TW202115099A - 氘代肽醯胺類化合物及其製備方法和在醫藥上的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種通式 (I) 所示的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶及其組合物、製備方法和在醫藥上的用途，通式(I)如下所示，各取代基的定義與說明書中一致。

Description

氘代肽醯胺類化合物及其製備方法和在醫藥上的用途
本發明涉及一種具有鎮痛作用的肽醯胺類化合物及其製備方法和在醫藥上的用途。
鴉片類藥物用於疼痛的治療已有數千年的歷史，其主要通過與已知的三種經典鴉片受體 μ、δ 和 κ相互結合而發揮生理作用。 這三種受體都是 G蛋白偶聯受體家族的一員，主要分佈在中樞神經系統，同時也存在於很多外周組織中。其中最為經典的藥物屬嗎啡，其主要通過 μ鴉片受體的作用發揮鎮痛效果。
此外常用的臨床鎮痛藥物還包含其他μ鴉片受體藥物，如以二氫嗎啡酮、芬太尼為代表的傳統類鴉片藥物。
然而μ鴉片受體類藥物在長期使用後會產生多種副作用，例如耐受、依賴和呼吸抑制以及對胃腸運動的影響等，這不僅增加了治療費用，更影響了患者康復週期。而一些非鴉片類注射劑，如對乙醯氨基酚、NSAIDs (非甾體抗炎藥) ，由於其鎮痛效果差，限制了其使用範圍和劑量；此外也有一定的副作用，如對乙醯氨基酚增加肝臟毒性，NSAIDs (非甾體抗炎藥) 導致各種胃腸道疾病。
隨著現代社會生活工作壓力的不斷增大和老年社會的到來,以及鴉片受體對於治療不同類型的疼痛有著至關重要的作用，尋找具有高鎮痛活性且低毒副作用的新型鴉片藥物具有重要的科學及社會意義。
研究發現通過使用κ鴉片受體激動劑，可以將κ鴉片受體作為干預的靶標以治療疼痛和預防種類繁多的疾病和病況。如1993 年 Woold等在Anesthesia and Analgesia (1993，77,362-379) 描述了將κ鴉片受體激動劑用於治療痛覺增敏在內的疼痛;1999 年 Wu等在Circulation Res (1999,84,1388-1395) 提出將κ鴉片受體激動劑作為預防和治療心血管疾病的靶標；2003 年 Kaushik等在J. Postgraduate Medicine (2003, 49 (1), 90-95) 闡述了κ鴉片受體激動劑的神經保護作用；2004 年 Potter等在.Pharmacol. Exp. Ther (2004 ， 209, 548-553 ) 描述了κ鴉片受體激動劑在眼部紊亂和眼部疼痛中的應用；2005 年 Wikstrom等在J. Am. Soc. Nephrol (2005, 16, 3742-3747)描述了κ激動劑在治療尿毒癥和鴉片引起的瘙癢的應用；2006 年 Bileviciute-Ljungar等在Rheumatology (2006, 45, 295-302) 評估了κ鴉片受體激動劑用於骨關節炎，類風濕性關節炎等炎性疾病的性質；2006 年Lembo在Diges . Dis. (2006, 24, 91-98)中評估了κ鴉片受體激動劑胃腸道疾病中的應用；2006 年 Jolivalt等在Diabetologia (2006, 49 (11), 2775-2785) 描述了κ鴉片受體激動劑阿西馬朵林在齧齒動物糖尿病神經病變中的作用；2008 年 卡拉治療學股份有限公司的Schteingart, Claudio, D等在WO2008057608A2 中評估了κ鴉片受體激動劑在內臟疼痛、pH敏感型傷害感受器活化的相關疼痛以及辣椒素引起的眼部疼痛中的作用。
本發明涉及一種通式 (I) 所示的氘代肽醯胺類化合物(deuterated peptide amide compound)或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶及其組合物、製備方法和在κ鴉片樣物質受體相關的病況如疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼等方面的醫藥用途。
本發明涉及一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中
Figure 02_image001
(I) R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 、R27 、R28 、R29 、R30 、R31 、R32 、R33 、R34 、R35 、R36 、R37 、R38 、R39 、R40 、R41 、R42 、R43 、R44 、R45 、R46 、R47 、R48 、R49 、R50 、R51 、R52 、R53 、R54 、R55 各自獨立的選自H或D，條件是不同時為H。
本發明的一些具體實施例，涉及一種通式（I）所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中
R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 至少一個為D。
本發明的一些具體實施例，R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 至少一個為D。
本發明的一些具體實施例，R4 、R5 、R6 、R7 至少一個為D。
本發明的一些具體實施例，R4 、R5 、R6 、R7 至少兩個為D。本發明的一些具體實施例，涉及一種通式（I）所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中
R4 、R5 、R6 、R7 各自獨立的選自D。
本發明的一些具體實施例，R4 、R5 、R6 、R7 為D。
本發明的一些具體實施例，涉及一種通式（I）所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自如下結構之一：
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或
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。
本發明涉及一種通式（II）、通式（III）所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中
Figure 02_image210
（II）、
Figure 02_image212
（III）。
本發明的一些具體實施例，涉及一種通式（II）、通式（III）所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中所述的鹽選自鹽酸鹽等。
本發明提供一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含通式 (I)所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，和一種或多種以上的藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
本發明提供通式 (I)所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶或包含通式 (I) 所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶的藥物組合物用於製造治療或預防哺乳動物的κ鴉片樣物質受體相關的疾病或病況的藥物的應用。
本發明的較佳方案，其中所述 κ 鴉片樣物質受體相關的病況選自下組，其構成為：疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼。
本發明的較佳方案，其中所述疼痛選自下組，其構成為：神經性疼痛、軀體痛、內臟痛和皮膚痛。
本發明的較佳方案，其中所述疼痛選自下組，其構成為：關節炎疼痛、腎結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、消化不良、外科手術後疼痛、醫療處理後疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛和 GI 紊亂相關的疼痛。
除非有相反的陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12 C、13 C和14 C，氧的同位素包括16 O、17 O和18 O，硫的同位素包括32 S、33 S、34 S和36 S，氮的同位素包括14 N和15 N，氟的同位素包括17 F和19 F，氯的同位素包括35 Cl和37 Cl，溴的同位素包括79 Br和81 Br。
“藥學上可接受的鹽”或者“其藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼通過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“藥物組合物”是指一種或多種本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，“其它化學組分”是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
“載體”是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
“賦形劑”是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物 (包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
“前藥”是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的氨基來製備，該修飾可以通過常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。
“動物”是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，較佳為人、馬或者犬。
“立體異構體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體和構象異構體。
“任選”或“任選地”或“選擇性的”或“選擇性地”是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，“選擇性地被烷基取代的雜環基”是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10-6 (ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d6 )，氘代氯仿 (CDCl3 )，氘代甲醇 (CD3 OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100×4.6 mm)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254 或青島GF254 矽膠板，薄層色譜法 (TLC) 使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm~0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm~0.5 mm。
柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明的己知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。實施例 1
Figure 02_image214
第一步：叔丁基N-[(1R)-2-[[(1R)-2-[[(1R)-1-[[(1R)-1-(2-乙醯基-1,1,3,3-四氘-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)--5-(叔丁氧基羰基)戊基]氨基甲醯基]-3-甲基-丁基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯（1B）
tert-butyl N-[(1R)-2-[[(1R)-2-[[(1R)-1-[[(1R)-1-(2-acetyl-1,1,3,3-tetradeuterio-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-(tert-butoxycarbonylamino)pentyl]carbamoyl]-3-methyl-butyl]amino]-1-benzyl-2-oxo-ethyl]amino]-1-benzyl-2-oxo-ethyl]carbamate
Figure 02_image216
氮氣保護下，將1-(2,7-二氮雜螺[3.5]非-2-基-1,1,3,3-四氘)乙酮鹽酸鹽（購買自南京藥石科技股份有限公司，7.0 g，33.68 mmol）加入到乙酸乙酯 (200 mL)中。冰浴冷卻下至0℃，加入(2R)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙醯基]氨基]-3-苯基丙醯基]氨基]-4-甲基戊醯基]氨基]己酸（合成方法見WO2019015644，25.4 g，33.68 mmol）、三乙胺（5.2 mL，40.42 mol）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (12.91 g, 67.36 mol)、1-羥基苯並三唑 (5.46 g，67.36 mmol)，加完後室溫攪拌反應1.5 h。隨後向反應液中加入1N 鹽酸水溶液 (300 mL)，攪拌後分液。有機相中加入飽和碳酸鈉水溶液 (300 mL)，攪拌30分鐘後分液。有機相用飽和氯化鈉水溶液 (300 mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物N-[(1R)-2-[[(1R)-2-[[(1R)-1-[[(1R)-1-(2-乙醯基-1,1,3,3-四氘)叔丁基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-(叔丁氧基羰基)戊基]氨基甲醯基] -3-甲基-丁基]氨基] -1-苄基-2-氧代-乙基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯，白色泡狀固體（30 g，收率：99%），直接用於下一步反應。
第二步：(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙醯基-1,1,3,3-四氘-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基丙醯基]氨基]-3-苯基丙醯基]氨基]-4-甲基-戊醯胺（化合物1）
(2R)-N-[(1R)-1-(2-acetyl-1,1,3,3-tetradeuterio-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)-5-amino-pentyl]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanoyl]amino]-3-phenyl-propanoyl]amino]-4-methyl-pentanamide
Figure 02_image218
將N-[(1R)-2-[[(1R)-2-[[(1R)-1-[[(1R)-1-(2-乙醯基-1,1,3,3-四氘)叔丁基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-(叔丁氧基羰基)戊基]氨基甲醯基]-3-甲基-丁基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基]-1-苄基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯（30 g，0.033 mol）溶解到二氯甲烷中（150 mL），降溫至0℃，滴加入三氟乙酸（75 mL），加完自然升溫至室溫下反應，LC-MS監測反應結束後，不高於30 ℃下減壓濃縮反應液。殘留物通過製備液相分離純化後 (製備條件：儀器：Gilson GX-281；柱：Xbridge C18, 150×30 mm I.D., 5µm.；流動相：A for ACN 及 B for H2 O；等度：A 65%；流量：30 mL /min；背壓：1000 PSI；柱溫：30℃；波長：210 nm；週期：18min；樣品製備：化合物溶解於12 mL甲醇中；注射：0.9 mL/針)，凍乾，將凍乾產物通過離子交換樹脂(水~3.3%氨水沖提)，減壓濃縮所接收到的沖提溶液 (水溫60℃下減壓濃縮至300 mL)，進一步凍乾得到(2R)-N-[(1R)-1-(2-乙醯基-1,1,3,3-四氘-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)-5-氨基-戊基]-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-氨基-3-苯基丙醯基]氨基]-3-苯基丙醯基]氨基]-4-甲基-戊醯胺(6.5 g，產率 27.9%)。
LCMS m/z = 354.9 [M +2H]+ /2。
1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 7.45– 7.16 (m, 10H), 4.85 – 4.75 (m, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 3.74 – 3.63 (m, 3H), 3.62 – 3.50 (m, 1H), 3.50 – 3.39 (m, 1H), 3.17 – 2.65 (m, 6H),2.01 – 1.66 (m, 9H), 1.65 – 1.30 (m, 7H), 0.96 (dd, 6H)。測試 1 ： 小鼠扭體實驗
小鼠腹腔注射乙酸後，能夠引起小鼠扭體行為。扭體反應指小鼠表現出典型的腹部肌肉收縮或伸張特徵性行為反應。通過檢測化合物對乙酸引起的小鼠扭體行為的抑制作用，可以反應化合物的鎮痛活性。具體方法如下：
6-8周齡ICR小鼠(購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，許可證號：SCXK（京）-2016-0006)。隨機分組，每組10隻動物，雌雄各半。實驗當天，分別靜脈給予不同劑量受試化合物，對照組給予空白試劑。給藥後15min或24h，以0.4 mL/只的劑量腹腔內注射0.6%（v/v)醋酸溶液。記錄注射醋酸後15 min內的小鼠扭體次數，計算受試化合物對乙酸引起的小鼠扭體行為的抑制百分率（（空白試劑扭體次數 - 給藥組扭體次數）/空白試劑組扭體次數*100），並使用Origin9.5軟體採用DoseResp函數擬合受試化合物的藥效ED50值，分析結果如表1所示。
表1 受試化合物的藥效ED50值
化合物編號 15 min的ED50 (mg/kg) 24 h的ED50 (mg/kg)
化合物1 0.14 0.74
WO2019015644化合物8-1 N/A 1.48
CR845 N/A 24.62
CR845結構為
Figure 02_image220
，HPLC純度：98.6%。
結論：本發明化合物具有明顯鎮痛作用，且具有長效的優點。
無
無
Figure 109125036-A0101-11-0001-2

Claims (13)

  1. 一種通式(I)所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中
    Figure 03_image001
    (I) R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 、R27 、R28 、R29 、R30 、R31 、R32 、R33 、R34 、R35 、R36 、R37 、R38 、R39 、R40 、R41 、R42 、R43 、R44 、R45 、R46 、R47 、R48 、R49 、R50 、R51 、R52 、R53 、R54 、R55 各自獨立的選自H或D，條件是不同時為H。
  2. 根據請求項1所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 至少一個為D。
  3. 根據請求項2所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中 R4 、R5 、R6、R7各自獨立的選自D。
  4. 根據請求項1所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自如下結構之一：
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    或
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    。
  5. 一種藥物組合物，所述的藥物組合物包含權利要求1~4任一項所述的化合物或其立體異構體、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，和一種或多種以上的藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
  6. 一種如請求項1~4任一項所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，或者權利要求5所述的藥物組合物用於製造治療或預防哺乳動物的κ鴉片樣物質受體相關的疾病或病況的藥物的應用。
  7. 根據請求項6所述的應用，其中所述κ鴉片樣物質受體相關的病況選自下組，其構成為：疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼。
  8. 根據請求項7 所述的應用，其中所述疼痛選自下組，其構成為：神經性疼痛、軀體痛、內臟痛和皮膚痛。
  9. 根據請求項 7所述的應用，其中所述疼痛選自下組，其構成為：關節炎疼痛、腎結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、消化不良、外科手術後疼痛、醫療處理後疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛和GI紊亂相關的疼痛。
  10. 一種治療或預防哺乳動物的κ鴉片樣物質受體相關的疾病或病況的方法，所述的方法包括給予權利要求 1~4 任一項所述的化合物或其立體異構體、水合物、代謝產物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，或者權利要求 7所述的藥物組合物。
  11. 根據請求項10所述的方法，所述κ鴉片樣物質受體相關的病況選自下組，其構成為：疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼。
  12. 根據請求項11所述的方法，所述疼痛選自下組，其構成為：神經性疼痛、軀體痛、內臟痛和皮膚痛。
  13. 根據請求項12所述的方法，所述疼痛選自下組，其構成為：關節炎疼痛、腎結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、消化不良、外科手術後疼痛、醫療處理後疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛和GI紊亂相關的疼痛。
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