JPH05502231A - シクロアルキルで置換されたグルタルアミド利尿剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロアルキルで置換されたグルタルアミド利尿剤本発明は、シクロアルキルで 置換された一連のグルタルアミド誘導体に関し、該誘導体はさまざまな循環系疾 患、例えば高血圧、心臓疾患および腎不全の治療を含む広い範囲の治療分野に利 用される利尿剤である。

本出願人らのヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−０２７４２３４８よびＥＰ−Ａ−０ ３４３９１１の明細書において、／クロアルキルで置換された、あるグルタルア ミド誘導体を利尿剤として記述し、そして請求の範囲に記載している。本発明は 、２，３−ジヒドロインデン置換基を有する、さらに関連した化合物を提供する 。

該化合物は、亜鉛依存性の中性エンドペプチダーゼ（Ｅ、Ｃ，３，Ｃ２１，１１ ）の阻害剤である。この酵素は幾つかのペプチドホルモンの分解に関与し、その 中には心房ナトリウム排泄増加性因子（ＡＮＦ）が含まれるが、ＡＮＦは心臓か ら分泌され、強力な血管拡張作用、利尿作用およびナトリウム排泄増加性活性を 有する。即ち、本発明の化合物は、中性エンドペプチダーゼ（Ｅ、Ｃ，３，４， ２１，ｌｌ）を阻害することにより、ＡＮＦの生物学的活性を増強することがで き、そして特に該化合物は、多くの疾患、例えば高血圧、心臓疾患、アンギナ、 腎不全、月経前症候群、周期性水腫、メニエル病、アルドステロン過剰性（原発 性および続発性）、肢水腫、腹水症、およびカルシウム過剰尿症の治療に利用さ れる利尿剤である。さらに、ＡＮＦの作用を増強する能力があるために、この化 合物は緑内障の治療に利用される。中性エンドペプチダーゼ（Ｅ、Ｃ，３，１， ＋１．１１）を阻害する能力のさらなる結果として、本発明の化合物は、例えば ゼンンク、炎症、痛み、癲痴、情動障害、痴呆および老人性錯乱、肥満および消 化器障害（特に、下痢および過敏性腸症候群）の治療、胃酸分泌の調節および過 剰レニン血症（ｈｙｐｃｒｒｅｏｉｎ＊ｅ＋ａｉａ）および白血病の治療を含む 他の治療領域においても活性を有しうる。

本発明の化合物は式。

〔式中、 Ａは飽和または一不飽和であり、そして場合によりさらに別の飽和または不飽和 の５または６員炭素環に融合した４かも７員炭素環を形成し：ＲはＨ，Ｃ’、− Ｃ，アルキル、ベンジルまたはそれらに代わる生物学的に不安定なエステルを形 成する基であり： Ｒ１はＨまたはＣ＋Ｃｔアルキルであり；Ｒ２はＨ，ＯＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル はＣＦ，であり； Ｒ３はＣＨ，ＯＨまたはＣＯ．Ｒ’　（Ｒ’は、前記Ｒの定義と同様である）で あり。

ソシテＲ　’　（ｉ　Ｃ　１　−　Ｃ　＠　７　ルキル、Ｃ　２　−　Ｃ　ｓ　 ７　ル’ｌ’　ニル、Ｃｔ−Ｃ．７Ａ４＝ル、Ｃ。

”’−　Ｃ　＋シクロアルキル、またはＣ　ｓ　−　Ｃ　ｔシクロアルケニルで あるか；まｔ；はＲ５はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃｓ−Ｃｍアルコキシ、Ｃｓ− Ｃｓアルコキン（Ｃｓ−Ｃｓ）アルコキシ、ｃ，−ｃアンクロアルキル、Ｃ　ｓ 　−　Ｃ　ｒシクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、 −ＮＲ″Ｒ’、−ＮＲ”ＣＯＲ’、−ＮＲ”ＳＯ．Ｒ’°、−ＣＯＮＲ’Ｒ’ｔ たはＲ’Ｒ’Ｎ−　（Ｃ。

−Ｃ．）アルコキシで置換されたＣ１　Ｃｍアルキルであるか；まｔ二はＲＳは 式： ％式％ （式中、 Ｒ′およびＲ７は各々別個にＨ，　Ｃ　ｒ　−　Ｃ　＊アルキル、Ｃ．−Ｃ，シ クロアルキル、アリール、アリール（Ｃｓ−Ｃａ）アルキル、Ｃ２−ＣＩアルコ キシアルキル、またはへテロシクリルであるか：または２つの基Ｒ′およびＲ７ はそれらが結合している窒素厘子と一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、モ ルフォリノ、ピペラジニルまたはＮ−（Ｃ。

−〇，）アルキル−ピペラジニル基を形成し：Ｒ１はＨまｔ；はＣ，−Ｃ．アル キルであり；Ｒ９はｃ，−ｃ．アルキル、ＣＦ．、アリール、アリール（ＣＩ− Ｃ４）アルキル、アリール（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｃ．− Ｃ．アルコキシまたはＮＲ’Ｒ’　（Ｒ’およびＲ７は前に定義したとおりであ る）でありＲＩＤはＣ，−Ｃ．アルキル、Ｃ，−ＣＩシクロアルキル、アリール またはヘテロシクリルであり。

１１ｊ　Ｉ　ＩはＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキルあり： Ｒ”はＲ１１ＣＯＮＲ”−１Ｒ”５０．ＮＲ”−１Ｒ”Ｒ１７Ｎ　−（ＣＨ２） 　ｐ−１またはＲＩＩＯ（各Ｒ”は、前に定義したとおりである）であり；Ｒ” およびＲ１４は各々別個にＨまｔ：はＣ，−Ｃ，アルキルであるか：またはＲ” はＨであり、そしてＲ”は、ＯＨ，Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ＳＨ，ＳＣＨ３、Ｎ Ｈ，、アリール（Ｃ＋−ａＳ）アルキル０ＣＯＮＨ−１ＮＨ，ＣＯ−、ＣＯ，Ｈ ，グアニジノ、アリール、またはへテロ／クリルで置換されたＣ＋Ｃｓアルキル であるか：まｔ；は ２つの基Ｒ１１およびＲ′４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、 飽和または一不飽和の、かつ場合によりＣ１−０４アルキルで置換されているか またはざらに別の５または６員の飽和または不飽和炭素環と融合していてよい５ または６員の炭素環を形成しており：またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２８よびＲ ”は、結合して２−　（Ｎ−ＣＯＲ”−４−アミノピロリジニル）基を形成して おり：Ｒ１″はＲ”Ｒ”ＮＣ０−１Ｒ”０ＣＯ−１Ｒ”ＯＣＨ，−またはヘテロ ンクリル（Ｒ１１は前に定義したとおりである）であり；Ｒ”およびＲ１７は各 々別個にＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルであり７そしてｐは０または１から６まで の整数である）の官能基で置換されたＣ、−Ｃ，アルキルである］で表される化 合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその生物学的前駆体である。

上の定義においては、特に明記しない限り３またはそれ以上の炭素原子を有する アルキル基は、直鎖または分枝鎖である。ここで使用されているアリールという 言葉は、芳香族炭化水素、例えばひとつまたは複数のＯＨ，ＣＮ、ＣＦ、、Ｃ１ −０４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキン基またはハロゲン遼子で場合により置換 された、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味する。ハロゲンは、フッ素 、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

ヘテロンクリルとし１う言葉は、５または６員の窒素、酸素またはイオウを含む 異項環式基を意味し、該基は特に明記されていない限り飽和または不飽和であり 、かつ場合によりさらにもう一つの酸素まグ：は１から３の窒素原子を環の中に 含み、かつ場合によりベンゼン環に融合しているかまたは、例えばひとつまたは 複数のハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ヒドロキシ、カルバモイノ呟ベンジル、 オキソ、アミノまｔ；はモノもしくはジー（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノまたは （Ｃ，−Ｃ４アルカノイル）アミノ基で置換されていてもよい。複素環の特定例 としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イ ミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、テトラヒド ロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チェニル、オキサジノノ呟 インオキサシリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリニル、キノリル、キ ノキサリニル、キナゾリニルおよびペンスイミダゾリルを含み、各々は前に定義 されたように場合により置換されていてもよい。

式（１）の化合物は幾つかの不斉中心を含んでいる場合があり、即ち鏡像体およ びノアステレオマ−として存在しうる。本発明は、混合物および分離された個々 のアイソマーの双方を含む。

酸性中心を含む式（＋）の化合物の薬学的に受容可能な塩は、無毒な塩を形成す る塩基と形成されるものである。例として、アルカリ金属塩、例えばナトリウム 塩、カリウム塩またはカルシウム塩またはジエチルアミンのようなアミンとの塩 を含む。塩基性中心を有する化合物は薬学的に受容可能な酸との酸付加塩を形成 することもできる。例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、 リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩 、乳酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩および酒石酸塩を含む。

上で定義した生物学的前駆体という言葉は、式（１）の化合物の薬学的に受容可 能な、生物により分解可能な誘導体を意味し、動物またはヒトに投与されると、 式（＋）の化合物を産生するように体内で変換される。

式（Ｔ）の化合物の好ましい群は、Ａが（ＣＨ２）ｌであり、Ｒ１およびＲ２が Ｈであり、即ちＲ，Ｒ’およびＲ′が式（１）において定義されたのと同じ、下 式（Ｉ＋）の化合物である： 別の好ましい化合物は、ＲおよびＲ’　（Ｒ’がＣＯ，Ｒ’のとき）の両方かＨ （二酸）であり、並びに生物学的に不安定なそれらのモノエステルおよびジエス テル誘導体である（ＲおよびＲ′の一方または両方が生物学的に不安定なエステ ル形成基である）、式（Ｉ）および（Ｉ＋）の化合物である。

生物学的に不安定なエステル形成基という言葉は、製薬化学分野においてはエス テルを供給する官能基を意味することとしてよく理解されており、そのエステル は体内で容易に分解され、ＲおよびＲ４が共にＨである、式（１）の対応する二 酸を遊離することができる。多くのそのようなエステル基は、例えばベニ／リン の分野において、またはＡＣＥ阻害性の抗高血圧剤の場合によく知られている式 （１）および（Ｉ＋）の化合物の場合、そのような生物学的に不安定なプロドラ フグエステルは、経口投与に適した、式（Ｉ）の化合物を提供する場合に特に有 利である。あらゆる特定のエステル形成基の適否は、慣用的な動物実験まｔ：は 、インビトロの酵素加水分解実験により評価できる。即ち、最大の効果を得るた めに望まれることは、エステルは吸収後にのみ加水分解されるべきであり：した がって、エステルは吸収前には消化酵素に抵抗性であるが、例えば肝臓の酵素に は容易に加水分解されるべきである。このようにして、活性のある二酸が経口投 与により血流に放出される。

低級アルキルエステル（特にエチルエステル）およびベンジルエステルに加えて 、適当な、生物学的に不安定なエステルは、アルキル、シクロアルキルまたはア リールで置換されたその誘導体を含むアルカノイルオキシアルキル、アリールオ キシアルキルエステル、アロイルオキシアルキルエステル、アリールアルキルオ キ／アルキルエステル、アリールエステル、アラルキルエステルおよびハロアル キルエステルを含むが、その際、アルカノイル基は２から８の炭素原子を含み、 そしてアルキル基は１から８の炭素原子を含み、かつ分枝または直鎖状であり、 そしてアリール基は場合によりひとつまたは複数のＣ，−Ｃ，アルキル基または Ｃ，−Ｃ，フルコキ／基またはハロゲス原子で置換されたフェニル、ナフチルま たはインダニルである。

即ち、ＲおよびＲ′がエチルおよびベンジル以外の生物学的に不安定なエステル 形成基である例としては：ｉ（２，２−ジェチルブチリルオキシ）エチル、２− エチルプロビオニルオキ／メチル、１−（２−エチルグロピオニルオキシ）エチ ル、１−（２，４−ジメチルベンゾイルオキ／）エチル、１−（ベンゾイルオキ ／）ベンジル、■−（ベンゾイルオキ／）エチル、２−メチル−１−７’ロビオ ニルオキ／プロピノ呟　２，４．６−トリメチルベンゾイルオキシメチル（２， ４．６−　トリメチル−ベンゾイルオキ／）エチル、ピバロイルオキシメチル、 ７エ不チル、フエンフ゛ロピル、２，２．　２−１−リフルオロエチルは２−ナ フチノ呟　２．４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、５−（４− メチル＝１、３−ジオキサリニル−２−オンイル）メチルおよび５−インダニル を含む。

Ｒがベンジルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ４がエチルである、式（１）および（ １１）の化合物は、ＲおよびＲ′が共にＨである二酸の調製のための貴重な中間 体である。

さらに好ましい化合物の群においては、ＲＳが一ＮＨＣＯＣＲ”ＲＩ３ＲＩ４（ 特に、Ｒ１２は、ＮＨ２、ＲＩＩＣＯＮＨ−またはＲ”ＳＯ．ＮＨ−であり、Ｒ ′３はＨＴあり、そしてＲ１４は−（ＣＨ．）、ＮＨ２である）の式の基により 置換されたメチレンである。特に好ましいものは、Ｓ−リジンに由来するそのよ うな基であり：即ち、特に好ましいこの種のＲ５置換基はＳ−リジル−アミンメ チル、Ｎ２−アセチル−Ｓ−リジルアミノメチルおよびＮＺ−メタンスルフォニ ル−Ｓ−リジル−アミノメチルを含む。

さらに好ましい化合物の群においては、Ｒ５がＣ，−Ｃ．アルキルであるか：ま たはＣ　＋　−　Ｃ　ｓアルコキノで置換されたＣ＋−Ｃｍアルキル、特にメト キシエチルであるか；またはＲ５がフェニルで置換されたＣＴＣｓアルキルであ る。

本発明の特に好ましい個々の化合物は：２−　［−［２（Ｓ）−カルボキシ−３ −（ｓ−リジルアミノ）プロピル］シクロペンチルカルポニルアミ／ｌ−２，３ −ジヒドロインデン−２−カルボン酸２−　（１−［２（Ｓ）　−カルボキン− ３−（Ｎ’−メタンスルフォニル−８−リジルアミノ）−プロピルコシクロペン チルカルボニルアミノｌ−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸、および ２−　＋１−　［２（Ｓ）−カルポキ／−３−（Ｎ”−メタンスル）オニル〜Ｓ −リジルアミノ）−プロピル］　／クロペンチルカルボニルアミ川−２−ヒドロ キシメチル−２□　３−ジヒドロインデンおよびそれらの生物学的に不安定なエ ステル誘導体を含む。

式（Ｉ）の化合物は、多くの異なる方法により調製される。基本的方法は、部分 的に保護された／クロアルキル置換グルタル酸誘導体を合成し、アミンとカップ リングさせて所望のグルタルアミドを得ることを含む。アミン中のカルボキシル 基が遊離している場合またはＲ５中に反応性基が存在する場合は、カップリング 工程において保護を必要とするであろうし、そしてそのような保護基は工程の最 終段階において除去される。

合成ルートを反応経路１に例示するが、その際Ａ、Ｒ’およびＲ２は前に定義さ れたとおりであり、Ｒ′″はＲ′について前に定義されたとおりであるが、必要 であればどの反応性官能基も保護されており、Ｒ”はＨを除いてＲとして前に定 義されたとおりであるか、または慣用的なカルポキ／ル基の保護基であり、そし てＲ１′はＣＨ，ＯＨまたはＣｏ２Ｒ１’のいずれがであり、その際Ｒ′′はＨ を除いてＲ４について肋に定義されたとおりであるが、または慣用的なカルポキ ／ル基の保ｙ！基である： 反応経路１ （Ｖ） 式（Ｉｌｌ）　８よび（ＩＹ）の化合物の反応は慣用的なアミドカップリング技 術を使用して実施される。即ち、ひとつの方法においては、ジイミド濃縮剤、例 えば】−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−力ルポジイミド、またはＮ 、Ｎ″−ジシクロへキシルカルボジイミドを使用して、有機溶剤、例えばジクロ ロメタン中に溶解した反応物を用いて実施されるが、その際、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾールおよび有機塩基、例えば４−メチルモルフォリンの存在下で行 うと有利である。通常この反応は、室温で１２時間から２４時間後に完了し、次 に、慣用的な方法、即ち、水で洗浄するがまたは濾過することにより反応生成物 から尿素副生成物を除去し、そして溶剤を蒸発させることにより反応生成物を単 離する。

反応生成物は、必要であればさらに結晶化またはクロマトグラフィーにより精製 してもよい、弐（Ｖ）の化合物は、ＲおよびＲ４がＣ＋　Ｃａアルキルまたはベ ンジルである、式（１）の化合物を含む。

ある場合には、保護基を有するカンプリング生成物を慣用的な化学的転移反応に 供することにより、式（Ｖ）の別の化合物をさらに調製してもよい。即ち、例え ばＲ５″がエステル基を含む式（Ｖ）の化合物を加水分解または水素化すること により、カルボン酸を生じさせ、これをさらに例えばアミンと反応させてアミド 誘導体を得ることができる。

同様に、Ｒ５″が置換または保護されたアミノ基（例えば、ベンジルアミノ基、 ジベンジルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミ７基またはｔ−ブチルオキ ／カルボニルアミノ基）を含む化合物は、適切な水素化またはプロトン分解（ｐ ｒｏｌｏｎｏｌｙｓｉｓ）により遊離アミンに変換できる。産生されたアミンを さらに反応させてもよく、即ち例えば、スルフォニルハライドと反応させれば対 応するスルフォンアミドを、酸塩化物まｊ；は酸無水物を用いてアシル化すれば 対応するアミドを、イソ／アネートと反応させれば対応する尿素誘導体を、ある いはクロロ７オルメートと反応させれば対応するカルバメート生成物をそれぞれ 生じる。これらすべての転換反応は全く慣用的なものであり、実施のだめの適切 な条件および試薬は、他の変更および可能性と共に当業者にはよく認識されてい る。

Ｒ３′がＣｏ、Ｒ”である式（Ｖ）のジエステルをさらに反応させて、Ｒおよび 。

Ｒ４の一方または両方がＨである式（１）の二酸誘導体のモノニスチルを製造す ることもできる。使用される条件は式（Ｖ）の化合物中に存在する基Ｒｉａおよ びＲ”の正確な性質に依存し、多くの変更が可能である。即ち例えば、Ｒｌｓお よびＲ１”の両方がベンジルであれば反応生成物の水素化により、Ｒ３がＣＯ， Ｒ″であり、ＲおよびＲ４の両方がＨである式（Ｄの二酸を生じる。別法として 、ＲｌａおよびＲ１の一方がベンジルであり、他方がアルキルであれば、水素化 によりモノエステル反応生成物を生じる。必要であればこれを再び加水分解して 二酸反応生成物を生じさせうる。Ｒ”およびＲ”の一方がｔ−ブチルであれば、 式（Ｖ）の化合物をトリフルオロ酢酸で処理することにより、対応する酸が生じ る。Ｒ”およびＲ１１がベンジルまたは低級アルキルであるジエステル生成物は 、ヨウ化トリメチルンリルで処理することによりジカルボン酸生成物を生じさせ ることもできる。幾つかの他のカルボン酸保護基をＲｌａおよびＲｌｓに用いる のであれば、式（１）のエステルまたは二酸反応生成物を提供するためには、最 終工程においてそれを除去するために明らかに適切な条件を用いなければならな い。Ｒ３′がＣＨ、ＯＨの場合には、式（Ｖ）の化合物中に存在する特定のＲ” 官能基に適切な脱保護法を使用して式（’Ｉ）の化合物を生じるために、単一の 脱保護工程を必要とする。環へまたは置換基Ｒ５が不飽和の場合は、非還元法に よる脱保護を行わなければならず、即ち例えばＲおよびＲ４のいずれががベンジ ルであれば、それらはヨウ化トリメチル／リルで処理することにより除去してよ い。

Ｒ５′中に存在する可能性のあるあらゆる保護基を除去することと並んで、多く の化学的転換反応が、前述の最終生成物であるモノエステルまたは二酸に対して 可能である。各々の場合において、生成物は遊離カルボキシル酸として得ても、 あるいは適切な塩基により中和して塩の形で単離してもよい。

上記の方法ノ変法トシテ、Ｒ’が−ＮＲ”ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＳＯ，Ｒ”、−Ｎ Ｒ’’Ｃ０ＣＲ１２Ｒ”Ｒ１’ｔたＩｆ−ＮＲ”Ｓｏ、ＣＲ”Ｒ１３Ｒ”Ｃ’置 換さｔｕ：Ｃ，−Ｃ。

（式中、 ＨｘａはＲ８またはＲ目について定義されたとおりであり、Ｒ１６およびＲ”は 、前に定義されたとおりであり、そしてＹはＣ，−Ｃ，アルキル基である） の化合物を、式Ｒ’ＣＯ，Ｈ，Ｒ”Ｓｏ！Ｈ，Ｒ”Ｒ１３Ｒ”ＣＣ０２Ｈ，ｔた はＲ”Ｒ１３Ｒ１４Ｃ５Ｏ，Ｈの酸、またはそれらの活性化された誘導体と反応 させることによりアシル化またはスルフォニル化することを含む方法により調製 される。その結果得られるアミドまたはスルフォンアミド生成物は、次に、必要 であれば脱保護をし、そしてモノエステルまたはジエステル生成物は切断するこ とにより、前述の、ＲがＨであり、Ｒ３がＣＨ，ＯＨまたはＣＯ□Ｈである、式 （１）のカルボン酸を生じる。

式（ｎ）の化合物は度応経路ｌに示す工程により調製されるが、保護されたアミ ン誘導体としてＲ５゛を有する式（ＩＩりの化合物を用いる。即ち、例えばＲ５ ゛はビス−［（Ｉ　Ｓ）−フェニルエチル］アミノメチル置換基を含みうる。カ ップリングされた生成物の水素化により、Ｒ”がＨであり、ＹがＣＨ，である、 式（ＶＩ）の対応する遊離アミンを提供する。このルートはグルタルアミドの主 骨格中に２（Ｓ）立体化学を有する化合物を調製するために特に価値がある。

出発物質である式（Ｉｌ＋）のシクロアルキルで置換されたグルタル酸モノエス テルは、ヨーロッパ特許出ＴＩＡＥＰ−Ａ−０２７４２３４，８９３０ＳＩＨ， ５および８９３０＋６！Ｈ，７に記載されているとおりに調製してよい。

式（１ｖ）のアミンは一般的に知られている化合物であるか、または前記の文献 による適切な合成法により調製される。即ち一つの方法として、Ｒ）がＣＨ２０ Ｈである、式（１ｖ）の化合物は、対応する酸、または低級アルキルエステルの 還元により、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して調製してよい。

上記の工程および別法としての変更および方法のすべてのための、適切なカップ リング法および保護法は、標準的なテキストおよび以下に示される実施例を参照 することにより当業者にはよく理解されるであろう。

上述のとおり、本発明の化合物は中性エンドペプチダーゼ（Ｅ、Ｃ１，１，２４ ，Ｉｌ）の強力な阻害剤である。この酵素は多くのペプチドホルモンの分解に関 与しており、特に、心房ナトリウム排泄増加性因子（ＡＮＦ）の分解に関与して いる。このホルモンは関連するナトリウム排泄増加性ペプチドのファミリーから 構成され、心臓から分泌され、ヒトの主要な循環形態はアルファーｈＡＮＰと呼 ばれる２８アミノ酸のペプチドとして知られている。即ち、エンドペプチダーゼ （Ｅ、Ｃ，３，１，２４，１＋）によるＡＮＦの分解を阻害することにより、本 発明の化合物はその生物学的な作用を増強することができ、即ち、該化合物は前 述のとおり、多くの疾患において利用可能な利尿およびナトリウム排泄増加性薬 剤である。

中性エンドペプチダーゼ（Ｅ、Ｃ，３，Ｃ２１，１１）に対する活性は、ガフオ ード（Ｊ、　Ｔ。

Ｇｓｆｉｏ＋ｄ）、スキソジェル（Ｒ，Ａ、　５ｋｉｄＨ１）、エルトス（Ｅ、 　Ｇ、　Ｅｒｄｏｓ）およびバー／ユ（Ｌ、　Ｂ、　Ｂｅｒｓｂ）、Ｂｉｏｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ、　１９Ｂ＋、３２．３２６５−３０１に記載されたアッセイに 基づいた方法を使用して評価される。この方法は、ラットの腎臓からの中性エン ドペプチダーゼ調製物による、ヒプロイルーし一フェニルアラニルーＬ−アルギ ニンからの放射性標識馬尿酸の放出率を、５０％低下させるために必要な化合物 の濃度を決定することを含む。

利尿剤としての該化合物の活性は、生理食塩水を与えられている、意識のあるマ ウスの〆排出量およびナトリウムイオン分泌を増加させる能力を測定することに より決定する。この試験において、オスのマウス（チャールズリバー（Ｃｂｕｌ ｅｓＲｉｖｅｒ）　ＣＤＩ、　２２−Ｈｇ）を−晩、金属製ボウル中で順化させ 、そして空腹にさせた。マウスの尾の血管から静脈内に試験化合物を投与するが 、該化合物は体重の２．５％に等しい体積の生理食塩水に溶解して用いる。尿サ ンプルを１時間ごとに２時間まで採取し、予め重さを測ったチューブに入れ、そ して電解質の濃度について分析する。尿の体積およびナトリウムイオン濃度につ いて、試験動物と、生理食塩水だけを与えられた対照グループとを比較する。

ヒトの高血圧、うっ血性心不全または腎不全の治療または予防における投与のだ めの、該化合物の経口投与量の一般的範囲は、平均的な成人（７０ｋ［）に対し て一日当たり４−　ｇＱＯｍｇである。即ち、典型的な成人の患者への個々の錠 剤またはカプセルは、２から１００＋ｏの活性化合物を、−回で投与するために 、または−日に一回またはそれ以上の回数で投与するために適切な薬学的に受容 可能な媒体またはキャリアー中に含ませる。静脈内投与のだめの通常の投与量は 、必要に応じて一回当たり１から４００Ｂの範囲である。実際、医師は個々の患 者に最も適切な投与量を決定するが、その量は年齢、体重および特定の患者の反 応により変化するであろう。上記の投与量は平均的な場合の例であり、より高い 投与量またはより低い投与量が有益である個々の場合も当然にあり得、そのよう な変更は本発明の範囲内である。

ヒトへの使用において、式（Ｈの化合物は単独で投与することができるが、通常 は、意図される投与ルートおよび標準的な薬学的習慣により選択される薬学的な キャリアーと混合して投与される。例えば、デンプンまたは乳糖のような賦形剤 を含む錠剤の形によるか、または単独でまたは賦形剤と混合したカプセルまたは 小郡ｌこよるか、または風味剤または着色料を含むエリキンル剤または懸濁液に より経口投与してもよい。それらは腸管外、例えば静脈内、筋肉内、または皮下 に注射してもよい。腸管外投与においては、他の物質、例えば十分な塩またはグ ルコースを含むことにより溶液を血液と等張にする、滅菌水溶液の形で使用する ことが最良である。

該化合物は、単独で投与してもよいが、血圧の制御を高めるため、または任意の 特定の患者のうっ血性心不全、腎不全または他の疾患を治療するために、医師が 確立された医学実務にしたがって指示すべき他の薬剤と共に投与してもよい。

即ち、該化合物はさまざまな心臓血管剤、例えばカプトグリルまたはエナラプリ ルのようなＡＣＥ阻害剤と共に投与することにより、高血圧の治療におし１て血 圧の制御を促進でき；あるいはジギタリス、または他の強心薬、またはＡＣＥ阻 害剤と共に投与することにより、うっ血性心不全を治療することができる。他の 可能性としては、カル／ラムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン、アムロド ビンまたはジルチアゼム）、ベータ遮断剤（例えば、アテノロール）、またはア ルファ遮断剤（例えば、プラゾンンまたはドキサゾシン）と共に投与することを 含み、特定の患者の治療またはその症状に適切なように、医師により決定される べきである。

上記に加えて、該化合物は外部から加えるＡＮＦまたはその誘導体まｌ：は利尿 活性／ナトリウム排泄増加活性を有する関連ペプチド断片または他のＡＮＦ遺伝 子の関連ペプチドと共に投与してもよい（例えば、ベセリー（Ｄ、　Ｌ、　Ｖｅ ｓｅｌｙ）ら、Ｂｉｏｃｈｃｍ、　Ｂｉａｐｂｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｗｓ、、 　１９８７．１４３．１８６）。

即ち、別の見地において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受 容可能な塩またはその生物学的前駆体を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャ リアーと共に含有する薬剤組成物を提供する。

本発明は、医学における使用、特にヒトの高血圧、うっ血性心不全または腎不全 の治療のＩ：めの利尿剤としての使用のための、式（１）の化合物、またはその 薬学的に受容可能な塩またはその生物学的前駆体を含む。

本発明はさらに、高血圧、心不全、アンギナ、腎不全、月経前症候群、周期性水 腫、メニエル病、高アルドステロン症、肺水腫、腹水症、高カルシウム尿症、緑 内障、ゼンソク、炎症、痛み、癲規、情動障害、痴呆および老人性錯乱、肥満、 消化器疾患（下痢を含む）、過剰レニン血症（ｂｙｐｅｒｒｃｎｉｎａｅｍｉａ ）、白血病の治療および胃酸分泌の調節のだめの薬品製造のための、式（１）の 化合物の使用法を含む。

本発明の化合物の調製法を、以下の実施例を参照することにより、より具体的に 説明する。化合物の精製度はメルクキーゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ　ＫｉｅｓｅＬｇ ｓｌ）の６０Ｆ！５４プレートを用いる薄層クロマトグラフィーにより、日常的 に確認した。′Ｈ−核磁気共鳴スベクトルは、ニコレノト（Ｎｉｃｏｌｅｔ）　 ＱＥ−３００スペクトロメーターを使用して記録され、すべての場合において予 期した構造と一致していた。

寅施例１ ２−　（１−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−４−７二二ルブチル１ンクロペンチ ルカルポニルアミノｌ−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸２−アミノ −２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸塩酸塩［ビンダー（Ｒ。

Ｍ、　Ｆｉｎｄｅｒ）、ブッチャ−（Ｅ、　Ｈ，Ｂｕｔｃｈｅｒ）、バクストン （Ｄ、　Ａ、　Ｅｕｘｔｏｎ）およびホウエルズ（Ｄ、　Ｊ、　Ｅｏｗｅｌｌｓ ）、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｂｅｍ、、、　１９７１．　ＩＩ、　８９２］、（１１ ，３３ｇ、　０．０T３１１１） 、ベンジルアルコール（２７，５ｍｌ、　０．２７Ｍ）、パラ−トルエンスルホ ン酸−水和物（１２，１ｇ、　０．０６４Ｍ）およびベンゼン（ＩｉＯｍｌ）の 混合物を還流下で連続的に水を除去しながら、ディーンスターク（Ｄｅａｎ−５ ｈａｒｋ）　トラップを使用して沸騰させた。４８時間後、追加量のベンジルア ルコール（１７，５ｍ１．０．２＋Ｍ）およびベンゼン（ｌＨｍｌ）を添加し、 還流下でさらに７２時間反応を続けた。冷却した反応混合物をジエチルエーテル で希釈し、そしてその結果得られた白色の沈殿物を濾過により集め、そしてジエ チルエーテルで洗った。次に、トルエンスルホン酸塩を水ｆこ溶解し、そしてこ の溶解物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基化し、そして酢酸エチルにより抽 出した。抽出物をまとめて飽和ブラインで洗浄し、乾燥しく無水ＮａｚＳＯ＋） 、そして濾過した。真空濾過による蒸発によりオイルが得られ（７，６ｇ、　５ ３．６％）、これは室温で一晩放置すると固形化した。その一部をヘキサンから 結晶化すると、純粋な生成物が白色固体として得られた（融点は５ｓ−ｓｓ、ｓ ｏＣ）。

実測値：　Ｃ，７Ｓ、Ｈ，Ｅ、　６４８：Ｎ、　５．１１１理論値：　Ｃ１ｙＬ ｙＮＯ□−Ｃ，７６，３Ｊ　Ｈ，６ｉ１．　Ｎ、５−２４％乾燥ジメチルホルム アミド（２滴）を含む乾燥ジクロロメタン（ＩＯｍｌ）に溶解した１−［２（Ｒ ，Ｓ）−エトキンカルボニル−４−フェニルブチル１　／クロペンタンカルボン ｌ！！（６００＋Ｂ、　１．８７ｍｍｏ１）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１ ７［１ｍｇ、３．７４ｍｍ。

ｊ）を、室温において添加した。２時間後、溶剤を真空下で除去し、そして残存 する塩化オキサリルは乾燥ジクロロメタン（３ｘ　１０ｍ１）を使用して共沸に より蒸発させプニ。

粗酸塩化物を乾燥ジクロロメタン（１５℃番）に溶解して、次に得られた溶液を 、乾燥ジクロロメタン（２５℃番）ｌ：溶解した工程（ａ）の生成物（ＳＯｈｒ 、　１．Ｈｍｍｏｌ）および乾燥トリエチルアミン（２１０ｍｇ、　２．０６ｍ ｍｏｌ）の撹拌水冷溶液に滴下し；撹拌を１時間、０°Ｃにおいて、次に１６時 間、室温において続けた。反応混合物をジクロロメタン（６０℃番）で希釈し、 水、１Ｍ塩酸、水、飽和重曹水溶液そしＣ水の順で洗浄し、乾燥しく無水Ｎａ２ ５Ｏ，）そして濾過した。ａ遺物を真空蒸発すると、褐色のガム（８８０ｍｇ） が得られ、ヘキサン中の酢酸エチル溶出グラジェント（０−２５％）を使用して シリカゲルのクロマトグラフィーによりこれを精製した。適当な両分を真空下で 蒸発することにより所望の生成物が透明なオイルとして得られ、このオイルはや がて白色のワックス様固形物を形成し；ジエチルエーテル−ヘキサンからの結晶 化により純粋な生成物が得られ（４３７Ｂ、　４１．１％）、融点はＨ−９０℃ であった。

Ｗｉｔ　ｃ、　７６．２１；　［１，７，２２；　Ｎ、　２．４１１理論値　Ｃ ，、Ｂ、、ＮＯ，−Ｃ，７６、＋６；　Ｈ２７，１ｇ、　Ｎ、　２．＋７％２− 　＋１−　Ｃ２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−４−フェニルブチル〕　シクロベンチ ルカルポニルアミ／ｌ−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸（ｃ）１． ４−ジオキサン（ｌｏｍｌ）およびメタノール（ｌｓｍｌ）に上記反応生成物（ ４３０ｍｇ、　０．７６ｍｍｏｌ）を溶解した撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（ ５ｍｌ、　Ｓｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を室温において添加した。５日後、反応混 合物を水（４０℃番）で希釈し、２Ｍ塩酸によりｐＨを７に調整し、そして真空 下の蒸発により有機溶剤を除去した。得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄 し、２Ｍ塩酸により酸性化してｐＨ２にし、そして酢酸二チルにより抽出した。

まとめた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、乾燥しく無水Ｎａ２５Ｏ，）、濾過し 、そして真空下に蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサンからの沈殿物の結晶化によ り、所望の生成物が白色の固形物（２０ｈｇ、　５６．６％）として得られた。

実測値　Ｃ，７１１０，Ｈ，６，８８：　Ｎ、　３．２５理論値：　Ｃ２ｙＨＩ ＩＮＯｉ；０．！７ＣＨＩＣＯ２Ｃ２Ｈ５ｃ、　７ｔ、Ｓ９；　Ｈ，７，０２； 　Ｎ、　３．０２％寅施倒２ １−　Ｎ　−［２（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−４−メトキンブチル〕　シクロペン チルカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロインテン−２−カルボン酸（ａ）２ −　（１−［２（Ｒ，Ｓ）−ベンシルオキシカルポニル−４−メトキンブチル例 １　（ｂ）の方法を１−　［２（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキシ力ルポニルー４〜メ トキンブチルコ　／クロペンタンカルボン酸（３３１ｍｇ、　Ｉｍｍｏｌｅ）お よび２−アミノ−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸ベンジルエステル （２６７ｍｇ、　１ｍｍ。

Ｉ）に適用−１所望のジエステル（１３０ｍｇ、　７２．５％）が得られた。

実測値：　Ｃ，？２．Ｈ；　ＩＩ、　７．０３；　Ｎ、　３．０ｇ理論値：　Ｃ ，、Ｂ；、ＮＯ，；Ｏ，ｉＨ，Ｏ−Ｃ，７２７５，Ｈ１７，＋１；　Ｎ、　１． ３６％エタノール（ｆｏｗｌ）中の上記生成物（３９０ｍｇ、　０．６７ｍｍｏ ｌ）溶液を、ｔｓｐ、ｓ、ｉ、（１／’　−ル）および室温において１時間、木 炭（３９ｍｇ）ｌの１０％パラジウムで水素化した。アルボセル（Ａｒｂｏｃｅ ｌ）（上部）とハイフロ（［！ｙｆｌｏＸ下部）のパッドによる濾過により触媒 を除去し、次に濾過物を真空下で蒸発し、そして残留するエタノールをジクロロ メタンで共沸しながら除去すること１こより、所望の生成物が白色の固形物とし て得られ（ＮＳｍ（、Ｈ，２％）、融点は１１２−１ｉｔ℃であった。

実測値：　Ｃ，６５，＋７；　Ｌ　７．２９；　Ｎ、　３．３２理論値　Ｃ，Ｌ ＩＮＯｓ−、Ｃ，６５，４９：　Ｈ，７，４５：　Ｎ、　３．４７％］　／クロ ペンチルカルボニルアミノｌ−２３−ジヒドロインデン−２−カルボ無水エタノ ールに２−アミノ−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸塩酸塩（２，ｉ ａ（、１１，６ｍｍｏｌ）を溶解した撹拌水冷溶液を乾燥塩化水素で飽和した。

その結果得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次に４０°Ｃに温め、そして透明 溶液が得られるまで乾燥塩化水素によりさらに処理した（２時間）。さらに４０ ℃番；おいて４時間後、反応混合物を真空下で蒸発させて乾燥し、次に沈殿物を エタノール−ジエチルエーテルから結晶化することにより、純粋な生成物（２， ｊｌｇ、　８５．１％）が得られ、融点はｌＮ−１９３℃であっに。

実測値・　Ｃ１５９，７４，Ｂ、　６．６９．　Ｎ、　５．７６理論値　””’ １ｉＮＯ１；肛１−　Ｃ，５９，６３；　Ｂ、　６．６＋；　Ｎ、　５．７９　 ％（ｂ）ｌ−ｉｌ−（２（Ｒ，Ｓ）−第三−ブトキンカルボニル−３−（ジベン ジルアミノ）プロピル］　シクロベンチル力ルポニルアミノｌ−２，３−ジヒド ロインデン−２−カルボン酸、エチルエステル乾燥ジクロロメタン（ｌｏｏｍｌ ）に２　（Ｒ，Ｓ）−第三−ブトキシカルボニル−３−（ジベンジルアミノ）グ ロピルンクロペンタンカルポン酸塩酸塩（７，８４ｇ、　０．０１６Ｍ）、１− ヒドロキノベンゾトリアゾール（２，１６ｇ、　０．０１６Ｍ）および４−メチ ルモルフォリン（１，０ｇ、　０．０４１Ｍ）を溶解した撹拌水冷溶液に、１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６−１３ ｇ、　ＬＯ３１Ｍ）を添加し：撹拌を０°Ｃにおいて１時間、続いて室温におい て１６時間続けた。室温において真空下で蒸発することによりジクロロメタンを 除去し、そして残渣をジエチルエーテルと水の間に分配した。エーテル層を分離 して水で洗浄し、乾燥しく無水Ｎａ２５Ｏ，）、そして濾過し；次に室温、真空 下で濾過物を蒸発することにより、次の工程に用いるのに十分精製されたジクロ ロメタンの半溶媒化物として粗活性化エステル（９，３３ｇ、　９５．４％）が 得られに。

乾燥ジクロロメタン（４０℃番）にこの活性化されたエステル（３，２４（、５ １Ｈｏｌ）を溶解した撹拌溶液に、０℃において、２−アミノ−２，３−ジヒド ロインデン−２−カルボン酸エチルエステル（１，０９（、５１ｍＩＩｌａｌ） および４−ジメチルアミノピリジン（０，７１Ｈ，ｌｌｍｍａｌ）を添加した。

０．５時間後、真空下で蒸発することにより溶剤を除去し、そしてその結果得ら れた粘性オイルをジエチルエーテルと水の間に分配する前に、３時間、室温で静 置した。エーテル層を分離して水で洗浄し、乾燥しく無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）、 そして濾過した。真空下での濾過物の蒸発によりオイルが得られ、該オイルはヘ キサン中のジクロロメタン溶出グラジェント（２０−１００％）を使用してシリ カゲルのクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を蒸発することにより 、所望の生成物（２，１Ｏｇ、　５１．２％）が得られた。

実測値Ｉ　Ｃ，？３．９２．　Ｅｌ、　７．８８−Ｎ、　４．５５理論値・　Ｃ ２゜■、。Ｎ！Ｏ，，０，５１！２０−　Ｃ，７４，１ｉ、　Ｈ１７，９ｉ、　 Ｎ、　４．３３％（ｃ）２−　（１−［３−アミノ−２（Ｒ，、Ｓ）−第三−ブ トキシ力ルポニルブロビルｊ　／りロペンチル力ルポニルアミノｌ−２，３−ジ ヒドロインデン−２−力ルボン酸、エチルエステル エタノール（６ｍｌ）および水（０，５！１１）中の上記ジエステル（２，７ｇ 、　４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｓａｐ、≦小（３，１５バールンおよび室温に おいて１６時間、木炭（２７０＋ｕ）上の２０％以上の水酸化パラジウムで水素 化した。アルボセル（上部）と７１イフロ（下部）のパ・ノドによる濾過により 触媒を除去し、次に濾過物を真空下で蒸発し、そして残存する溶剤をジクロロメ タンで共沸しながら除去することにより、所望の生成物（１９２ｇ、　９９．６ ％）が得られた。

実測値：　Ｃ，６７，６ｆ；　Ｈ，８，１４；　Ｎ、　Ｓ、Ｒ９理論値：　Ｃｘ ｒＨｚａＮ２０＋−Ｃ，６Ｂ、０９；　Ｌ　Ｌ３Ｓ；　Ｎ、　６．ｔ１％（ｄ） ２−　Ｈ−［２（Ｒ，Ｓ）−第三−ブチルオキシ力ルポニル−３−（Ｎ’Ｎ　Ｉ 　−シーベンジルオキ７カルポニルーロペンチルカルボニルアミノ）−２．３− ジヒドロインデン−２−カルボン酸、エチルエステル ■−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９４ ４Ｂ．　４．９２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（ｊｓｍｌ）中の上記アミン （１．１３ｇ，　２．１６ｏｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３ １２ｍ（、　２．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ２　、　Ｎ　＠ージーベンジルオキシ力ル ポニルーＳ−リジン（１．０２ｇ，　２．４６１１ｍｏｌ）および４−メチルモ ルフォリン（？１６Ｊ．　Ｌ３ＫｍＩＩａｌ）に、０°Ｃにおいて添加した。真 空下で溶剤を除去する前に、撹拌をＯ″Ｃにおいて０．５時間、統いて室温にお いて１６時間続けた。残渣をジエチルエーテルと水の間に分配し、次に、エーテ ル層を１Ｍ塩酸および水で洗浄し、乾燥しく無水Ｎａ２ＳＯ．）、そして濾過し た。真空下での濾過物の蒸発、続いてヘキサン中のジエチルエーテル溶出グラジ ェント（０−５０％）を使用するシリカゲルによりクロマトグラフィーをするこ とにより所望の生成物（１．３０Ｌ　６＋．ｔ％）が得られた。

実測値：　Ｃ，　６７４１．　Ｅ，　？．４０．　Ｎ，　６．０９理論値：　Ｃ ＋ａＨａ２Ｎ＋Ｏ＋ｏ−　Ｃ，　６７、＋２；　Ｅ，　７．３１；　Ｎ，　６． ５５％（ｅ）２−　（１−　［２　（Ｒ．Ｓ）−力ルボキ／−３−　（Ｎ’．Ｎ ’−ジ−ベンノルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−アミノ）プロピル〕　シクロ ペンチルカルボニルアミノｌ−２．３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸、エ チルエステル乾燥ジクロロメタン（ｌｏａｆ）中の上記生成物（１．２Ｋ（、　 １．Ｓｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃においてトリフルオロ酢酸（Ｓｍｌ）を添 加した。氷浴槽を外して、撹拌を１時間室温において続け、次に反応混合物を真 空下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、そして重炭酸ナトリウムの 飽和水溶液で溶液を洗浄することにより、残存するトリフルオロ酢酸を除去した 。乾燥（無水ＮｘｔｓｏＪ、濾過および真空下での酢酸エチル溶液の蒸発に続い て、残余溶媒をジクロロメタンで共沸除去することにより、所望の生成物（Ｉｌ ｌ（、　’９０．４％）が得られた。

実測値：　Ｃ，　６３．ｊＳ．　ｌ，　５。６吟Ｎ，　６．５９理論値：　Ｃ． 、Ｂ，、Ｎ，０，、、１．ｉＨ２０−　Ｃ，　６３．Ｈ；　Ｅ．　６．９５；Ｎ ，　６．７８％（ｒ）２−　Ｈ．−　［り（Ｒ．Ｓ）−カルボキン−３−（Ｓ− リジルアミノ）プロピルｊシクロペンチルカルポニルアミノｌ−２．３−ジヒド ロインデン−２−カルボン酸、エチルエステル エタノール（７ｍｌ）および水（０．ｉｍｌ）中の上記生成物（１．ｌＱｇ，　 ｌｉｌｍｍｏｌ）の溶液を、５０ｐ．ｓ．ｉ．（１．１バール）および室温にお いて、１６時間、木炭（＋＋Ｏｍｇ）上の１０％パラジウムで水素化した。実施 例２（ｂ）に記述されているとおりに進行することにより、所望の生成物がベー ジュ色の泡として得られた（７４０ｍ（、　９１９％）。

実測値：　Ｃ，　５９．９Ｌ　Ｈ，　７．５６，　Ｎ，　９．Ｒ２理論値：　Ｃ ｚａＨ＋ｚＮ１０６；１．７ＳＩｌｌｚＯ　ｃ，　Ｎ９．Ｈ；　Ｈ，　Ｌ１２； 　Ｎ，　９．９７（ｇ）２−　ｆｌ−　［２　（Ｒ．Ｓ）−カルボキシ−３−（ Ｓ−リジルアミノ）プロピル］　シクロペンチルカルボニルアミノｌ−２，３− ジヒドロインデン−２−カルボン酸 １Ｍ水酸化ナトリウム（７．Ｓｍｌ，　１５ｍｍｏｌ）水溶液に上記エステル（ ７００ｍｇ，　１．２４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で１６時間静置し、次 に強酸性イオン交換樹脂のカラムにのせた。蒸留水でカラムを洗浄することによ り中性にし、５％ピリジン水溶液で溶出した。適当な画分を真空下で蒸発させる ことによりガラス状物を得て、蒸留水に溶解し；この水溶液を凍結乾燥すること により所望の生成物（３７０ｍｇ，　５５．４％）が得られた。

実測値Ｉ　Ｃ，　Ｓ７．Ｓｇ；　Ｈ，　ｙ．９ｉ；　Ｎ，　＋０４１理論値　Ｃ ，、Ｈ．、Ｎ，Ｏ，；２［１２０−　Ｃ，　Ｓ７．Ｈ．　ＩＩ，　７．Ｒ６．　 Ｎ，　ｌｏ．ｔＯ％２−　（１−　［３−　（Ｎ２−アセチル−Ｓ−リジルアミ ノ）−２　（Ｒ，Ｓ）−カルポキ／プロピル］シクロペンチルカルボニルアミノ ）−２．３−ジヒドロインデン−２−カルボン酸 実施例３の方法を実施したが、工程（ｄ）においてＮ２−アセチル−Ｎ６〜ベン ジルオキシカルボニル−Ｓ−リジンを使用した。脱保護により表題の化合物を得 に。

実測値　Ｃ，　ＳＣ３０．　Ｈ，　７．ＳＲ，　Ｎ，　ｌ’０．０７理論値：　 Ｃ２１Ｈ１。Ｎ．Ｏ＋；１．７５１１２０−　Ｃ，　５１１１５．　Ｈ，　７． ６１；　Ｎ，　９．７２％実施例５ ２−　Ｈ−　［２　（Ｒ，Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ２−メタンスル７オ二ル ーＳ−リジルアミノ）プロピル］　シクロペンチルカルボニルアミノ）−２．３ −シボニル−Ｎ２−メタンスルフォニル−Ｓ−リジンを使用した。脱保護により 表題の化合物を得た。

実測値：　Ｃ，　５３．９９；　Ｈ，　７．＋３；　Ｎ，　Ｌ３１理論値：　Ｃ ｔｔＢ＋。Ｎ，０．５；Ｎ２０−　Ｃ，　５４．＋７．　Ｌ　７．０７；　ｌｌ ，　９−３６％実施例６ ２−　（１　−　［２　（Ｓ）−カルボキン−３−（Ｓ−リジルアミノ）プロピ ルコシクロペンチルカルボニルアミノｌ−２．３−ジヒドロインデン−２−カル ボン酸（ａ）２−　ｆｌ−　［２　（Ｓ）−第三−ブトキシカルボニル−３−　 （　（Ｓ，Ｓ）−アルファ、アルファ１−ジメチルジベンジルアミノ）プロピル コシクロペンチルカルボニルアミノｌ−２．３−ジヒドロインデン−２−カルボ キシル酸，エチルエステル 実施例３の方法を実施し！二が、工程（ｂ）においてｌ−１２（Ｓ）−第三−ブ トキシカルボニル−３−　［（Ｓ，Ｓ）−アルファ、アルファＩ−１−ジメチル ジベンジルアミノコプロビル）シクロベンタンカルポキシル酸を使用することに より、表題の化合物を７９．１％の収率で得た。

実測値：　Ｃ，　７５．４５；■，　Ｃ３０；　ＩＩ，　４．０１理論値　Ｃ． 、Ｈ，、Ｎ２０，−　Ｃ，　？５．６４．　Ｅ，　ｇ．１ｇ；　Ｎ，　１．２０ ％（ｂ）２−　ｆｌ−　［３−アミノ−２（Ｓ）−第二一ブトキン力ルポニルブ ロビル］／りロペンチルカルポニルアミノ）−２．３−’，’ヒドロインデンー ２ーカルボン酸，エチルエステル 実施例３（ｃ）に記述されているとおりに上記生成物を水素化することにより、 アミンの２（Ｓ）異性体が９９．１％の収率で得られた。Ｒ１（シリカ）０．５ ０（ジクロロ］　シクロペンチルカルボニルアミノｌ−２．３−ジヒドロインデ ン−２−カルボン酸 上記のアミンを、実施例３（ｄ）の方法に従いＮ　２　、　Ｎ　＠ージーベンジ ルオキシ力ルポニルーＳ−リジンにカップリングし、そして実施例３（ｅ）から （ｇ）の工程に記述されているとおりに生成物を脱保護し、表題の化合物を得ｔ ：。

実測値，　Ｃ．　＋６．７１；　Ｂ，　７．１ｇ；　Ｎ，　９．１６理論値：　 Ｃ２Ｊ３ＪＪａ：１．ｓＥＩ２０〜　Ｃ，　！７．０２；　Ｈ，　７．９１；　 Ｎ，　Ｉｏｎ％実施例７ ２−　（ｘ−　［２　（Ｓ）−カルボキン−３−（Ｎ”−メタンスルフォニル− Ｓ−リジルアミノ）プロピル］　／クロペンチルカルボニルアミノ）−２．３− ジヒドロインデン−２−カルボン酸 黄施例６の方法を実施したが、カップリング工程においてＮ６−ベンジルオキシ −カルボニル−Ｎ２−メタンスルフォニル−Ｓ−リジンを用いることにより表題 の化合物を得た。

実測値：　Ｃ，　５３．６０．　Ｂ，　７．２７；　Ｎ，　８．８１理論値：　 Ｃ２）Ｈ＋ＯＮ＊Ｏ＠Ｓ：１．５Ｈ２０−　Ｃ，　５３．３６；　Ｈ，　７．１ ３；　Ｎ，　９．２２　Ｋ実施例８ ２−　ｆｌ−　［２　（Ｒ，Ｓ）−カルボキシペンチル］シクロペンチルカルボ ニル５０％エタノール水溶液（ＩＳｍｌ）に２−アミノ−２．３−ジヒドロイン デン−２＝カルボン酸、エチルエステル、塩酸塩（１．７ｇ，　７．、、０３ｍ ｍｏｌ）を溶解した溶液を、５０％エタノール水溶液ＱＳｍｌ）に溶解しｌ；水 素化硼素ナトリウム（１，１１ｇ、　２９．’４關０１）の撹拌水冷溶液に滴下 し、次に反応混合物を還流下で３時間加熱した。

エタノールの大部分を真空下で蒸発させ、そして残りの懸濁液を塩化ナトリウム により飽和し、次に酢酸エチルで抽出した。ひとまとめにした抽出物を飽和ブラ インで洗浄し、乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ，）、濾過して真空下で蒸発させた。酢酸 エチル−ヘキサンから得られた白色の固形物（＋、ｏｓＯの結晶化により所望の 生成物が得られ（０，９９巳、　ｇ４．ｇ％）、融点はＨ，５−９０，５℃であ った。

実測値：　Ｃ，７２，３２；　Ｌ　ｇ、０２；　Ｎ、　ＬＩ７理論値：　Ｃ，， １１１，、ＮＯ，Ｏ，１５Ｈ，Ｏ−Ｃ，７２，３９，Ｈ，８，ＯＡ、　Ｎ、　Ｌ ４４％（ｂ）２−　＋１．［（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルベンチルチ ルカルポニルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２．３−ジヒドロインデン１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７６７Ｂ ，　１ｍｍｏｌ）を、ｌ［２　（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルベンチル ］シクロペンクンカルボン酸（６３７ｍｇ，　２ｍｍｏｌ）、ｌ−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（２７０Ｂ，　２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルフォリン（ｊ０ ２Ｂ，２北ｏｆ）、上記工程（ａ）の生成物（３３２ｍｇ，　２ｍＩｌｏｌ）お よび乾燥ジクロロメタン（ＩＯＬＩｌ）の撹拌水冷混合物に添加した。

撹拌を０°Ｃにおいて０．５時間、そして室温において２４時間続けた。

真空下の蒸発によりジクロロメタンを除去し、そして残余物をジエチルエーテル と水の間に分配した。エーテル層を分離して、水、１Ｍ塩酸、水、重炭酸ナトリ ウムの飽和水溶液そして水で洗浄し、次に乾燥させ（無水ＭｇＳＯ．）そして濾 過した。真空下での濾過物の蒸発によりオイルが得られ、ジエチルエーテル−ヘ キサン（１：ｌ）を溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより これを精製した。真空下での適当な両分の蒸発により所望の生成物（１８０ｇｇ ，　１９．０％）が得られた。

実測値：　Ｃ，　？３．７５．　Ｈ，　７．Ｈ；　Ｎ，　３．０６理論値：　Ｃ ２，［１，、ＮＯ，、０．５１１２０−　Ｃ，　７３．６９，　Ｈ，　ＬＩＯ． 　Ｎ，　１９６％エタノール（！Ｏｗｌ）と水（１ｍｌ）の混合物に上記生成物 （１７０ｍｇ，　０．３６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、ｉｏｐ．ｓ．ｉ（３． ４５バール）および室温において木炭上の５％パラジウムで水素化し、ジエチル エーテル−ヘキサン（１：１）を用いて粉砕処理した後、表題の化合物を白色の 固形物として得たが（ｌｌｓｍｇ，　０．５％）、融点は＋２６−１２８℃であ った実測値：　Ｃ，　６９．０４．　ＩＩ，　８．＋５；　Ｎ，　３．６３理論 値：　Ｃ，２Ｈ３，ＮｏいＯ．Ｓ日２０−　Ｃ，　６９．ＯＬ　Ｌ　＆．４３． 　Ｎ，　３．６６％出発物質として１−　［２　（Ｒ，Ｓ）−ベンジルオキ７カ ルポニルー４−７二二ルブチル］　／りロペンタンカルポン酸を使用して、実施 例８（ｂ）の方法を実施し、反応混合物をさらに５日間室温で静置した。所望の 生成物はオイル（１９．９％）として得られｔ二．　Ｒｆ（ノリ力）０．１５（ ジエチルエーテル−ヘキサン実施例８（ｃ）に記述されているとおりに上記生成 物を水素化し、次に酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラ フィーを行い、そして真空下で適当な画分を蒸発させ、次にジエチルエーテルー ヘキサン（１：４）を用いて残余物を粉砕処理することにより所望の生成物（６ ２．４％）を白色の固形物として得たが、融点は１４０−１４３°Ｃであった。

実測値：　Ｃ，　７３．７６、　Ｈ，　７．６２．　Ｎ，　！．Ｂ理論値：　Ｃ ｚｙＬＪＯａ；ｌ／４Ｈ２０　ｃ，　？３．６９；　Ｈ，　７．６７；　Ｎ，　 ３．１ｇ％ルー２．３−ジヒドロインデン 乾燥ジクロロメタン（ＳＯｍｌ）中の２　（Ｒ，Ｓ）−第三−ブトキシカルボニ ル−３−（ジベンジルアミノ）プロピル／りロペンタンカルポン酸（実施例３ｂ ）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾル由来の活性化されたエステルのジクロロメ タン半溶媒化物（９．７８ｇ，　１６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−ヒドロ キシメチル−２，３−ジヒドロインデン（１．６５ｇ，　１６ｍｍｏｌ）の撹拌 溶液に、４−メチルモル７オリン（１．７１ｇ，　１７．６＋＋＋ｍｏｌ）を室 温で添加した。２時間後、真空下の蒸発により溶剤を除去し、そして残余物を室 温で２日間静置してからジエチルエーテルと水の間に分配した。エーテル層を分 離して、水で洗浄し、乾燥しく無水ＩＳＯ，）、そして濾過した。

真空下で濾過物を蒸発し、残渣を次にヘキサン中のジクロロメタン溶出グラジェ ント（２０−１００％）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーすることに より、所望の生成物（３３０ｇ，　３３．６％）が得られた。

実測値：　Ｃ．　７５．０９．　Ｈ，ＬＯ２．　Ｎ，　４．６９理論値・　Ｃ， 、Ｈ．、Ｎ２０，、　０．２ＣＨ２ＣＩ２−Ｃ，　７４．７５．　Ｈ，　７．９ ５，　Ｎ，　４．４７％（ｂ）２−　＋１−　［３−アミノ−２　（Ｒ．Ｓ）− 第三−ブトキシ力ルポニルブロビル１／りロペンチル力ルポニルアミノ）−２− ヒドロキシメチル−２．　３−ジヒドロインデン 上記生成物を実施例３（Ｃ）に記載されているとおりに水素化することにより、 表題のアミンが９８．２％の収率で得られた。

実測値　Ｃ，　６８．９６．　Ｈ，　ｇ．ｇｇ；　Ｎ，　６．６３理論値　Ｃ２ Ｊ，ａＮ２０４Ｃ，　６９．２０：Ｈ，　ｇ．７１；　Ｎ，　５．７３％（ｃ） ２−　（１−　［２　（Ｒ，Ｓ）−第三−ブトキンカルボニル−３−　（Ｎ”、 Ｎ’−ジ−ベンジルオキ／カルボニル−Ｓ−リジルアミノ）プロピル］　／クロ ペンチルカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２．３−ジヒドロインデ ン上記のアミンを、実施例３（ｄ）の方法によりＮ　２　、　Ｎ　＆ージベンジ ルオキシカルポニル−Ｓ−リジンにカップリングしたが、ジエチルエーテル−ヘ キサン８から１：１）のグラジェントを用い、続いて酢酸エチルを溶出液として 用いてクロマトグラフィーで精製することにより化合物を６２．０％の収率で得 た。

実測値：　Ｃ，　６７、５９．　Ｈ，　７．５３．　Ｎ，　６．７５理論値：　 Ｃ＊ｈＦｂ。Ｎ，Ｏ，−　Ｃ，　６７、９６：［１，　７．４４．　Ｎ，　６。

８９％（ｄ）２−　［−　［２　（Ｒ．Ｓ）−力ルポキノ−３−　（Ｎ”、Ｎ’ −ジ−ベンジル乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）に上記生成物（１．１１ｇ，　 １．Ｓ２ｍｍｏｌ）を溶解した撹拌氷冷溶液を乾燥塩化水素により飽和した。０ °Ｃにおいてさらに２時間後、真空下で反応混合物を蒸発させ、そしてジクロロ メタンを用いて残余物を共沸することにより、表題の化合物が白色の泡として得 られた（１．０１ｇ，　８ｇ１％）。

実測値：　Ｃ，　６１２８；　Ｈ，　６．８３；　Ｎ，　７．２１理論値：　Ｃ ．２［１．Ｎ．０，、１．ＳＲ．Ｏ−　Ｃ，　６４．３５，　Ｈ，　７．０７； 　Ｎ，　７．１５％上記の生成物を実施例３（ｆ）の方法にしたがって水素化す ることにより、所望の表題の酸が白色の泡として得られた（７９７％）。

実測値：　Ｃ，　６１．１０；　Ｈ，　Ｃ１４；　Ｎ，　１０．４１理論値　Ｃ ２．Ｈ，。Ｎ．Ｏ，；１．２ＳＩ１．Ｏ−　Ｃ，　６１．０９；　Ｉｔ，　ｇ． ｏ；　Ｎ，　１０．９６％実施例ＪＯの方法を実施したが、工程（ａ）において 、出発物質として２（Ｓロキンベンゾトリアゾール由来の活性化されたエステル を用い、そして工程（Ｃ）において、Ｎ６−第三−プチルオキシカルボニル−Ｎ ２−メタンスル７オニルーＳ−リジンとカップリングした。上述のとおりに脱保 護することにより生成物が得られ、これを少量の蒸留水に溶解し、そして凍結乾 燥することにより表題の化合物を白色の固形物として得た。

実測値：　Ｃ，　５１．５０；　Ｈ，　７．３ｇ；　Ｎ，　Ｌ６７理論値：　Ｃ ｔｔＢａｉＮＪｔＳ；肛１．１．５Ｈ，Ｏ−　Ｃ，　５１．４６．　１１，　７ ４６．　Ｎ，８．Ｈ％要約書 式 ［式中、 Ａは飽和または不飽和で、かつ場合によりさらに別の飽和または不飽和の５また は６員炭素環に融合した４から７員炭素環を形成し、ＲはＨＳＣ，−Ｃ６アルキ ル、ベンンジル、またはそれらに代わる生物学的に不安定なエステルを形成する 基であり：Ｒ１はＨまたはＣ，−Ｃ，アルキルであり；Ｒ２はＨ，ＯＨ％Ｃ，− Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であり。

Ｒ３はＣＨ２０ＨまたはＣＯ□Ｒ４（Ｒ４はＲの定義と同様である）であり、そ して、 Ｒ５は一連のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アイクロア ルケニル、および特定のメトキシエチル、Ｓ−リジルアミノメチル、Ｎ２−アセ チル−８−リジルアミノメチルおよびＮ２−メタンスルフォニル−Ｓ−リジル− アミノメチルを含む置換アルキル基を含むように定義されるコの化合物は、高血 圧症、心臓疾患、腎不全および他の疾患の治療において利用される、アトリオペ プチダーゼの阻害剤である。

国際調査報告 自”””’−Ｈ−−ＩＡ−＝１１１−ｏ−Ｎ−ＰＣＴ／ＥＰ９０１０２１５６国 際調査報告 ＥＰ　９０Ｃ２１５６ Ｓ＾　４２８８４

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ａは飽和または−不飽和で、かつ場合によりさらに別の飽和または不飽和の５ま たは６員炭素環に融合した４から７員炭素環を形成し；ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アル キル、ベンジルまたはそれらに代わる生物学的に不安定なエステルを形成する基 であり； Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アル キル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であり； Ｒ３はＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は前記Ｒの定義と同様である）であり ； そしてＲ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニ ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルケニルであるか； またはＲ５はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコ キシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロ アルケニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロシクリル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ Ｒ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ６Ｒ７またはＲ６Ｒ７Ｎ−（ Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか；またはＲ５ は式： ▲数式、化学式、表等があります▼または（式中、 Ｒ６およびＲ７は各々別個にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキ ル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルコキシアルキ ル、またはヘテロシクリルであるか；または２つの基Ｒ６およびＲ７はそれらが 結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピ ペラジニルまたはＮ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ピペラジニル基を形成し；Ｒ８ はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ア リール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ 、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は 前に定義したとおりである）であり；Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７ シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり； Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで あり； Ｒ１２はＲ１１ＣＯＮＲ１１−、Ｒ１１ＳＯ２ＮＲ１１−、Ｒ１６Ｒ１７Ｎ−（ ＣＨ２）ｐ−、またはＲ１１Ｏ−（各Ｒ１１は前に定義したとおりである）であ り；Ｒ１３およびＲ１４は各々別個にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであるか；ま たはＲ１３はＨであり、そしてＲ１４は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＳＨ、 ＳＣＨ３、ＮＨ２、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＣＯＮＨ−、ＮＨ２ＣＯ −、ＣＯ２Ｈ、グアニジノ、アリール、またはヘテロシクリル置換されたＣ１− Ｃ６アルキルであるか；または ２つの基Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、飽和 または一不飽和であり、かつ場合によりＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているか またはさらに別の５または６員の飽和または不飽和炭素環に融合している５また は６員炭素環を形成しているか；またはＲ１３はＨであり、そしてＲ１２および Ｒ１４は、結合して２−（Ｎ−ＣＯＲ１１−４−アミノピロリジニル）基を形成 しており；Ｒ１５はＲ１６Ｒ１７ＮＣＯ−、Ｒ１１ＯＣＯ−、Ｒ１１ＯＣＨ２− またはヘテロシクリル（Ｒ１１は前に定義したとおりである）であり；Ｒ１６お よびＲ１７は各々別個にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そしてｐは０また は１から６の整数である）の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである〕の化合 物およびその薬学的に受容可能な塩およびその生物学的前駆体。
2. ２．請求項１に記載されている式中のＡが（ＣＨ２）４であり、そしてＲ１およ びＲ２がＨであり、即ち式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ３およびＲ５は式（ Ｉ）において定義されたものである）で表される請求項１記載のの化合物。
3. ３．ＲがＨであり、Ｒ３がＣＯ２Ｒ４であり、そしてＲ４がＨである、請求項１ または２記載の化合物。
4. ４．Ｒ３がＣＯ２Ｒ４であり、そしてＲおよびＲ４の一方または両方が生物学的 に不安定なエステル形成基であり、該エステル形成基がエチル、ベンジル、１− （２２−ジエチルブチリルオキシ）−エチル、２−エチルプロピオニルオキシメ チル、１−（２−エチルプロピオニルオキシ）エチル、１−（２，４−ジメチル ベンゾイルオキシ）エチル、１−（ベンゾイルオキシ）ベンジル、１−（ベンゾ イルオキシ）エチル、２−メチル−１−プロピオニルオキシプロピル、２，４， ６−トリメチルベンゾイルオキシメチル、１−（２，４，６−トリメチル−ベン ゾィルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、フェネチル、フェンプロピル 、２，２，２−トリフルオロエチル、１−または２−ナフチル、２，４−ジメチ ルフェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、５−（４−メチル−１，３−ジオキサ リニル−２−オンイル）メチルまたは５−インダニルである、請求項１または２ 記載の化合物。
5. ５．Ｒ５が式−ＮＨＣＯＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４からなる基で置換されたメチルで あり、その際Ｒ１２がＮＨ２、Ｒ１１ＣＯＮＨ−またはＲ１１ＳＯ２ＮＨ−であ り、Ｒ１３がＨであり、そしてＲ１４が−（ＣＨ２）４ＮＨ２である、請求項１ ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
6. ６．Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１−Ｃ６ アルキルまたはフェニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１ない し４のいずれか１項に記載の化合物。
7. ７．２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｓ−リジルアミノ）プロピル］ シクロペンチルカルボニルアミノ｝−２，３−ジヒドロインデン−２−カルボン 酸、 ２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ２−メタンスルフォニル−Ｓ−リ ジルアミノ）プロピル］シクロペンチルカルボニルアミノ｝−２，３−ジヒドロ インデン−２−カルボン酸、または ２−｛１−［２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ２−メタンスルフォニル−Ｓ−リ ジルアミノ）プロピル］シクロペンチルカルボニルアミノ｝−２−ヒドロキシメ チル−２，３−ジヒドロインテン； またはそれらの生物学的に不安定なエステル誘導体である、請求項１記載の化合 物。
8. ８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、 Ａ、Ｒ１およびＲ２は前に定義されたとおりであり、Ｒ５′けＲ５に定義された とおりの意味を表すが、必要であればどの反応性基も保護されていてよく、 Ｒ１８はＨを除いてＲについて前に定義されたとおりであるか、または慣用的な カルボン酸保護基であり、そして Ｒ３′はＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｒ１９（Ｒ１９はＨを除いてＲ４について前に 定義されたとおりであるか、または慣用的なカルボン酸保護基である）のいずれ かである〕 の化合物を、 加水分解および／または水素化および／または他の脱保護反応に供してＲ５′中 に存在するあらゆる保護基を除去し、そして存在するならば、Ｒ１８およびＲ１ ９の一方または両方を除去することにより、ＲおよびＲ４の両方がＨである式（ Ｉ）の対応するジカルボン酸を提供するか、 またはＲおよびＲ４の一方がＨであり、他方が生物学的に不安定なエステル形成 基である、対応するモノ−エステル生成物を提供するか、またはＲ３′がＣＨ２ ＯＨの場合には、ＲがＨであるモノ−カルボン酸を提供し、および必要であれば その化合物の薬学的に受容可能な塩を形成することからなる、請求項１記載の式 （Ｉ）の化合物の製造方法。
9. ９．式Ｒ９ＣＯ３Ｈ、Ｒ１０ＳＯ３Ｈ、Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４ＣＣＯ２Ｈ、または Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４ＣＳＯ３Ｈの酸、またはそれらの活性化された誘導体と反応 させることにより式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ２ ０はＲ８またはＲ１１において定義されたとおりであり、Ｒ１８およびＲ３′は 前に定義されたとおりであり、そしてＹはＣ１−Ｃ６アルキル基である） の化合物をアシル化またはスルフォニル化し、次に、そのモノエステル生成物ま たはジエステル生成物を必要であれば脱保護し、そして水素化または加水分解を 行うことにより、ＲがＨであり、Ｒ３がＣＨ２ＯＨまたはＣＯ２Ｈである式（Ｉ ）のカルボン酸を提供し、必要であれば上記生成物の薬学的に受容可能な塩を形 成する ことからなる、Ｒ５が−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１１Ｃ ＯＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４または−ＮＲ１１ＳＯ２ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４で置換さ れたＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物の製造方法。
10. １０．Ｒ１８およびＲ１９がｔ−ブチル、エチルおよびベンジルから別個に選択 され、そしてそれらの基が、それぞれトリフルオロ酢酸、アルカリ水溶液または 触媒性水素化処理により除去されることにより、ＲおよびＲ４（存在すれば）の 両方がＨである式（Ｉ）の化合物を提供することからなる、請求項８または９記 載の製造方法。
11. １１．請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合 物、またはそれら化合物の薬学的に受容可能な塩、またはそれら化合物の生物学 的前駆体を、薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアーと共に含む薬剤組成物 。
12. １２．特に、高血圧、心臓疾患または腎不全の治療のために薬剤に使用するため の、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物 、またはそれら化合物の薬学的に受容可能な塩、またはそれら化合物の生物学的 前駆体。