 до 80,00 масс. %, от 35,00 до 75,00 масс. %, от 35,00 до 70,00 масс. %, от 35,00 до 65,00 масс. %, от 35,00 до 60,00 масс. %, от 35,00 до 55,00 масс. %, от 35,00 до 50,00 масс. % или от 35,00 до 45,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, содержащей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, содержащей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащая в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, содержащей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог и дополнительно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, содержащей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, включающей, не ограничиваясь указанным, формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности и корригирующие вещества.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, содержащей соединения, охарактеризованные Формулой II по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, включающей, не ограничиваясь указанным, формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности и корригирующие вещества.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, содержащей соединения, охарактеризованные Формулой II по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где фармацевтически приемлемый эксципиент может представлять собой носитель, в частности, инъекционную воду, апирогенную воду или дистиллированную воду.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, содержащей соединения, охарактеризованные Формулой II по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, где фармацевтически приемлемый эксципиент может представлять собой носитель, в частности, воду.
В частном случае воплощения настоящего изобретения фармацевтически приемлемый эксципиент может быть выбран из группы, включающей, не ограничиваясь указанным, формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности и корригирующие вещества.
В частном случае воплощения настоящего изобретения фармацевтически приемлемый эксципиент может представлять собой воду.
В частном случае воплощения настоящего изобретения фармацевтически приемлемый эксципиент может представлять собой инъекционную воду, апирогенную воду или дистиллированную воду.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, содержащей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент в количестве от 0,01 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента составляет от 1,00 до 99,99 масс. %; от 1,00 до 90,00 масс. %; 1,00 до 85,00 масс. %; от 1,00 до 80,00 масс. %; от 1,00 до 75,00 масс. %; от 1,00 до 70,00 масс. %; от 1,00 до 65,00 масс. %; от 1,00 до 60,00 масс. %; от 1,00 до 55,00 масс. %; от 1,00 до 50,00 масс. %; от 1,00 до 45,00 масс. % или от 1,00 до 40,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента составляет от 5,00 до 99,99 масс. %; от 5,00 до 90,00 масс. %; 5,00 до 85,00 масс. %; от 5,00 до 80,00 масс. %; от 5,00 до 75,00 масс. %; от 5,00 до 70,00 масс. %; от 5,00 до 65,00 масс. %; от 5,00 до 60,00 масс. %; от 5,00 до 55,00 масс. %; от 5,00 до 50,00 масс. %; от 5,00 до 45,00 масс. % или от 5,00 до 40,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента составляет от 10,00 до 99,99 масс. %; от 10,00 до 90,00 масс. %; 10,00 до 85,00 масс. %; от 10,00 до 80,00 масс. %; от 10,00 до 75,00 масс. %; от 10,00 до 70,00 масс. %; от 10,00 до 65,00 масс. %; от 10,00 до 60,00 масс. %; от 10,00 до 55,00 масс. %; от 10,00 до 50,00 масс. %; от 10,00 до 45,00 масс. % или от 10,00 до 40,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента составляет от 20,00 до 99,99 масс. %; от 20,00 до 90,00 масс. %; 20,00 до 85,00 масс. %; от 20,00 до 80,00 масс. %; от 20,00 до 75,00 масс. %; от 20,00 до 70,00 масс. %; от 20,00 до 65,00 масс. %; от 20,00 до 60,00 масс. %; от 20,00 до 55,00 масс. %; от 20,00 до 50,00 масс. %; от 20,00 до 45,00 масс. % или от 20,00 до 40,00 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента составляет от 10,00 до 99,99 масс. %; от 20,00 до 99,99 масс. %; 25,00 до 99,99 масс. %; от 30,00 до 99,99 масс. %; от 35,00 до 99,99 масс. %; от 40,00 до 99,99 масс. %; от 45,00 до 99,99 масс. %; от 50,00 до 99,99 масс. %; от 55,00 до 99,99 масс. %; от 60,00 до 99,99 масс. %; от 65,00 до 99,99 масс. % или от 70,00 до 99,99 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV по настоящему изобретению, или его структурный аналог, характеризующаяся тем, что содержит примеси.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV по настоящему изобретению, или его структурный аналог, характеризующаяся тем, что содержит примеси в количестве, не превышающем 1,50 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Одним из вариантов воплощения изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащая соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV по настоящему изобретению, или его структурный аналог, характеризующаяся тем, что содержит примеси в количестве менее 1,50 масс. %, но более 0,01 масс. % от массы фармацевтической композиции.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой III, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее в эффективном количестве в качестве активного агента по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве любое соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве соединение по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются за счет лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой II, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются посредством лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой II по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащего фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний которое содержит фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний которое содержит фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 40 до 4000 мг.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 40 до 4000 мг.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40 до 3800 мг, от 40 до 3600 мг, от 40 до 3400 мг, от 40 до 3200 мг, от 40 до 3000 мг, от 40 до 2800 мг, от 40 до 2600 мг, от 40 до 2400 мг, от 40 до 2200 мг, от 40 до 2000 мг, от 40 до 1800 мг, от 40 до 1600 мг, от 40 до 1400 мг, от 40 до 1200 мг, от 40 до 1000 мг, от 40 до 800 мг, от 40 до 600 мг или от 40 до 400 мг.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 100 до 400 мг.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет 100 мг.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет 150 мг.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет 200 мг.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет 250 мг.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет 300 мг.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет 350 мг.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет 400 мг.
В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения эффективная дозировка активного агента для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз находится в пределах примерно от 30 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 6500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 6000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 5500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 5000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 4500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 3500 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 100 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 200 до 4000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 50 до 7000, от 100 до 7000, от 150 до 7000, от 200 до 7000, от 300 до 7000, от 400 до 7000, от 500 до 7000, от 1000 до 7000, от 1200 до 7000, от 1500 до 7000, от 2000 до 7000, от 2200 до 7000, от 2500 до 7000, от 3000 до 7000, от 3200 до 7000, от 3500 до 7000, от 4000 до 7000, от 4200 до 7000, 4500 до 7000, от 5000 до 7000 или от 5500 до 7000 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 30 до 6700, от 30 до 6500, от 30 до 6200, от 30 до 6000, от 30 до 5500, от 30 до 5200, от 30 до 5000, от 30 до 4700, от 30 до 4500, от 30 до 4200, от 30 до 4000, от 30 до 3700, от 30 до 3500, от 30 до 3200, от 30 до 3000, от 30 до 2700, от 30 до 2500, от 30 до 2200, от 30 до 2000, от 30 до 1700, от 30 до 1500, от 30 до 1200, от 30 до 1000, от 30 до 700, от 30 до 500, от 30 до 400, 30 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 40 до 4000, от 40 до 3500, от 40 до 3000, от 40 до 2500, от 40 до 2000, от 40 до 1500, от 40 до 1200, от 40 до 1000, от 40 до 800, от 40 до 600, от 40 до 400, от 40 до 200 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
Более предпочтительно эффективная дозировка активного агента по настоящему изобретению составляет от 50 до 4000, от 70 до 3500, от 100 до 3000, от 120 до 2500, от 150 до 2000, от 170 до 1500, от 200 до 1200, от 200 до 1000, от 200 до 800, от 200 до 600 мг в день на пациента, нуждающегося в таком лечении.
При необходимости дозы, как правило, разделяют на несколько меньших доз для введения в течение дня.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 10,00 до 85,00 % масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 10,00 до 85,00 % масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащее по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 10,00 до 85,00 % масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10,00 до 80,00 масс. %, от 10,00 до 75,00 масс. %, от 10,00 до 70,00 масс. %, от 10,00 до 65,00 масс. %, от 10,00 до 60,00 масс. %, от 10,00 до 55,00 масс. %, от 10,00 до 50,00 масс. %, от 10,00 до 45,00 масс. %, от 10,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15,00 до 85,00 масс. %, от 15,00 до 80,00 масс. %, от 15,00 до 75,00 масс. %, от 15,00 до 70,00 масс. %, от 15,00 до 65,00 масс. %, от 15,00 до 60,00 масс. %, от 15,00 до 55,00 масс. %, от 15,00 до 50,00 масс. %, от 15,00 до 45,00 масс. %, от 15,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 20,00 до 85,00 масс. %, от 20,00 до 80,00 масс. %, от 20,00 до 75,00 масс. %, от 20,00 до 70,00 масс. %, от 20,00 до 65,00 масс. %, от 20,00 до 60,00 масс. %, от 20,00 до 55,00 масс. %, от 20,00 до 50,00 масс. %, от 20,00 до 45,00 масс. %, от 20,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 25,00 до 85,00 масс. %, от 25,00 до 80,00 масс. %, от 25,00 до 75,00 масс. %, от 25,00 до 70,00 масс. %, от 25,00 до 65,00 масс. %, от 25,00 до 60,00 масс. %, от 25,00 до 55,00 масс. %, от 25,00 до 50,00 масс. %, от 25,00 до 45,00 масс. %, от 25,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 30,00 до 85,00 масс. %, от 30,00 до 80,00 масс. %, от 30,00 до 75,00 масс. %, от 30,00 до 70,00 масс. %, от 30,00 до 65,00 масс. %, от 30,00 до 60,00 масс. %, от 30,00 до 55,00 масс. %, от 30,00 до 50,00 масс. %, от 30,00 до 45,00 масс. %, от 30,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 35,00 до 85,00 масс. %, от 35,00 до 80,00 масс. %, от 35,00 до 75,00 масс. %, от 35,00 до 70,00 масс. %, от 35,00 до 65,00 масс. %, от 35,00 до 60,00 масс. %, от 35,00 до 55,00 масс. %, от 35,00 до 50,00 масс. %, от 35,00 до 45,00 масс. %, от 35,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в количестве от 15,00 до 90,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один эксципиент, в количестве от 15,00 до 90,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в количестве от 15,00 до 90,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в лекарственном средстве по настоящему изобретению, содержащем по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV или его структурного аналога, составляет от 15,00 до 85,00 масс. %; от 15,00 до 80,00 масс. %; от 15,00 до 75,00 масс. %; от 15,00 до 70,00 масс. %; от 15,00 до 65,00 масс. %; от 15,00 до 60,00 масс. %; от 15,00 до 55,00 масс. %; от 15,00 до 50,00 масс. %; от 15,00 до 45,00 масс. %; от 15,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в лекарственном средстве по настоящему изобретению, содержащем по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV или его структурного аналога составляет от 20,00 до 85,00 масс. %; от 20,00 до 80,00 масс. %; от 20,00 до 75,00 масс. %; от 20,00 до 70,00 масс. %; от 20,00 до 65,00 масс. %; от 20,00 до 60,00 масс. %; от 20,00 до 55,00 масс. %; от 20,00 до 50,00 масс. %; от 20,00 до 45,00 масс. %; от 20,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в лекарственном средстве по настоящему изобретению, содержащем по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV или его структурного аналога составляет от 25,00 до 85,00 масс. %; от 25,00 до 80,00 масс. %; от 25,00 до 75,00 масс. %; от 25,00 до 70,00 масс. %; от 25,00 до 65,00 масс. %; от 25,00 до 60,00 масс. %; от 25,00 до 55,00 масс. %; от 25,00 до 50,00 масс. %; от 25,00 до 45,00 масс. %; от 25,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание по меньшей мере одного эксципиента в лекарственном средстве по настоящему изобретению, содержащем по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV или его структурного аналога составляет от 30,00 до 85,00 масс. %; от 30,00 до 80,00 масс. %; от 30,00 до 75,00 масс. %; от 30,00 до 70,00 масс. %; от 30,00 до 65,00 масс. %; от 30,00 до 60,00 масс. %; от 30,00 до 55,00 масс. %; от 30,00 до 50,00 масс. %; от 30,00 до 45,00 масс. %; от 30,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего соединение, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего соединение, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство, содержащее соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее в эффективном количестве соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективном количестве соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективном количестве соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее в эффективном количестве в качестве активного агента любое из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или их структурные аналоги.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее в эффективном количестве в качестве активного агента любое из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или их структурные аналоги.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащее в эффективном количестве в качестве активного агента любое из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или их структурные аналоги.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее соединение, выбранное из группы соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее соединение, выбранное из группы соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в котором по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбран из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 40 до 4000 мг.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 40 до 4000 мг.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 40 до 3800 мг, от 40 до 3600 мг, от 40 до 3400 мг, от 40 до 3200 мг, от 40 до 3000 мг, от 40 до 2800 мг, от 40 до 2600 мг, от 40 до 2400 мг, от 40 до 2200 мг, от 40 до 2000 мг, от 40 до 1800 мг, от 40 до 1600 мг, от 40 до 1400 мг, от 40 до 1200 мг, от 40 до 1000 мг, от 40 до 800 мг, от 40 до 600 мг или от 40 до 400 мг.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 100 до 400 мг.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV или его структурный аналог в количестве от 40 до 4000 мг.
Более предпочтительно содержание соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 40 до 3800 мг; от 40 до 3600 мг; от 40 до 3400 мг; от 40 до 3200 мг; от 40 до 3000 мг; от 40 до 2800 мг; от 40 до 2600 мг; от 40 до 2400 мг; от 40 до 2200 мг; от 40 до 2000 мг; от 40 до 1800 мг; от 40 до 1600 мг; от 40 до 1400 мг; от 40 до 1200 мг4 от 40 до 1000 мг; от 40 до 800 мг; от 40 до 600 мг или от 40 до 400 мг.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или его структурный аналог в количестве от 10,00 до 85,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог в количестве от 10,00 до 85,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10,00 до 80,00 масс. %; от 10,00 до 75,00 масс. %; от 10,00 до 70,00 масс. %; от 10,00 до 65,00 масс. %; от 10,00 до 60,00 масс. %; от 10,00 до 55,00 масс. %; от 10,00 до 50,00 масс. %; от 10,00 до 45,00 масс. % или от 10,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15,00 до 80,00 масс. %; от 15,00 до 75,00 масс. %; от 15,00 до 70,00 масс. %; от 15,00 до 65,00 масс. %; от 15,00 до 60,00 масс. %; от 15,00 до 55,00 масс. %; от 15,00 до 50,00 масс. %; от 15,00 до 45,00 масс. % или от 15,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 20,00 до 80,00 масс. %; от 20,00 до 75,00 масс. %; от 20,00 до 70,00 масс. %; от 20,00 до 65,00 масс. %; от 20,00 до 60,00 масс. %; от 20,00 до 55,00 масс. %; от 20,00 до 50,00 масс. %; от 20,00 до 45,00 масс. % или от 20,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 25,00 до 80,00 масс. %; от 25,00 до 75,00 масс. %; от 25,00 до 70,00 масс. %; от 25,00 до 65,00 масс. %; от 25,00 до 60,00 масс. %; от 25,00 до 55,00 масс. %; от 25,00 до 50,00 масс. %; от 25,00 до 45,00 масс. % или от 25,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 30,00 до 80,00 масс. %; от 30,00 до 75,00 масс. %; от 30,00 до 70,00 масс. %; от 30,00 до 65,00 масс. %; от 30,00 до 60,00 масс. %; от 30,00 до 55,00 масс. %; от 30,00 до 50,00 масс. %; от 30,00 до 45,00 масс. % или от 30,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 35,00 до 80,00 масс. %; от 35,00 до 75,00 масс. %; от 35,00 до 70,00 масс. %; от 35,00 до 65,00 масс. %; от 35,00 до 60,00 масс. %; от 35,00 до 55,00 масс. %; от 35,00 до 50,00 масс. %; от 35,00 до 45,00 масс. % или от 35,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурный аналог, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, в количестве от 15,00 до 90,00 масс. %, более предпочтительно от 15,00 до 85,00 масс. %; от 15,00 до 80,00 масс. %; от 15,00 до 75,00 масс. %; от 15,00 до 70,00 масс. %; от 15,00 до 65,00 масс. %; от 15,00 до 60,00 масс. %; от 15,00 до 55,00 масс. %; от 15,00 до 50,00 масс. %; от 15,00 до 45,00 масс. %; от 15,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство, содержащее в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую композицию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения изобретения является вышеупомянутое лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, в которой фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, растворители, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, фунгициды, регуляторы пролонгированной доставки, сорастворители, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию в количестве от 40 до 5000 мг, более предпочтительно от 40 до 4800 мг; от 40 до 4600 мг; от 40 до 4400 мг; от 40 до 4200 мг; от 40 до 4000 мг; от 40 до 3800 мг; от 40 до 3600 мг; от 40 до 3400 мг; от 40 до 3200 мг; от 40 до 3000 мг; от 40 до 2800 мг; от 40 до 3600 мг; от 40 до 3400 мг; от 40 до 3200 мг; от 40 до 3000 мг; от 40 до 2800 мг; от 40 до 2600 мг; от 40 до 2400 мг; от 40 до 2200 мг; от 40 до 2000 мг; от 40 до 1800 мг; от 40 до 1600 мг; от 40 до 1400 мг; от 40 до 1200 мг; от 40 до 1000 мг; от 40 до 800 мг; от 40 до 600 мг; от 40 до 400 мг; от 100 до 400 мг.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию в количестве от 40 до 5000 мг, более предпочтительно от 40 до 4800 мг; от 40 до 4600 мг; от 40 до 4400 мг; от 40 до 4200 мг; от 40 до 4000 мг; от 40 до 3800 мг; от 40 до 3600 мг; от 40 до 3400 мг; от 40 до 3200 мг; от 40 до 3000 мг; от 40 до 2800 мг; от 40 до 3600 мг; от 40 до 3400 мг; от 40 до 3200 мг; от 40 до 3000 мг; от 40 до 2800 мг; от 40 до 2600 мг; от 40 до 2400 мг; от 40 до 2200 мг; от 40 до 2000 мг; от 40 до 1800 мг; от 40 до 1600 мг; от 40 до 1400 мг; от 40 до 1200 мг; от 40 до 1000 мг; от 40 до 800 мг; от 40 до 600 мг; от 40 до 400 мг; от 100 до 400 мг.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию в количестве от 10,00 до 95,00 масс. %, более предпочтительно от 10,00 до 90,00 масс. %; от 10,00 до 85,00 масс. %; от 10,00 до 80,00 масс. %; от 10,00 до 75,00 масс. %; от 10,00 до 70,00 масс. %; от 10,00 до 65,00 масс. %; от 10,00 до 60,00 масс. %; от 10,00 до 55,00 масс. %; от 10,00 до 50,00 масс. %; от 10,00 до 45,00 масс. %; от 10,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию в количестве от 15,00 до 95,00 масс. %; более предпочтительно от 15,00 до 85,00 масс. %; от 15,00 до 80,00 масс. %; от 15,00 до 75,00 масс. %; от 15,00 до 70,00 масс. %; от 15,00 до 65,00 масс. %; от 15,00 до 60,00 масс. %; от 15,00 до 55,00 масс. %; от 15,00 до 50,00 масс. %; от 15,00 до 45,00 масс. % или от 15,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию в количестве от 20,00 до 95,00 масс. %; более предпочтительно от 20,00 до 85,00 масс. %; от 20,00 до 80,00 масс. %; от 20,00 до 75,00 масс. %; от 20,00 до 70,00 масс. %; от 20,00 до 65,00 масс. %; от 20,00 до 60,00 масс. %; от 20,00 до 55,00 масс. %; от 20,00 до 50,00 масс. %; от 20,00 до 45,00 масс. % или от 20,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию в количестве от 25,00 до 95,00 масс. %; более предпочтительно от 25,00 до 85,00 масс. %; от 25,00 до 80,00 масс. %; от 25,00 до 75,00 масс. %; от 25,00 до 70,00 масс. %; от 25,00 до 65,00 масс. %; от 25,00 до 60,00 масс. %; от 25,00 до 55,00 масс. %; от 25,00 до 50,00 масс. %; от 25,00 до 45,00 масс. % или от 25,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию в количестве от 30,00 до 85,00 масс. %; более предпочтительно от 30,00 до 80,00 масс. %; от 30,00 до 75,00 масс. %; от 30,00 до 70,00 масс. %; от 30,00 до 65,00 масс. %; от 30,00 до 60,00 масс. %; от 30,00 до 55,00 масс. %; от 30,00 до 50,00 масс. %; от 30,00 до 45,00 масс. % или от 30,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее вышеупомянутую фармацевтическую композицию в количестве от 35,00 до 95,00 масс. %; более предпочтительно от 35,00 до 85,00 масс. %; от 35,00 до 80,00 масс. %; от 35,00 до 75,00 масс. %; от 35,00 до 70,00 масс. %; от 35,00 до 65,00 масс. %; от 35,00 до 60,00 масс. %; от 35,00 до 55,00 масс. %; от 35,00 до 50,00 масс. %; от 35,00 до 45,00 масс. % или от 35,00 до 40,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую субстанцию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую субстанцию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую фармацевтическую субстанцию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты также достигаются путем создания лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащего в эффективном количестве вышеупомянутую активную фармацевтическую субстанцию и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащее вышеупомянутую субстанцию в количестве от 10,00 до 95,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL, содержащее вышеупомянутую субстанцию в количестве от 10,00 до 95,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание вышеупомянутой субстанции в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 10,00 до 90,00 масс. %, от 10,00 до 85,00 масс. %, от 10,00 до 80,00 масс. %, от 10,00 до 75,00 масс. %, от 10,00 до 70,00 масс. %, от 10,00 до 65,00 масс. %, от 10,00 до 60,00 масс. %, от 10,00 до 55,00 масс. %, от 10,00 до 50,00 масс. %, от 10,00 до 45,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание вышеупомянутой субстанции в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 15,00 до 95,00 масс. %, от 15,00 до 90,00 масс. %, от 15,00 до 85,00 масс. %, от 15,00 до 80,00 масс. %, от 15,00 до 75,00 масс. %, от 15,00 до 70,00 масс. %, от 15,00 до 65,00 масс. %, от 15,00 до 60,00 масс. %, от 15,00 до 55,00 масс. %, от 15,00 до 50,00 масс. %, от 15,00 до 45,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание вышеупомянутой субстанции в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 20,00 до 95,00 масс. %, от 20,00 до 90,00 масс. %, от 20,00 до 85,00 масс. %, от 20,00 до 80,00 масс. %, от 20,00 до 75,00 масс. %, от 20,00 до 70,00 масс. %, от 20,00 до 65,00 масс. %, от 20,00 до 60,00 масс. %, от 20,00 до 55,00 масс. %, от 20,00 до 50,00 масс. %, от 20,00 до 45,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание вышеупомянутой субстанции в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 25,00 до 95,00 масс. %, от 25,00 до 90,00 масс. %, от 25,00 до 85,00 масс. %, от 25,00 до 80,00 масс. %, от 25,00 до 75,00 масс. %, от 25,00 до 70,00 масс. %, от 25,00 до 65,00 масс. %, от 25,00 до 60,00 масс. %, от 25,00 до 55,00 масс. %, от 25,00 до 50,00 масс. %, от 25,00 до 45,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание вышеупомянутой субстанции в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 30,00 до 95,00 масс. %, от 30,00 до 90,00 масс. %, от 30,00 до 85,00 масс. %, от 30,00 до 80,00 масс. %, от 30,00 до 75,00 масс. %, от 30,00 до 70,00 масс. %, от 30,00 до 65,00 масс. %, от 30,00 до 60,00 масс. %, от 30,00 до 55,00 масс. %, от 30,00 до 50,00 масс. %, от 30,00 до 45,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Более предпочтительно содержание вышеупомянутой субстанции в лекарственном средстве по настоящему изобретению составляет от 35,00 до 95,00 масс. %, от 35,00 до 90,00 масс. %, от 35,00 до 85,00 масс. %, от 35,00 до 80,00 масс. %, от 35,00 до 75,00 масс. %, от 35,00 до 70,00 масс. %, от 35,00 до 65,00 масс. %, от 35,00 до 60,00 масс. %, от 35,00 до 55,00 масс. %, от 35,00 до 50,00 масс. %, от 35,00 до 45,00 масс. % от массы лекарственного средства.
Одним из вариантов воплощения настоящего изобретения является лекарственное средство, представляющее собой твердое лекарственное средство.
Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, таблетку, капсулу, пеллету, драже, гранулу, саше, лиофилизат или порошок.
Более предпочтительно твердое лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, диспергируемую таблетку, в том числе диспергируемую в полости рта таблетку, лиофилизированную таблетку, таблетку, покрытую оболочкой, буккальную таблетку, шипучую таблетку, таблетку с замедленным/пролонгированным/ модифицированным высвобождением.
Одним из вариантов воплощения изобретения является лекарственное средство, представляющее собой жидкое лекарственное средство.
Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является жидкое лекарственное средство, представляющее собой концентрат.
Концентрат по настоящему изобретению, полученный в том числе восстановлением лиофилизата, в свою очередь, разбавляется до раствора, который подходит для инъекции или инфузии пациенту.
Одним из вариантов исполнения настоящего изобретения является лекарственное средство, представляющее собой парентеральное лекарственное средство.
Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой, не ограничиваясь указанным, инфузионный раствор, инъекционный раствор, ингаляционное лекарственное средство, в том числе, аэрозоль, спрей или порошок.
Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой инфузионный раствор.
Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой инъекционный раствор.
Более предпочтительно парентеральное лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой ингаляционное лекарственное средство.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.
Более предпочтительно вирусное заболевание по настоящему изобретению вызвано коронавирусом.
Более предпочтительно вирусное заболевание по настоящему изобретению вызвано вирусом SARS-CoV-2.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результат достигаются за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства по настоящему изобретению.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3C-подобных вирусных протеаз.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению в составе фармацевтической композиции, содержащейся в лекарственном средстве, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения по меньшей мере одного соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению в составе фармацевтической композиции, содержащейся в лекарственном средстве, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3C-подобных вирусных протеаз.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV по настоящему изобретению, или его структурный аналог в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу по меньшей мере одно соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV по настоящему изобретению, или его структурный аналог в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3C-подобных вирусных протеаз.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV по настоящему изобретению, или его структурный аналог в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV по настоящему изобретению, или его структурный аналог в составе лекарственного средства для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3C-подобных вирусных протеаз.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции и/или лекарственного средства по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции и/или лекарственного средства по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3C-подобных вирусных протеаз.
Более предпочтительно вирусное заболевание по настоящему изобретению вызвано пикорнавирусом, норовирусом, вирусом ящура, вирусом гепатита А, поливирусом, риновирусом, энтеровирусом, калицивирусом или коронавирусом.
Более предпочтительно вирусное заболевание по настоящему изобретению вызвано коронавирусом.
Более предпочтительно вирусное заболевание по настоящему изобретению вызвано вирусом SARS-CoV-2.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV или его структурного аналога по настоящему изобретению, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения соединения, охарактеризованного Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению, для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений, охарактеризованных Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3C-подобных вирусных протеаз.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению, в составе фармацевтической композиции, содержащейся в лекарственном средстве, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения соединения, выбранного из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению, в составе фармацевтической композиции, содержащейся в лекарственном средстве, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3C-подобных вирусных протеаз.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению, в составе лекарственной формы для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения фармацевтической композиции, представляющей собой по существу соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению, в составе лекарственной формы для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения субстанции, представляющей собой по существу соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению, в составе фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний.
Поставленная задача решается, а заявленные технические результаты достигаются за счет применения субстанции, представляющей собой по существу соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV, или его структурного аналога по настоящему изобретению, в составе фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности вирусной протеазы 3CL.
Далее приводятся примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют изобретение, но не охватывают все возможные варианты его осуществления и не ограничивают изобретение.
Специалисту в данной области понятно, что возможны и другие частные варианты осуществления изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение новых форм производных азабициклогексана.
При обширном исследовании процесса перекристаллизации производных азабициклогексана по настоящему изобретению, в частности, не ограничиваясь указанным, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и его производных, авторы изобретения, ожидая получить химически чистый порошок производных азабициклогексана, неожиданно обнаружили новые формы производных азабициклогексана, а именно, новые сольваты производных азабициклогексана. При этом некоторые из них обладали улучшенными физико-химическими и/или технологическими, и/или фармакологическими свойствами.
Все реакции проводили в растворителях, очищенных по стандартным методикам. Для проведения реакций использовали магнитные мешалки с терморегуляцией Ika C-MAG HS 7 Package, лабораторный вакуумный насос Stegler 2VP-2, роторный испаритель BUCHI Rotavapor® R-300 с мембранным насосом Buchi V-600, ультразвуковую ванну Bandelin RK 1028 Sonorex Super.
Элементный анализ проводили на приборе PerkinElmer CHNS/O анализатор 2400 SeriesII.
ЯМР-спектры регистрировались при 25 °С на приборах Bruker Avance 600 с использованием дейтеродиметилсульфоксида (DMSO-d6) в качестве растворителя и внутреннего стандарта (δ H 2.50 м.д., δ C 29.84, 206.26). Отнесение сигналов проводилось с использованием методик двумерной корреляционной спектроскопии COSY, HSQC.
Эксперимент проводили следующим образом. Рассчитанное количество производных азабициклогексана по настоящему изобретению, полученных согласно способу, указанному далее, или, в частном случае исполнения, коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (ЯМР коммерчески доступного (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида соответствует ЯМР (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (CAS: 2628280-40-8)), диспергировали в растворителе А, или в растворителе В, или в смеси растворителей А и В при объемном соотношении А:В равном 1:1 - 1:100 при температуре 20 - 50°. Для лучшего растворения использовали перемешивание и при необходимости ультразвуковую обработку. Далее смесь разбавляли растворителем В в количестве примерно 20% от объема смеси А+В и постепенно охлаждали с шагом 5 °/час до 0 °. Спустя сутки отделяли осадок фильтрацией с промыванием растворителем А. Далее осадок сушили в токе азота, получали продукт в виде порошка.
Растворитель А: циклогексан, диоксан, гептан, гексан, изооктан, метилэтилкетон, пентан, толуол, ацетонитрил, ацетон, метанол, этанол, бутанол, изопропанол, тетрагидрофуран, ДМСО или этилацетат.
Растворитель В: метанол, этанол, изопропанол, трифторэтанол, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, амилацетат, толуол, формамид, тетрагидрофуран, хлорэтилацетат, ацетон, ацетонитрил, дихлорэтан, 2,2,3,3,3-пентафтор-1-пропанол, 2,2,3,3,3,4,4,4-гептафтор-1-бутанол, 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанол, 2,2,3,4,4,4-гексафтор-1-бутанол, ДМФА, ДМСО, вода или диэтиловый эфир.
Сольваты производных азабициклогексана по настоящему изобретению, в частности, сольваты соединений, охарактеризованных формулой II по настоящему изобретению, получали следующим способом. Производное азабициклогексана по настоящему изобретению, в частности, охарактеризованное формулой II по настоящему изобретению, (50 мг) диспергировали в смеси растворителей A и B в заданных соотношениях и количествах при заданной температуре, указанных в Табл. 1, 3 - 6 Для лучшей гомогенизации использовали перемешивание и при необходимости ультразвуковую обработку. Далее смесь разбавляли растворителем B (2 мл) и постепенно охлаждали с шагом 5 °/час до 0 °. Спустя сутки отделяли осадок фильтрацией с промыванием диоксаном. Далее осадок сушили в токе азота, получали продукт в виде однородного порошка.
В частном случае реализации настоящего изобретения, для получения бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:3) (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (50 мг) диспергировали в смеси диоксана и бутилацетата (10 мл) при массовом соотношении диоксан:бутилацетат 1:1 при 45°. Для лучшей гомогенизации растворения использовали перемешивание и при необходимости ультразвуковую обработку. Далее смесь разбавляли бутилацетатом (2 мл) и постепенно охлаждали с шагом 5 °/час до 0 °. Спустя сутки отделяли осадок фильтрацией с промыванием диоксаном. Далее осадок сушили в токе азота, получали продукт в виде однородного порошка.
Аналогичным образом при варьировании условий реакции в указанных диапазонах были получены и другие сольваты производных азабициклогексана по настоящему изобретению (согласно Табл. 1, 3-6).
Идентификацию химического состава полученных продуктов проводили методами 1Н, 13С ЯМР, элементного анализа. Результаты проведенных экспериментов представлены в Табл. 2, 7-10.
Таблица 1. Кристаллизация новых форм (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Эксперимент № | А | В | Объемные соотношения растворителей / объем смеси (мл) | Температура, (±2) ° | Внешний вид продукта |
1 | гексан | метанол | 1:3 / 15 | 47 | стеклообразное твердое вещество |
1a | гексан | метанол | 1:2 /15 | 48 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
1b | диоксан | метанол | 1:5 / 15 | 37 | рассыпчатый порошок |
2 | гексан | этанол | 1:5 / 15 | 41-42 | стеклообразное твердое вещество |
3 | диоксан | изопропанол | 1:1-1:2 / 15 | 37-40 | стеклообразное твердое вещество |
4 | - | трифторэтанол | - / 15 | 22 | стеклообразное твердое вещество |
5 | гептан | этилацетат | 1:8 / 10 | 33 | рассыпчатый порошок |
5a | ацетонитрил | этилацетат | 1:5 / 10 | 43 | рассыпчатый порошок |
5b | ацетон | этилацетат | 2:3 / 10 | 44 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
6 | - | бутилацетат | - / 10 | 32 | рассыпчатый порошок |
6a | этанол | бутилацетат | 1:6 / 10 | 45 | рассыпчатый порошок |
6b | диоксан | бутилацетат | 1:1 / 10 | 27 | рассыпчатый порошок |
7 | гептан | бутилацетат | 1:1-1:4 / 10 | 33 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
8 | толуол | - | - / 15 | 50 | смесь смолообразного прозрачного осадка и мелкодисперсного порошка |
9 | гептан | формамид | 1:3 / 10 | 48 | стеклообразное твердое вещество |
10 | изооктан | тетрагидрофуран | 1:2-1:5 / 10 | 33 | смесь смолообразного прозрачного осадка и мелкодисперсного порошка |
10a | - | тетрагидрофуран | - / 10 | 40 | рассыпчатый порошок |
10b | гексан | тетрагидрофуран | 1:2 / 10 | 27 | стеклообразное твердое вещество |
11 | циклогексан | хлорэтилацетат | 1:2,5-1:4 / 15 | 34 | частицы призматической формы |
12 | метилэтилкетон | ацетон | 1:1 / 15 | 37 | стеклообразное твердое вещество |
12a | - | ацетон | - / 15 | 45 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
12b | бутанол | ацетон | 1:4 / 15 | 35 | рассыпчатый порошок |
13 | - | ацетонитрил | - / 15 | 27 | стеклообразное твердое вещество |
13a | циклогексан | ацетонитрил | 1:4 / 15 | 40 | частицы призматической формы |
13b | изооктан | ацетонитрил | 1:8 / 15 | 40 | рассыпчатый порошок |
14 | изооктан | дихлорэтан | 1:3 / 10 | 44 | стеклообразное твердое вещество |
15 | - | изобутилацетат | - / 15 | 35 | рассыпчатый порошок |
15a | ацетон | изобутилацетат | 1:1 / 10 | 47 | стеклообразное твердое вещество |
15b | бутанол | изобутилацетат | 1:9 / 15 | 33 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
16 | - | изопропилацетат | - / 10 | 45 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
17 | - | амилацетат | - / 15 | 40 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
18 | - | пропилацетат | - / 15 | 46 | рассыпчатый порошок |
18a | диоксан | пропилацетат | 1:2 / 10 | 27 | стекловидная хрупкая пленка |
18b | метанол | пропилацетат | 1:10 / 10 | 37 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
19 | толуол | 2,2,3,3,3-пентафтор-1-пропанол | 1:2-1:4 / 15 | 43 | стекловидная хрупкая пленка |
20 | - | 2,2,3,3,3,4,4,4-гептафтор-1-бутанол | - / 15 | 40 | стекловидная хрупкая пленка |
21 | гексан | 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанол | 2:3-2:7 / 10 | 47 | стекловидная хрупкая пленка |
22 | гептан | 2,2,3,4,4,4-гексафтор-1-бутанол | 1:3-1:7 / 10 | 40 | стекловидная хрупкая пленка |
23 | ацетон | ДМФА | 1:1 - 1:4 / 15 | 37 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
23a | ацетон | ДМФА | 1:5 - 1:7 / 15 | 27 | стекловидная хрупкая пленка |
23b | этилацетат | ДМФА | 1:2 / 15 | 27 | рассыпчатый порошок |
24 | - | ДМСО | - / 10 | 45 | рассыпчатый порошок |
24a | этанол | ДМСО | 1:5 / 10 | 37 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
24b | вода | ДМСО | 2:3 / 15 | 50 | стекловидная хрупкая пленка |
25 | ацетонитрил | этанол | 1:2 - 1:3 / 17 | 44 | рассыпчатый порошок |
25a | ацетон | этанол | 1:4 - 1:7 / 10 | 50 | стекловидная хрупкая пленка |
25b | тетрагидрофуран | этанол | 1:1 - 1:2 / 10 | 40 | рассыпчатый порошок |
26 | ДМСО | вода | 1:1 - 1:2 / 15 | 48 | стеклообразное твердое вещество |
26a | метанол | вода | 1:4 - 1:5 / 14 | 48 | частицы призматической формы |
26b | метанол | вода | 2:3 / 15 | 36 | рассыпчатый порошок |
27 | метилэтилкетон | диэтиловый эфир | 1:2 - 1:5 / 10 | 25 | рассыпчатый порошок |
27a | - | диэтиловый эфир | - / 15 | 25 | рассыпчатый порошок |
27b | - | диэтиловый эфир | - / 15 | 30 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
Аналогично указанному выше способу при соблюдении указанных условий реакции были также получены согласно настоящему изобретению другие сольваты, а именно, этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида с количеством сольватирующего растворителя от 0.5-3.0. При этом использовали группы растворителей:
Растворитель А: циклогексан, диоксан, гептан, гексан, изооктан, метилэтилкетон, ацетонитрил, ацетон, метанол, этанол, бутанол, тетрагидрофуран, ДМСО или этилацетат.
Растворитель В: метанол, этанол, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, ДМФА, ДМСО, вода или диэтиловый эфир.
Или смесь растворителей А и В, выбранная из списка: гексан/ метанол; диоксан/ метанол; гептан/ этилацетат; ацетонитрил/ этилацетат; ацетон/ этилацетат; этанол/ бутилацетат; диоксан/ бутилацетат; изооктан/ тетрагидрофуран; гексан/ тетрагидрофуран; метилэтилкетон/ ацетон; бутанол/ ацетон; циклогексан/ ацетонитрил; изооктан/ ацетонитрил; ацетон/ изобутилацетат; бутанол/ изобутилацетат; диоксан/ пропилацетат; метанол/ пропилацетат; ацетон/ ДМФА; этилацетат/ ДМФА; этанол/ ДМСО; ацетонитрил/ этанол; ацетон/ этанол; тетрагидрофуран/ этанол; ДМСО/ вода; метанол/ вода; метилэтилкетон/ диэтиловый эфир.
Идентификация некоторых продуктов, полученных согласно описанной выше методике представлена ниже в Табл. 2.
Таблица 2. Идентификация продуктов методами 1Н, 13С ЯМР, элементного анализа. | |
Эксперимент № | Продукт |
1 | Метаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 4H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.41 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.4, 10.9, 4.4 Гц, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.6, 5.5 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 167.5, 157.2, 156.8, 119.7, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 60.1, 58.2, 48.6, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 18.9, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C24H36F3N5O5 (C23H32F3N5O4*CH4O) методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.23% H 6.83% N 13.17% O 15.05% |
C 54.17% H 6.90% N 13.12% O 14.96% |
Эксперимент № | Продукт |
1a | Метаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.01 (s, 0.5H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1.5H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.41 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.4, 10.9, 4.4 Гц, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.6, 5.5 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 167.5, 157.2, 156.8, 119.7, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 60.1, 58.2, 48.6, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 18.9, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0.5CH4O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.75% H 6.65% N 13.58% O 13.96% |
C 54.70% H 6.67% N 13.54% O 13.97% |
Эксперимент № | Продукт |
1b | Метаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 10H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.41 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.4, 10.9, 4.4 Гц, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.6, 5.5 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 167.5, 157.2, 156.8, 119.7, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 60.1, 58.2, 48.6, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 18.9, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*3CH4O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 52.43% H 7.45% N 11.76% O 18.80% |
C 52.40% H 7.44% N 11.79% O 18.79% |
Эксперимент № | Продукт |
2 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.25% H 6.50% N 14.11% O 12.93% |
Эксперимент № | Продукт |
3 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.31% H 6.50% N 14.00% O 12.72% |
Эксперимент № | Продукт |
4 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.28% H 6.34% N 14.16% O 12.73% |
Эксперимент № | Продукт |
5 | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 170.3, 167.5, 157.2, 156.8, 119.6, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 60.1, 59.7, 58.2, 47.6, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 20.7, 18.9, 14.4, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C27H40F3N5O6 (C23H32F3N5O4*C4H8O2) методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.19% H 6.86% N 11.92% O 16.34% |
C 55.28% H 6.77% N 11.86% O 16.41% |
Эксперимент № | Продукт |
5a | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Гц, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 1.5H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 170.3, 167.5, 157.2, 156.8, 119.6, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 60.1, 59.7, 58.2, 47.6, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 20.7, 18.9, 14.4, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0,5C4H8O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.24% H 6.68% N 12.88% O 14.72% |
C 55.20% H 6.72% N 12.88% O 14.69% |
Эксперимент № | Продукт |
5b | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Гц, 6H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 9H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 170.3, 167.5, 157.2, 156.8, 119.6, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 60.1, 59.7, 58.2, 47.6, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 20.7, 18.9, 14.4, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*3C4H8O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.03% H 7.39% N 9.17% O 20.95% |
C 55.05% H 7.42% N 9.20% O 20.95% |
Эксперимент № | Продукт |
6 | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.6 Гц, 2H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.22 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.5 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.04 - 0.82 (m, 18H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 170.2, 167.5, 157.2, 156.8, 119.6, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 63.4, 60.1, 58.2, 47.6, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 30.2, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 20.7, 18.9, 18.6, 13.5, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C29H44F3N5O6 (C23H32F3N5O4*C6H12O2) методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.57% H 7.20% N 11.37% O 15.59% |
C 56.65% H 7.14 % N 11.30% O 15.66% |
Эксперимент № | Продукт |
6a | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.6 Гц, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.78 - 1.22 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.5 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.04 - 0.82 (m, 16.5H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 170.2, 167.5, 157.2, 156.8, 119.6, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 63.4, 60.1, 58.2, 47.6, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 30.2, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 20.7, 18.9, 18.6, 13.5, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0.5C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.00% H 6.87% N 12.56% O 14.35% |
C 56.02% H 6.90 % N 12.51% O 14.34% |
Эксперимент № | Продукт |
6b | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.6 Гц, 6H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.78 - 1.22 (m, 14H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.5 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.04 - 0.82 (m, 24H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 170.2, 167.5, 157.2, 156.8, 119.6, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 63.4, 60.1, 58.2, 47.6, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 30.2, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 20.7, 18.9, 18.6, 13.5, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*3C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 58.07% H 8.08% N 8.26% O 18.87% |
C 58.11% H 8.06% N 8.25% O 18.84% |
Эксперимент № | Продукт |
7 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.27% H 6.52% N 14.10% O 12.85% |
Эксперимент № | Продукт |
8 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.23% H 6.54% N 14.11% O 12.79% |
Эксперимент № | Продукт |
9 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.20% H 6.47% N 14.14% O 12.75% |
Эксперимент № | Продукт |
10 | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 МГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 167.4, 157.1, 156.8, 119.5, 118.8, 116.7, 115.0, 113.1, 67.0, 60.1, 58.2, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 25.1, 18.9, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C27H40F3N5O5 (C23H32F3N5O4*C4H8O) методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.73% H 7.05% N 12.25% O 13.99% |
C 56.68% H 7.01% N 12.19% O 13.84% |
Эксперимент № | Продукт |
10a | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 МГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 167.4, 157.1, 156.8, 119.5, 118.8, 116.7, 115.0, 113.1, 67.0, 60.1, 58.2, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 25.1, 18.9, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0.5C4H8O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.06% H 6.78% N 13.08% O 13.44% |
C 56.05% H 6.71% N 13.10% O 13.46% |
Эксперимент № | Продукт |
10b | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (d, J = 10.4 Гц, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 10H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 12H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 МГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 167.4, 157.1, 156.8, 119.5, 118.8, 116.7, 115.0, 113.1, 67.0, 60.1, 58.2, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 25.1, 18.9, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*2.5C4H8O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 58.31% H 7.71% N 10.30% O 15.30% |
C 58.35% H 7.71% N 10.26% O 15.32% |
Эксперимент № | Продукт |
11 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.25% H 6.38% N 14.11% O 12.90% |
Эксперимент № | Продукт |
12 | Ацетоновый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 8H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 206.3, 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 30.6, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C26H38F3N5O5 (C23H32F3N5O4*C3H6O) методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.00% H 6.87% N 12.56% O 14.35% |
C 56.04% H 6.89% N 12.48% O 14.41% |
Эксперимент № | Продукт |
12a | Ацетоновый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 5H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 206.3, 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 30.6, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0.5C3H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 63.28% H 7.59% N 7.53% O 15.48% |
C 63.24% H 7.60% N 7.49% O 15.45% |
Эксперимент № | Продукт |
12b | Ацетоновый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 17H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 206.3, 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 30.6, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*2.5C3H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.82% H 7.35% N 10.86% O 16.13% |
C 56.80% H 7.36% N 10.85% O 16.16% |
Эксперимент № | Продукт |
13 | Ацетонитриловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 117.9, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5, 1.0. |
|
Исследование продукта формулы C25H35F3N6O4 (C23H32F3N5O4*C2H3N) методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.55% H 6.53% N 15.55% O 11.84% |
C 55.64% H 6.59% N 15.42% O 11.95% |
Эксперимент № | Продукт |
13a | Ацетонитриловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 2.07 (s, 1.5H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 117.9, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5, 1.0. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0.5C2H3N методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.43% H 6.49% N 14.81% O 12.31% |
C 55.42% H 6.52% N 14.77% O 12.30% |
Эксперимент № | Продукт |
13b | Ацетонитриловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 2.07 (s, 9H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 117.9, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5, 1.0. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*3C2H3N методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.65% H 6.56% N 16.23% O 11.41% |
C 55.62% H 6.57% N 16.21% O 11.46% |
Эксперимент № | Продукт |
14 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.28% H 6.39% N 14.11% O 12.86% |
Эксперимент № | Продукт |
15 | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.98 - 1.62 (m, 3H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (s, 15H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.5, 171.6, 170.7, 167.5, 157.4, 156.5, 119.7, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 71.3, 60.3, 58.1, 47.7, 39.2, 37.7, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 28.0, 27.3, 26.8, 26.3, 25.7, 21.6, 19.0, 18.7, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C29H44F3N5O6 (C23H32F3N5O4*C6H12O2) методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.57% H 7.20% N 11.37% O 15.59% |
C 56.48% H 7.24 % N 11.45% O 15.63%. |
Эксперимент № | Продукт |
15a | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.98 - 1.62 (m, 2.5H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (s, 12H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.5, 171.6, 170.7, 167.5, 157.4, 156.5, 119.7, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 71.3, 60.3, 58.1, 47.7, 39.2, 37.7, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 28.0, 27.3, 26.8, 26.3, 25.7, 21.6, 19.0, 18.7, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0.5C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.00% H 6.87% N 12.56% O 14.35% |
C 55.98% H 6.83 % N 12.55% O 14.32%. |
Эксперимент № | Продукт |
15b | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 6H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 7.5H), 1.98 - 1.62 (m, 4.5H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (s, 24H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.5, 171.6, 170.7, 167.5, 157.4, 156.5, 119.7, 118.8, 116.9, 115.0, 113.1, 71.3, 60.3, 58.1, 47.7, 39.2, 37.7, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 28.0, 27.3, 26.8, 26.3, 25.7, 21.6, 19.0, 18.7, 12.3. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*2.5C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.00% H 6.87% N 12.56% O 14.35% |
C 56.02% H 8.90% N 12.53% O 14.35%. |
Эксперимент № | Продукт |
16 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.26% H 6.52% N 13.98% O 12.75% |
Эксперимент № | Продукт |
17 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.41% H 6.38% N 14.11% O 12.85% |
Эксперимент № | Продукт |
18 | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 Гц, 2H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 - 0.83 (m, 18H). 13C ЯМР (151 МГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 169.4, 167.4, 157.1, 156.8, 119.5, 118.8, 116.7, 115.0, 113.1, 65.7, 60.1, 58.2, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 22.4, 20.5, 18.9, 12.3, 9.2. |
|
Исследование продукта формулы C28H42F3N5O6 (C23H32F3N5O4*C5H10O2) методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.90% H 7.04% N 11.64% O 15.95% |
C 55.84% H 7.13% N 11.68% O 15.87% |
Эксперимент № | Продукт |
18a | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 Гц, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 1.5H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 - 0.83 (m, 16.5H). 13C ЯМР (151 МГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 169.4, 167.4, 157.1, 156.8, 119.5, 118.8, 116.7, 115.0, 113.1, 65.7, 60.1, 58.2, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 22.4, 20.5, 18.9, 12.3, 9.2. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0.5C5H10O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.63% H 6.77% N 12.72% O 14.53% |
C 55.64% H 7.75% N 12.77% O 14.50% |
Эксперимент № | Продукт |
18b | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 10.9, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 Гц, 6H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 9H), 1.78 - 1.62 (m, 8H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 - 0.83 (m, 24H). 13C ЯМР (151 МГц, DMSO-d6) δ 177.5, 170.7, 169.4, 167.4, 157.1, 156.8, 119.5, 118.8, 116.7, 115.0, 113.1, 65.7, 60.1, 58.2, 47.6, 39.2, 37.8, 36.7, 34.6, 34.2, 30.3, 27.3, 26.9, 26.3, 25.7, 22.4, 20.5, 18.9, 12.3, 9.2. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*3C5H10O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.90% H 7.04% N 11.64% O 15.95% |
C 55.88% H 7.08% N 11.66% O 15.94% |
Эксперимент № | Продукт |
19 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.21% H 6.49% N 14.09% O 12.76% |
Эксперимент № | Продукт |
20 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.37% H 6.38% N 14.10% O 12.73% |
Эксперимент № | Продукт |
21 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.35% H 6.53% N 14.07% O 12.86% |
Эксперимент № | Продукт |
22 | (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.30% H 6.46% N 14.02% O 12.81% |
C 55.27% H 6.51% N 14.13% O 12.89% |
Эксперимент № | Продукт |
23 | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 162.3, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 35.7, 34.5, 34.2, 30.7, 30.6, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C26H39F3N6O5 (C23H32F3N5O4*C3H7NO) методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.54% H 6.87% N 14.68% O 13.97% |
C 54.46% H 6.91% N 14.74% O 13.90% |
Эксперимент № | Продукт |
23a | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.95 (s, 0.5H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.89 (s, 1.5H), 2.73 (s, 1.5H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 162.3, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 35.7, 34.5, 34.2, 30.7, 30.6, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0.5C3H7NO методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.89% H 6.68% N 14.37% O 13.43% |
C 54.90% H 6.65% N 14.35% O 13.46% |
Эксперимент № | Продукт |
23b | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.89 (s, 9H), 2.73 (s, 9H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 162.3, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 35.7, 34.5, 34.2, 30.7, 30.6, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*3C3H7NO методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 53.47% H 7.43% N 15.59% O 15.58% |
C 53.46% H 7.45% N 15.54% O 15.60% |
Эксперимент № | Продукт |
24 | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 40.5, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C25H38F3N5O5S (C23H32F3N5O4*C2H6OS) методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 51.98% H 6.63% N 12.12% O 13.85% |
C 52.02% H 6.69% N 12.06% O 13.91% |
Эксперимент № | Продукт |
24a | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 40.5, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0.5C2H6OS методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 53.52% H 6.55% N 13.00% O 13.37% |
C 53.50% H 6.57% N 13.00% O 13.42% |
Эксперимент № | Продукт |
24b | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.54 (s, 15H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 40.5, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*2.5C2H6OS методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 48.40% H 6.82% N 10.08% O 14.97% |
C 48.41% H 6.87% N 10.04% O 14.99% |
Эксперимент № | Продукт |
25 | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 2H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 6H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 56.1, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 18.5, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C25H38F3N5O5 (C23H32F3N5O4*C2H6O) методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.04% H 7.02% N 12.84% O 14.66% |
C 55.11% H 7.08% N 12.90% O 14.61% |
Эксперимент № | Продукт |
25a | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.63 (s, 0.5H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 4.5H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 56.1, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 18.5, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0.5C2H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.16% H 6.75% N 13.40% O 13.78% |
C 55.12% H 6.78% N 13.37% O 13.80% |
Эксперимент № | Продукт |
25b | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.63 (s, 2.5H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 5H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 10.5H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 56.1, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 18.5, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*2.5C2H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.71% H 7.71% N 11.39% O 16.92% |
C 54.70% H 7.70% N 11.35% O 16.89% |
Эксперимент № | Продукт |
26 | Гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 53.38% H 6.62% N 13.53% O 15.46% |
C 53.42% H 6.57% N 13.46% O 15.50% |
Эксперимент № | Продукт |
26a | Гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0.5H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.32% H 6.54% N 13.77% O 14.16% |
C 54.31% H 6.56% N 13.72% O 14.19% |
Эксперимент № | Продукт |
26b | Гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.33 (s, 5H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*2.5H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 50.73% H 6.85% N 12.86% O 19.10% |
C 50.70% H 6.86% N 12.85% O 19.06% |
Эксперимент № | Продукт |
27 | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 4H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 18H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 62.1, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 15.1, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C27H42F3N5O5 (C23H32F3N5O4*C4H10O) методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.53% H 7.38% N 12.21% O 13.94% |
C 56.47% H 7.44% N 12.28% O 13.89% |
Эксперимент № | Продукт |
27a | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 2H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 15H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 62.1, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 15.1, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*0.5C4H10O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.96% H 6.95% N 13.05% O 13.42% |
C 55.94% H 6.97% N 13.08% O 13.47% |
Эксперимент № | Продукт |
27b | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.00 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.42 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 12H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 30H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 178.1, 171.2, 167.9, 157.1, 156.7, 120.1, 118.7, 116.8, 114.9, 113.0, 62.1, 60.1, 58.7, 48.1, 39.1, 37.7, 36.6, 34.5, 34.2, 30.7, 27.8, 27.8, 26.7, 26.0, 19.2, 15.1, 12.5. |
|
Исследование продукта формулы C23H32F3N5O4*3C4H10O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 58.23% H 8.66% N 9.70% O 15.51% |
C 58.20% H 8.69% N 9.71% O 15.55% |
По итогам проведенных экспериментов удалось исследовать способность (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида образовывать сольваты. Для получения сольватов в синтезе применяли обширный список растворителей и их комбинаций, однако зафиксировать образование сольватов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида удалось лишь посредством указанного выше списка растворителей при определенных условиях, некоторые варианты исполнения которых отображены в экспериментах 1, 1a, 1b, 5, 5a, 5b, 6, 6a, 6b, 10, 10a, 10b, 12, 12a, 12b, 13, 13a, 13b, 15, 15a, 15b, 18, 18a, 18b, 23, 23a, 23b, 24, 24a, 24b, 25, 25a, 25b, 26, 26a, 26b, 27, 27a, 27b. В определенных экспериментах, при использовании других растворителей и условий реакции, вопреки ожиданиям образование сольватов не наблюдалось. В результате идентификации качественного состава продуктов методами 1Н, 13С ЯМР и элементного анализа было установлено, что продуктом эксперимента 1 являлся метанольный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, 1a являлся метанольный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, 1b являлся метанольный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, продуктом эксперимента 5 являлся этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, 5a являлся этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, 5b являлся этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, продуктом эксперимента 6 являлся бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, 6a являлся бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, 6b являлся бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, продуктом эксперимента 10 являлся тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, 10a являлся тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, 10b являлся тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, продуктом эксперимента 12 являлся ацетоновый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, 12a являлся ацетоновый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, 12b являлся ацетоновый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, продуктом эксперимента 15 являлся изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, 15a являлся изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, 15b являлся изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, а продуктом эксперимента 18 пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, 18a пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, 18b пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, продуктом эксперимента 23 являлся диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, 23a являлся диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, 23b являлся диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, продуктом эксперимента 24 являлся диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, 24a являлся диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, 24b являлся диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, продуктом эксперимента 25 являлся этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, 25a являлся этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, 25b являлся этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, продуктом эксперимента 26 являлся гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, 26a являлся гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, 26b являлся гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, продуктом эксперимента 27 являлся диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, 27a являлся диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, 27b являлся диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3.
Продуктом эксперимента 13 по результатам проведенных аналитических исследований оказался ацетонитриловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1. В дальнейших экспериментах он не принимал участие, поскольку оказался крайне нестабильным (спустя 6 часов хранения образец изменил внешний вид и потерял однородность структуры). Дальнейшие исследования показали потерю сольватационного растворителя, что и позволило установить низкую стабильность полученного ацетонитрильного сольвата. Аналогичными свойствами характеризовались продукты экспериментов 13a (ацетонитриловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5) и 13b (ацетонитриловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3).
В экспериментах 2 - 4, 7 - 9, 11, 14, 16, 17, 19 - 22 удалось зафиксировать образование (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в свободной от сольватационного растворителя форме.
Полученные сольваты (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида использовались для получения активной фармацевтической субстанции посредством дополнительной сушки до постоянной массы. На выходе получали мелкодисперсный порошок. Готовую фармацевтическую субстанцию помещали в непроницаемый плотно укупоренный контейнер.
В рамках настоящего изобретения были также получены и изучены новые производные азабициклогексана, согласно общим схемам синтеза, указанным далее по тексту, а также получены и изучены их новые сольватированные формы.
Общие схемы синтеза производных азабициклогексана по настоящему изобретению:
где R1’, R2’, R3’, R4’представляют собой радикалы, соответствующие радикалам R3, R4, R5, R6 по настоящему изобретению.
В частном случае реализации изобретения аналогичным образом, указанным ранее в настоящей заявке, проводили исследования процесса перекристаллизации (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, полученных согласно приведенным ниже синтетическим подходам.
Стадия 1. Синтез метил-(1R,2S,5S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (Z1a); Синтез метил-(1R,2S,5S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (Z1b); Синтез метил-(1R,2S,5S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-L-серил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (Z1c).
Раствор N-(трет-бутоксикарбонил)-L-валина (коммерчески доступный) (100,0 г) для получения Z1a; N-(трет-бутоксикарбонил)-L-фенилаланина (коммерчески доступный) (100,0 г) для получения Z1b; N-(трет-бутоксикарбонил)-L-серина (коммерчески доступный) (100,0 г) для получения Z1c в смеси ацетонитрила и N,N-диметилформамида (10:1 соотношения по объему, 1,5 л) последовательно обрабатывали O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N-тетраметилурония гексафторфосфатом (HATU) (1 экв.) при 0°C и N,N-диизопропилэтиламином (2,3 экв.). После перемешивания реакционной смеси в течение 5 минут добавляли гидрохлоридную соль метил(1R,2S,5S)-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (0,9 экв.), продолжали перемешивание при 0°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь последовательно разбавляли водным раствором лимонной кислоты (1 н, 70,0 мл) и водой (140,0 мл), перемешивали в течение 2 минут и концентрировали в вакууме примерно до половины исходного объема. Полученную смесь трижды экстрагировали этилацетатом, объединяли органическую фазу и промывали три раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Концентрат растворяли в минимальном количестве этилацетата, а затем фильтровали; нерастворимый остаток промывали этилацетатом до тех пор, пока он не становился белым. Объединяли фильтраты, концентрировали при пониженном давлении 220-260 мбар. Продукты выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 1:1 - 2:3 этилацетат/гептан), получали продукты Z1a/Z1b/Z1c.
Выход количественный. Идентификацию продуктов проводили с помощью ЖХМС m/z 369,2 [M+H]+ для Z1a; m/z 417,3 [M+H]+ для Z1b; m/z 357,2 [M+H]+ для Z1c.
Стадия 2. Синтез метил(1R,2S,5S)-6,6-диметил-3-L-валил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата, гидрохлоридной соли (Z2a); метил(1R,2S,5S)-6,6-диметил-3-L-фенилаланил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата, гидрохлоридной соли (Z2b); метил(1R,2S,5S)-6,6-диметил-3-L-серил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата, гидрохлоридной соли (Z2c).
К раствору Z1а (1,4 г) для получения Z2a; Z1b (1,4 г) для получения Z2b; Z1c (1,4 г) для получения Z2c в этилацетате добавляли раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4 М, 20 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при постоянной температуре в течение 2 часов, после чего добавляли дополнительное количество раствора хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 М, 14 экв.) и продолжали перемешивание при 0 °С в течение 3 часов, затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получали Z2a; Z2b; Z2c в виде смолы. Полученные продукты использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Выход количественный. Идентификацию продукта проводили с помощью ЖХМС m/z 269,2 [M+H]+ для Z2a; 317,3 [M+H]+ для Z2b; 257,2 [M+H]+ для Z2c.
Стадия 3. Синтез метил-(1R,2S,5S)-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1,0]гексан-2-карбоксилата (Z3a); метил-(1R,2S,5S)-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1,0]гексан-2-карбоксилата (Z3b); метил-(1R,2S,5S)-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1,0]гексан-2-карбоксилата (Z3c); метил-(1R,2S,5S)-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1,0]гексан-2-карбоксилата (Z3d).
К раствору Z2а (1,4 г) для получения Z3a; Z2b (1,4 г) для получения Z3b и Z3d; Z2c (1,4 г) для получения Z3c в дихлорметане (51 мл) добавляли триэтиламин (3 экв.) при 0°C с последующим добавлением по каплям трифторуксусного ангидрида (1,2 экв.) для получения Z3a, Z3c, Z3d хлордифторуксусного ангидрида (1,2 экв) Z3b в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут, после чего разбавляли дихлорметаном (140 мл), промывали последовательно 10% водным раствором бисульфата калия (70 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (42 мл), сушили над сульфат натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получали продукты Z3a; Z3b; Z3c; Z4d в виде светло-желтого масла.
Выход количественный. Идентификацию продуктов проводили с помощью ЖХМС m/z 365,2 [M+H]+ для Z3a; 429,2 [M+H]+ для Z3b; 353,1 [M+H]+ для Z3c; 413,2 [M+H]+ для Z3d.
Стадия 4. Синтез (1R,2S,5S)-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (Z4a); (1R,2S,5S)-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (Z4b); (1R,2S,5S)-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (Z4c); (1R,2S,5S)-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоновой кислоты (Z4d).
К раствору Z3а (1,1 г) для получения Z4a; Z3b (1,1 г) для получения Z4b; Z3c (1,1 г) для получения Z4c; Z3d (1,1 г) для получения Z4d в тетрагидрофуране (50 мл) небольшими порциями добавляли лития гидроксид (2 экв.) при 0 °. Далее реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 2 часа, после чего к реакционной смеси добавляли 10% раствор серной кислоты до рН = 3 - 4 и упаривали на роторном испарителе. Далее реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу собирали над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме с получением продуктов Z4a; Z4b; Z4c, Z4d в виде белого вещества. Продукты Z4a; Z4b; Z4c, Z4d использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Выход 83% для Z4a; 64% для Z4b; 72% для Z4c. Идентификацию продукта проводили с помощью ЖХМС m/z 351,2 [M+H]+ для Z4a; 415,2 [M+H]+ для Z4b; 339,1 [M+H]+ для Z4c; 399,2 [M+H]+ для Z4d.
Стадия 5. Синтез трет-бутил{(2S)-1-амино-1-оксо-3-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]пропан-2-ил}карбамата (Z5).
К раствору метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-3-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]-L-аланината (7,0 г) в метаноле (35,0 мл) добавляли раствор аммиака в метаноле (7,0 М, 210, 0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, концентрировали в вакууме. Концентрат растворяли в смеси этилацетата и гептана (1:1 соотношение по объему, 280,0 мл), высаживали с помощью гептана (70,0 мл) с получением продукта Z5 в виде твердого вещества. Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Идентификацию продукта на данной стадии не проводили, контроль структуры продукта проводили на следующей стадии.
Стадия 6. Синтез трет-бутил{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}карбамата (Z6).
К раствору Z5 (1,4 г) в дихлорметане (17,0 мл) добавляли 2,6-диметилпиридин (3,0 мл) и трифторуксусный ангидрид (2 экв.) при 0 °C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, после чего обрабатывали соляной кислотой (1 М, 42,0 мл) и разбавляли раствор дихлорметаном (85,0 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (35,0 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (35,0 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Выделение продукта проводили методом колоночной хроматография на силикагеле (элюент с градиентом: от 40% до 100% этилацетата в гептане). Получали продукт Z6 в виде твердого вещества.
Выход: 88% на 2 стадии. Идентификацию продукта проводили с помощью ЖХМС m/z 254,3 [M+H]+.
Стадия 7. Синтез (2S)-2-амино-3-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]пропаннитрила, метансульфонатной соли (Z7).
К раствору Z6 (0,4 мл) в 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-оле (5,0 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, концентрировали в вакууме, повторно растворяли в смеси ацетонитрил:этилацетат (1:1 по объему, 30,0 мл) и концентрировали, затем растворяли в смеси этилацетат:гептан (1:1 по объему, 30,0 мл) и концентрировали. Продукт Z7 получали в виде стекловидной пленки. Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Идентификацию продукта проводили с помощью ЖХМС m/z 154,2 [M+H]+.
Стадия 8. Синтез (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z28)/ (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z38)/ (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z48)/ (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z58).
Продукты Z7 и Z4a (1 экв.: 1 экв.) для получения Z28; Z7 и Z4b (1 экв.: 1 экв.) для получения Z38; Z7 и Z4c (1 экв.: 1 экв.) для получения Z48; Z7 и Z4d (1 экв.: 1 экв.) для получения Z58 растворяли в ацетонитриле так, чтобы концентрация раствора составляла 0,2 ммоль/ мл, охлаждали до 0°C, к полученному раствору добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU) (1 экв.), затем раствор 4-метилморфолина (3 экв.) в ацетонитриле (концентрация раствора 1,7 ммоль/мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение приблизительно 2 часов. Затем к реакционной смеси при 0°C добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, дихлорметан (50 мл), перемешивали. Органический слой промывали соляной кислотой (1 М). Объединяли водную фазу, экстрагировали дихлорметаном. Затем собирали органическую фазу, сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Продукты выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент с градиентом: от 0% до 20% метанола в этилацетате). Далее при необходимости продукты дополнительно очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент: вода, содержащая 0,05% трифторуксусной кислоты; ацетонитрил, содержащий 0,05% трифторуксусной кислоты).
На выходе получали (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (Z28); (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (Z38); (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид (Z48); (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z58).
Выход: 13% для Z28; 11% для Z38; 18% для Z48; 16% для Z58. Идентификацию продуктов проводили с помощью ЖХМС m/z 486,3 [M+H]+ для Z28; 550,2 [M+H]+ для Z38; 474,2 [M+H]+ для Z48; 534,2 [M+H]+ для Z58.
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) для Z28 δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H).
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) для Z38 δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) для Z48 δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) для Z58 δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
В результате исследований способности к сольватообразованию полученных соединений Z28, Z38, Z48, Z58, в условиях, указанных в Табл. 3-6 для Z28, Z38, Z48, Z58, соответственно, были получены следующие идентификационные параметры для (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z28) (Табл. 7); (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z38) (Табл. 8); (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z48) (Табл. 9); (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z58) (Табл. 10).
В Табл. 3-10 представлены только положительные результаты экспериментов, в результате которых образовывались новые сольватированные формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению, полученные способом, указанным выше. Отрицательные результаты - сольватированные формы производных азабициклогексана вопреки ожиданиям не образовывались - не приведены.
Таблица 3. Кристаллизация новых форм (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z28).
Эксперимент № | А | В | Объемные соотношения растворителей / объем смеси (мл) | Температура, (±2) ° | Внешний вид продукта |
28 | пентан | этилацетат | 2:3 / 10 | 30 | рассыпчатый порошок |
28a | метанол | этилацетат | 1:1 / 10 | 44 | рассыпчатый порошок |
28b | метанол | этилацетат | 1:4 / 10 | 43 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
29 | диоксан | бутилацетат | 1:6 / 15 | 47 | стеклообразное твердое вещество |
29a | гексан | бутилацетат | 1:1-1:2 / 10 | 33 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
29b | гексан | бутилацетат | 1:7 / 10 | 38 | стеклообразное твердое вещество |
30 | - | тетрагидрофуран | - / 10 | 35 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
30a | метанол | тетрагидрофуран | 1:6 / 17 | 30 | рассыпчатый порошок |
30b | ацетонитрил | тетрагидрофуран | 1:10 / 15 | 44 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
31 | ацетонитрил | изобутилацетат | 1:3 - 1:8 / 10 | 48 | стеклообразное твердое вещество |
31a | гептан | изобутилацетат | 1:5 / 15 | 50 | рассыпчатый порошок |
31b | гептан | изобутилацетат | 1:3 / 15 | 48 | рассыпчатый порошок |
32 | гептан | этанол | 1:8 - 1:9 / 10 | 40 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
32a | метилэтилкетон | этанол | 1:1 - 1:4 / 10 | 33 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
32b | метилэтилкетон | этанол | 1:1 / 10 | 38 | стеклообразное твердое вещество |
33 | этанол | вода | 1:2 - 1:4 / 16 | 38 | смесь смолообразного прозрачного осадка и мелкодисперсного порошка |
33a | ацетон | вода | 1:5 - 1:7 / 15 | 45 | рассыпчатый порошок |
33b | - | вода | - / 15 | 48 | стеклообразное твердое вещество |
34 | толуол | диэтиловый эфир | 1:3,5 - 1:4 / 17 | 30 | частицы призматической формы |
34a | толуол | диэтиловый эфир | 1:8 / 15 | 33 | смесь смолообразного прозрачного осадка и мелкодисперсного порошка |
34b | ацетон | диэтиловый эфир | 1:40 / 10 | 33 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
35 | этилацетат | ДМФА | 1:4 / 10 | 47 | рассыпчатый порошок |
35a | - | ДМФА | - / 17 | 40 | стеклообразное твердое вещество |
35b | этанол | ДМФА | 1:5 / 15 | 37 | рассыпчатый порошок |
36 | диоксан | ДМСО | 1:9 / 10 | 48 | рассыпчатый порошок |
36a | диоксан | ДМСО | 1:3 / 10 | 43 | стеклообразное твердое вещество |
36b | метанол | ДМСО | 1:2 / 10 | 37 | частицы призматической формы |
37 | метилэтилкетон | пропилацетат | 1:1 - 1:7 / 12 | 27 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
37a | этанол | пропилацетат | 1:9 / 15 | 37 | стеклообразное твердое вещество |
37b | - | пропилацетат | - / 10 | 38 | частицы призматической формы |
37c | ацетон | метанол | 1:7 | 40 | стеклообразное твердое вещество |
Таблица 4. Кристаллизация новых форм (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z38).
Эксперимент № | А | В | Объемные соотношения растворителей / объем смеси (мл) | Температура, (±2) ° | Внешний вид продукта |
38 | ацетон | этилацетат | 1:1 / 10 | 40 | стеклообразное твердое вещество |
38a | гексан | этилацетат | 1:3 / 15 | 33 | рассыпчатый порошок |
38b | гексан | этилацетат | 1:6 / 17 | 44 | рассыпчатый порошок |
39 | изооктан | бутилацетат | 1:5 / 15 | 45 | стеклообразное твердое вещество |
39a | метилэтилкетон | бутилацетат | 1:1 - 1:8 / 15 | 38 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
39b | метилэтилкетон | бутилацетат | 1:4 / 18 | 27 | стеклообразное твердое вещество |
40 | гептан | тетрагидрофуран | 1:3 - 1:4 / 10 | 47 | рассыпчатый порошок |
40a | ацетонитрил | тетрагидрофуран | 1:6 / 10 | 33 | смесь смолообразного прозрачного осадка и мелкодисперсного порошка |
40b | этилацетат | тетрагидрофуран | 1:13 - 1:15 / 10 | 44 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
41 | пентан | изобутилацетат | 1:10 / 10 | 27 | стеклообразное твердое вещество |
41a | тетрагидрофуран | изобутилацетат | 1:10 / 15 | 50 | частицы призматической формы |
41b | метанол | изобутилацетат | 1:5 / 16 | 33 | рассыпчатый порошок |
42 | тетрагидрофуран | этанол | 1:3 - 1:6 / 15 | 37 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
42a | толуол | этанол | 1:1 - 1:9 / 10 | 30 | смесь смолообразного прозрачного осадка и мелкодисперсного порошка |
42b | толуол | этанол | 1:3 / 10 | 37 | стеклообразное твердое вещество |
43 | ДМСО | вода | 1:2 - 1:8 / 10 | 27 | смесь смолообразного прозрачного осадка и мелкодисперсного порошка |
43a | этанол | вода | 1:5 - 1:7 / 15 | 50 | рассыпчатый порошок |
43b | ацетон | вода | 1:2,5 - 1:6 / 15 | 43 | стеклообразное твердое вещество |
44 | метилэтилкетон | диэтиловый эфир | 1:4 / 10 | 22 | частицы призматической формы |
44a | метилэтилкетон | диэтиловый эфир | 1:40 / 15 | 26 | стеклообразное твердое вещество |
44b | бутанол | диэтиловый эфир | 1:2 / 15 | 30 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
45 | ацетонитрил | ДМФА | 1:5 / 12 | 32 | рассыпчатый порошок |
45a | метанол | ДМФА | - / 15 | 27 | стеклообразное твердое вещество |
45b | метанол | ДМФА | 1:3 / 10 | 33 | частицы призматической формы |
46 | метанол | ДМСО | 1:30 / 10 | 42 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
46a | - | ДМСО | - / 13 | 40 | стеклообразное твердое вещество |
46b | диоксан | ДМСО | 1:1 / 15 | 37 | рассыпчатый порошок |
47 | ацетон | пропилацетат | 1:10 - 1:12 / 17 | 50 | стеклообразное твердое вещество |
47a | ацетон | пропилацетат | 1:20 / 10 | 33 | рассыпчатый порошок |
47b | метилэтилкетон | пропилацетат | 1:3 / 16 | 42 | рассыпчатый порошок |
47c | тетрагидрофуран | метанол | 1:7 | 38 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
Таблица 5. Кристаллизация новых форм (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z48).
Эксперимент № | А | В | Объемные соотношения растворителей | Температура, (±2) ° | Внешний вид продукта |
48 | бутанол | этилацетат | 1:15 / 12 | 44 | частицы призматической формы |
48a | - | этилацетат | - / 10 | 47 | стеклообразное твердое вещество |
48b | метилэтилкетон | этилацетат | 1:5 / 10 | 50 | рассыпчатый порошок |
49 | ацетон | бутилацетат | 1:7 / 16 | 33 | частицы призматической формы |
49a | - | бутилацетат | - / 10 | 37 | стеклообразное твердое вещество |
49b | гексан | бутилацетат | 1:3 / 15 | 46 | стеклообразное твердое вещество |
50 | - | тетрагидрофуран | - / 17 | 50 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
50a | толуол | тетрагидрофуран | 1:2 / 10 | 33 | рассыпчатый порошок |
50b | толуол | тетрагидрофуран | 1:4 - 1:13 / 10 | 27 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
51 | изопропанол | изобутилацетат | 1:20 / 15 | 40 | рассыпчатый порошок |
51a | - | изобутилацетат | - / 15 | 47 | рассыпчатый порошок |
51b | гексан | изобутилацетат | 1:3 / 16 | 44 | рассыпчатый порошок |
52 | гептан | этанол | 1:8 - 1:9 / 10 | 32 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
52a | пентан | этанол | 1:1 - 1:4 / 10 | 27 | смесь смолообразного прозрачного осадка и мелкокристаллического осадка |
52b | гептан | этанол | 1:1 / 15 | 27 | стеклообразное твердое вещество |
53 | этанол | вода | 1:2 - 1:4 / 10 | 30 | частицы призматической формы |
53a | - | вода | - / 10 | 43 | рассыпчатый порошок |
53b | метанол | вода | 1:2 - 1:6 / 15 | 38 | стеклообразное твердое вещество |
54 | этилацетат | диэтиловый эфир | 1:8 / 10 | 27 | частицы призматической формы |
54a | - | диэтиловый эфир | - / 15 | 23 | рассыпчатый порошок |
54b | метилэтилкетон | диэтиловый эфир | 1:8 - 1:15 / 17 | 28 | рассыпчатый порошок |
55 | диоксан | ДМФА | 1:40 / 15 | 34 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
55a | - | ДМФА | - / 10 | 37 | стеклообразное твердое вещество |
55b | диоксан | ДМФА | 1:4 / 10 | 43 | рассыпчатый порошок |
56 | толуол | ДМСО | 1:6 / 10 | 48 | смесь смолообразного прозрачного осадка и мелкодисперсного порошка |
56a | - | ДМСО | - / 10 | 28 | стеклообразное твердое вещество |
56b | толуол | ДМСО | 1:2 / 10 | 37 | рассыпчатый порошок |
57 | метилэтилкетон | пропилацетат | 1:20 - 1:30 / 10 | 48 | стеклообразное твердое вещество |
57a | - | пропилацетат | - / 15 | 48 | рассыпчатый порошок |
57b | гептан | пропилацетат | 1:26 / 10 | 38 | стеклообразное твердое вещество |
57c | толуол | метанол | 1:10 / 14 | 50 | рассыпчатый порошок |
Таблица 6. Кристаллизация новых форм (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z58). Эксперимент № |
А | В | Объемные соотношения растворителей | Температура, (±2) ° | Внешний вид продукта |
58 | ацетон | этилацетат | 1:13 / 10 | 38 | частицы призматической формы |
59 | - | бутилацетат | - / 12 | 35 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
60 | бутанол | тетрагидрофуран | 1:25 / 10 | 40 | частицы призматической формы |
61 | этанол | изобутилацетат | 1:3 / 15 | 35 | рассыпчатый мелкодисперсный порошок |
62 | изопропанол | этанол | 1:10 - 1:15 / 15 | 42 | стеклообразное твердое вещество |
63 | диоксан | вода | 1:7 / 19 | 38 | рассыпчатый порошок |
64 | этанол | диэтиловый эфир | 1:8 / 15 | 25 | частицы призматической формы |
65 | тетрагидрофуран | ДМФА | 1:10 / 10 | 36 | смесь смолообразного прозрачного осадка и мелкодисперсного порошка |
66 | метилэтилкетон | ДМСО | 1:70 - 1:20 / 15 | 40 | стеклообразное твердое вещество |
67 | метанол | пропилацетат | 1:5 / 10 | 42 | рассыпчатый порошок |
67c | этилацетат | метанол | 1:7/ 10 | 50 | стеклообразное твердое вещество |
Аналогично указанному выше способу при соблюдении указанных условий реакции были также получены и идентифицированы согласно настоящему изобретению и другие производные азабициклогексана и их новые сольватированные формы с количеством сольватирующего растворителя от 0.5 до 3.0 по настоящему изобретению.
Идентификация веществ, полученных методами, описанными выше, представлена ниже в Табл. 7-10.
Таблица 7. Идентификация продуктов сольватообразования (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z28) методами 1Н, 13С ЯМР, элементного анализа. | |
Эксперимент № | Продукт |
28 | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 3H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.96, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 59.74, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.68, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*C4H8O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.44% H 6.68% N 12.21% O 16.73% |
C 54.41% H 6.70% N 12.25% O 16.68% |
Эксперимент № | Продукт |
28a | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Гц, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 1.5H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.96, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 59.74, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.68, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*0.5C4H8O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.43% H 6.67% N 13.23% O 15.11% |
C 54.46% H 6.70% N 13.22% O 15.14% |
Эксперимент № | Продукт |
28b | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Гц, 5H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 7.5H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 7.5H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.96, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 59.74, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.68, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*2.5C4H8O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.46% H 7.14% N 9.92% O 20.40% |
C 54.45% H 7.14% N 9.90% O 20.37% |
Эксперимент № | Продукт |
29 | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.6 Гц, 2H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.18 (m, 8H), 1.04 - 0.80 (m, 15H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 170.10, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 63.57, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 30.01, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 20.38, 19.04, 18.84, 13.62, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.90% H 7.04% N 11.64% O 15.95% |
C 55.87% H 7.02% N 11.61% O 16.00% |
Эксперимент № | Продукт |
29a | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.6 Гц, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.78 - 1.18 (m, 6H), 1.04 - 0.80 (m, 13.5H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 170.10, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 63.57, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 30.01, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 20.38, 19.04, 18.84, 13.62, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*0.5C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.24% H 6.68% N 12.88% O 14.72% |
C 55.20% H 6.71% N 12.90% O 14.76% |
Эксперимент № | Продукт |
29b | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.99 (t, J = 6.6 Гц, 6H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.78 - 1.18 (m, 16H), 1.04 - 0.80 (m, 21H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 170.10, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 63.57, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 30.01, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 20.38, 19.04, 18.84, 13.62, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*3C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 64.42% H 5.68% N 9.39% O 12.87% |
C 64.46% H 5.69% N 9.40% O 12.88% |
Эксперимент № | Продукт |
30 | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 5H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 6H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 67.03, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 25.14, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*C4H8O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.00% H 6.87% N 12.56% O 14.35% |
C 56.04% H 6.87% N 12.58% O 14.32% |
Эксперимент № | Продукт |
30a | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 67.03, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 25.14, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*0.5C4H8O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 53.71% H 9.20% N 13.05% O 13.41% |
C 53.74% H 9.17% N 13.04% O 13.44% |
Эксперимент № | Продукт |
30b | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 13H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 14H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 67.03, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 25.14, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*3C4H8O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.53% H 8.80% N 9.87% O 15.78% |
C 57.50% H 8.86% N 9.87% O 15.74% |
Эксперимент № | Продукт |
31 | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.80 (d, J = 7.0 Гц, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.98 - 1.62 (m, 3H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 18H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 170.06, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 62.54, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.92, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 24.96, 22.11, 20.91, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.90% H 7.04% N 11.64% O 15.95% |
C 55.88% H 7.03% N 11.64% O 15.98% |
Эксперимент № | Продукт |
31a | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.80 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.98 - 1.62 (m, 2.5H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 15H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 170.06, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 62.54, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.92, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 24.96, 22.11, 20.91, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*0.5C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.24% H 6.68% N 12.88% O 14.72% |
C 55.21% H 6.65% N 12.90% O 14.74% |
Эксперимент № | Продукт |
31b | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.80 (d, J = 7.0 Гц, 6H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.98 - 1.62 (m, 5H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 30H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 170.06, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 62.54, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.92, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 24.96, 22.11, 20.91, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*3C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.61% H 7.98% N 8.40% O 19.18% |
C 57.59% H 7.95% N 8.44% O 19.20% |
Эксперимент № | Продукт |
32 | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 2H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.09 - 0.86 (m, 15H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 56.07, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 18.51, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*C2H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.23% H 6.83% N 13.17% O 15.05% |
C 54.20% H 6.79% N 13.18% O 15.07% |
Эксперимент № | Продукт |
32a | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)- (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H,), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.09 - 0.86 (m, 13.5H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 56.07, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 18.51, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*0.5C2H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 49.99% H 8.21% N 12.67% O 18.82% |
C 49.96% H 8.24% N 12.69% O 18.85% |
Эксперимент № | Продукт |
32b | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 5H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.09 - 0.86 (m, 19.5H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 56.07, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 18.51, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*2.5C2H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 53.99% H 7.55% N 11.66% O 17.31% |
C 53.94% H 7.53% N 11.70% O 17.27% |
Эксперимент № | Продукт |
33 | Гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 52.48% H 6.41% N 13.91% O 15.89% |
C 52.49% H 6.38% N 13.97% O 15.86% |
Эксперимент № | Продукт |
33a | Гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*0.5H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.13% H 6.76% N 15.14% O 8.65% |
C 57.09% H 6.77% N 15.10% O 8.58% |
Эксперимент № | Продукт |
33b | Гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.33 (s, 5H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*2.5H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 49.81% H 6.65% N 13.20% O 19.60% |
C 49.77% H 6.66% N 13.18% O 19.62% |
Эксперимент № | Продукт |
34 | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 4H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.11 - 0.86 (m, 18H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 62.05, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 15.12, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*C4H10O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.80% H 7.20% N 12.51% O 14.29% |
C 55.82% H 7.17% N 12.49% O 14.31% |
Эксперимент № | Продукт |
34a | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 2H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.11 - 0.86 (m, 15H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 62.05, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 15.12, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*0.5C4H10O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.64% H 7.64% N 13.27% O 13.65% |
C 54.60% H 7.62% N 13.29% O 13.68% |
Эксперимент № | Продукт |
34b | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 12H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.11 - 0.86 (m, 30H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 62.05, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 15.12, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*3C4H10O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.69% H 8.54% N 9.89% O 15.82% |
C 57.73% H 8.50% N 9.85% O 15.86% |
Эксперимент № | Продукт |
35 | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 162.29, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 35.25, 34.20, 32.55, 30.72, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*C3H7NO методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 53.75% H 6.68% N 15.05% O 14.32% |
C 53.78% H 6.69% N 15.01% O 14.35% |
Эксперимент № | Продукт |
35a | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.95 (s, 0.5H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.89 (s, 1.5H), 2.73 (s, 1.5H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 162.29, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 35.25, 34.20, 32.55, 30.72, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*0.5C3H7NO методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 46.99% H 8.14% N 18.65% O 11.99% |
C 47.02% H 8.16% N 18.62% O 11.97% |
Эксперимент № | Продукт |
35b | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.95 (s, 2.5H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.89 (s, 5H), 2.73 (s, 5H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 162.29, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 35.25, 34.20, 32.55, 30.72, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*2.5C3H7NO методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 53.02% H 7.17% N 15.72% O 15.56% |
C 52.99% H 7.13% N 15.79% O 15.51% |
Эксперимент № | Продукт |
36 | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 55.47, 47.26, 40.45, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*C2H6OS методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 51.14% H 6.44% N 12.43% O 14.19% |
C 51.17% H 6.41% N 12.47% O 14.23% |
Эксперимент № | Продукт |
36a | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 55.47, 47.26, 40.45, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*0.5C2H6OS методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 51.68% H 6.22% N 20.96% O 7.48% |
C 51.67% H 6.28% N 20.95% O 7.46% |
Эксперимент № | Продукт |
36b | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.54 (s, 18H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 55.47, 47.26, 40.45, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*3C2H6OS методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 46.72% H 6.72% N 9.73% O 15.56% |
C 46.68% H 6.76% N 9.72% O 15.57%. |
Эксперимент № | Продукт |
37 | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 3H, 16), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.78 - 1.51 (m, 5H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.78 (m, 15H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 168.91, 161.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 64.38, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 21.16, 20.60, 20.13, 18.84, 12.40, 9.80. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*C5H10O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.19% H 6.86% N 11.92% O 16.34% |
C 55.17% H 6.84% N 11.92% O 16.36%. |
Эксперимент № | Продукт |
37a | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.97 (s, 1.5H), 1.78 - 1.51 (m, 4H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.78 (m, 13.5H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 168.91, 161.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 64.38, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 21.16, 20.60, 20.13, 18.84, 12.40, 9.80. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*0.5C5H10O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 58.32% H 6.99% N 13.88% O 9.51% |
C 58.35% H 6.97% N 13.84% O 9.50%. |
Эксперимент № | Продукт |
37b | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 6H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.97 (s, 7.5H), 1.78 - 1.52 (m, 9H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.78 (m, 19.5H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 168.91, 161.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 64.38, 60.02, 55.47, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 21.16, 20.60, 20.13, 18.84, 12.40, 9.80. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*2.5C5H10O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.93% H 7.48% N 9.45% O 19.44% |
C 55.90% H 7.45% N 9.48% O 19.41% |
Эксперимент № | Продукт |
37c | Метанольный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.2 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.4 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.6, 5.1 Гц, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.6 Гц, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Гц, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (t, J = 9.0, 1H), 3.05 (td, J = 9.3, 7.2 Гц, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 7.4, 5.6 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.4 Гц, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.50, 170.74, 164.92, 157.26, 156.77, 119.64, 118.24, 114.40, 60.02, 55.47, 48.59, 47.26, 39.20, 37.84, 36.74, 34.20, 32.55, 30.29, 27.32, 26.87, 25.64, 20.60, 18.84, 12.40. |
|
Исследование продукта формулы C22H30F3N5O4*CH4O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 53.38% H 6.62% N 13.53% O 15.46% |
C 53.40% H 6.68% N 13.50% O 15.45% |
Таблица 8. Идентификация продуктов сольватообразования (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z38) методами 1Н, 13С ЯМР, элементного анализа. | |
Эксперимент № | Продукт |
38 | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 3H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.96, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 59.74, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 20.68, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*C4H8O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.47% H 6.00% N 10.98% O 15.04% |
C 56.45% H 6.03% N 11.01% O 15.02% |
Эксперимент № | Продукт |
38a | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 1.5H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.96, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 59.74, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 20.68, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*0.5C4H8O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.61% H 5.77% N 11.79% O 13.47% |
C 56.57% H 5.77% N 11.75% O 13.49% |
Эксперимент № | Продукт |
38b | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 7H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 9H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.96, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 59.74, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 20.68, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*3C4H8O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.05% H 6.68% N 4.67% O 19.65% |
C 56.00% H 6.69% N 4.63% O 19.64% |
Эксперимент № | Продукт |
39 | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.6 Гц, 2H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.22 (m, 8H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (t, J = 8.3 Гц, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 170.10, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 63.57, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 30.01, 26.69, 26.86, 25.37, 20.38, 19.04, 18.58, 13.62, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.70% H 6.36% N 10.51% O 14.41% |
C 57.68% H 6.39% N 10.54% O 14.40% |
Эксперимент № | Продукт |
39a | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.6 Гц, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H, 16), 3.64 (s, 1H, 16), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.78 - 1.22 (m, 6H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (t, J = 8.3 Гц, 1.5H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 170.10, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 63.57, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 30.01, 26.69, 26.86, 25.37, 20.38, 19.04, 18.58, 13.62, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*0.5C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.28% H 5.97% N 11.52% O 13.16% |
C 57.32% H 5.98% N 11.50% O 13.19% |
Эксперимент № | Продукт |
39b | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H, 10), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H, 3), 4.20 (s, 1H, 13), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.6 Гц, 2.5H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 7.5H), 1.78 - 1.22 (m, 14H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (t, J = 8.3 Гц, 7.5H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 170.10, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 63.57, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 30.01, 26.69, 26.86, 25.37, 20.38, 19.04, 18.58, 13.62, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*2.5C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 58.60% H 7.20% N 8.33% O 17.13% |
C 58.66% H 7.16% N 8.33% O 17.37% |
Эксперимент № | Продукт |
40 | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 5H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 67.03, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 25.14, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*C4H8O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.92% H 6.16% N 11.26% O 12.86% |
C 57.93% H 6.13% N 11.28% O 12.90% |
Эксперимент № | Продукт |
40a | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 3H) 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 67.03, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 25.14, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*0.5C4H8O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.38% H 5.85% N 11.95% O 12.28% |
C 57.40% H 5.83% N 11.99% O 12.25% |
Эксперимент № | Продукт |
40b | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 11H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 12H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 67.03, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37), 25.14, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*2.5C4H8O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 59.21% H 6.90% N 9.59% O 14.24% |
C 59.17% H 6.88% N 9.62% O 14.26% |
Эксперимент № | Продукт |
41 | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.80 (d, J = 7.0 Гц, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.98 - 1.62 (m, 3H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.95 - 0.76 (m, 9H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 170.06, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 62.54, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 36.92, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 24.96, 22.11, 20.91, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.70% H 6.36% N 10.51% O 14.41% |
C 57.74% H 6.39% N 10.48% O 14.45% |
Эксперимент № | Продукт |
41a | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.80 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.98 - 1.62 (m, 2.5H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.95 - 0.76 (m, 6H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 170.06, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 62.54, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 36.92, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 24.96, 22.11, 20.91, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*0.5C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.28% H 5.97% N 11.52% O 13.16% |
C 57.25% H 5.99% N 11.51% O 13.18% |
Эксперимент № | Продукт |
41b | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.80 (d, J = 7.0 Гц, 5H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 7.5H), 1.98 - 1.62 (m, 7H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.95 - 0.76 (m, 10.5H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 170.06, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 62.54, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 36.92, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 24.96, 22.11, 20.91, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*2.5C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 58.60% H 7.20% N 8.33% O 17.13% |
C 58.56% H 7.20% N 8.35% O 17.10% |
Эксперимент № | Продукт |
42 | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 2H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 6H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 56.07, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 18.51, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*C2H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.42% H 6.09% N 11.75% O 13.42% |
C 56.45% H 6.13% N 11.73% O 13.41% |
Эксперимент № | Продукт |
42a | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 4.5H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 56.07, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 18.51, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*0.5C2H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.59% H 5.80% N 12.22% O 12.56% |
C 56.53% H 5.84% N 14.21% O 12.60% |
Эксперимент № | Продукт |
42b | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 6H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 12H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 56.07, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 18.51, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*3C2H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.85% H 7.03% N 10.18% O 16.27% |
C 55.89% H 7.06% N 10.15% O 16.24% |
Эксперимент № | Продукт |
43 | Гидрат (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.98% H 5.68% N 12.33% O 14.08% |
C 55.01% H 5.65% N 12.29% O 14.04% |
Эксперимент № | Продукт |
43a | Гидрат (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*0.5H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.86% H 5.59% N 12.53% O 12.88% |
C 55.81% H 5.60% N 12.52% O 12.86% |
Эксперимент № | Продукт |
43b | Гидрат (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*1.5H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.12% H 5.76% N 12.14% O 15.25% |
C 54.10% H 5.78% N 12.17% O 15.20% |
Эксперимент № | Продукт |
44 | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 4H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.09 (t, J = 7.9 Гц, 6H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 62.05, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 15.12, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*C4H10O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.73% H 6.46% N 11.22% O 12.82% |
C 57.75% H 6.44% N 11.20% O 12.86% |
Эксперимент № | Продукт |
44a | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 2H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.09 (t, J = 7.9 Гц, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 62.05, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 15.12, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*0.5C4H10O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.29% H 6.01% N 11.93% O 12.26% |
C 57.28% H 5.99% N 11.95% O 12.30% |
Эксперимент № | Продукт |
44b | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 10H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.09 (t, J = 7.9 Гц, 15H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 62.05, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 15.12, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*2.5C4H10O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 58.80% H 7.54% N 9.52% O 14.14% |
C 58.85% H 7.52% N 9.50% O 14.13% |
Эксперимент № | Продукт |
45 | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 162.29, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 35.25, 34.83, 31.02, 30.72, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*C3H7NO методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.90% H 5.99% N 13.49% O 12.84% |
C 55.86% H 6.02% N 13.53% O 12.86% |
Эксперимент № | Продукт |
45a | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.95 (s, 0.5H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.89 (s, 1.5H), 2.73 (s, 1.5H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 162.29, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 35.25, 34.83, 31.02, 30.72, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*0.5C3H7NO методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.31% H 5.76% N 13.13% O 12.27% |
C 56.35% H 5.80% N 13.10% O 12.28% |
Эксперимент № | Продукт |
45b | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.95 (s, 5H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.89 (s, 9H), 2.73 (s, 9H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 162.29, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 35.25, 34.83, 31.02, 30.72, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*3C3H7NO методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.65% H 6.68% N 14.57% O 14.56% |
C 54.67% H 6.72% N 14.59% O 14.57% |
Эксперимент № | Продукт |
46 | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 54.28, 48.24, 40.45, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*C2H6OS методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 53.54% H 5.78% N 11.15% O 12.74% |
C 53.53% H 5.80% N 11.12% O 12.70% |
Эксперимент № | Продукт |
46a | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 54.28, 48.24, 40.45, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*0.5C2H6OS методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.05% H 5.65% N 11.89% O 12.22% |
C 55.04% H 5.68% N 11.91% O 12.21% |
Эксперимент № | Продукт |
46b | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.54 (s, 7.5H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 54.28, 48.24, 40.45, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83 , 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*2.5C2H6OS методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 49.96% H 6.09% N 9.40% O 13.95% |
C 49.99% H 6.10% N 9.44% O 13.96%. |
Эксперимент № | Продукт |
47 | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.78 - 1.52 (m, 5Н), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.9 Гц, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 168.91, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 64.38, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 21.16, 20.13, 18.58, 12.52, 9.80. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*C5H10O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.45% H 6.42% N 11.15% O 15.28% |
C 55.46% H 6.38% N 11.12% O 15.29%. |
Эксперимент № | Продукт |
47a | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.97 (s, 1.5H), 1.78 - 1.52 (m, 4Н), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.9 Гц, 1.5H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 168.91, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 64.38, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 21.16, 20.13, 18.58, 12.52, 9.80. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*0.5C5H10O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.95% H 5.87% N 11.65% O 13.31% |
C 56.97% H 5.88% N 11.64% O 13.29% |
Эксперимент № | Продукт |
47b | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 6H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.97 (s, 7.5H), 1.78 - 1.52 (m, 8Н), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.9 Гц, 7.5H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 168.91, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 64.38, 60.02, 54.28, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 21.16, 20.13, 18.58, 12.52, 9.80. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*2.5C5H10O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.42% H 6.88% N 8.70% O 17.88% |
C 57.41% H 6.90% N 8.73% O 17.85% |
Эксперимент № | Продукт |
47c | Метанольный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.02 (d, J = 8.5 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.32, 170.38, 166.85, 160.18, 159.93, 159.66, 136.82, 130.34, 129.95, 128.68, 119.75, 118.47, 116.15, 113.82, 60.02, 54.28, 48.59, 48.24, 39.17, 37.24, 37.01, 35.98, 34.83, 31.02, 26.69, 26.86, 25.37, 18.58, 12.52. |
|
Исследование продукта формулы C26H30ClF2N5O4*CH4O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.72% H 5.89% N 12.03% O 13.74% |
C 55.74% H 5.86% N 12.03% O 13.77% |
Таблица 9. Идентификация продуктов сольватообразования (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z48) методами 1Н, 13С ЯМР, элементного анализа. | |
Эксперимент № | Продукт |
48 | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 - 3.80 (m, 6H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.96, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 59.74, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 20.68, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*C4H8O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 51.33% H 6.10% N 12.47% O 19.94% |
C 51.29% H 6.12% N 12.46% O 19.98% |
Эксперимент № | Продукт |
48a | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 - 3.80 (m, 5H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 1.5H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.96, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 59.74, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 20.68, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*0.5C4H8O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 51.06% H 5.84% N 13.53% O 18.85% |
C 51.08% H 5.85% N 13.51% O 18.90% |
Эксперимент № | Продукт |
48b | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.09 - 3.80 (m, 10H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 9H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.96, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 59.74, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 20.68, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*3C4H8O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 52.10% H 6.83% N 9.49% O 23.85% |
C 52.09% H 6.85% N 9.45% O 23.89% |
Эксперимент № | Продукт |
49 | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 6H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.23 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (t, J = 8.3 Гц, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 170.10, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.57, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 30.01, 28.01, 27.12, 25.85, 20.38, 19.04, 18.71, 13.62, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 52.96% H 6.50% N 11.88% O 18.99% |
C 52.98% H 6.51% N 11.85% O 18.94% |
Эксперимент № | Продукт |
49a | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 5H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.23 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (t, J = 8.3 Гц, 1.5H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 170.10, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.57, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 30.01, 28.01, 27.12, 25.85, 20.38, 19.04, 18.71, 13.62, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*0.5C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 51.97% H 6.07% N 13.18% O 18.06% |
C 52.00% H 6.08% N 13.15% O 18.05% |
Эксперимент № | Продукт |
49b | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 10H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 - 1.23 (m, 14H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (t, J = 8.3 Гц, 9H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 170.10, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.57, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 30.01, 28.01, 27.12, 25.85, 20.38, 19.04, 18.71, 13.62, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*3C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.53% H 7.60% N 8.52% O 21.41% |
C 55.49% H 7.60% N 8.51% O 21.40% |
Эксперимент № | Продукт |
50 | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 4H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 6H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 67.03, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 25.14, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*C4H8O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 52.84% H 6.28% N 12.84% O 17.60% |
C 52.85% H 6.25% N 12.87% O 17.57% |
Эксперимент № | Продукт |
50a | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 4H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 67.03, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 25.14, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*0.5C4H8O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 51.86% H 5.94% N 13.75% O 17.27% |
C 51.91% H 5.98% N 13.73% O 17.26% |
Эксперимент № | Продукт |
50b | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 7.5H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 12H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 67.03, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 25.14, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*2.5C4H8O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.12% H 7.09% N 10.71% O 18.36% |
C 55.08% H 7.13% N 10.72% O 18.34% |
Эксперимент № | Продукт |
51 | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.80 (d, J = 7.0 Гц, 2H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.98 - 1.65 (m, 3H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.02 - 0.85 (m, 9H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 170.06, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 62.54, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.92, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 24.96, 22.11, 20.91, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 52.96% H 6.50% N 11.88% O 18.99% |
C 52.90% H 6.50% N 11.89% O 18.96% |
Эксперимент № | Продукт |
51a | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.80 (d, J = 7.0 Гц, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.98 - 1.65 (m, 2.5H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.02 - 0.85 (m, 6H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 170.06, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 62.54, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.92, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 24.96, 22.11, 20.91, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*0.5C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 51.97% H 6.07% N 13.18% O 18.06% |
C 52.00% H 6.06% N 13.15% O 18.09% |
Эксперимент № | Продукт |
51b | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.80 (d, J = 7.0 Гц, 5H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 7.5H), 1.98 - 1.65 (m, 4.5H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.02 - 0.85 (m, 18H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 170.06, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 62.54, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.92, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 24.96, 22.11, 20.91, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*2.5C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.03% H 7.39% N 9.17% O 20.95% |
C 54.99% H 7.42% N 9.20% O 20.95% |
Эксперимент № | Продукт |
52 | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 2H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 6H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 56.07, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 18.51, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*C2H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 50.86% H 6.21% N 13.48% O 18.48% |
C 50.85% H 6.24% N 13.47% O 18.51% |
Эксперимент № | Продукт |
52a | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 4.5H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 56.07, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 18.51, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*0.5C2H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 50.80% H 5.89% N 14.11% O 17.72% |
C 50.84% H 5.90% N 14.07% O 17.77% |
Эксперимент № | Продукт |
52b | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 5H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 5.5H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 56.07, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 18.51, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*2.5C2H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 51.01% H 7.02% N 11.90% O 20.39% |
C 51.06% H 7.03% N 11.87% O 20.34% |
Эксперимент № | Продукт |
53 | Гидрат (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 48.88% H 5.74% N 14.25% O 19.53% |
C 48.91% H 5.72% N 14.20% O 19.53% |
Эксперимент № | Продукт |
53a | Гидрат (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*0.5H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 49.79% H 5.64% N 14.52% O 18.24% |
C 49.76% H 5.62% N 14.55% O 18.27% |
Эксперимент № | Продукт |
53b | Гидрат (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*3H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 45.54% H 6.11% N 13.28% O 24.26% |
C 45.50% H 6.16% N 13.33% O 24.30% |
Эксперимент № | Продукт |
54 | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 4H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.11 - 1.06 (m, 9H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 62.05, 60.37, 60.01, 15.12, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*C4H10O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 52.64% H 6.63% N 12.79% O 17.53% |
C 52.68% H 6.62% N 12.79% O 17.55% |
Эксперимент № | Продукт |
54a | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 2H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.11 - 1.06 (m, 6H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 62.05, 60.37, 60.01, 15.12, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*0.5C4H10O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 51.76% H 6.12% N 13.72% O 17.24% |
C 51.75% H 6.15% N 13.76% O 17.20% |
Эксперимент № | Продукт |
54b | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 12H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.11 - 1.06 (m, 21H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 62.05, 60.37, 60.01, 15.12, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*3C4H10O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.24% H 8.11% N 10.07% O 18.39% |
C 55.24% H 8.13% N 10.05% O 18.38% |
Эксперимент № | Продукт |
55 | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 162.29, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 35.25, 34.30, 30.72, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*C3H7NO методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 50.55% H 6.09% N 15.38% O 17.56% |
C 50.53% H 6.06% N 15.40% O 17.57% |
Эксперимент № | Продукт |
55a | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.95 (s, 0.5H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.89 (s, 1.5H), 2.73 (s, 1.5H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 162.29, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 35.25, 34.30, 30.72, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*0.5C3H7NO методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 50.63% H 5.83% N 15.11% O 17.25% |
C 50.67% H 5.84% N 15.07% O 17.28% |
Эксперимент № | Продукт |
55b | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.95 (s, 3H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.89 (s, 9H), 2.73 (s, 9H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 162.29, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 35.25, 34.30, 30.72, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*3C3H7NO методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 50.28% H 6.84% N 16.18% O 18.48% |
C 50.24% H 6.88% N 16.17% O 18.50% |
Эксперимент № | Продукт |
56 | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 40.45, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*C2H6OS методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 49.34% H 6.02% N 13.08% O 14.94% |
C 49.32% H 6.07% N 13.07% O 14.96% |
Эксперимент № | Продукт |
56a | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 40.45, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*0.5C2H6OS методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 49.21% H 5.70% N 13.66% O 17.17% |
C 49.17% H 5.71% N 13.68% O 17.20% |
Эксперимент № | Продукт |
56b | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.54 (s, 15H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 40.45, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*2.5C2H6OS методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 44.90% H 6.18% N 10.47% O 17.94% |
C 44.87% H 6.20% N 10.46% O 17.94% |
Эксперимент № | Продукт |
57 | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 6H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.82 - 1.53 (m, 4H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.03 - 0.70 (m, 6H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 168.91, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 64.38, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 21.16, 20.13, 18.71, 12.48, 9.80. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*C5H10O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 52.17% H 6.30% N 12.17% O 19.46% |
C 52.21% H 6.28% N 12.20% O 19.47% |
Эксперимент № | Продукт |
57a | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 5H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 1.5H), 1.82 - 1.53 (m, 3H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.03 - 0.70 (m, 4.5H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 168.91, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 64.38, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 21.16, 20.13, 18.71, 12.48, 9.80. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*0.5C5H10O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 51.52% H 5.96% N 13.35% O 18.30% |
C 51.53% H 5.95% N 13.31% O 18.32% |
Эксперимент № | Продукт |
57b | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 10H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.82 - 1.53 (m, 8H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.03 - 0.70 (m, 12H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 168.91, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 64.38, 63.16, 60.37, 60.01, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 21.16, 20.13, 18.71, 12.48, 9.80. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*3C5H10O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 53.91% H 7.24% N 8.98% O 22.57% |
C 53.88% H 7.25% N 9.00% O 22.62% |
Эксперимент № | Продукт |
57c | Метанольный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H ЯМР (600 MГц, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 7.7 Гц, 1H), 8.94 (d, J = 8.1 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.09 (ddd, J = 10.5, 8.0, 4.7 Гц, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 5H), 3.84 (s, 1H), 3.17 (t, J = 8.2, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.01 (td, J = 8.7, 6.9 Гц, 1H), 2.44 (tdd, J = 9.8, 8.7, 4.0 Гц, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 2H), 1.64 (dd, J = 7.1, 5.8 Гц, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Гц, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.48, 172.38, 170.61, 157.32, 156.83, 119.63, 117.88, 113.94, 63.16, 60.37, 60.01, 48.59, 48.24, 39.22, 37.95, 36.62, 34.30, 30.34, 28.01, 27.12, 25.85, 18.71, 12.48. |
|
Исследование продукта формулы C20H26F3N5O5*CH4O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 49.90% H 5.98% N 13.85% O 18.99% |
C 49.92% H 6.00% N 13.82% O 18.97% |
Таблица 10. Идентификация продуктов сольватообразования (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z58) методами 1Н, 13С ЯМР, элементного анализа.
Эксперимент № | Продукт |
58 | Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Гц, 2H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Гц, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.53, 170.42, 170.31, 165.28, 157.71, 156.08, 136.90, 129.61, 129.15, 127.62, 119.49, 119.02, 112.90, 59.82, 59.74, 57.35, 47.36, 39.22, 37.70, 36.79, 34.27, 30.20, 27.51, 26.78, 25.72, 20.68, 18.86, 14.40, 12.34. |
|
Исследование продукта формулы C25H28F3N5O4*C4H8O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.32% H 5.97% N 11.53% O 15.80% |
C 57.30% H 6.00% N 11.56% O 15.79% |
Эксперимент № | Продукт |
59 | Бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.6 Гц, 2H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.78 - 1.22 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.00 - 0.79 (s, 6H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.53, 170.42, 170.10, 165.28, 157.71, 156.08, 136.90, 129.61, 129.15, 127.62, 119.49, 119.02, 112.90, 63.57, 59.82, 57.35, 47.36, 39.22, 37.70, 36.79, 34.27, 30.20, 30.01, 27.51, 26.78, 25.72, 20.68, 20.37, 19.02, 18.86, 13.63, 12.34. |
|
Исследование продукта формулы C25H28F3N5O4*C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 58.57% H 6.34% N 11.02% O 15.10% |
C 58.60% H 6.31% N 11.03% O 15.08% |
Эксперимент № | Продукт |
60 | Тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 5H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 6H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.53, 170.42, 165.28, 157.71, 156.08, 136.90, 129.61, 129.15, 127.62, 119.49, 119.02, 112.90, 67.03, 59.82, 57.35, 47.36, 39.22, 37.70, 36.79, 34.27, 30.01, 27.51, 26.78, 25.72, 25.14, 20.68, 18.86, 12.34. |
|
Исследование продукта формулы C25H28F3N5O4*C4H8O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 58.87% H 6.13% N 11.84% O 13.52% |
C 58.90% H 6.12% N 11.87% O 13.50% |
Эксперимент № | Продукт |
61 | Изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 1.63 (m, 8H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.5 Гц, 6H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.53, 170.42, 170.11, 165.28, 157.71, 156.08, 136.90, 129.61, 129.15, 127.62, 119.49, 119.02, 112.90, 62.84, 59.82, 57.35, 47.36, 39.22, 37.70, 36.83, 36.79, 34.27, 30.01, 27.51, 26.78, 25.72, 22.63, 25.42, 21.06, 20.68, 18.86, 12.34. |
|
Исследование продукта формулы C25H28F3N5O4*C6H12O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 58.57% H 6.34% N 11.02% O 15.10% |
C 58.59% H 6.37% N 11.01% O 15.13% |
Эксперимент № | Продукт |
62 | Этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.44 (q, J = 5.9 Гц, 2H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.06 (t, J = 4.0 Гц, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.53, 170.42, 165.28, 157.71, 156.08, 136.90, 129.61, 129.15, 127.62, 119.49, 119.02, 112.90, 59.82, 57.35, 56.07, 47.36, 39.22, 37.70, 36.79, 34.27, 30.01, 27.51, 26.78, 25.72, 20.68, 18.86, 18.51, 12.34. |
|
Исследование продукта формулы C25H28F3N5O4*C2H6O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.34% H 6.06% N 12.38% O 14.14% |
C 57.35% H 6.04% N 12.41% O 14.13% |
Эксперимент № | Продукт |
63 | Гидрат (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.53, 170.42, 165.28, 157.71, 156.08, 136.90, 129.61, 129.15, 127.62, 119.49, 119.02, 112.90, 59.82, 57.35, 47.36, 39.22, 37.70, 36.79, 34.27, 30.01, 27.51, 26.78, 25.72, 20.68, 18.86, 12.34. |
|
Исследование продукта формулы C25H28F3N5O4*H2O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 55.86% H 5.63% N 13.03% O 14.88% |
C 55.88% H 5.67% N 13.00% O 14.85% |
Эксперимент № | Продукт |
64 | Диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.38 (q, J = 7.9 Гц, 4H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.09 (t, J = 7.9 Гц, 6H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.53, 170.42, 165.28, 157.71, 156.08, 136.90, 129.61, 129.15, 127.62, 119.49, 119.02, 112.90, 62.05, 59.82, 57.35, 47.36, 39.22, 37.70, 36.79, 34.27, 30.01, 27.51, 26.78, 25.72, 20.68, 18.86, 15.12, 12.34. |
|
Исследование продукта формулы C25H28F3N5O4*C4H10O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 58.67% H 6.45% N 11.80% O 13.48% |
C 58.65% H 6.42% N 11.78% O 13.50% |
Эксперимент № | Продукт |
65 | Диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.53, 170.42, 165.28, 162.29, 157.71, 156.08, 136.90, 129.61, 129.15, 127.62, 119.49, 119.02, 112.90, 59.82, 57.35, 47.36, 39.22, 37.70, 36.79, 35.73, 34.27, 30.73, 30.01, 27.51, 26.78, 25.72, 20.68, 18.86, 12.34. |
|
Исследование продукта формулы C25H28F3N5O4*C3H7NO методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.75% H 5.95% N 14.18% O 13.50% |
C 56.73% H 5.96% N 14.15% O 13.53% |
Эксперимент № | Продукт |
66 | Диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.53, 170.42, 165.28, 157.71, 156.08, 136.90, 129.61, 129.15, 127.62, 119.49, 119.02, 112.90, 59.82, 57.35, 47.36, 40.45, 39.22, 37.70, 36.79, 34.27, 30.01, 27.51, 26.78, 25.72, 20.68, 18.86, 12.34. |
|
Исследование продукта формулы C25H28F3N5O4*C2H6OS методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 54.26% H 5.73% N 11.72% O 13.38% |
C 54.22% H 5.71% N 11.76% O 13.36% |
Эксперимент № | Продукт |
67 | Пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 3H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 5H), 1.79 - 1.52 (m, 5H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.02 - 1.83 (m, 6H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.53, 170.42, 168.85, 165.28, 157.71, 156.08, 136.90, 129.61, 129.15, 127.62, 119.49, 119.02, 112.90, 64.73, 59.82, 57.35, 47.36, 39.22, 37.70, 36.79, 34.27, 30.01, 27.51, 26.78, 25.72, 21.40, 20.68, 19.83, 18.86, 12.34, 9.98. |
|
Исследование продукта формулы C25H28F3N5O4*C5H10O2 методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 57.96% H 6.16% N 11.27% O 15.44% |
C 57.96% H 6.12% N 11.24% O 15.42% |
Эксперимент № | Продукт |
67c | Метанольный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 |
Исследование продукта методом 1Н, 13С ЯМР | |
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 9.12 (d, J = 8.3 Гц, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 6H), 4.98 (ddd, J = 11.1, 8.7, 5.0 Гц, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.35 (dd, J = 12.1, 7.5 Гц, 1H), 3.24 (dd, J = 12.0, 7.5 Гц, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (t, J = 9.1, 1H), 3.05 (td, J = 9.4, 7.1 Гц, 1H), 2.40 (tdd, J = 10.4, 8.4, 4.4 Гц, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Гц, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Гц, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 13C ЯМР (151 MГц, DMSO-d6) δ 177.53, 170.42, 165.28, 157.71, 156.08, 136.90, 129.61, 129.15, 127.62, 119.49, 119.02, 112.90, 59.82, 57.35, 48.59, 47.36, 39.22, 37.70, 36.79, 34.27, 30.01, 27.51, 26.78, 25.72, 20.68, 18.86, 12.34. |
|
Исследование продукта формулы C25H28F3N5O4*CH4O методом элементного анализа | |
Рассчитано: | Найдено: |
C 56.62% H 5.85% N 12.70% O 14.50% |
C 56.60% H 5.84% N 12.70% O 14.52% |
Также были получены в соответствии с синтезами, раскрытыми в уровне техники WO2021250648, и изучены способами, используемыми в рамках настоящего изоберетния, соединения (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-3-[3-циклобутил-N -(трифторацетил)-L-аланил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z68); (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [3-(пиридин-2-ил)-N-(трифторацетил)-L-аланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z78); (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [3-(1H-пиразол-1-ил)-N-(трифторацетил)-L-аланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z88) (ЯМР спектры соединений Z68, Z78, Z88, полученных в рамках проведенных исследований, соответствовали ЯМР спектрам, описанным в уровне техники WO2021250648).
Таким образом, в ходе обширных исследований перекристаллизации (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z28), (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z38), (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z48), (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Z58), было обнаружено, что аналогично (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамиду соединения Z28, Z38, Z48, Z58 образуют сольваты с этилацетатом, бутилацетатом, тетрагидрофураном, изобутилацетатом, метанолом, этанолом, водой, диэтиловым эфиром, диметилформамидом, диметилсульфоксидом, пропилацетатом. В определенных экспериментах, при использовании других растворителей, вопреки ожиданиям образование сольватов не наблюдалось.
(Z28): при этом в эксперименте 28 наблюдали образование этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 28a этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 28b этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 29 наблюдали образование бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 29a бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 29b бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 30 наблюдали образование тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 30a тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 30b тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 31 наблюдали образование изобутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 31a изобутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 31b изобутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 32 наблюдали образование этанолового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 32a этанолового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 32b этанолового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 33 наблюдали образование гидрата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 33a гидрата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 33b гидрата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 34 наблюдали образование диэтилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 34a диэтилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 34b диэтилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 35 наблюдали образование диметилформамидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 35a диметилформамидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 35b диметилформамидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 36 наблюдали образование диметилсульфоксидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 36a диметилсульфоксидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 36b диметилсульфоксидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 37 наблюдали образование пропилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 37a пропилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 37b пропилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5; в эксперименте 37c метанольного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1.
(Z38): в эксперименте 38 наблюдали образование этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 38a этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 38b этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 39 наблюдали образование бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 39a бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 39b бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 40 наблюдали образование тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 40a тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 40b тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 41 наблюдали образование изобутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 41a изобутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 41b изобутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 42 наблюдали образование этанолового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 42a этанолового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 42b этанолового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 43 наблюдали образование гидрата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 43a гидрата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 43b гидрата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 44 наблюдали образование диэтилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 44a диэтилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 44b диэтилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 45 наблюдали образование диметилформамидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 45a диметилформамидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 45b диметилформамидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 46 наблюдали образование диметилсульфоксидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 46a диметилсульфоксидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 46b диметилсульфоксидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 47 наблюдали образование пропилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 47a пропилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 47b пропилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5; в эксперименте 47с метанольного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1.
(Z48): в эксперименте 48 наблюдали образование этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 48a этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 48b этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 49 наблюдали образование бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 49a бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 49b бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 50 наблюдали образование тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 50a тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 50b тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 51 наблюдали образование изобутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 51a изобутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 51b изобутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 52 наблюдали образование этанолового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 52a этанолового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 52b этанолового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 53 наблюдали образование гидрата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 53a гидрата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 53b гидрата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 54 наблюдали образование диэтилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 54a диэтилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 54b диэтилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 55 наблюдали образование диметилформамидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 55a диметилформамидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 55b диметилформамидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3, в эксперименте 56 наблюдали образование диметилсульфоксидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 56a диметилсульфоксидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 56b диметилсульфоксидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:2.5, в эксперименте 57 наблюдали образование пропилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 57a пропилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:0.5, в эксперименте 57b пропилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:3; в эксперименте 57с метанольного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1.
(Z58): в эксперименте 58 наблюдали образование этилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 59 наблюдали образование бутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 60 наблюдали образование тетрагидрофуранового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 61 наблюдали образование изобутилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 62 наблюдали образование этанолового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 63 наблюдали образование гидрата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 64 наблюдали образование диэтилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 65 наблюдали образование диметилформамидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 66 наблюдали образование диметилсульфоксидового сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 67 наблюдали образование пропилацетатного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1, в эксперименте 68 наблюдали образование метанольного сольвата (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1.
Полученные сольваты (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида использовали для получения активной фармацевтической субстанции посредством дополнительной сушки до постоянной массы. На выходе получали мелкодисперсные порошки. Готовые фармацевтические субстанции помещали в непроницаемый плотно укупоренный контейнер.
В рамках настоящего изобретения согласно общим схемам и синтетическим подходам, представленным выше, были также получены и исследованы другие производные азабициклогексана и их новые сольватированные формы по настоящему изобретению.
Дополнительно изучались физико-химические и технологические свойства сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению (некоторые результаты представлены далее по тексту). В ряде экспериментов помимо улучшения растворимости сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению отмечалось улучшение стабильности и гигроскопичности по сравнению с известным в уровне техники сольватом производных азабициклогексана.
Пример 2. Получение лекарственных форм новых производных азабициклогексана.
2.1. Капсулы
Для получения твердого лекарственного средства в форме капсулы, содержащего соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV по настоящему изобретению, в частности, этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), в смеситель с кипящим слоем загружали лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), и часть кроскармеллозы натрия. Полученную смесь перемешивали при нагревании. Далее смесь увлажняли раствором гидроксипропилцеллюлозы и натрия лаурилсульфат. Процесс перемешивания продолжали до полного внесения увлажнителя. Полученную фармацевтическую композицию высушивали. Для получения готовой фармацевтической композиции для капсулирования, в полученную смесь при перемешивании добавляли вторую часть кроскармеллозы натрия. Далее проводили процесс опудривания стеаратом магния и тальком. Полученную фармацевтическую композицию для капсулирования дозировали в желатиновые капсулы.
Таблица. 11. Состав капсул, содержащих этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1). | |
Компоненты | Количество на 1 капсулу, мг |
Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) | В пересчете на (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид 150,0 мг / 300,0 мг |
Лактозы моногидрат | 43,0 мг / 86,0 мг |
Целлюлоза микрокристаллическая | 70,0 мг / 140,0 мг |
Натрия лаурилсульфат | 5,4 мг / 10,8 мг |
Гидроксипропилцеллюлоза | 13,5 мг / 27,0 мг |
Кроскармелоза натрия | 13,5 мг / 27,0 мг |
Стеарат магния | 2,7 мг / 5,4 мг |
Тальк | 1,9 мг / 3,8 мг |
2.2. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Для получения твердого лекарственного средства в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей соединение, охарактеризованное Формулой I, или Формулой II, или Формулой III, или Формулой IV по настоящему изобретению, в частности, этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), в качестве активного агента, в смеситель последовательно загружали лактозы моногидрат, этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1), гипролозу низкозамещенную и кремния диоксид коллоидный. Полученную смесь перемешивали мешалкой при нагревании с последующим добавлением увлажнителя. В качестве увлажнителя использовали раствор сорбитана лаурат и коповидона VA 64. Процесс перемешивания продолжали до полного внесения увлажнителя.
Полученную фармацевтическую композицию гранулировали с последующей сушкой гранул. Для получения готовой фармацевтической композиции для таблетирования полученный гранулят смешивали с кроскармеллозой натрия. Полученную фармацевтическую композицию опудривали натрия стеарилфумаратом с последующим таблетированием на роторном таблетпрессе. Полученные ядра покрывали пленочной оболочкой.
Таблица 12. Состав таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1). | |
Компоненты | Количество на 1 таблетку, мг |
Этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (1:1) | В пересчете на (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамид 150,0 мг / 300,0 мг |
Лактозы моногидрат | 20,0 мг / 40,0 мг |
Гипролоза низкозамещенная | 50,0 мг / 100,0 мг |
Кроскармеллоза натрия | 10,0 мг / 20,0 мг |
Коповидон VA 64 | 150,0 мг / 300,0 мг |
Сорбитана лаурат | 13,2 мг / 26,4 мг |
Кремния диоксид коллоидный | 4,5 мг / 9,0 мг |
Натрия стеарилфумарат | 2,3 мг / 4,6 мг |
Пленочная оболочка | 12,0 мг / 24,0 мг |
Поливиниловый спирт | 50,32 % (от массы пленочной оболочки) |
Тальк | 18,47 % (от массы пленочной оболочки) |
Полиэтиленгликоль | 25,21 % (от массы пленочной оболочки) |
Титана диоксид | 6,0 % (от массы пленочной оболочки) |
Аналогично были получены лекарственные формы других форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению.
Пример 3.
Исследование растворимости новых сольватированных форм производных азабициклогексана.
Изучение растворимости новых сольватированных форм производных азабициклогексана, в частном случае исполнения изобретения, (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, полученных в Примере 1, проводили путем последовательных экспериментов, описанных в методике согласно ОФС.1.2.1.0005.15 «Растворимость».
В качестве образца сравнения в эксперименте использовали метилтретбутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, полученный согласно методике, описанной в уровне техники (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593).
Методика определения растворимости сольватов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида:
К навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 1, 5, 6, 10, 12, 15, 18, 23, 24, 25, 26, 27 образцов и прототип) (1,0 г) прибавляли отмеренное количество растворителя- воды для инъекций (по 1,0 мл), и непрерывно встряхивали в течение 10 мин при (23 ± 2) °C. В каждой смеси наблюдали частицы вещества. Следовательно, образцы не растворились.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 1, 5, 6, 10, 12, 15, 18, 23, 24, 25, 26, 27 образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли по 1,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Растворения каждого образца также не произошло.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 1, 5, 6, 10, 12, 15, 18, 23, 24, 25, 26, 27 образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли пр 2,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы не растворились.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 1, 5, 6, 10, 12, 15, 18, 23, 24, 25, 26, 27 образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли по 7,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 5, 6, 10, 15, 18, 23, 24, 25, 26, 27 растворились полностью. Образцы 1 и по прототипу не растворились. В смесях при наблюдении в проходящем свете фиксировали частицы вещества.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки образца по прототипу и образца 1 (100,0 мг) прибавляли по 10,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 1 и по прототипу не растворились.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки образца по прототипу и образца 1 (10,0 мг) прибавляли по 10,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образец по прототипу растворился полностью. В смеси Образца 1 при наблюдении в проходящем свете фиксировали частицы вещества.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок образца 1 (10,0 мг) прибавляли 100,0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образец 1 растворился полностью.
В результате проведенных исследований удалось установить следующие характеристики растворимости сольватов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Табл. 13).
Таблица 13. Результаты исследования растворимости новых сольватированных форм (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида в сравнении с прототипом. | ||
Номер образца | Порошок | Характеристика |
Прототип | метилтретбутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида | мало растворим |
1 образец | метанольный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | очень мало растворим |
5 образец | этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
6 образец | бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
10 образец | тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
12 образец | ацетоновый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
15 образец | изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
18 образец | пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
23 образец | диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
24 образец | диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
25 образец | этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
26 образец | гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
27 образец | диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
Методика определения растворимости сольватов (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида:
К навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 37c образцов и прототип) (1,0 г) прибавляли отмеренное количество растворителя - воды для инъекций (по 1,0 мл), и непрерывно встряхивали в течение 10 мин при (23 ± 2) °C. В каждой смеси наблюдали частицы вещества. Следовательно, растворения образцов не произошло.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 37c образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли по 1,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы не растворились.
Далее к навескм растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 37c образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли по 2,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Растворения каждого образца также не произошло.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 37c образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли по 7,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 растворились полностью. Образцы 37c и по прототипу не растворились. В смесях при наблюдении в проходящем свете фиксировали частицы вещества.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки образцов по прототипу и образца 37c (100,0 мг) прибавляли по 10,0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 37c и по прототипу не растворились.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки образцов по прототипу и образца 37c (10,0 мг) прибавляли по 10,0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образец по прототипу растворился полностью. Образец 37c не растворился (в смеси наблюдались частицы).
Далее к навеске растертого в тонкий порошок образца 37c (10,0 мг) прибавляли 100,0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образец 37c растворился полностью.
В результате проведенных исследований удалось установить следующие характеристики растворимости сольватов (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Табл. 14).
Таблица 14. Растворимость сольватов (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида. | ||
Номер образца | Порошок | Характеристика |
Прототип | метилтретбутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида | мало растворим |
28 образец | этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
29 образец | бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
30 образец | тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
31 образец | изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
32 образец | этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
33 образец | гидрат (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
34 образец | диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
35 образец | диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
36 образец | диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
37 образец | пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
37c образец | метанольный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | очень мало растворим |
Методика определения растворимости сольватов (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида:
К навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 47c образцов и прототип) (1,0 г) прибавляли отмеренное количество растворителя - воды для инъекций (по 1,0 мл), и непрерывно встряхивали в течение 10 мин при (23 ± 2) °C. В каждом растворе наблюдали частицы вещества. Растворения образцов не произошло.
Далее к навескам растертых в тонкие порошки веществ (каждый из 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 47c образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли по 1,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Растворения каждого образца не произошло.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок вещества (каждый из 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 47c образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли 2,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы не растворились.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок вещества (каждый из 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 47c образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли 7,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 растворились полностью. Образцы 47c и по прототипу не растворились. В растворах при наблюдении в проходящем свете фиксировали частицы вещества.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок образца по прототипу и образца 47c (100,0 мг) прибавляли 10,0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 47c и по прототипу не растворились.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок образца по прототипу и образца 47c (10,0 мг) прибавляли 10,0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 47c и по прототипу растворились полностью.
В результате проведенных исследований удалось установить следующие характеристики растворимости сольватов (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Табл. 15).
Таблица 15. Растворимость сольватов (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида. | ||
Номер образца | Порошок | Характеристика |
Прототип | метилтретбутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида | мало растворим |
38 образец | этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
39 образец | бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
40 образец | тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
41 образец | изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
42 образец | этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
43 образец | гидрат (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
44 образец | диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
45 образец | диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
46 образец | диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
47 образец | пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
47c образец | метанольный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | мало растворим |
Методика определения растворимости сольватов (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида:
К навеске растертого в тонкий порошок вещества (каждый из 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 57c образцов и прототип) (1,0 г) прибавляли отмеренное количество растворителя - воды для инъекций (1,0 мл), и непрерывно встряхивали в течение 10 мин при (23 ± 2) °C. В каждом растворе наблюдали частицы вещества. Растворения образцов не произошло.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок вещества (каждый из 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 57c образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли 1,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Растворения каждого образца не произошло.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок вещества (каждый из 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 57c образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли 2,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы не растворились.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок вещества (каждый из 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 57c образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли 7,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 растворились полностью. Образцы 57c и по прототипу не растворились. В растворах при наблюдении в проходящем свете фиксировали частицы вещества.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок образца по прототипу и образца 57c (100,0 мг) прибавляли 10,0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 57c и по прототипу не растворились.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок образца по прототипу и образца 57c (10,0 мг) прибавляли 10,0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 57c и по прототипу растворились полностью.
В результате проведенных исследований удалось установить следующие характеристики растворимости сольватов (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Табл. 16).
Таблица 16. Растворимость сольватов (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида. | ||
Номер образца | Порошок | Характеристика |
Прототип | метилтретбутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида | мало растворим |
48 образец | этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
49 образец | бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
50 образец | тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
51 образец | изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
52 образец | этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
53 образец | гидрат (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
54 образец | диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
55 образец | диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
56 образец | диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
57 образец | пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
57c образец | метанольный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | мало растворим |
Методика определения растворимости сольватов (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида:
К навеске растертого в тонкий порошок вещества (каждый из 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 67c образцов и прототип) (1,0 г) прибавляли отмеренное количество растворителя - воды для инъекций (1,0 мл), и непрерывно встряхивали в течение 10 мин при (23 ± 2) °C. В каждом растворе наблюдали частицы вещества. Образцы не растворились.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок вещества (каждый из 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 67c образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли 1,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы не растворились.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок вещества (каждый из 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 67c образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли 2,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы не растворились.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок вещества (каждый из 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 67c образцов и прототип) (100,0 мг) прибавляли 7,0 мл растворителя- воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 растворились полностью. Образцы 67c и по прототипу не растворились. В растворах при наблюдении в проходящем свете фиксировали частицы вещества.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок образца по прототипу и образца 67c (100,0 мг) прибавляли 10,0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образцы 67c и по прототипу не растворились.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок образца по прототипу и образца 67c (10,0 мг) прибавляли 10,0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образец по прототипу растворился полностью. Образец 67c не растворился. При наблюдении в растворе в проходящем свете фиксировали частицы вещества.
Далее к навеске растертого в тонкий порошок образца 67c (10,0 мг) прибавляли 100,0 мл растворителя - воды для инъекций, и проводили растворение, как описано выше. Образец 67c растворился полностью.
В результате проведенных исследований удалось установить следующие характеристики растворимости сольватов (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида (Табл. 17).
Таблица 17. Растворимость сольватов (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида. | ||
Номер образца | Порошок | Характеристика |
Прототип | метилтретбутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида | мало растворим |
58 образец | этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
59 образец | бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
60 образец | тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
61 образец | изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
62 образец | этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
63 образец | гидрат (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
64 образец | диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
65 образец | диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
66 образец | диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
67 образец | пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | умеренно растворим |
67c образец | метанольный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида 1:1 | очень мало растворим |
Таблица 18. Характеристика растворимости веществ. | |
Характеристика | Примерное количество растворителя (мл), необходимое для растворения 1 г вещества |
Очень легко растворим | До 1 включительно |
Легко растворим | От 1 до 10 включительно |
Растворим | От 10 до 30 включительно |
Умеренно растворим | От 30 до 100 включительно |
Мало растворим | От 100 до 1000 включительно |
Очень мало растворим | От 1000 до 10000 включительно |
Таким образом, можно заключить, что растворимость новых сольватированных форм (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида значительно превышает растворимость метилтретбутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по прототипу.
Аналогичные исследования сольватов производных азабициклогексана, полученных согласно Примеру 1 по настоящему изобретению, показали статистически значимое улучшение растворимости по сравнению с образцом по прототипу.
Пример 4.
Изучение терапевтической активности сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению в отношении коронавирусной инфекции.
Противовирусная активность сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 in vitro была изучена на культуре клеток Vero E6. Полученные значения ЕС50 (значение 50% максимальной эффективной концентрации) находились в диапазоне от 1970,0±25 до 2700,0±30 нМ (значения ЕС50 метилтретбутилэфирового сольвата (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по прототипу составляли 4400±47 нМ).
Противовирусную активность сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению в отношении вируса SARS-Cov-2 изучали также на модели экспериментальной инфекции у сирийских хомяков, вызванной Дельта-штаммом коронавируса SARS-Cov-2.
Моделирование вирусной инфекции на сирийских хомяках проводили на 170 особях, рандомизированно распределенных по 17 группам по 10 особей в каждой. В эксперименте участвовали самцы сирийских хомяков (8 - 9 недель) массой примерно 70 г. Хомяки имели свободный доступ к воде и пище, размещались в стандартной системе содержания животных в виварии.
Перед началом исследования все животные были взвешены и осмотрены для установления отсутствия внешних повреждений, нарушения волосяного покрова, признаков интоксикации, у всех животных был взят ротоглоточный смыв для проведения ПЦР наличие/отсутствие РНК коронавируса SARS-CoV2 (отрицательный контроль при заражении). Инфицирование SARS-Cov-2 проводили интраназально при анестезировании особей однократно в дозе 105 TCID50 в объеме 50 мкл.
1-ая группа получала этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; 2-ая группа получала бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; 3-я группа получала тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; 4-ая группа получала изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; 5-я группа получала пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
6-я группа получала ацетоновый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
7-я группа получала диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; 8-я группа получала диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; 9-я группа получала этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида; 10-я группа получала гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
11-я группа получала диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
12-ая группа получала этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3-[N-(трифторацетил)-L-валил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
13-ая группа получала тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(хлордифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
14-ая группа получала этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-серил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида;
15-ая группа получала бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-6,6-диметил-3- [N-(трифторацетил)-L-фенилаланил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Указанные сольваты производных азабициклогексана по настоящему изобретению были получены согласно Примеру 1.
16-ая группа получала метилтретбутилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, взятый за прототип, полученный согласно методике, описанной в уровне техники (Owen D. R. et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 //Science. - 2021. - Т. 374. - №. 6575. - С. 1586-1593). Особи 17-ой группы получали плацебо - суспензию микрокристаллической целлюлозы.
Препараты вводили перорально через зонд в виде суспензии два раза в день в дозировке 200 мг/кг на особь. Размер зонда и диаметр оливы зонда были выбраны исходя из анатомо-физиологический особенностей хомяков. Объем для введения готовых доз не превышал рекомендованный для данного вида животных объем внутрижелудочного введения - 5 мл/кг. Первое введение было за 2 часа до инфицирования. Эксперимент проводили в течение 5 дней.
Для изучения вирусной нагрузки на экспериментальных животных на вторые сутки эксперимента проводили анализ содержания РНК вируса SARS-CoV-2 в ротоглоточных смывах особей. У всех хомяков групп 1-17 вирусная РНК выявлена в ротоглоточных смывах уже на 2 сутки. Эти результаты подтверждают, что все животные групп 1-17 были заражены Дельта - штаммом вируса SARS-CoV-2.
В конце эксперимента животных подвергали одномоментной декапитации с учетом требований этического комитета, забирали легкие и оценивали титр вируса в легочной ткани. Для этого легочную ткань гомогенизировали. Для разрушения клеток и большего выхода вируса, гомогенат однократно замораживали-оттаивали, центрифугировали. Надосадочную жидкость собирали, фильтровали и использовали для введения в образцы плазмы. Вирусную нагрузку в собранных образцах определяли количественно методом титрования с индикацией конечной точки в клетках Vero E6.
Измеренные значения lgТCID50/мл усредненные по группам представлены на Фиг. 1 и Фиг. 2.
В группах 1-5, 7-15 фиксировали достоверное отличие показателя титра вируса в легких по сравнению с группой 6 (p<0,05); в группах 1-5, 7-15 фиксировали достоверное отличие показателя титра вируса в легких по сравнению с группой 16 (p<0,05); в группах 1-16 фиксировали достоверное отличие показателя титра вируса в легких по сравнению с группой 17 (p<0,05).
Также в ходе исследований контролировали показатель смертности животных в контрольных и опытных группах. На основании полученных результатов в каждой группе рассчитывали процент смертности (С) по формуле:
С = M : N,
где M - число павших за 5 дней животных, N - общее число зараженных особей в группе.
Также определяли параметр средней продолжительности жизни (СПЖ) особей в ходе эксперимента. При определении СПЖ в каждой группе учитывали число хомяков, проживших определенное количество дней после заражения до гибели, и число выживших животных. За максимальный срок жизни выживших животных принимали 5 суток.
Результаты исследований представлены в Табл. 19.
Таблица 19. Результаты измерения показателя смертности в группах 1 - 17. | |||
Группы | Количество выживших животных спустя 5 суток | Показатель смертности (%) | СПЖ (дней) |
17 группа (контроль) | 6/10 | 40 | 4 |
1 группа | 10/10 | 0* | 5* |
2 группа | 10/10 | 0* | 5* |
3 группа | 10/10 | 0* | 5* |
4 группа | 10/10 | 0* | 5* |
5 группа | 10/10 | 0* | 5* |
6 группа | 10/10 | 0* | 5* |
7 группа | 10/10 | 0* | 5* |
8 группа | 10/10 | 0* | 5* |
9 группа | 10/10 | 0* | 5* |
10 группа | 10/10 | 0* | 5* |
11 группа | 10/10 | 0* | 5* |
12 группа | 10/10 | 0* | 5* |
13 группа | 10/10 | 0* | 5* |
14 группа | 10/10 | 0* | 5* |
15 группа | 10/10 | 0* | 5* |
16 группа | 10/10 | 0* | 5* |
* - достоверное отличие показателя смертности от контрольной группы (р<0,05) При этом у двух выживших особей из шести на 5 день фиксировалось снижение веса более 10-15%. |
По результатам эксперимента можно заключить, что сольваты производных азабициклогексана по настоящему изобретению проявляют противовирусную активность.
На протяжении всего эксперимента также осуществляли клиническое наблюдение за животными, которое включало в себя также регистрацию массы тела животных. Каждое животное внутри группы было промаркировано. В соответствии с отметкой каждому отобранному в исследовании животному был присвоен индивидуальный номер. Животных наблюдали ежедневно, отмечая любые отклонения в общем состоянии у каждого животного. Средняя масса тела животных до начала эксперимента не различалась между группами. Массу тела животных измеряли ежедневно во время клинического осмотра на настольных весах типа ТВ. Фиксировали данные изменения массы тела относительно исходной в день заражения.
По результатам наблюдений в первые три дня фиксировали относительное уменьшение средней по группам массы особей в пределах 5%. Однако на 3- е сутки снижение веса в группах 1-5, 7-15 было достоверно меньше, чем в группах 6, 16, 17, по отношению к первоначальному весу животных (до начала эксперимента), что свидетельствует о том, что интоксикация, развивающаяся после заражения вирусом SARS-CoV-2 у особей в группах 1-5, 7-15, была менее выражена.
Изменение массы особей в группах 1-5, 7-15 начало стабилизироваться, начиная с 4-го дня эксперимента, и на пятые сутки средняя масса особей групп 1-5, 7-15 вернулась к исходным значениям. В группах 6, 16 на четвертые сутки у примерно 50-70 % животных продолжалось уменьшение средней массы тела вплоть до 9-10 %, что свидетельствует об интоксикации особей. У остальных особей групп 6, 16 вес начал постепенно стабилизироваться. В группе 17, получавшей плацебо, наблюдали падение средней массы тела особей по группе более 10% вплоть до окончания эксперимента.
У хомяков групп 1-17 на 1-3 сутки после заражения фиксировали: симптомы интоксикации; умеренное угнетение активности и реакции на раздражители; снижение двигательной активности, но без нарушений походки и координации; снижение тонуса мышц; взъерошенная, неопрятная шерсть, но без очагов облысения. Начиная с 4 дня в группах 1-5, 7-15 наблюдали нормализацию состояния животных до первоначального (до заражения), в отличие от групп 6, 16 и 17, в которых на 4-5 дни отмечали снижение двигательной активности, сниженный тонус мышц, нарушение двигательной активности, неопрятную шерсть, при этом у особей в группе 17 фиксировали выраженную интоксикацию. Также были проведены гистопатологические исследования легочной ткани у хомяков из 1-17 групп.
В 17 группе, в которой особи получали плацебо, гистопатологический анализ легких двух из десяти особей демонстрировал инфильтрацию легких макрофагами и лимфоцитами, утолщение альвеолярной перегородки и характерные повреждения сосудистой системы, очаговые кровоизлияния. Кроме этого, дополнительный биохимический анализ показал повышенную экспрессию провоспалительных цитокинов и хемокинов в легких. Анализ образцов легких остальных особей группы 17 показал умеренные повреждения и области некроза эпителия легочной ткани; незначительные очаги воспаления (в основном на бронхиолах и соседних альвеолах); внутриальвеолярный и периваскулярный отеки; при этом фиксировали утолщение альвеолярной перегородки и небольшие очаги кровоизлияний. Также наблюдали инфильтрацию нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов.
Гистопатологический анализ легких хомяков из 1-5, 7-15 групп показал, что сольваты производных азабициклогексана по настоящему изобретению проявляют выраженную защитную функцию легочной ткани от негативного воздействия вируса. Гистопатологические исследования легких показали незначительное поражение органа. Очаги воспаления затронули менее 7-8% легочной ткани, при этом поражения легких были легкой степени, у некоторых особей средней степени. Инфильтрация нейтрофилов и макрофагов в альвеолах не фиксировалась.
В группе 6, 16 в которой особи получали терапию ацетоновым и метилтретбутилэфировым сольватами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по прототипу отмечали улучшение гистопатологических показателей легких, в том числе, снижение очагов воспаления в легких по сравнению с 17 группой, однако, в отличие от 1-5, 7-15 групп, у особей по-прежнему фиксировали инфильтрацию воспалительных клеток, утолщение альвеолярной перегородки и повреждение сосудистой системы (примерно 20-30% легочной ткани).
Представленные результаты исследований наглядно демонстрируют терапевтическую значимость сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению, выражающуюся в ускоренном выздоровлении зараженных вирусом SARS-CoV-2 особей с минимальным риском осложнений, в том числе на легкие. Таким образом, сольваты производных азабициклогексана по настоящему изобретению являются перспективными активными агентами в лечении вирусных заболеваний, обладающими протекторными свойствами в отношении легких.
Аналогичные результаты эффективности новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению были получены при введении указанных форм в дозировках от 5 до 500 мг/кг (при пересчете на человека - от 40 до 4000 мг) на особь при определенных режимах дозирования.
Также перед анализом активности заявленных в настоящем изобретении соединений были изучены токсикологические свойства новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению. Исследования проводили при пероральном введении на здоровых половозрелых особях крыс и кроликов обоего пола одного возраста, прошедших карантин в течение 10-14 дней. Разброс по исходным массам экспериментальных особей не превышал ± 10% от средней массы по группе. Животные имели свободный доступ к воде и пище, размещались в стандартной системе содержания животных в виварии. Эксперименты проводили в соответствии с установленными этическими нормами. В ходе эксперимента фиксировали общее состояние животных, особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координации движений, тонус скелетных мышц, реакцию на тактильные, болевые, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние шерстного и кожного покрова, окраску слизистых оболочек, размер зрачка, положение хвоста, количество и консистенцию фекальных масс, частоту мочеиспускания и окраску мочи, потребление корма и воды, изменение массы тела и другие показатели.
Исследовали дозировки новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению до 1000 мг/кг/сутки в расчёте на одну особь. В результате проведенных исследований удалось установить полное отсутствие видимых проявлений токсикологических воздействий, интоксикации и гибели животных на фоне приема новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению.
Аналогичные исследования других сольватов производных азабициклогексана, полученных согласно Примеру 1 по настоящему изобретению, статистически значимых различий в результатах изучения терапевтической активности в отношении SARS-CoV-2 не показали (терапевтическая активность других сольватов производных азабициклогексана по настоящему изобретению была соизмерима с активностью сольватов (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида по настоящему изобретению)).
Таким образом, новые формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению демонстрируют улучшенную эффективность, в том числе защиту легочной ткани при поражении вирусной инфекцией, по сравнению с ацетоновым и метилтретбутилэфировым сольватами (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
Представленные результаты исследований наглядно демонстрируют терапевтическую значимость новых форм производных азабициклогексана по настоящему изобретению, выражающуюся в том числе в ускоренном выздоровлении зараженных вирусом SARS-CoV-2 особей с минимальным риском осложнений.
Таким образом, новые формы производных азабициклогексана по настоящему изобретению являются перспективными активными агентами в лечении вирусных заболеваний.
Claims (25)
1. Соединение, выбранное из группы, включающей соединения, охарактеризованные формулой II
формула II,
где Х выбран из группы, включающей этилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, изобутилацетат, этанол, воду, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и пропилацетат, R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой C1-алкил, R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой фтор, R6 представляет собой трет-бутил, m = 0,5-3,0, n = 1,0.
2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей этилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, бутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, тетрагидрофурановый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, изобутилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, этаноловый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, гидрат (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, диэтилэфировый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, диметилформамидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида, диметилсульфоксидовый сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида и пропилацетатный сольват (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-циано-2-[(3S)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2S)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида.
3. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3C-подобных вирусных протеаз, содержащая в эффективном количестве соединение по пп. 1, 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой по меньшей мере одно соединение по пп. 1, 2 содержится в количестве от 0,01 до 99,99 мас.%, от 0,01 до 95,00 мас.%, от 0,01 до 90,00 мас.%, от 0,01 до 85,00 мас.%, от 0,01 до 80,00 мас.%, от 0,01 до 75,00 мас.%, от 0,01 до 70,00 мас.%, от 0,01 до 65,00 мас.%, от 0,01 до 60,00 мас.%, от 0,01 до 55,00 мас.%, от 0,01 до 50,00 мас.% или от 0,01 до 45,00 мас.% от массы фармацевтической композиции.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, в которой по меньшей мере одно соединение по пп. 1, 2 содержится в количестве от 1,00 до 99,99 мас.%, от 1,00 до 95,00 мас.%, от 1,00 до 95,00 мас.%, от 1,00 до 90,00 мас.%, от 1,00 до 85,00 мас.%, от 1,00 до 80,00 мас.%, от 1,00 до 75,00 мас.%, от 1,00 до 70,00 мас.%, от 1,00 до 65,00 мас.%, от 1,00 до 60,00 мас.%, от 1,00 до 55,00 мас.%, от 1,00 до 50,00 мас.% или от 1,00 до 45,00 мас.% от массы фармацевтической композиции.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой по меньшей мере одно соединение по пп. 1, 2 содержится в количестве от 5,00 до 99,99 мас.%, от 5,00 до 95,00 мас.%, от 5,00 до 95,00 мас.%, от 5,00 до 90,00 мас.%, от 5,00 до 85,00 мас.%, от 5,00 до 80,00 мас.%, от 5,00 до 75,00 мас.%, от 5,00 до 70,00 мас.%, от 5,00 до 65,00 мас.%, от 5,00 до 60,00 мас.%, от 5,00 до 55,00 мас.%, от 5,00 до 50,00 мас.% или от 5,00 до 45,00 мас.%1,00 до 75,00 мас.% от массы фармацевтической композиции.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой по меньшей мере одно соединение по пп. 1, 2 содержится в количестве от 10,00 до 99,99 мас.%, от 10,00 до 95,00 мас.%, от 10,00 до 90,00 мас.%, от 10,00 до 85,00 мас.%, от 10,00 до 80,00 мас.%, от 10,00 до 75,00 мас.%, от 10,00 до 70,00 мас.%, от 10,00 до 65,00 мас.%, от 10,00 до 60,00 мас.%, от 10,00 до 55,00 мас.%, от 10,00 до 50,00 мас.% от массы фармацевтической композиции.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, в которой по меньшей мере одно соединение по пп. 1, 2 содержится в количестве от 20,00 до 99,99 мас.%, от 20,00 до 95,00 мас.%, от 20,00 до 90,00 мас.%, от 20,00 до 85,00 мас.%, от 20,00 до 80,00 мас.%, от 20,00 до 75,00 мас.%, от 20,00 до 70,00 мас.%, от 20,00 до 65,00 мас.%, от 20,00 до 60,00 мас.%, от 20,00 до 55,00 мас.%, от 20,00 до 50,00 мас.% или от 20,00 до 45,00 мас.% от массы фармацевтической композиции.
9. Фармацевтическая композиция по п. 3, характеризующаяся тем, что фармацевтически приемлемый эксципиент выбран из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, регуляторы пролонгированной доставки, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
10. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой фармацевтически приемлемый эксципиент содержится в количестве от 0,01 до 99,99 мас.%, от 0,01 до 95,00 мас.%, от 0,01 до 90,00 мас.%, от 0,01 до 85,00 мас.%, от 0,01 до 80,00 мас.%, от 0,01 до 75,00 мас.%, от 0,01 до 70,00 мас.%, от 0,01 до 65,00 мас.%, от 0,01 до 60,00 мас.%, от 0,01 до 55,00 мас.%, от 0,01 до 50,00 мас.% или от 0,01 до 45,00 мас.% от массы фармацевтической композиции.
11. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3C-подобных вирусных протеаз, содержащее в эффективном количестве соединение по пп. 1, 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
12. Лекарственное средство по п. 11, содержащее соединение по пп. 1, 2 в количестве 200 мг.
13. Лекарственное средство по п. 11, в котором количество соединения по пп. 1, 2 составляет от 10,00 до 85,00 мас.% от массы лекарственного средства.
14. Лекарственное средство по п. 13, в котором количество соединения по пп. 1, 2 составляет от 10,00 до 80,00 мас.%, от 10,00 до 75,00 мас.%, от 10,00 до 70,00 мас.%, от 10,00 до 65,00 мас.%, от 10,00 до 60,00 мас.%, от 10,00 до 55,00 мас.%, от 10,00 до 50,00 мас.%, от 10,00 до 45,00 мас.% или от 10,00 до 40,00 мас.% от массы лекарственного средства.
15. Лекарственное средство по п. 11, в котором количество по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента составляет от 15,00 до 90,00 мас.% от массы лекарственного средства.
16. Лекарственное средство по п. 15, в котором количество по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента составляет от 15,00 до 75,00 мас.%, от 15,00 до 55,00 мас.% или от 15,00 до 40,00 мас.% от массы лекарственного средства.
17. Лекарственное средство по п. 11, характеризующееся тем, что фармацевтически приемлемый эксципиент выбран из группы, включающей формообразующие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, увлажнители, лубриканты, скользящие вещества, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, регуляторы пролонгированной доставки, разбавители, наполнители, эмульгаторы, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, криопротекторы, регулирующие рН агенты, вещества для поддержания изотоничности или корригирующие вещества.
18. Лекарственное средство по п. 11, характеризующееся тем, что представляет собой твердое лекарственное средство.
19. Лекарственное средство по п. 18, характеризующееся тем, что представляет собой таблетку, капсулу или порошок.
20. Применение соединения по пп. 1, 2 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний путем блокирования активности 3С-подобных вирусных протеаз.
21. Применение по п. 20, характеризующееся тем, что вирусные заболевания вызваны коронавирусом.
22. Применение по п. 21, характеризующееся тем, что вирусное заболевание вызвано вирусом SARS-CoV-2.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2811800C1 true RU2811800C1 (ru) | 2024-01-17 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021250648A1 (en) * | 2020-09-03 | 2021-12-16 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
WO2021252644A1 (en) * | 2020-06-09 | 2021-12-16 | Pardes Biosciences, Inc. | Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof |
CN114426568A (zh) * | 2022-01-11 | 2022-05-03 | 安帝康(无锡)生物科技有限公司 | 2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物及其药物组合物和用途 |
WO2022256434A1 (en) * | 2021-06-02 | 2022-12-08 | ACEA Therapeutics, Inc. | Protease inhibitors as antivirals |
RU2794755C1 (ru) * | 2022-04-15 | 2023-04-24 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" | Способ получения (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021252644A1 (en) * | 2020-06-09 | 2021-12-16 | Pardes Biosciences, Inc. | Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof |
WO2021250648A1 (en) * | 2020-09-03 | 2021-12-16 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
WO2022256434A1 (en) * | 2021-06-02 | 2022-12-08 | ACEA Therapeutics, Inc. | Protease inhibitors as antivirals |
CN114426568A (zh) * | 2022-01-11 | 2022-05-03 | 安帝康(无锡)生物科技有限公司 | 2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物及其药物组合物和用途 |
RU2794755C1 (ru) * | 2022-04-15 | 2023-04-24 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" | Способ получения (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7126628B2 (ja) | ニトリル含有抗ウイルス化合物 | |
WO2022143473A1 (zh) | 一种核苷类化合物及其用途 | |
EP2809660B1 (en) | Macrocyclic compounds for modulating il-17 | |
TWI542585B (zh) | C型肝炎病毒抑制劑 | |
ES2668318T3 (es) | Formas cristalinas de inhibidor del factor XIa | |
WO2022021841A1 (zh) | 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途 | |
KR100716389B1 (ko) | N-히드록시-4-{5-[4-(5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일)페녹시]펜톡시}벤즈아미딘 2메탄술폰산염 | |
JP2010536825A (ja) | 肝炎などのウイルス感染の治療用イミダゾ[1,2−a]ピラジン化合物 | |
KR101051842B1 (ko) | 시클로헥산카르복실산류 | |
RU2422439C2 (ru) | Гидрохлоридная соль 5-[3-(3-гидроксифенокси)азетидин-1-ил]-5-метил-2,2-дифенилгексанамида | |
AU2016253911B2 (en) | Carboxylic acid URAT1 inhibitor containing diarylmethane structure, preparation method and use thereof | |
CN112566916A (zh) | 作为pad4抑制剂的经取代的噻吩并吡咯 | |
CN114805478A (zh) | 氘代拟肽类化合物及其用途 | |
CN112313233A (zh) | Jak家族激酶的小分子抑制剂 | |
CN113272272B (zh) | Rip1抑制剂 | |
RU2811800C1 (ru) | Новые производные азабициклогексана | |
WO2021013085A1 (zh) | 一种肽酰胺盐及其制备方法和在医药上的用途 | |
ES2228848T3 (es) | Formas hidratadas y cristalinas de un compuesto de acido neuraminico. | |
CN110325536A (zh) | Janus激酶抑制剂的晶体形式 | |
WO2023064370A1 (en) | Soluble epoxide hydrolase inhibitors and use thereof | |
JP2014521729A (ja) | ピラゾロピリミジノン化合物の塩、多形体およびその薬物組成物、製造方法および応用 | |
CN114957270A (zh) | 一种s(+)-普拉洛芬衍生物及其制备方法与用途 | |
CN113372368B (zh) | 一种弹性蛋白酶抑制剂前药及其用途 | |
WO2023093834A1 (zh) | 一种吡咯烷类抗病毒化合物 | |
TW202200565A (zh) | 抗病毒性1,3-二氧代茚化合物 |