WO2021013085A1 - 一种肽酰胺盐及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents

一种肽酰胺盐及其制备方法和在医药上的用途 Download PDF

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WO2021013085A1 PCT/CN2020/102657 CN2020102657W WO2021013085A1 WO 2021013085 A1 WO2021013085 A1 WO 2021013085A1 CN 2020102657 W CN2020102657 W CN 2020102657W WO 2021013085 A1 WO2021013085 A1 WO 2021013085A1
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张晨
黄安邦
黄龙彬
李瑶
严庞科
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四川海思科制药有限公司
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Abstract

一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、制备方法和在医药上的用途，通式(I)如下所示，各取代基的定义与说明书中一致。

Description

一种肽酰胺盐及其制备方法和在医药上的用途 技术领域
本发明涉及一种具有镇痛作用的肽酰胺盐及其制备方法和在医药上的用途。
背景技术
阿片类药物用于疼痛的治疗已有数千年的历史，其主要通过与已知的三种经典阿片受体μ、δ和κ相互结合而发挥生理作用。这三种受体都是G蛋白偶联受体家族的一员，主要分布在中枢神经系统，同时也存在于很多外周组织中。其中最为经典的药物属吗啡，其主要通过μ阿片受体的作用发挥镇痛效果。
此外常用的临床镇痛药物还包含其他μ阿片受体药物，如以二氢吗啡酮、芬太尼为代表的传统类阿片药物。
然而μ阿片受体类药物在长期使用后会产生多种副作用，例如耐受、依赖和呼吸抑制以及对胃肠运动的影响等，这不仅增加了治疗费用，更影响了患者康复周期。而一些非阿片类注射剂，如对乙酰氨基酚、NSAIDs(非甾体抗炎药)，由于其镇痛效果差，限制了其使用范围和剂量；此外也有一定的副作用，如对乙酰氨基酚增加肝脏毒性，NSAIDs(非甾体抗炎药)导致各种胃肠道疾病。
随着现代社会生活工作压力的不断增大和老年社会的到来，以及阿片受体对于治疗不同类型的疼痛有着至关重要的作用，寻找具有高镇痛活性且低毒副作用的新型阿片药物具有重要的科学及社会意义。
研究发现通过使用κ阿片受体激动剂，可以将κ阿片受体作为干预的靶标以治疗疼痛和预防种类繁多的疾病和病况。如1993年Woold等在Anesthesia and Analgesia(1993，77,362-379)描述了将κ阿片受体激动剂用于治疗痛觉增敏在内的疼痛；1999年Wu等在Circulation Res(1999,84,1388-1395)提出将κ阿片受体激动剂作为预防和治疗心血管疾病的靶标；2003年Kaushik等在J.Postgraduate Medicine(2003,49(1),90-95)阐述了κ阿片受体激动剂的神经保护作用；2004年Potter等在.Pharmacol.Exp.Ther(2004，209,548-553)描述了κ阿片受体激动剂在眼部紊乱和眼部疼痛中的应用；2005年Wikstrom等在J.Am.Soc.Nephrol(2005,16,3742-3747)描述了κ激动剂在治疗尿毒症和阿片引起的瘙痒的应用；2006年Bileviciute-Ljungar等在Rheumatology(2006,45,295-302)评估了κ阿片受体激动剂用于骨关节炎，类风湿性关节炎等炎性疾病的性质；2006年Lembo在 Diges.Dis.(2006,24,91-98)中评估了κ阿片受体激动剂胃肠道疾病中的应用；2006年Jolivalt等在Diabetologia(2006,49(11),2775-2785)描述了κ阿片受体激动剂阿西马朵林在啮齿动物糖尿病神经病变中的作用；2008年卡拉治疗学股份有限公司的Schteingart,Claudio,D等在WO2008057608A2中评估了κ阿片受体激动剂在内脏疼痛、pH敏感型伤害感受器活化的相关疼痛以及辣椒素引起的眼部疼痛中的作用。
WO2019015644公开了式(I)所示的一种结构新颖、生物活性好、镇痛效果佳的κ阿片受体激动剂，式(I)化合物结构所示如下：
Figure PCTCN2020102657-appb-000001
发明内容
本发明涉及一种通式(I)所示的肽酰胺盐或其立体异构体及其组合物、制备方法和在κ阿片样物质受体相关的病况如疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼等方面的医药用途。
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体，其中
Figure PCTCN2020102657-appb-000002
A选自丙酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、D-酒石酸、苯磺酸、磷酸、天门冬氨酸、L-酒石酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、乳酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、琥珀酸、扁桃酸、丙二酸、苹果酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、枸橼酸、谷氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸；n选自0.20-2.00。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物，其中A选自丙酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、D-酒石酸、苯磺酸、磷酸、天门冬氨酸、L-酒石酸、马来酸、富马酸、苯 甲酸、乳酸、或盐酸；优选二丙酸、丙酸、二乙酸、乙酸、D-酒石酸、磷酸、天门冬氨酸、L-酒石酸、苯甲酸和乳酸。
其中可以理解的是，所述的二丙酸和二乙酸的具体实施，分别是指A为丙酸且n为2，以及A为乙酸且n为2。
本发明的一些实施例涉及一种通式(I)所述的化合物，其中
n选自0.50、0.73、0.67、1.0、1.5或2.0。
本发明的一些实施例涉一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体，其中该化合物选自如下结构之一
Figure PCTCN2020102657-appb-000003
Figure PCTCN2020102657-appb-000004
Figure PCTCN2020102657-appb-000005
本发明涉及一种通式(I)化合物或其立体异构体的制备方法，其中
Figure PCTCN2020102657-appb-000006
室温下，将式(II)所示的化合物溶于第一溶剂中，加入溶解有A的第二溶剂，搅拌，析出固体，收集固体得到式(I)化合物；
或者室温下，将式(II)所示的化合物溶于第一溶剂中，加入A，搅拌，冻干，得到固体得到式(I)化合物；
或者室温下，将式(I)所示的化合物溶于第一溶剂中，加入第二溶剂，搅拌，析出固体，收集固体得到式(I)化合物；
A的定义与通式(I)所述定义一致。
本发明的一些具体实施例，涉及一种通式(I)化合物或其立体异构体的制备方法，其中
所述的第一溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种；
所述的第二溶剂选自甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃和甲醇中的一种或多种。
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含通式(I)所述的化合物或其立体异构体，和一种或多种以上的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明通式(I)所述的化合物或其立体异构体或包含通式(I)所述的化合物或其立体异构体的药物组合物用于制造治疗或预防哺乳动物的κ阿片样物质受体相关的疾病或病况的药物的应用。
本发明的优选方案，其中所述κ阿片样物质受体相关的病况选自下组，其构成为：疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼。
本发明的优选方案，其中所述疼痛选自下组，其构成为：神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛。
本发明的优选方案，其中所述疼痛选自下组，其构成为：关节炎疼痛、肾结石疼痛、子宫痉挛、痛经、子宫内膜异位症、消化不良、外科手术后疼痛、医疗处理后疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆发性癌症疼痛和GI紊乱相关的疼痛。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用 下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例1：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺二丙酸盐(化合物1)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；di-propionic acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000007
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(0.281g，0.4mmol)和蒸馏水(30mL)加入反应瓶中，室温搅拌至溶清；滴入丙酸(0.089g，1.2mmol)，得澄清溶液；室温搅拌2h；将反应液冻干过夜(冻干机腔体温度为-70℃，样品外挂放置)得到(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺二丙酸盐(化合物1)，白色固体0.315g，收率：92％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.45–7.29(m,6H),7.24(d,4H),5.00-4.76(m,1H),4.66(t,1H),4.26(dt,2H),4.02(d,2H),3.78(d,2H),3.72–3.59(m,2H),3.55-3.42(m,1H),3.42–3.29(m,1H),3.18(d,2H),3.12-2.94(m,4H),2.22(q,4H),1.95–1.63(m,11H),1.61-1.48(m,3H),1.48–1.31(m,2H),1.06(t,6H),0.96(d,3H),0.90(d,3H)。
实施例2：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺丙酸盐(化合物2)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；propionic acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000008
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺二丙酸盐(化合物1)(0.261g，0.31mmol)溶于乙醇(4mL)中，室温搅拌下缓慢滴加甲基叔丁基醚(50mL)，逐渐析出大量白色固体，继续搅拌1h；随后，减压过滤，滤饼40℃减压干燥30min，得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺丙酸盐(化合物2)，白色固体0.19g，收率：81.5％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.39–7.26(m,6H),7.19(dd,4H),4.80-4.75(m，1H),4.60(t,1H),4.29(t,1H),4.02(d,2H),3.78(d,2H),3.72-3.60(m,3H),3.53-3.44(m,1H),3.42–3.32(m,1H),3.06(dd,1H),3.02–2.90(m,3H),2.87(d,2H),2.18(q,2H),1.90(d,3H),1.88–1.78(m,3H),1.77-1.64(m,5H),1.5 8-1.49(m,3H),1.48–1.30(m,2H),1.06(t,3H),0.94(d,3H),0.89(d,3H)。
实施例3：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺二甲磺酸酸盐(化合物3)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；methanesulfonic acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000009
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(0.24g，0.34mmol)和乙腈(4mL)加入反应瓶中，室温搅拌至溶清；滴入甲磺酸(0.066g，0.68mmol)的乙腈(2mL)溶液，室温搅拌下逐渐析出大量白色固体，室温搅拌析晶0.5h；减压过滤，滤饼40℃减压干燥30min，得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺二甲磺酸盐(化合物3)，白色固体0.126g，收率：41％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.46–7.20(m,10H),4.79-4.76(m,1H),4.66(t,1H),4.32-4.21(m,2H),4.02(d,2H),3.77(d,2H),3.72–3.58(m,2H),3.54-3.42(m,1H),3.42–3.30(m,1H),3.18(d,2H),3.10-2.93(m,4H),2.81(s,6H),1.90(d,3H),1.88–1.77(m,3H),1.77-1.63(m,5H),1.60–1.49(m,3H),1.49–1.30(m,2H),0.95(d,3H),0.90(d,3H)。
实施例4：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺二乙酸盐(化合物4)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；di-acetic acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000010
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(2.0g，2.84mmol)溶于水(30mL)中，室温搅拌下加入乙酸(0.49mL，8.53mmol)，继续搅拌1h后冻干得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺二乙酸盐(化合物4)，白色固体2.3g，收率：98％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.55–7.16(m,10H),4.80-4.74(m,1H),4.66(t,1H),4.30(t,1H),4.20(t,1H),4.02(d,2H),3.78(d,2H),3.72-3.60(m,2H),3.55–3.43(m,1H),3.43–3.31(m,1H),3.16(d,2H),3.09-2.95(m,4H),1.93(s,6H),1.91–1.64(m,11H),1.60–1.27(m,5H),0.96(d,3H),0.90(d,3H).
实施例5：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺乙酸盐(化合物5)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana  mide；acetic acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000011
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺二乙酸盐(化合物4)(0.315g，0.38mmol)溶于乙醇(5mL)中，室温搅拌下缓慢滴加甲基叔丁基醚(50mL)，逐渐析出大量白色固体，继续搅拌1h；随后，减压过滤，滤饼40℃减压干燥30min，得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺乙酸盐(化合物5)，白色固体0.26g，收率：85％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.48–7.27(m,6H),7.5-7.14(m,4H),4.89-4.78(m,1H),4.60(t,1H),4.29(t,1H),4.02(d,2H),3.78(d,2H),3.73-3.60(m,3H),3.55–3.43(m,1H),3.43–3.30(m,1H),3.15–2.83(m,6H),1.97–1.88(m,6H),1.88–1.78(m,3H),1.78–1.62(m,5H),1.60–1.49(m,3H),1.48–1.30(m,2H),1.00–0.84(m,6H)。
实施例6：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺柠檬酸盐(化合物6)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000012
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺 (0.281g，0.4mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，室温搅拌至溶清；滴入柠檬酸(0.051g，0.27mmol)的四氢呋喃(1.2mL)溶液，室温搅拌下逐渐析出大量白色固体，室温搅拌析晶0.5h；减压过滤，滤饼40℃减压干燥30min，得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺柠檬酸盐(化合物6)，白色固体0.234g，收率：54％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.45–7.14(m,10H),4.85-4.76(m,1H),4.65(t,1H),4.29(t,1H),4.19(t,1H),4.02(d,2H),3.78(d,2H),3.72-3.59(m,2H),3.56-3.42(m,1H),3.42–3.31(m,1H),3.15(d,2H),3.10-2.93(m,4H),2.65(dd,3H),1.90(d,3H),1.88-1.62(m,8H),1.61-1.49(m,3H),1.48-1.34(m,2H),0.96(d,3H),0.90(d,3H)。
实施例7：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺D-酒石酸盐(化合物7)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；D-tartaric acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000013
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(0.281g，0.4mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，室温搅拌至溶清；滴入D-酒石酸(0.060g，0.4mmol)的四氢呋喃(1.2mL)溶液，室温搅拌下逐渐析出大量白色固体，室温搅拌析晶0.5h；减压过滤，滤饼40℃减压干燥30min，得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺D-酒石酸盐(化合物7)，白色固体0.243g，收率：71％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.48–7.16(m,10H),4.82-4.77(m,1H),4.66(t,1H),4.36– 4.20(m,4H),4.02(d,2H),3.78(d,2H),3.71-3.61(m,2H),3.54–3.42(m,1H),3.42–3.28(m,1H),3.18(d,2H),3.12-2.92(m,4H),1.90(d,3H),1.88–1.62(m,8H),1.61–1.48(m,3H),1.48–1.31(m,2H),0.96(d,3H),0.90(d,3H)。
实施例8：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺苯磺酸盐(化合物8)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；benzenesulfonic acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000014
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(0.211g，0.3mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，室温搅拌至溶清；滴入一水苯磺酸(0.112g，0.606mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，室温搅拌下逐渐析出大量白色固体，室温搅拌析晶0.5h；减压过滤，滤饼40℃减压干燥30min，得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺苯磺酸盐(化合物8)，白色固体0.292g，收率：95％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.81(d,4H),7.63-7.50(m,6H),7.44–7.28(m,6H),7.23(d,4H),4.66(t,1H),4.32-4.20(m,2H),3.99(d,2H),3.80-3.71(m,3H),3.69-3.58(m,2H),3.54-3.42(m,1H),3.40–3.28(m,1H),3.17(d,2H),3.11-2.93(m,4H),1.92-1.48(m,14H),1.47–1.31(m,2H),0.95(d,3H),0.89(d,3H)。
实施例9：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺磷酸盐(化合物9)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R )-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；phosphoric acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000015
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(0.211g，0.3mmol)和四氢呋喃(3mL)加入反应瓶中，室温搅拌至溶清；滴入磷酸(0.0594g，0.606mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，室温搅拌下逐渐析出大量白色固体，室温搅拌析晶2h；减压过滤，滤饼40℃减压干燥30min，得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺磷酸盐(化合物9)，白色固体0.24g，收率：90％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.49–7.20(m,10H),4.70(t,1H),4.35(t,1H),4.21(t,1H),4.07(d,2H),3.88-3.78(m,3H),3.77-3.64(m,2H),3.60-3.49(m,1H),3.48–3.34(m,1H),3.19(d,2H),3.16–2.99(m,4H),2.03–1.68(m,11H),1.66-1.54(m,3H),1.53-1.37(m,2H),1.01(d,3H),0.95(d,3H)。
实施例10：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺天门冬氨酸盐(化合物10)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；L-aspartic acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000016
50mL反应瓶中，加入(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(0.211g，0.3mmol)、蒸馏水(15mL)和乙腈(5mL)，室温搅拌至溶清；加入天门冬氨酸颗粒(0.08g，0.6mmol)，得悬浊液；室温搅拌3h，得溶清液；将反应液用0.2μM孔径滤膜过滤，滤液冻干过夜得到(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺天门冬氨酸盐(化合物10)，白色固体0.233g，收率：80％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.45-7.15(m,10H),4.85-4.80(m,1H),4.66(t,1H),4.30(t,1H),4.19(t,1H),4.02(d,2H),3.90(dd,2H),3.78(d,2H),3.72–3.59(m,2H),3.54–3.43(m,1H),3.43–3.30(m,1H),3.16(d,2H),3.11–2.93(m,4H),2.82(dd,2H),2.67(dd,2H),1.94–1.62(m,11H),1.60–1.30(m,5H),0.96(d,3H),0.91(d,3H)。
实施例11：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺L-酒石酸盐(化合物11)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；L-tartaric acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000017
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊 基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(5.0g，7.1mmol)和四氢呋喃(150mL)加入反应瓶中，室温搅拌至溶清；滴入L-酒石酸(1.07g，7.1mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液，室温搅拌下逐渐析出大量白色固体，室温搅拌析晶0.5h；减压过滤，滤饼40℃减压干燥30min，得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺L-酒石酸盐(化合物11)，白色固体5.27g，收率：87％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.57–7.21(m,10H),4.82-4.77(m,1H),4.72(t,1H),4.42(s,2H),4.38-4.26(m,2H),4.07(d,2H),3.82(d,2H),3.76-3.66(m,2H),3.60–3.48(m,1H),3.46–3.33(m,1H),3.24(d,2H),3.19-2.95(m,4H),1.99–1.68(m,11H),1.66–1.36(m,5H),1.01(d,3H),0.96(d,3H)。
实施例12：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺马来酸盐(化合物12)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；maleic acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000018
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(0.211g，0.3mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，室温搅拌至溶清；滴入马来酸(34.8mg，0.3mmol)的四氢呋喃(1.2mL)溶液，室温搅拌下逐渐析出大量白色固体，室温搅拌析晶0.5h；减压过滤，滤饼40℃减压干燥30min，得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺马来酸盐(化合物12)，白色固体198mg，收率：80.5％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.39–7.13(m,10H),6.08(s,2H),4.70-4.66(m,1H),4.61(t, 1H),4.25(t,1H),4.12(t,1H),3.98(d,2H),3.72(d,2H),3.67-3.56(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.37–3.27(m,1H),3.10(d,2H),3.05–2.90(m,4H),1.88–1.58(m,11H),1.56–1.45(m,3H),1.43–1.27(m,2H),0.91(d,3H),0.86(d,3H)。
实施例13：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺富马酸盐(化合物13)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；fumaric acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000019
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(0.211g，0.3mmol)和四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，室温搅拌至溶清；滴入富马酸(34.8mg，0.3mmol)的甲醇(1.5mL)溶液，室温搅拌下未析出白色固体，向反应液中缓慢加入四氢呋喃(30mL)，逐渐析出大量白色固体，加完后室温搅拌析晶0.5h；减压过滤，滤饼40℃减压干燥30min，得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺富马酸盐(化合物13)，白色固体157mg，收率：63.8％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.52–7.25(m,10H),6.58(s,2H),4.89-4.83(m,1H),4.71(t,1H),4.38-4.26(m,2H),4.08(d,2H),3.83(d,2H),3.77-3.65(m,2H),3.60-3.50(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.24(d,2H),3.16-3.00(m,4H),1.98-1.70(m,11H),1.67-1.36(m,5H),1.01(d,3H),0.96(d,3H)。
实施例14：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺苯甲酸盐(化合物14)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R )-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；benzoic acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000020
50mL反应瓶中，加入(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(0.28g，0.4mmol)、乙腈(3mL)，室温搅拌至溶清；滴入苯甲酸(0.098g，0.8mmol)的乙腈(2ml)溶液，逐渐析出固体，搅拌析晶2h，减压过滤，滤饼40℃减压干燥30min，得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺苯甲酸盐(化合物14)，白色固体0.29g，收率：76.8％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.99–7.76(m,4H),7.59–7.52(m,2H),7.51–7.44(m,4H),7.41–7.31(m,6H),7.27–7.20(m,4H),4.72-4.69(m,1H),4.65(t,1H),4.30(t,,1H),4.19(t,,1H),4.00(d,2H),3.76(d,2H),3.69–3.58(m,2H),3.52–3.41(m,1H),3.41–3.29(m,1H),3.19–3.12(m,2H),3.09–2.93(m,4H),1.92–1.30(m,16H),0.98–0.87(m,6H)。
实施例15：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺乳酸盐(化合物15)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；lactic acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000021
50mL反应瓶中，加入(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(0.28g，0.4mmol)、乙腈(3mL)，室温搅拌至溶清；滴入乳酸(0.072g，0.8mmol) 的乙腈(2ml)溶液，逐渐析出固体，搅拌析晶2h，减压过滤，滤饼40℃减压干燥30min，得(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺乳酸盐(化合物15)，白色固体0.26g，收率：73.8％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.58–7.06(m,10H),4.80-4.76(m,1H),4.66(t,1H),4.30(t,1H),4.23–3.94(m,5H),3.78(d,2H),3.72–3.60(m,2H),3.55–3.44(m,1H),3.43–3.30(m,1H),3.18–3.1(m,2H),3.10–2.95(m,4H),1.93–1.30(m,22H),1.04–0.84(m,6H)。
实施例16：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺盐酸盐的合成(化合物16)
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentana mide；hydrochloric acid
Figure PCTCN2020102657-appb-000022
将(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酰基]氨基]-3-苯基-丙酰基]氨基]-4-甲基-戊酰胺(0.38g，0.54mmol)加入到2N的盐酸乙酸乙酯溶液(2.5mL)中，室温下搅拌2小时，过滤后将固体溶于5mL水中，冻干得到白色固体(化合物16)，340mg，收率81％。
1H NMR(400MHz,D 2O)δ7.41–7.15(m,10H),4.69–4.66(m,1H),4.63(t,1H),4.31–4.15(m,2H),3.98(d,2H),3.74(d,2H),3.67–3.56(m,2H),3.51-3.39(m,1H),3.38-3.26(m,1H),3.22–3.09(m,2H),3.07–2.89(m,4H),1.86(s,3H),1.85-1.60(m,8H),1.55–1.28(m,5H),0.92(d,3H),0.86(d,3H)。
数据测试：
1、稳定性数据
不同种类的可药用盐在不同条件下的稳定性
(采用HPLC测定含量)
Figure PCTCN2020102657-appb-000023
结论：本发明化合物二丙酸盐、丙酸盐、二乙酸盐、乙酸盐、D-酒石酸盐、磷酸盐、天门冬氨酸盐、L-酒石酸盐、苯甲酸盐和乳酸盐具有良好的稳定性。

Claims (14)

  1. 一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体，其中
    Figure PCTCN2020102657-appb-100001
    A选自丙酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、D-酒石酸、苯磺酸、磷酸、天门冬氨酸、L-酒石酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、乳酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、琥珀酸、扁桃酸、丙二酸、苹果酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、枸橼酸、谷氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸；
    n选自0.20-2.00。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体，其中
    n选自0.50、0.73、0.67、1.0、1.5或2.0。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体，其中该化合物选自如下结构之一
    Figure PCTCN2020102657-appb-100002
    Figure PCTCN2020102657-appb-100003
    Figure PCTCN2020102657-appb-100004
  4. 一种权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体的制备方法，其中
    Figure PCTCN2020102657-appb-100005
    室温下，将式(II)所示的化合物溶于第一溶剂中，加入溶解有A的第二溶剂，搅拌， 析出固体，收集固体得到式(I)化合物；或者室温下，将式(II)所示的化合物溶于第一溶剂中，加入A，搅拌，冻干，得到固体得到式(I)化合物；
    或者室温下，将式(I)所示的化合物溶于第一溶剂中，加入第二溶剂，搅拌，析出固体，收集固体得到式(I)化合物；
    A的定义与权利要求1一致。
  5. 根据权利要求4所述的制备方法，其中
    所述的第一溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、和四氢呋喃中的一种或多种；
    所述的第二溶剂选自甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、和甲醇中的一种或多种。
  6. 一种药物组合物，所述的药物组合物包含权利要求1、2或3所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，和一种或多种以上的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  7. 权利要求1、2或3所述的化合物或其立体异构体，或者权利要求6所述的药物组合物用于制造治疗或预防哺乳动物的κ阿片样物质受体相关的疾病或病况的药物的应用。
  8. 根据权利要求7所述的应用，其中所述κ阿片样物质受体相关的病况选自下组，其构成为：疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼。
  9. 根据权利要求8所述的应用，其中所述疼痛选自下组，其构成为：神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛。
  10. 根据权利要求9所述的应用，其中所述疼痛选自下组，其构成为：关节炎疼痛、肾结石疼痛、子宫痉挛、痛经、子宫内膜异位症、消化不良、外科手术后疼痛、医疗处理后疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆发性癌症疼痛和GI紊乱相关的疼痛。
  11. 一种治疗或预防哺乳动物的κ阿片样物质受体相关的疾病或病况的方法，所述的方法包括给予权利要求1、2或3所述的化合物或其立体异构体，或者权利要求6所述的药物组合物。
  12. 根据权利要求11所述的方法，所述κ阿片样物质受体相关的病况选自下组，其构成为：疼痛、炎症、瘙痒、水肿、低钠血症、低钾血症、肠梗阻、咳嗽和青光眼。
  13. 据权利要求12所述的方法，所述疼痛选自下组，其构成为：神经性疼痛、躯体痛、内脏痛和皮肤痛。
  14. 权利要求13所述的方法，所述疼痛选自下组，其构成为：关节炎疼痛、肾结石疼痛、子宫痉挛、痛经、子宫内膜异位症、消化不良、外科手术后疼痛、医疗处理后疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆发性癌症疼痛和GI紊乱相关的疼痛。
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